CS231591A3

CS231591A3 - Process for preparing 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl analogs of forskolin and their intermediates

Info

Publication number: CS231591A3
Application number: CS912315A
Authority: CS
Inventors: Souza Noel John Dr De; Premanand Durgarao Dr Desai; Shrikant Vishwanath Savanur; Jurgen Dr Blumbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-07-24
Filing date: 1991-07-23
Publication date: 1992-02-19
Also published as: YU128191A; PL291198A1; EP0468444A1; ZA915761B; FI913508A0; FI913508A7; HU208968B; MX9100343A; HUT59122A; IL98916A0; KR920002575A; JPH04234380A; HU912491D0; IE912594A1; AU8121091A; CN1058402A; CA2047616A1

Description

JUOr. ΜΠοδ VŠETEČKAadvokát Í180Á FBAHA Žftná 28

Způsob výroby 6-acyl, a jejich meziproduktů •o 33

> O i +S*g ·< m Ní uj, O• MI ιϋ. > tow / í/Γ- /-/xr N — 7-acyl ηκ,αΐ ngfl fnpsknl i nn

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy 6-acyl,7-acyl, 6,7-diacylanalogů forskolinu a jejich derivátů ajejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečnéjako léčiva.

Sloučeniny tohoto vynálezu jsou představeny obecnýmvzorcem I

kde R-j Q p , které mohou být stejné nebo rozdílné předsta-vují hydroxyl, acetoxy, skupinu R.

-OCOC-(CH2)nX

Ro kde R^ představuje vodík nebo alkyl, n představuje celé číslo od 0 do 10,

X představuje vodík, halogen, alkyl nebo skupinu NR4R5, kde R^ a R^, když jsou stejné, představují vodík neboalkyl, když nejsou stejnéR4 představuje vodík a R^ představuje alkyl, aryl, aralkyl nebo substituova-ný alkyl; nebo R4 a R^ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoříheterocykl, který může obsahovat další heteroatomjako je N, 0, S nebo více než 1 heteroatom a mohou býtpřípadně substituovány v alespoň jedné poloze substi-tuenty, jako je halogen, alkyl, hydroxy, alkoxykarbo-xyl, nitro nebo kyanová skupina; nebo skuoina -OCONR^-R™, kde6 7

Rg a B.rj mají stejnýR4 a R5? vyznám, jaký byl uveden výše pro ’a’ představuje případnou další vazbu mezi atomy uhlíkuC-5 a C-6 s výhradou, že když je tato dvojná vazbapřítomna, R·, představuje jen vodík a Rg má stejný význam,jaký byl uveden výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Výraz alkyl představuje přímý nebo rozvětvený řetězec,obsahující 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako jemethyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, terc.butyl nebo pentyl,výhodně methyl. Výraz aryl představuje fenyl, který může být případněsubstituován v alespoň jedné poloze skupinami jako jeC·) až alkyl, až alkoxy, hydroxy, halogen, výhodněchlor nebo fluor, kyan, nitro nebo trifluormethyl.

aEfees» Výraz aralkyl představuje benzylovou skupinu, kde fenyl má stejný výše uvedený význam. Výraz heterocykl představuje skupinu, jako je na-příklad piperidino, morfolino, piperazino, pyrrolidinonebo homopiperadino, které mohou být výhodně substituoványC-| až alkylem.

Farmaceuticky přijatelné soli znamenají adiční solis anorganickou kyselinou, jako je například kyselina chlo-rovodíkové nebo bromovodíkové, sírany nebo fosforečnanynebo adiční soli s organickou kyselinou.'·jako je napříkladsůl kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny fumarové,kyseliny maleinové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné,kyseliny mléčné nebo methansulfonové kyseliny. V postupu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzor-ce I výhodně připraví z 10L·, -O-isopropylidenových de-rivátů forskolinu a jejich derivátů představených obecnýmvzorcem II, kde a 3 "a” mají stejné významy jak byly definovány výše.

/11/

- 4 -

Dosavadní stav techniky

Známé postupy pro přípravu sloučenin vzorce Izahrnují ty, které obsahují acylaci skupiny 7-CH slouče-nin obecného vzorce III, kde ’a’ a R.j mají stejné významy jak byly uvedeny dříve,

/a/ přímo, bez použiti chránících skupin v 1-OH nebo 1-0H/9-0H polohách ale s dlouhavými postupy /i/ separace výsledných 1-acylovaných isomerních produktů získaných společně se sloučeninami obec-ného vzorce I nebo /ii/ selektivně odstraněním acylové skupiny v 1-polo-ze /patenty: evropský patent č. 0193132, indickýpatent č. 163242 a německá přihláška vynálezu číslo P 3535086,5, evropská patentová přihláška0222413, japonská patentová přihláška 159638/, /b/ chráněním 1-OH skupiny chránící skupinou jako jeterc.butyldimethylsilyl nebo methoxyethoxymethyl,a odstraněním chránící skupiny po zavedení acylovýchskupin jak je definováno ve vzorce I v 7-OH a/nebo 6-OH skupině /evropský patent č. 0193132 a evropskýpatent Č. ,0222413, indický patent č. 164675 a německépřihláška vynálezu P 3623300.5, indická přihláška vy-nálezu č. 266/BORÍ/87 s německá přihláška vynálezuč.P 3740625.6/, /c/ chráněním 1-OH skupiny společně s 9-CH skupinou skupi-nami jako je karbony1 /0=0/, thiokarbonyl /C=S/ =CHNRR’7,a odstraněním 1,9-chránicí skupiny po zavedení acylovýchskupin jak bylo uvedeno v poloze 7-OH a/nebo 6-OH sku-pině /patent evropský č. 0193132/. Všechny tyto postupy dosavadního stavu techniky majínevýhody. Ty postupy, ve kterých se provádí přímá acylace 7-OH skupiny jsou omezeny nízkou selektivitou acylace u7-OH skupiny v přítomnosti volné 1-OH skupiny.

Ty postupy, které .používají pro odstranění, acylové'skupiny v poloze 1-acylcxy z 1,6-diacyloxy,1,7-diacyloxynebo 1 ,6,7-triacyloxyderivátu jsou omezeny nízkou selekti-vitou deacylace v 1-poloze v přítomnosti 6-acyloxy, 7-acyl-oxy, nebo 6,7-diacyloxyskupin.

