JPH04234884A - カルバペネム化合物 - Google Patents
カルバペネム化合物Info
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- JPH04234884A JPH04234884A JP3099750A JP9975091A JPH04234884A JP H04234884 A JPH04234884 A JP H04234884A JP 3099750 A JP3099750 A JP 3099750A JP 9975091 A JP9975091 A JP 9975091A JP H04234884 A JPH04234884 A JP H04234884A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化２】
のカルバペネム化合物において、Ｒは水素、又はカルボ
ン酸保護基であり；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及びヒドロキシアルキルから成る群より選び；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、又は低級アルキルチオであり；Ｙは（
ｉ） エステル基； （ｉｉ） チオエステル基； （ｉｉｉ）ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ
−ト基； （ｉｖ） ピペラジニル誘導アミン基；（ｖ）
ピペラジニル誘導第４アンモニウム基；又は（ｖｉ）
共有結合を含む基であり；エステル基及びチオエス
テル基は置換キノロニル又はナフチリドニル基に結合し
ており；ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ−
ト基、ピペラジニル誘導アミン基、及びピペラジニル誘
導第４アンモニウム基は、置換キノロニル又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジニル核
又はピロリジニル核を含み、ピペラジニル及びピロリジ
ニル核は非置換であるか又は１個以上の低級アルキル基
により置換されており；対応する基の共有結合は置換イ
ソチアゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニルあるい
はナフチリドニル基に、イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ核の窒素原子を経て結合していることを特徴とする化
合物、及び容易に加水分解する対応するエステル、製薬
上許容できる塩、ならびに前述の化合物のいずれかの水
和物に関する。
ン酸保護基であり；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及びヒドロキシアルキルから成る群より選び；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、又は低級アルキルチオであり；Ｙは（
ｉ） エステル基； （ｉｉ） チオエステル基； （ｉｉｉ）ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ
−ト基； （ｉｖ） ピペラジニル誘導アミン基；（ｖ）
ピペラジニル誘導第４アンモニウム基；又は（ｖｉ）
共有結合を含む基であり；エステル基及びチオエス
テル基は置換キノロニル又はナフチリドニル基に結合し
ており；ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ−
ト基、ピペラジニル誘導アミン基、及びピペラジニル誘
導第４アンモニウム基は、置換キノロニル又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジニル核
又はピロリジニル核を含み、ピペラジニル及びピロリジ
ニル核は非置換であるか又は１個以上の低級アルキル基
により置換されており；対応する基の共有結合は置換イ
ソチアゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニルあるい
はナフチリドニル基に、イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ核の窒素原子を経て結合していることを特徴とする化
合物、及び容易に加水分解する対応するエステル、製薬
上許容できる塩、ならびに前述の化合物のいずれかの水
和物に関する。
【０００３】式Ｉの化合物及び対応するエステル、塩、
ならびに水和物は、哺乳類における抗バクテリア化合物
として有用である。これらの化合物は経口的に、又は非
経口的に投与することができ、広範囲のグラム−陰性、
及びグラム−陽性バクテリアの両方に対して活性を示す
。
ならびに水和物は、哺乳類における抗バクテリア化合物
として有用である。これらの化合物は経口的に、又は非
経口的に投与することができ、広範囲のグラム−陰性、
及びグラム−陽性バクテリアの両方に対して活性を示す
。
【０００４】又、この化合物の製造に使用される中間体
及び製造法ならびに製薬配合物も本発明の目的である。
及び製造法ならびに製薬配合物も本発明の目的である。
【０００５】“アルキル”という言葉は炭素数が１−１
０の両直鎖及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチルなどを
言う。“低級アルキル”という言葉は炭素数が１−５の
上記アルキルを意味する。
０の両直鎖及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチルなどを
言う。“低級アルキル”という言葉は炭素数が１−５の
上記アルキルを意味する。
【０００６】ここで使用する限り、“Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル”という言葉はシクロプロピル、シクロブチル
などの、３−７個の炭素原子から成る基を意味する。
アルキル”という言葉はシクロプロピル、シクロブチル
などの、３−７個の炭素原子から成る基を意味する。
【０００７】“アルケニル”という言葉は、炭素数が２
−１０の直鎖又は分枝鎖状アルケニル、例えばエチレニ
ル、プロペニルなどを言う。“低級アルケニル”という
言葉は、炭素数が２−５の上記アルケニルを言う。
−１０の直鎖又は分枝鎖状アルケニル、例えばエチレニ
ル、プロペニルなどを言う。“低級アルケニル”という
言葉は、炭素数が２−５の上記アルケニルを言う。
【０００８】“炭素数が１−３の低級アルキレン モ
ノ−オキシ基”という言葉は、１個の炭素原子が１個の
酸素の基で置換された低級アルキレンを言う。“低級ア
ルキレン ジ−オキシ基”という言葉は、２個の炭素
原子が２個の酸素の基で置換された低級アルキレンを言
う。 例としては中でもメチレンオキシ、エチレンオキシ、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシなどが含まれる。