Ty postupy, které používají chránící skupiny v po-lohách 1-OH nebo 1-0E/9-0H jsou omezeny povahou reagentůpoužívaných pro ochranu/odstranění odhrany, které jsoudrahé, nesnadno komerčně dostupné nebo podrobeny některým · podmínkám postupu, které vedou ke sníženým výtěžkům požado-vané sloučeniny vzorce I. - 6 -

Podstata vynálezu Předložený vynález vyplývá z hloubkových studiía zjištění, že vysoce čisté 6-acyl, 7-acyl nebo 6,7-di-acylanalogy forskolinu a jeho derivátů vzorce I mohoupřekvapivě snadno a ekonomicky být připraveny nejdřívepoužitím 1,9-iscpropyliden chráněných meziproduktů propřípravu odpovídající 6-acyl, 7-acyl nebo 6,7diacylana-logů konvenční acylací ε/nebo acylačními migračními me- todikami, a pak odstraněním i,9-O-isopropylidenovýchskupin zpracováním o příslušnou reagencií, jak bude spe- cifiko ván o d ále. jchema I znázorňuje přípravu nových 1,9-O-iso- propylidenových. derivátů příslušných 6-acyl,a 6,7-diacylforskolinových analogů vzorce IIvzorce I až V/ tohoto vynálezu.

7-acyl,/schéma I

Další rozhodující a integrální část/tohoto vyná-lezu je odstranění 1,9-0-isopropylidenových chráničíchskupin. Takovéto odstranění je dobře dokumentováno pro.jiné sloučeniny v literatuře a bbecně se provádí za po-moci kyselých reagencií jako je například kyselina octová,kyselina chlorovodíková, kyselina chloristá nebo iontoměn-né pryskyřice. Tyto uvedené metody však, když jsou použitypro sloučeniny tohoto vynálezu, které nesou pro kyselinulabilní skupiny v 6- a/nebo 7-poloze obecně vedou k směs-ným produktům obsahujícím sloučeniny, ve kterých 6- a/nebo7-acylové skupiny jsou také rozštěpeny.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že 1,9-0-isopropy~lidenc-vé sloučeniny tohoto vynálezu mohou být výhodně

Schéma I

Fot·» kol · π o··

- 7 -

či7! -DíoOjI .*nqlo<j«^ Ó-Acjl annlocju.

v poloze 1 a 9 bez významného účinku u 6- a/nebo 7-acy-lových skupin zpracováním v roztoku při pH hodnotě asi1,0 až 3,5, výhodně při pH 1,0 až 1,3, při teplotách v roz-mezí od asi O °C do 80 °C, výhodně při 25 až .60 °C po dobu8Ž asi 72 hodin, výhodně méně než 1 hodinu až 24 hodin.

Schéma I také znázorňuje sloučeniny vzorce I zba-vené ochrany podle vynálezu /schéma I vzorce VI až VIII/.

Sloučeniny vzorce II tohoto vynálezu, které jsouzvláště nárokovány, jsou shrnuty v tabulkách I až III.

Tabulka I 7f& -substituované-8,13-epoxy-6P -hydroxy-1^6 ,90Q“C-isopro-pylidenlabd-14-en-11-ony

Sloučenina 1 2 3 4

teplota tání °C

OCOCH

OH ococh2ci oco(ch)2ci 228 116-119 167-168 203-204

Sloučenina Sa teplota tání 5 OCO(CH2^3C1 135 - 138 6 OCOCHg]/ 70 - 72 7 οοο(οη2)20 114 - 116 8 oco(ch2)2n(chP2 194 - 195 9 /—\ oco(ch2)3n 0 172 - 174 - 10 -

Tabulka II 7$-Substituované-8,13-epoxy-loC ^oO-O-isopropylidenlabd-5,14-dien-11-ony

13 OCONHCH3 182 - 183 - 11 -

Tabulka III 6^,7(5 -Disubstituované-8,13-epoxy-l«^ ,9g(f-0-isopropyliden-labd-14-en-11-ony

oučenina R1 H2 t.t. /°c/ 14 OCOCHgl/ CH 213 - 215 15 CCO ( CH2) 2n(CH3’)2 OH olej 16 oco(ch2^ 2/ OH olej 17 . CCCCH,/") OCOCH-j 143 . 144 18 oco(ch2^2Z OCOCH3 olej 19 OCO(CH2)2NÍCH3)2 OCOCH3 olej Sloučeniny vzorce I, které jsou zvláště nárokován; jsou shrnuty v tabulkách IV - V. 12 -

Tabulka IV ββ,ϊβ -Disubstituované-1<// ,9^7 -dihydroxy-8,;21 3-epoxylabd--14-en-11-ony

Sloučenina 20 21 22

OCOCHgN occch2k

oco(ch2>2n

23 OCO(CHp2N(CH3)2 24 0C0 (CH2) 2N (CH^ 2 25 OCOCČH^NÍCH.^ R2 sůl -U 4· O · M · /°C/ OH " HC1 197 - 98 0C0CH3 - 222- 223 OCOCH3 HC1,O,5H2O 237 - 239 OH - 162 r 163 OCOCH3 - 183 - 184 OCCCH3 HC1 265 - 269 6 - 13 -

Tabulka V 7 Ji -Substituované-l^íz , 9<K/-dihydroxy-5,1 3-epoxylabd-5,1 4--dien-11-ony

Předloženýtěchto zjištění. vynález byl ta to dosažen na základě Příklady acyloxyskupiny v obecných vzorcích I a IIzahrnují acyl jako je acetyloxy, halogenacyl jako je chlor-acetyloxy, chlorpropionyloxy, chlorbutyryloxy, aminoacyl jako je píperidinoacetyloxy, 2-piperidinopropionyloxy, 2-N--methylpiperazinopropionyloxy, 2-dimethylaminopropionyloxy, 3-morfolinubutyryloxy, imidazolylkarbonyloxy, methylamino-karbonyloxy. Příklady sloučenin obecného-, vzorce II jsou: 8,13-Epoxy-6/3,7(3 -dihydroxy-1 οό ,9 oO -O-isopropylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina číslo 2/, 7/3 -chloracetyloxy-8,13-epoxy-6 A~hydroxy-1o6,9í</-0-iso-propylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina číslo 3/, 7P>-(3-chlorpropionyloxy)-8,13-epoxy-6^-hydroxy-lXz ,9 cb -0-isopropylidenlabd-14-en-1l-on /sloučenina číslo 4/, 7/3 - ( 4 - clil orbutyryloxy)-8,13-e poxv-6 /3 -hy dr oxy-1 , 9 -0- isopropyliden-14-en-11-on /sloučenina číslo 5/, 7/3 -piperióinoacetyloxy-8,l3-epoxy-6/3 -hydroxy-1cZ/,9a(/-0-isopropylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina č. 6/, 7 /3-(3-piperidinopropionyloxy)-8-13-epoxy-6/3-hydroxy-1 Z/ ,9oC-d-isopropylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina číslo 7/, 7/3 -(3-dimethylaminopropionyloxy)-8,l3-epoxy-66-hydroxy-1a£,9<X/-0-isopropylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina č. 8/, 7 /3-(4-morf olinobutyryloxy)-8,13-epoxy-6 /3 -hydroxy-lZ/,9 Z/-O-isopropylidenlabd-14-cn-11-on /sloučenina č. 9/, 6$ -(piperidinoacetyloxy)-8,13-epoxy-7/3 -hydroxy-1oíz,9j7-0-isopropylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina č» 14/, 6/3-(3-piperidinopropionyloxy)-8,13-epoxy-7-hydroxy-1 zb -9 X/ -O-isopnopylidenlabd-14-en-H-on /sloučenina č. 16/, 6 /3-(3-dimethylatninopropionyloxy)-8,l3tepoxy-7/J -hydroxy-1^,9 ;>í/ -0-isopropylidenlabd-14-en-11 -on /sloučenina č. 15/, - 15 - 7/i -Acetoxy-6/✓•-piperidinoacetyloxy-Sjl 3-epoxy-1 «0 ,9<C-0-isopropylidnlabd-14-en-11-on /sloučenina č. 17/, 7$ -Acetoxy-6 íi - (3-din)ethylarainopropionyloxy)-8,13-epoxy-1řC,9g6-0-isopropylidenlabd-14-en-11-on /sloučenina č. 19/, 7$-Acetoxy-6$-(3-piperidinopropionyloxy)-8,l3-epoxy-1í£»9^-0-isopropylidenlabd-14-en-11 -on /sloučenina č. 18/, 8,13-Spoxy-7/& -hydroxy-1ř6,9iXz-0-isopropylidenlabd-5>14-dien-11-on /sloučenina č. 10/, 7 /B-Acetoxy-8,13-epoxy-1 íXz ,9ct'-isopropylidenlabd-5,14-dien-11-on /sloučenina č. 11/, 7$ -imiaazolylkarbonyloxy-8,13-epoxy-W, 9c0-0-isopropyliden·labd-5,14-éien-11-on /sloučenina č. 12/, 7/3» —(N -methylaminokarbonyloxy)-8,13-epoxy-1a6,9 Λ, -0-iso-propylidenlabd-5,14-dien-11-on /sloučenina č, 13/, Příklad sloučenin vzorce I zahrnují: 6 /? -piperidinoacetyloxy-1/,, 7β, 9 4j - trihydroxy-8,13-epoxy-labd-14-en-11-on /sloučenina č. 20/, 6 β -(3“dimethylarninopropionyloxy)-1<6,7$,9 sft -trihydroxy- 8,13-epoxylabd-14-en-11-on /sloučenina č. 23/,

- 16 - 7/6 -Acetoxy-6/3-(piperidinacetyloxy)-1 ob ,9jl.-dihydroxy-8,13— epoxylabd-14-en-11-on /sloučenina č. 21/, 7/3 -Acetoxy-6 /3-(3-dimethylaminopropionyloxy)-1o6,94/-dihydroxy-8,13-epoxylabd-14-en-11-on /sloučenina číslo 24/, 7/3-Acetoxy-6/^,-(3-dimethylaminopropionyloxy)-1 OC ,9eG-dihydroxy-8,13-epoxylabd-14-en-11 -on hydrochlorid/sloučenina č. 25/, 7/3-Acetoxy-6/3-(3-piperidinopropionyloxy)-1 P0,9$6 -di-hydroxylabd-5,14-dien-11-on hydrochloridhemihydrát/sloučenina č. 22/, 7/3 -(N-methylaminokarbonyloxy)-8,13-epoxy-1 c</,9 só-dihydro-xylabd-5,14-dien-11-on /sloučenina č. 26/, 1 ,9-O-Isopropylidenová chránící skupina se zavede způsobemo sobě známým /např. Synthesis 1989, str. 711 - 713/· 5-en dvojná vazba múze být také získána konvenčními způsobyznámými z literatury. - 17 - Příklady acylačního prostředku osou 1,1’-karbony1-diimidazol, kyselina octová, kyselina propionové, kyse-lina butyrová a jejich reakční deriváty jako jsou napří-klad halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin.

Acylace sloučenin vzorce II, ve kterých Rg je OHse provádí za použití asi 2 až 3 molů acylačního prostřed-ku na mol sloučeniny v přítomnosti báze jako je pyridinpo dobu asi 0,5 až 48 hodin, výhodně 2 až 24 hodin, případ-ně za použití rozpouštědel k jako je benzen, chloroform,ether a za chlazení ledem nebo za zahřívání na vyšší te-plotu až asi k teplotě varu použitého rozpouštědla. ná být

Když byla provedena migrace 7-acylskupiny na 6-OH sku-pinu, příslušná sloučenina se zpracuje jedním z následují-cích způsobů: /a/ zpracováním 7-aminoacyloxysloučeniny s anorganickou zásadou jako je například KaOH, KCH, Na^CO^, NaH v or-ganických rozpouštědlech jako je například methanol,aceton, acetonitril, dioxan, dimethylsulfoxid, N,N-di-methylf ormamid nebo tetrahydrofuran nebo směs vodys každým z těchto rozpouštědel, výhodně směs aceto-nitrilu a vody. Reakce se provádí po dobu od asi 10 mi-nut do 24 hodin, výhodně po dobu od 30 minut do 1 hodinya výhodně při teplotě místnosti. /b/ Sahřátím 7-aminoacyloxysloučeniny na teplotu k vytvořenítaveniny za míchání a pod atmosférou dusíku po dobu asi15 minut až 1 hodinu, případně za použití bezvodých roz-pouštědel, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid,diglykon, nitrobenzen nebo chlorbenzen. - 18 - Příprava 7-karbamoyloxysloučenin jako je sloučenina13 v tabulce II se provádí zpracováním 7-imidazólylkarbo-nyloxyderivátu /tabulka II, sloučenina 12/ s příslušnýmaminem za použití organických rozpouštědel jako je ethyl-acetat, chloroform, toluen, při teplotách od asi 0 °C doteploty varu rozpouštědla, výhodně při teplotě místnostipo dobu asi 1 hodiny až asi 48 hodin.

Odstraňování 1 ,9-0-isopropylidenové skupiny dle vesloučeninách vzorce II se provádí zpracováním této slou-čeniny ve vodném roztoku, jehož pK je nastaveno na asi 1 ,0až 3,5, výhodně 1,0 až 1,3 s použitím kyselých Činideljako je například vodný roztok kyseliny chlorovodíkové,kyselina octová nebo kyselina fosforečná samotných nebove směsích nebo za použití ústojných činidel nebo za použi-tí iontoměničů, případně v přítomnosti rozpouštědel- jako jenapříklad ethanol nebo tetrahydrofuran při teplotách od asi0 °C do SO °C, výhodně při 25 °C až 60 °C, po dobu až asi72 hodin, výhodně méně než 1 až asi 24 hodin.