ノ−オキシ基”という言葉は、１個の炭素原子が１個の
酸素の基で置換された低級アルキレンを言う。“低級ア
ルキレン ジ−オキシ基”という言葉は、２個の炭素
原子が２個の酸素の基で置換された低級アルキレンを言
う。 例としては中でもメチレンオキシ、エチレンオキシ、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシなどが含まれる。
【０００９】“アルコキシ”という言葉は、炭素数が１
−１０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を言う。“低級
アルコキシ”という言葉は、炭素数が１−５の上記アル
コキシ基、例えばエトキシ、プロポキシなどを言う。
−１０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を言う。“低級
アルコキシ”という言葉は、炭素数が１−５の上記アル
コキシ基、例えばエトキシ、プロポキシなどを言う。
【００１０】“アミノ保護基”という言葉は、アミノ基
の酸性プロトンを置換するのに従来使用されてきた保護
基を言う。そのような基の例は、ここに参照として挿入
するＧｒｅｅｎ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，第７章，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１），２１８−２８７頁
に記載されている。
の酸性プロトンを置換するのに従来使用されてきた保護
基を言う。そのような基の例は、ここに参照として挿入
するＧｒｅｅｎ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，第７章，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１），２１８−２８７頁
に記載されている。
【００１１】“カルボン酸保護基”という言葉は、カル
ボン酸の酸性プロトンを置換するために従来使用されて
きた保護基を言う。そのような基の例は、ここに参照と
して挿入するＧｒｅｅｎ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，第５章，１５２−１９２頁（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８
１）に記載されている。
ボン酸の酸性プロトンを置換するために従来使用されて
きた保護基を言う。そのような基の例は、ここに参照と
して挿入するＧｒｅｅｎ，Ｔ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，第５章，１５２−１９２頁（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８
１）に記載されている。
【００１２】“ハロゲン”又は“ハロ”という言葉は、
クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨ−ドを意味する。
クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨ−ドを意味する。
【００１３】“ハロ−低級−アルキル”という言葉は、
７個までの炭素原子を含み、その水素の１個又はそれ以
上がハロゲンにより置換されているアルキルを言う。
７個までの炭素原子を含み、その水素の１個又はそれ以
上がハロゲンにより置換されているアルキルを言う。
【００１４】“モノ−、ジ−又はトリハロフェニル”と
いう言葉は、それぞれ１個、２個又は３個のハロゲンに
より置換されたフェニル基を言う。
いう言葉は、それぞれ１個、２個又は３個のハロゲンに
より置換されたフェニル基を言う。
【００１５】“ヒドロキシアルキル”という言葉は、１
個の水素原子が１個のヒドロキシ基により置換されたア
ルキル基を言う。
個の水素原子が１個のヒドロキシ基により置換されたア
ルキル基を言う。
【００１６】“置換キノロニル”という言葉は一般に環
構造
構造
【００１７】
【化３】
を持ち、環が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
ケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アル
キル、アミノ、フェニル、ハロフェニル、ピペラジニル
基、ピペラジン核に架橋して縮合６員環を形成するメチ
レンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋、Ｎ，Ｏ，及びＳから
成る群より選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含む５
−又は６−員の複素環、あるいは一体でＮ，Ｏ，及びＳ
から成る群より選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含
む複素環を形成する２置換基により置換された基を言う
。
ケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アル
キル、アミノ、フェニル、ハロフェニル、ピペラジニル
基、ピペラジン核に架橋して縮合６員環を形成するメチ
レンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋、Ｎ，Ｏ，及びＳから
成る群より選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含む５
−又は６−員の複素環、あるいは一体でＮ，Ｏ，及びＳ
から成る群より選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含
む複素環を形成する２置換基により置換された基を言う
。
【００１８】抗バクテリア剤として使用されるキノロニ
ル基の例は、ここに参照として挿入するＷｏｌｆｓｏｎ
，Ｊ．Ｓ．等，Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ（１９８９）に記載されている。
ル基の例は、ここに参照として挿入するＷｏｌｆｓｏｎ
，Ｊ．Ｓ．等，Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ（１９８９）に記載されている。
【００１９】“置換ナフチリドニル”という言葉は、環
構造
構造
【００２０】
【化４】
を持ち、“置換キノロニル”という言葉に関して上述し
た置換基を持つ基を言う。
た置換基を持つ基を言う。
【００２１】抗バクテリア剤として使用されるナフチリ
ドニル基の例は、ここに参照として挿入するＷｏｌｆｓ
ｏｎ，Ｊ．Ｓ．等，Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ（１９８９）に記載されている。
ドニル基の例は、ここに参照として挿入するＷｏｌｆｓ
ｏｎ，Ｊ．Ｓ．等，Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ（１９８９）に記載されている。