Produkt může být získán krystalizací z reakční směsinebo neutralizací reakční směsi, extrakcí organickým roz-pouštědlem, promytím organické vrstvy vodou, vysušenímpřes dehydratační prostředek, jako je síran sodný, zfiltro-váním a koncentrací za vakua. Získaný zbytek se vyčistíkrystalizací.

Sloučeniny tohoto vynálezu se převádějí, když je třeba,na farmaceuticky přijatelné soli, jako je hydrogenchloridkonvenčními postupy. 3 : '•i - 19 -

Zvýšení výtěžků získaných u něktěrých ze sloučenintohoto vynálezu, jako je 7P -acetoxy-6^-G^-N-dimethyl-aminopropionyloxy)-1«Zz -9e(Z-dihydroxy-8,1 3-epoxylabd-1 4-en--11-on a ,9^-dihydroxy- 7(i-(K -me thylaminokarb onyloxy)- -8,í3-epoxylabd-5,14-dien-11-on když byly připraveny postu-pem tohoto vynálezu ve srovnání sjé postupy uvedenými v do-savadním stavu techniky jsou shrnuty v tabulce VI. 20 ·« 1 1 o « £ 1 o •rl a CA £ Φ 1 2*2 X 1 1 rP >2 1 m φ X •rl 1 CO. o £ Tt· <o X X co rH >2 £ O co a Ύ t— Φ 1 a tH o | X β O KS £ 2"2 XI KS •rl >2 £ CO £ •rl X KS £ no X a £ £ β O (—1 | O o o o KS a >2 O S rP cs 1 o £ i—! φ H £ 1 >2 •rl '— £ φ £ 1 a o £ Φ >N o £ o 1 o Ύ Φ >N CO X r— X co 1 •rl 1 £ CO X Φ £ -P a CA Φ X N β 00 tss <1 o -s 1 N > •rP 1 ♦H > co £ «— *4- t> X £ £3 t a Ί £ i x O >2 o r'2 1 •H 25 O I 1 <& X £ X TO rP 1 a e <—«· o •rP o X C xť m >2 ,— CA £ S a CO HA Ad HA £ c~- 1 c— X CO φ rP -4- o Ή a O oo 1 1 •r-i CO * • & • i—1 £ PO i—i o >2 co X o H X CA •rl pa X z-P Xp HA '>2 >£ \ Φ O ·— £ CA a CO I β Φ CO ,— •rl 'CO • >N N X >2 '£ OJ X f> o 4 O Φ co AS Ad • Ή 1 o £ • i—S i—1 rP X O >ϋ X rP rP •fp a TO 'CO AJ CO •rl • -rl xss !>> >2 a • Φ £ Ή TO TO £ X rP £ X >a r2 >£ o <0 >2 £ £ •rP X a > a X •fp > X CO m předložený vynález 61 % /vztaženo naPříklad 9 forskolin

Sloučenina

I

Η I a <-< £ Φ 1 O o 1 Q •rP a- £ a ,— CO £ o 1 X o £ TO O I a X £ •~ o CO •r-i 7— £ rP β 1 •rl >2 ' co £ β X H Φ «5 O >2 •rP a a X X r2 φ X I X 1 φ a- X a β ·— Φ T—» 1 Λ β rx is HA •rP 00 A-Z 1 X 1 1 X 1 25 á> X e. X co 1 o a a a £ 1 >2 X >2 X 1 >2 o CL X •fp o £- a φ CO X X 1 1 j >2 a >2 $ X — X 9 •r-i »· O CA a 00 X 1 1 Φ υ o N. <4 £ o> X 1 1 o •A o ¢2^ >2 X ! a a c- O •— T_— £

Ll· - 21 Příklady provedení vynálezu Následující příklady znázorňují vynález, ale neomezujíjeho rozsah. Příklad 1 δβ > 7^1-Bihydroxy-8,1 3-epoxy-1«C ,9X*-0-isopropylióen- labd-14-en-11-on

Forskolin /51,25 g, 0,125 mol/ byl rozpuštěn v bezvo-dém acetonu /46 ml/ a etheru /75 ml/. Etherový roztok chlo-ridu hlinitého /20 g, 0,15 mol/ rozpuštěný v 75 ml bezvodé- ho etheru, byl přidán po kapkách za míchání při teplotěmístnosti. Reakční směs byla míchána při stejné teplotě podobu 2 až 3 hodin. Po dokončení reakce byla směs zředěnanejdříve ethylacetatem /250 ml/ a pak chladnou vodou /50 ml/.Organická vrstva byla oddělena a odpařena do sucha. Zbytekbyl rozpuštěn v methanolu /500 ml/, byl přidán 4%ní vodnýroztok hydroxidu sodného a směs byla míchána při teplotěmístnosti po dobu 18 hodin.

Po odstranění methanolu za vakua byla požadovaná slou-čena získána jako sraženina /41 g/ a odfiltrována. Filtrátbyl extrahován ethylacetatem, čímž se získalo dalších 5 gpožadované sloučeniny, t.t. 116 až 118 °C. Výtěžek 90,2 %. Příklad 2 7$-Hydroxy-S,13-epoxy-10Ó ,900-O-isopropylidenlabd-5,14-dien-11-on 22

Do míchaného roztoku 70 -acetoxy-8,13-epoxy- 6β -hy-droxy-1qk ,9<?ú-0-isopropylidenlabd-1 4-en-11-onu /90 g, 0,2 mol/ v dichlormsthanu /200 ml/ a pyridinu /38,5 ml, 0,48 mol/ byl po kapkách přidán roztok thionylfhloridu/17,5 ml, 0,24 mol/ v dichlormethanu /100 ml/ při teplotěmístnosti. Po přídavku roztoku thionylchloridu byla te-plota reakční směsi zvýšena na 40 °C a udržována za míchá-ní /při této teplotě/ po dobu 3 hodin. Reakční směs bylaochlazena na p teplotu místnosti a promyta 5%ním studenýmroztokem kyseliny chlorovodíkové, načeš rychle 5%ním roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysušena/NagSO^/. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlakua získaný olejový produkt byl rozpuštěn v methanolu /660 ml/a k němu byl přidán roztok hydroxidu sodného /16 g rozpuš-těných ve 160 ml vody/ pomalu při teplotě místnosti.

Po přidání roztoku hydroxidu sodného byla směs za-hřátá na 40 °C a míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs by-la koncentrována za vakua na 1/4 svého objemu, aby se od-stranil methanol. Oddělený olejový produkt byl extrahovánethylacetatem a extrakt byl promyt solanku a vysušen /Na^SO^/.

Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a pro-dukt byl vyčištěn průchodem malou silikagelovou kolonou zapoužití 1O&ního eluentu ze směsi acetatu a petroletheru/40:60/. Výtěžek 75,5 g /97,8 %/. Příklad 3 7$-Chloracetoxy-8,13-epoxy-6/i -hydroxy-1gQ ,9cO“0-iso-propylidenlabd-14-en-11-on ί.;ί ίύ - 23 -

Do míchaného roztoku 6 -dihydroxy-8,13-epo- xy-lpO ,9o6 -O-isopropylidenlabd-14-en-11-onu /2,0 g, 0,005M/v dichlormethanu /20 ml/ a pyridinu /0,8 ml, 0,01 M/ bylpřidán roztok chloracetylchloridu /0,42 ml/ v dichlormethanu/5 ml/ po kapkách za chlazení /při O až 5 °C/. Po přídavkupokračovalo míchání po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.Reakční směs pak byla zředěna ethylacetatem a organickávrstva promyta vodou, 5%ní vodnou kyselinou chlorovodíkovou,vodou a vysušena bezvodým síranem sodným.

Po filtraci a koncentraci byl získán tuhý zbytek,krystalický, o hmotnosti 2,2 g požadované sloučeniny, vý-těžek 92 %, teplota tání 167 až 168 °C.

Podle popsaného postupu za použití chlorpropionyl-chloridu a chlorbutyrylchlcridu místo chloracetylchloridubyly získány odpovídající sloučeniny číslo 4 a 5 uvedenév tabulce I. Příklad 4 1 ,9cC”C-Isopropyliden-7β -imidazolylkarbonyloxy- -8,13-epoxylabd-5,14-dien-11 -on 1©Q , 9U> -0-Isopropyliden-7$-hydroxy-8,1 3-epoxy-labd-5,1 4-dien-11yon /75 g, 0,19 mol/a diimidazólylkarbo-nyl /42,12 g, 0,26 mol/ v suchém ethylacetatu /400 ml/ by-ly míchány při 50 °C po dobu 15 hodin. Po dokončení reakcebyla směs promyta 5%ní studenou kyselinou chlorovodíkovoua solankou a vysušena /Na^SO^/.

- 24 -

Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku'a zbytek byl vykrystalizován z 10&ního roztoku směsiethylacetátu a petroletheru. Výtěžek 92,2 g /98,8 %, t.t.160 až 161 °C/. Příklad 5 1 ¢(/ , 9 o(/-C-Isopropyliden-7^ -yí-methylaminokarbonyl-oxyJ(-8,1 3-epoxylabd-5,1 4-dien-11 -on

Do roztoku 1e?Cz, 9pC-0-isopropýliden-7^“imidazolyl-karbronyloxy-8,1 3-epoxylabd-5,1 4-dien-1 1-onu /získaného zkroku IV/ a methylaminhydrochloridu /1 g/ v suchém ethyl-acetatu /450 ml/ byl přidán toluenový roztok methylaminu/25%ní roztok, 140 ml/ po 10 ml částech po každých 20 minu-tách po dobu 4,5 hodin a míchán při teplotě místnosti podobu 48 hodin. Po dokončení reakce byla reakční směs zředě-na ethylacetatem /300 ml/,promyta 55íním studeným vodnýmroztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou a vysušena/NAgSO^/. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlakua zbytek byl vykrystalizován z 5&ní směsi ethylacetatu apetroletheru. Výtěžek: 80 g /93,56 %>/, t.t. 182 až 183 °C. Příklad 6 7/S -j3-(Piperidinopropionyl)oxyJ-8,13-epoxy-6 β--hydroxy-1<X/ ,9 4/ -O-isopropylidenlabd-1 4-en-1 1-on

Roztok piperidinu /0,9 ml/ v chloroformu /7 ml/ - 25 - byl přidán do roztoku 7$- [3 - (chlorpropionyl)oxyj-8,13-epoxy-6 β-hydroxy-1«ó,9fló-0-isopropylidenlabd-14-en-11 --onu /2,0 g/ v bezvodém chloroformu /15 ml/ a směs bylamíchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs pakbyla zahřáta na 60 až 65 °C a míchána po dalších 18 hodin.Reakční směs pak byla promyta solankou a organická vrstvaoddělena, vysušena a zfiltrována, čímž se odstranil suši-cí prostředek. Filtrát byl zkoncentrován, čímž se získaltuhý zbytek, který byl vyčištěn sloupcovou chromatografiía krystalizací, čímž se získalo 1,5 g nadepsané sloučeniny/69/ní výtěžek, t.t. 114 až 116 °C/.

Podle postupu popsaného výše za použití dimethyl-aminu a morfolinu místo piperidinu s příslušným 7-chlor-acyllabdanovým derivátem a zahřátím v reakční směsi bylyzískány sloučeniny č. 6 /72$ní výtěžek,/ č. 8 /90,5%ní vý-těžek/ ač. 9 /74%ní výtěžek/, které jsou uvedeny v tabul-ce I. Příklad 7 6 /3- |3-(Piperidinopropionyl)oxyJ-8,13-epoxy-7$>--hydroxy-1 vC ,9 OÓ-O-isopropylidenlabd-14-en-11-on 7<Í) -jb-PiperidinopropionyloxyJ -8,1 3-epoxy-1v^/,9<3V--O-isopropylidenlabd-14-en-11-on /1,0 g/ byl zahříván při130 až 140 °G po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku a zamíchání. Po ochlazení na teplotu místnosti byl zbytek roz-puštěn v methylenchloridu /10 ml/, roztok byl zpra cováns piperidinem /0,1 ml/ při teplotě místnosti za míchánípo dobu 3 hodin. Reakční směs pak byla odpařena do sucha,zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií, čímž se 26 -

získalo 0,5.g výchozího materiálu a 0,5 g produktu.Získaný výchozí materiál byl podroben stejnému postupu,čímž se získalo dalších 0^:2 g požadovaného produktu.Výtěžek 0,7 g, 70 %.