【００２２】“加水分解の容易なエステル”という言葉
は、容易に加水分解できるエステル基の形態の、式Ｉの
カルボキシル基を言う。そのようなエステルの例には、
中でも低級アルカノイルオキシアルキル エステル、
低級アルコキシカルボニルオキシアルキル エステル
、ラクトン エステル、低級アルコキシメチルエステ
ル及び低級アルカノイルアミノ メチル エステル
が含まれる。
は、容易に加水分解できるエステル基の形態の、式Ｉの
カルボキシル基を言う。そのようなエステルの例には、
中でも低級アルカノイルオキシアルキル エステル、
低級アルコキシカルボニルオキシアルキル エステル
、ラクトン エステル、低級アルコキシメチルエステ
ル及び低級アルカノイルアミノ メチル エステル
が含まれる。
【００２３】“ピペラジン核に架橋して縮合６−員環を
形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋”という
言葉は、置換キノロニル又はナフチリドニル基の環をキ
ノロニル又はナフチリドニル基のピペラジニル環に結合
するメチレンオキシ架橋を言う。
形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋”という
言葉は、置換キノロニル又はナフチリドニル基の環をキ
ノロニル又はナフチリドニル基のピペラジニル環に結合
するメチレンオキシ架橋を言う。
【００２４】“Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個
又はそれ以上の複素原子を含む５−又は６−員の複素環
”という言葉は、環を構成する原子として少なくとも１
個の炭素原子、１−３個の窒素原子及び任意に１個かそ
れ以上のＳ又はＯ原子を含む環を意味する。複素環は炭
素原子又は環窒素原子のひとつにおいて、アルキルなど
により置換されていることができる。そのような環の例
には、中でもピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルなどが含まれ
る。
又はそれ以上の複素原子を含む５−又は６−員の複素環
”という言葉は、環を構成する原子として少なくとも１
個の炭素原子、１−３個の窒素原子及び任意に１個かそ
れ以上のＳ又はＯ原子を含む環を意味する。複素環は炭
素原子又は環窒素原子のひとつにおいて、アルキルなど
により置換されていることができる。そのような環の例
には、中でもピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルなどが含まれ
る。
【００２５】“非置換の、あるいは１個かそれ以上の低
級アルキル基により置換されたピペラジニル又はピロリ
ジニル核”という言葉は、Ｙ結合基のピペラジニル又は
ピロリジニル核のどちらかの１個又はそれ以上の炭素原
子あるいは窒素原子に１個又はそれ以上のアルキル基が
結合したピペラジニルあるいはピロリジニル核、例えば
Ｎ−メチルピペラジン、ジメチルピペラジン、メチルピ
ロリジン、ジメチルピロリジンなどを言う。
級アルキル基により置換されたピペラジニル又はピロリ
ジニル核”という言葉は、Ｙ結合基のピペラジニル又は
ピロリジニル核のどちらかの１個又はそれ以上の炭素原
子あるいは窒素原子に１個又はそれ以上のアルキル基が
結合したピペラジニルあるいはピロリジニル核、例えば
Ｎ−メチルピペラジン、ジメチルピペラジン、メチルピ
ロリジン、ジメチルピロリジンなどを言う。
【００２６】好ましい具体化において、Ｙは式
【００２
７】
７】
【化５】
のエステル、又は式
【００２８】
【化６】
のチオエステル、あるいは式
【００２９】
【化７】
のピペラジニルあるいはピロリジニル誘導カルバメ−ト
、あるいは式
、あるいは式
【００３０】
【化８】
のピペラジニル誘導アミン、あるいは式
【００３１】
【化９】
のピペラジニル誘導第４アンモニウム基、あるいはＱ３
に結合する共有結合を含む基、例えば式
に結合する共有結合を含む基、例えば式
【００３２】
【化１０】
［式中、ピペラジン又はピロリジン核は非置換、あるい
は１個かそれ以上のアルキル基により置換されているこ
とができ；Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立して置換
キノロニル基、すなわち環構造
は１個かそれ以上のアルキル基により置換されているこ
とができ；Ｑ１、Ｑ２及びＱ３はそれぞれ独立して置換
キノロニル基、すなわち環構造
【００３３】
【化１１】
を有する基、又は置換ナフチリドニル基、すなわち環構
造
造
【００３４】
【化１２】
を有する基であり、キノロニル又はナフチリドニル基は
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ３
−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル、アミノ
、フェニル、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニル、ピ
ペラジン核に架橋して縮合６員環を形成するメチレンオ
キシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群よ
り選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含む５−又は６
−員の複素環、あるいは一体でＮ，Ｏ，及びＳから成る
群より選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含む複素環
を形成する２置換基により置換されている］の基である
。
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ３
−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル、アミノ
、フェニル、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニル、ピ
ペラジン核に架橋して縮合６員環を形成するメチレンオ
キシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群よ
り選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含む５−又は６
−員の複素環、あるいは一体でＮ，Ｏ，及びＳから成る
群より選んだ１個又はそれ以上の複素原子を含む複素環
を形成する２置換基により置換されている］の基である
。
【００３５】Ｑ３は置換イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ キノロニルあるいはナフチリドニル基であること
が好ましい。
ロ キノロニルあるいはナフチリドニル基であること
が好ましい。
【００３６】特に好ましい具体化において、Ｙは式
【０
０３７】
０３７】
【化１３】
［式中、Ｑ１，Ｑ２及びＱ３は上記と同義である］の基
である。
である。