Podobným postupem.,také získány sloučeniny č.výtěžek/ z tabulky III. íký V.rr výše ρ o p s án, byly 14 /50/ní výtěžek/ a 15 /76%ní Příklad 8 7jB -acetoxy-ββ -^-(piperidinopropionyl^oxyJ-S, 13-epoxy-1«ty ,9oC-0-isopropylidenlabd-1 4-en-11 -onhyd.rochlorid

Směs 60- |3-piperidinopropropionyloxy]-8,13-epoxy--70 -hydrcxy-1 οϋ,9ρ(ζ -O-isopropylidenlabd-14-en-1 1 -onu/1,0 g/ suchého pyridinu /3,8 ml/, 4-dimethylaminopyridinu/2 mg/ a acetanhydridu /0,6 ml/ byla míchána při teplotěmístnosti po dobu 3 hodin. Odstraněný pyridin za vysokéhovakua byl rozpuštěn v.ethylacetatu. Organická vrstva bylapromyta vodou, vysušena /bezvodý Na^SO^/ a zfiltrována afiltrát byl koncentrován, čímž se získal olejový produkt,který byl rozpuštěn v etheru a zpracován etherickým rozto-kem HC1, čímž se získala požadovaná sloučenina, výtěžek90 %, t.t. 136 až 137 °C /aceton/petrolether 60 až 80 °C/.

Podle výše uvedeného postupu za použití příslušnéholabdanového derivátu byly připraveny sloučeniny č. 17 a 19z tabulky III v 70%n.ím resp. 90?íní výtěžku. ťh - 27 - Příklad 9 1oC,9ť<z -Dihydroxy-7β- (N -methylaminckarbonyloxy)--8,13-epoxylabd-5,14-díen-11 -on S 1 cC,9oó --O-Isopropyliden-7 βίκ -methylaminokarbo-nyloxy)-8,13-epoxylabd~5,1 4-dien-1 1-cn /79,3 g, 0,18 mol/,methanol /500· ml/, kyselina octová /50 ml/ a 2K kyselinachlorovodíková /50 ml/ byly míchány při 65 °C po dobu48 hodin. Reakční směs byla koncentrována za vakua na1/4 svého objemu, čímž se odstranil methanol. Olejovýprodukt byl ztužen stáním nebo ochlazením.

Tuhé látka byla zřiltrována,promyta 2 4% 10%nímvodným roztokem methanclu, filtrát byl extrahován ethyl-acetatem. a extrakt odpařen do sucha. Sloučený produkttuhé látky získané filtrací a zbytek z filtrátového ex-traktu byl vysušen za vysokého vakua při 60 °C a vyčištěnkrystalizací za použití směsi chloroformu a petroletheru/1:1,2/. Výtěžek: 61 g, 84,8%, teplota tání 110 až 112 °C.

Postupem podobným postupu popsanému výše se slou-čeninami č. 14, 15, 17, 18, 19, kde vodné roztoky odpovídájících hydrochloridových solí, nastavené na pH 1,0 až 1,1zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a mícháním směsi přiteplotě 30 až 40 °C po dobu 3 až 5 hodin byly získányodpovídající 1,9-dihydroxysloučeniny č. 20, 23, 21, 22, 24ve výtěžcích 50, 88, 62, 60, 88 %, uvedené v tabulce IV,získané podobnými metodami jak byly výše popsány nebo lyo-filizací reakční směsi a krystalizací zbytku. - 28 -

Tabulka VIX Údaje protonové magnetické rezonance pro příklady provedení Příklady provedeníPřikladl /sloučenina č. 2/ PMR /CDCl.j/í <r= 6,00 /d z d, J = 10,8 Hz,

Jtranct = 17 Hz’ vinylický H/,57/a Z d, Jtran3 - 17 Hz,

Jgem s 2 Hz vinylický H/, 4,94/a z a, jcís = 10,8 Hz, jgem -= 2 Hz, vinylický H/, 4,44 /bt,6-CH/, 4,24 /bs, 1/3-CH/, 3,96/d, J6 7 = 4 Hz, 7-CH/, 2,98/d, Jg’m = 18 Hz, 12-CH/, 2,62/d, JLm = 18 Hz’ 12-CH/, 2,1 ě5^ul /d, J5 6 = 2 Hz, 5 CH/, 1,6, 134, 1,4, 1,08 /s, 5xCH^/, 1 ,3

/3, XO CH3 CH3 Příklad 2 /sloučenina č. 10/ PMR /CDCl^/: 5,96 /d z d, Jcig = 20,8 Hz,

Jtrans = 17 Hz’ vinylický £/» 5,5 /d, J6,7 = 2,5 Hz, 7-CH/, 5,25 /d, Jg>7 = 2,5 Hz, 6-CH/, 5,04 /d z ď, Jtrans = 17 Hz,

Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,3 /d z d’ Jcis = 10’8 Hz’ Jgem = - 2 Hz, vinylický H/, 4,3 /bt, 1/3 -CH/, 3,16 /d, J = 18 Hz, 12-CH/, 2,42 /d, J = 18 Hz, 12-CH/,1,4, 1 ,36, 1 ,32, 1 ,2 /s, 5xCH3/, °x: 1,32 /s, -CH3 CH3 - 29 - Příklad 3 /Sloučenina č. 3/ PMR /CDCl^/: /= 5,9 /dz d, Jcis = 10,8 Hz,

Jtrans = 18 Hz’ vinylický fí/»5,34 /d, J6}? = 4 Hz, 7-CH/,5,16 /d z d, J trans = 17 Hz,

Jgem = 2Hz’ vinylický H/» 4,9 /d z d, J_. = 10,8 Hz, J„„ = cis ’ gem = 2 Hz, vinylický H/, 4,46 /bt, 6-CH/, 4,24 /bs, 1/5 -CH/, 4,12/s, 7-O-CO-CH2CI/, 2,98 /d,

Jgem = 18 Hz’ 2,62 /d>

Jgem = 18 Hz, 12-CH/, 2,2 /d, J5 6 = 2 Hz, 5-CH/, 1,68, 1,56,1,41, 1,3, 1,04 /s, 5 x 0H3/, O CH, 1 ,3 /s, 0 ^3 Příklad 4 /sloučenina č.PMR /CDC13/: 12/ <f 8,08 /s, 2Ή/, 7,4 /s, 5’H/, 7,0 /s, 4Ή/, 6,04 /d, J6 ? = = 2,5 Hz, 7-CH/, 5,86 /d z d,

Jtrans = 17 Hz’ Jcis s 10,8 Hz’vinylický H/, 5,44 /d, Jg 7 = 2Hz, 6-CH/, 5,16 /d z d, Jtrans == Π Hz, Jgem = 2 HZ, vinylickýH/, 4,9 /d z d, Jcis= 10,8 Hz,Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,28/bt,/b1-CH/, 3,2 /d, Jgem=ie Hz,12-CH/, 2,36 /d, Jgem = 18 Hz,12-CH/, 1,64, 1,48, 1,46, 1 ,28,1,2, 1,16 /s, 5 x CH3/, 1,32 /s,

^^jjj^®B^B)eeMacSía*SWířů««u«í»MMía«a^<a tw n i i-v.:. - 30 - Příklad 5 /sloučenina č. 13/ PMR /CDC13/í i* = 5,88 /d z d, Jcis = 10,8 Hz, J-h-pq^g = 17 Hz, vinylický H/, 5,75 /d, J6>? = 2,5 Hz, 7-CH/,5,42 /d, J6’? = 2,5 Hz, 6-CH/,5,22 /d z dj Jtrans = 17 Hz,

Jgem = 2 Hz» vinylický H/, 4,92/d z d, J . = 10,8 Hz, J m = = 2 Hz, vinylický H/, 4,70 /bs,NH/, 4,26 /bs, 1/3-CH/, 3,2 /d,Jgem = 18 Hz’ 12-CS/» 2>θJHH,CH3 = 5’4 Hz’ 2,36 /d,,Jgem = 18 Hz’ 12“GH/> 1,44, 1,36, 1,28, 1,2 /s, 5xCH3/, 1 ,32 /s, CH^ CH„ /. Příklad 6 /sloučenina č. 7/ PR1R /CDCiy·. 5,98 /d z d, Jcig = 10,8 Hz,

Jtrans = 17 Hz’ vinylický H/, 5,14 /d z d, Jtrans = ιγ HZj

Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,97/d, J6 7 = 4 Hz, 7-CH/, 4,9 /dZ <1, JÍ·?» = 10,θ HZ, = 2 Hz,vinylický H/, 4,64 /bt, 6-CH/,4,26 /bt, 1/5 -CH/, 3,6 /d, J= 18 Hz, 12-CH/, 2,62 /d, J= 10 Hz, 12-CH/, 2,3 - 2,8 /m,00¾. N-CH2/, 2,16 /d, J5 g = = 2 Hz, 5-CH/, 1,7, 1,5, 1^42, 1,32, 1,28, 1,03 /s, 5 x CH^/, gem ;em“ 1 ,36 /s, °η3 CH3 /. - 31 - pmr /cdci^/: Příklad 6 /Sloučenina č. 9/ <ť = 5,92 /a z a, Jtran3 = 17 Hz,

Jcig = 10,8 Hz, vinylický H/, 5,28 /d, J6 7 = 4 Hz, 7-CH/, 5,18 /d z ď, Jtrans = 17 Hz,

Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,92 /d z d, J . = 10,8 Hz, J m = cis ’ ’ gem = 2 Hz/, 4,44 /bt, 6-CH/, 4,26/bs, ϊβ -CH/, 3,8 - 3,6 /m.OCHg/, 3,0 /d’ Jgem = 18 Hz’ 2,64 /d, J = 18 Hz, 12-CH/, 2,6 - 2,2 7m, NCHg/, 2,2 /d, J5 g= 3 Hz, 5-CH/, 1,7, 1,6, 1,52,1,44, 1,08, /s, 5 x CH^/, 1,28 /s, /. Příklad 7 /sloučenina č. 14/ Z = S,04 /a Z a, Jtrans.= 17 Hz, PMR /CSCl-j/:

Jcis = 10’8 Hz> vinylický H/, 5,84 /bt, 6-CH/, 5,10 /d z d,

Jtrana ’ 17 Hz- Jgem = 2 Hz- νίη^lický H/, 4,92 /d z a , Jola = = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylickýH/, 4,28 /bs, 1β -H/, 4,12 /d, J6>7 = 4 Hz/, 7-CH/, 3,28 /s,OCÓCH2N/, 3,0 /d, Jgem = 18 Hz,12-CH/, 2,7 /d, Jgem = 18 Hz,12-CH/, 2,6 - 2,9 /m, Cř^-N/, 2,34 /d, J5>6 = 2 Hz, 5-CH/, 1,521,44, 1,32,’l,08, 1,0 /s, 5 x CH^, 1 ,3^ /s, °xCS3 0 ΧΧ"σΗ3 /. l·*.'·<·». ?'".,ι.',·,",,'.,τ.i,!ζ,„·,’, i?,',:.;ťř,-,:·..ΙίίίΛ·.'.·: - 32 - Příklad 7 /sloučenina č. 16/ PMR /CDCl-j/: <f = 6,04 /á z d, Jcis = 10,8 Hz, = 17 Hzt vinylický H/, 5,81/bt, 6-CH/, 5,12 /d z d, Jtrans = « 17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/,4,92 /a z a, Jois = 10,8 Hz, Jgem== 2 Hz, vinylický H/, 4,28 /bs, 1-CH/, 4,08 /d, Jg γ = 4 Hz, 7-GH/,3,° /d, Jgem = 18*Hz, 12-CH/, 2,3 - 2,8 /m, COCHg/, N-CEL·,/, 1,51 ,44, 1 ,36, 1 ,28, 1,08, 1,0 /s, 5 z CH3/, 1,44 /s, trans

“X o CH3 /. Příklad 7 /sloučenina č. 15/ PMR /CDC13/í CH3 <r= 6,02 /a Z a, Jtrane = 17 Hz, J0i3= = 10,8 Hz, vinylický H/, 5,84 /bt, 6-CH/, 5,12 /d z dJ = 2Hz, vinylický H/, 4,90 /d, goiu z a> Jois= 10’8 Hz’ Jgem = 2 Hz>vinylický H/, 4,28 /bs, 1 P -CH/,4,08 /d, J6 ? = 4 Hz, 7-CH/, £ 3,0 /d, J ’ = 18 Hz, 12-CH/, 2,62gem /d, JCTem = 18 Hz, 12-CH/, 2,7 - 2,5/m, CHg-CHg/, 2,24 /s, 5 x Oř^/, 0 1,44 /s, “CH, ’ Jtrans = 17 Hz’

ch3 /. - 33 - Příklad 8 /sloučenina č. 18/ PMR /CDC13/: <ť = 5,85 /d z d, Jcig = 10,8 Hz,

Jtrans = 17 Hz» vinyli<*ý 2Λ5,75 /bt, 6-CH/, 5,3 /d, J6 ? = 4 Hz, 7-CH/, 5,1 /d z d, J^ans==17 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylickýH/, 4,86 /d z d , Jcig = 10,8 Hz,Jgem = 2 Hz» vinylický H/, 4,28/bt, 1JS-CH/, 2,3 - 2,6 /m, COCH2,N-CHg, N-CIL,/, 2,41 /d, J5 6 = = 2 Hz, S 5-CH/, 1,6, 1,52\ 1,48, 1,08, 1,04, /s, 5 x CH^/, 2,08/s, ococh3/, 1,36 /s, X 3 /. 0 CH^ Příklad 8 /sloučenina č. 17/PMR /CDCl^/i <f =

5,9 /d z dJ trans = 7 ^z > cig = 10,8 Hz, vinylický H/, 5,84 /bt, 6-CH/, 5,34 /d, J6j? = = 4 Hz, 7-CH/, 5,14 /d z d ,’