【００３８】式Ｉの化合物において、式Ｑ１の置換キノ
ロニル、又はナフチリジニル基は、式
ロニル、又はナフチリジニル基は、式
【００３９】
【化１４】
Ｒ３０は水素又はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及び
トリ−ハロフェニル、又は Ｒａ │ −Ｎ−ＣＨ３ であり；Ｒａは水素であるかある
いはＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級ア
ルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１
が一体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ
−オキシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アル
キル、Ｏ，Ｎ及びＳすら成る群より選んだ１個又は２個
の複素原子を含む５−又は６−員の複素環であるか；又
はＲ３２がピペラジンの場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン
あるいはＲ３２のピペラジンに結合して縮合６−員環を
形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；
Ｒ３３は水素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が
一体の時はＣ１−Ｃ２低級アルキレン ジオキシ基で
あり；Ｒ３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素、
低級アルキル又は低級アルキルチオである］の基である
ことが好ましい。
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及び
トリ−ハロフェニル、又は Ｒａ │ −Ｎ−ＣＨ３ であり；Ｒａは水素であるかある
いはＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級ア
ルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１
が一体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ
−オキシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アル
キル、Ｏ，Ｎ及びＳすら成る群より選んだ１個又は２個
の複素原子を含む５−又は６−員の複素環であるか；又
はＲ３２がピペラジンの場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン
あるいはＲ３２のピペラジンに結合して縮合６−員環を
形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；
Ｒ３３は水素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が
一体の時はＣ１−Ｃ２低級アルキレン ジオキシ基で
あり；Ｒ３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素、
低級アルキル又は低級アルキルチオである］の基である
ことが好ましい。
【００４０】
Ｒ３０
│ 好ましいＱ１のキノロニル又
はナフチリジニル基は、ＺがＣであり；Ｒ３０が水素又
はハロゲンであり；Ｒ３１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７
シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル、モノ−、ジ−
又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２がピペラジニル
基あるいはピロリジニル基であり；Ｒ３３がハロゲンで
あり；Ｒ３４が水素又はアミノであり；Ｒ３５が水素、
低級アルキル又は低級アルキルチオである基である。
Ｒ３０
│ 好ましいＱ１のキノロニル又
はナフチリジニル基は、ＺがＣであり；Ｒ３０が水素又
はハロゲンであり；Ｒ３１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７
シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル、モノ−、ジ−
又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２がピペラジニル
基あるいはピロリジニル基であり；Ｒ３３がハロゲンで
あり；Ｒ３４が水素又はアミノであり；Ｒ３５が水素、
低級アルキル又は低級アルキルチオである基である。
【００４１】
Ｒ３０が水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル
、フルオロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェ
ニルであり；Ｒ３２がピペラジニル、Ｎ−メチルピペラ
ジニル、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３が
フッ素であり；Ｒ３４が水素であり；Ｒ３５が水素であ
る基である。
、フルオロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェ
ニルであり；Ｒ３２がピペラジニル、Ｎ−メチルピペラ
ジニル、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３が
フッ素であり；Ｒ３４が水素であり；Ｒ３５が水素であ
る基である。
【００４２】式Ｉの化合物において、Ｑ２の置換キノロ
ニル又はナフチリジニル基は、式
ニル又はナフチリジニル基は、式
【００４３】
【化１５】
Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＹのピペラジン核に結合し
て縮合６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ
−）架橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−ア
ルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニ
ル、又は Ｒａは水素であるかあるいはＲａとＲ３０が一体の時は
炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ基で
あり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−３の
低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノであり
；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチオで
あり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；Ｔは
Ｏ又はＳである］の基である。
て縮合６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ
−）架橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−ア
ルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニ
ル、又は Ｒａは水素であるかあるいはＲａとＲ３０が一体の時は
炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ基で
あり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−３の
低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノであり
；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチオで
あり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；Ｔは
Ｏ又はＳである］の基である。
【００４４】
Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３１が低級アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２
がピペラジニル基あるいはピロリジニル基であり；Ｒ３
３がハロゲンであり；Ｒ３４が水素又はアミノであり；
Ｒ３５が水素であり；Ｒ４０が水素又はカルボン酸保護
基であり；ＴがＯ又はＳである基である。
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２
がピペラジニル基あるいはピロリジニル基であり；Ｒ３
３がハロゲンであり；Ｒ３４が水素又はアミノであり；
Ｒ３５が水素であり；Ｒ４０が水素又はカルボン酸保護
基であり；ＴがＯ又はＳである基である。
【００４５】
Ｒ３０
│ 特に好
ましいＱ２の基には、Ｚが Ｃ であり；Ｒ３０が
水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル、フルオ
ロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェニルであ
り；Ｒ３２がピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル
基、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３がフッ
素であり；Ｒ３４が水素であり；Ｒ３５が水素であり；
Ｒ４０が水素であり；ＴがＯ又はＳである基が含まれる
。
Ｒ３０
│ 特に好
ましいＱ２の基には、Ｚが Ｃ であり；Ｒ３０が
水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル、フルオ
ロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェニルであ
り；Ｒ３２がピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル
基、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３がフッ
素であり；Ｒ３４が水素であり；Ｒ３５が水素であり；
Ｒ４０が水素であり；ＴがＯ又はＳである基が含まれる
。
【００４６】式Ｉの化合物のＱ３は、式
【００４７】
【化１６】
Ｒ３０は水素又はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及び
トリ−ハロフェニル、又は ＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級アルキ
レン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一
体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ−オ
キシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アルキル
、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個又は２個の複
素原子を含む５−又は６−員の複素環であり；Ｒ３２が
ピペラジニル基の場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＲ
３２のピペラジニル核に結合して６−員環を形成するメ
チレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が一体の時は
、炭素数が１−２の低級アルキレン ジオキシ基であ
り；Ｒ３４は水素又はアミノであり；ＴはＯ又はＳであ
る］の基である。
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及び
トリ−ハロフェニル、又は ＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級アルキ
レン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一
体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ−オ
キシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アルキル
、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個又は２個の複
素原子を含む５−又は６−員の複素環であり；Ｒ３２が
ピペラジニル基の場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＲ
３２のピペラジニル核に結合して６−員環を形成するメ
チレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が一体の時は
、炭素数が１−２の低級アルキレン ジオキシ基であ
り；Ｒ３４は水素又はアミノであり；ＴはＯ又はＳであ
る］の基である。
【００４８】
Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３１が低級アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２
がピペラジニルあるいはピロリジニル基であり；Ｒ３３
がハロゲンであり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳ
である基が含まれる。