Jtrans = 17 Hz’ Jgem = 2 Hz, vi-nylický H/, 4,90 /d z d, Jcig =10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/,4,28 /bs, 1(5 -CH/, 3,8 /s, 0C0CH2N/, 3,2 - 3,5 /m, N-C^/, 3,0 /d’ = 18 Hz’ 12-°ΗΛ 2,66 /d, Jgem = 18 Hz, 12-CH), 2,48 /d, J5 6 = 2 HZ, 5-CH/, ' 2,04 /s, OCOCHy, 1 ,48, 1,44, 1,081,0 /s, 5 x CH^ , °xc'3 /· 1,32 /s, CH3

- 34 - Příklad 8 /sloučenina č. 19/ PMR /CDOlj/: / = 5,92 /a z d , Jclfj = i 10,8 Hz,

Jtrans = 17 Hz» vinylický H/, 5,8/bt, 6-CH/, 5,30 /d, Jg ? = 4 Hz, 7-CH/, 5,16 /d z d, Jtráns = 17 Hz’Jgem ~ 2 Hz* vinylický H/, 4,88/d z d, Jcis = 10,8 Hz, Jgem = 2 Hz,vinylický H/, 4,26 /bs, 1p-CH/, 3,0 /d, Jgem = 18 Hz, 12-CH/, 2,62/d, Jgem = 18 Hz, 12-CH/, 2,5-2,7/m, CHg-CHg/, 2,4 /d, 6 = 2 Hz, 5-CH/, 2,24 /s, li(CH3)2/; 2,0 /s, OCOCH3/, 1,56, 1,50, 1,44, 1,0 /s, 5 x CH,/, ·< 0 CH, 1,3 /s, 3 /. 0 CH3 Příklad 9 /sloučenina č. 26/ PMR /CDC13/: Λ = 5,94 /d z d , Jtrans = 17 Hz’ Jcis 10,8 Hz/ 5,74 /d, Jg 7 = 2,5 Hz, 7-CH/, 5,46 /d, Jg γ = 2,5 Hz, 6-CH/ 5,3 /d z a, Jtrans’= 17 Hz. Jgem = = 2 Hz, vinylický H/, 5,0 /d z d ,

Jcis = 1θ’θ Hz’ Jgera = 2 Hz’ viny"lický H/, 4,7 /bt, 1fc-CH/, 3,1/d, = 1θ Hz, 12-CH/, 2,8 /d; NCH3/, 2,62 /d, Jgem = 18 Hz, 12 VH/, 1 ,56, 1 ,4, 1 ,28, 1,2/s, 5 x CH3/, 4,7 /bs, NH/. - 35 Příklad 9 /sloučenina č. 24/ 15. PMR /CDCl^/: 5,92 /a z d , Jtrans = 17 Hz,

Jcis = 10.8 Hz, vinylický H/, 5,80 /bt, 6-CH/, 5,48 /d, Jg ?= = 4 Hz, 7-CH/, 5,18 /d z d, -trans ‘ 17 Hz> Jgeni “ 2 Hz- v1'nylický H/, 4,92 /d z d , Jcig =10,8 Hz, Jgem = 2 Hz, vinylický H/, 4,56 /bs, 1-CH/, 3,20 /d, J^em = = 18 Hz, 12-CH/, 2,8 - 2,4 /m, NCH2/, 2,0 /s, OCOCH^/, 1,68, 1,48, 1,4, 1,10, 1,04, /s, 5 x CH^, 2,28 /s, I'J(CH3), 6,16 /bs, 9-OH//

Claims

iřUDr. MfioS VŠETEČKAetíwc&ét fí604 tW ΐ,

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob výroby 6-acyl,7-acyl nebo 6,7-diacyl- analogů forskolinu obecného vzorce I

/1/ kde Rj a R^ jsou stejné nebo rozdílné a představují R- hydroxyl, acetoxy, skupixw-OCOC (CH2")nX > * & kde R^ představuje vodík nebo alkyl,n představuje celé číslo O až 10, X představuje vodík, halogen,alkyl nebo skupinu --NR^R^ , kde R^ a R^ když jsou stejné, představujívodík nebo alkyl, když nejsou stejné, pakR4 představuje vodík a R^ představuje alkyl, -37 - aryl, aralkyl nebo substituovaný alkyl,nebo R^ a R^ spolu s dusíkem, ke kterému jsoupřipojeny, tvoří heterocykl, který můžeobsahovat další heteroatom, jako je dusík,kyslík nebo síra nebo více nž 1 heteroatoma které mohou být případně substituoványv alespoň jedné poloze halogenem, alkylem,hydroxylem, alkoxylem, karboxylem, nitroskupinou nebo kyanem, nebo skupina -OCONRgR? , kde Rg a Ry mají stejný význam, jaký byl de-finován pro R^ a resp. R^, "a" představuje, případnou další vazbu mezi atomy uhlíkuC-5 a C-6, s podmínkou, že když je tato vazba přítomna, R1 představuje jen vodík a R^ má stejný význam, jaký byluveden výše, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačený tím,že se odstraní 1,9-O-isopropylidenová chránící skupina zesloučenin obecného vzorce II

/11/ x

- 38 - kdeR 1 , R_ a "a" mají významy výše uvedené, nastavením pH hodnotyroztoku na 1,0 až 3,5 při teplotě v rozmezí od O C do 80 Cpo dobu až 72 hodin a v případě potřeby se získané sloučeninypřevedou na jejich farmaceuticky přijatelné soli. 2. Sloučeniny obecného vzorce II

/11/ kde R^ a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představujíR_ b X hydroxyl, acetoxy, skupinu -OCOC^CH^/^R3 « kde R-j představuje vodík nebo alkyl, n představuje celé číslo O až 10X představuje vodík, halogen, alkyl nebo skupinu -NR4R5 , kde

- 39 - o R^ a R^ když jsou stejné, představují vodík neboalkyl, když nejsou stejnéR4 představuje vodík a R^ představuje alkyl, aryl, aralkyl nebosubstituovaný alkyl, nebo. R4 a R^ spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny,tvoří heterocykl, který může obsahovat dalšíheteroatom, jako je N, 0, S nebo více nežΊ heteroatom a které mohou být případně sub-stituovány v alespoň jedné poloze skupinamihalogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, karboxyl,nitro nebo kyan, nebo skupinu -OCONRgR?, kde Rg a R? mají stejný význam jaký byl definován pro R4, resp. R5, ”a” představuje případnou další vazbu mezi atomyuhlíku C-5 a C-6 s podmínkou, že když je tatovazba přítomna, R^ představuje pouze vodík a R£má stejný význam, jaký byl uveden výše. Zastupuje: JUDr. Miloš Všetečka