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２
がピペラジニルあるいはピロリジニル基であり；Ｒ３３
がハロゲンであり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳ
である基が含まれる。
【００４９】
Ｒ３０
│ 特に好
ましいＱ３の基には、Ｚが Ｃ であり、Ｒ３０が
水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル、フルオ
ロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェニルであ
り；Ｒ３２がピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル
基、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３がフッ
素であり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳである基
が含まれる。
Ｒ３０
│ 特に好
ましいＱ３の基には、Ｚが Ｃ であり、Ｒ３０が
水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル、フルオ
ロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェニルであ
り；Ｒ３２がピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル
基、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３がフッ
素であり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳである基
が含まれる。
【００５０】中でも以下の化合物がＱ１のキノロニル、
又はナフチリドニル基に含まれる：
又はナフチリドニル基に含まれる：
【００５１】
【化１７】
中でも以下の化合物がＱ２のキノロニル、又はナフチリ
ドニル基に含まれる：
ドニル基に含まれる：
【００５２】
【化１８】
中でも以下の化合物がＱ２のキノロニル、又はナフチリ
ドニル基に含まれる：
ドニル基に含まれる：
【００５３】
【化１９】
式Ｉの化合物のＲ１は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ又はヒドロキシアルキルであり；Ｒ２及びＲ３はそ
れぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
又は低級アルキルチオである。
キシ又はヒドロキシアルキルであり；Ｒ２及びＲ３はそ
れぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
又は低級アルキルチオである。
【００５４】Ｒ１はヒドロキシアルキル、又は低級アル
キルであることが好ましく；ヒドロキシアルキルである
ことがより好ましい。
キルであることが好ましく；ヒドロキシアルキルである
ことがより好ましい。
【００５５】Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素又は
低級アルキルであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３がそ
れぞれ水素であるか、又はＲ２が低級アルキルでありＲ
３が水素であるのがより好ましい。
低級アルキルであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３がそ
れぞれ水素であるか、又はＲ２が低級アルキルでありＲ
３が水素であるのがより好ましい。
【００５６】本発明の好ましい化合物は、式
【００５７
】
】
【化２０】
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＱ１は上記と同義で
ある］の化合物、ならびに対応する加水分解し易いエス
テル、製薬上許容できるその塩及びその水和物である。
ある］の化合物、ならびに対応する加水分解し易いエス
テル、製薬上許容できるその塩及びその水和物である。
【００５８】より好ましいＩＡの化合物には、Ｒが水素
であり、Ｒ１がヒドロキシアルキルであり、Ｒ２及びＲ
３がそれぞれ独立して水素、又は低級アルキルであり、
Ｑ１が式
であり、Ｒ１がヒドロキシアルキルであり、Ｒ２及びＲ
３がそれぞれ独立して水素、又は低級アルキルであり、
Ｑ１が式
【００５９】
【化２１】
Ｒ３０
│
［式中、Ｚは Ｃ であり；Ｒ３０は水素又はハロ
ゲンであり；Ｒ３１は低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル、モノ−、ジ−、又はトリ−ハロ−フェニル、
又はハロ−低級−アルキルであり；Ｒ３２はピペラジニ
ル基、又はピロリジニル基であり；Ｒ３３は水素であり
；Ｒ３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素である
］である化合物が含まれる。
ゲンであり；Ｒ３１は低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル、モノ−、ジ−、又はトリ−ハロ−フェニル、
又はハロ−低級−アルキルであり；Ｒ３２はピペラジニ
ル基、又はピロリジニル基であり；Ｒ３３は水素であり
；Ｒ３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素である
］である化合物が含まれる。
【００６０】特に好ましい式ＩＡの化合物は：ラセミ−
［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６，８−ジフルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル−３
−キノロニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシク
ロ−［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸で
ある。
［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６，８−ジフルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル−３
−キノロニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシク
ロ−［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸で
ある。
【００６１】他の好ましい式Ｉの化合物には、式
【００
６２】
６２】
【化２２】
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＱ２は上記と同義で
ある］の化合物が含まれる。式ＩＢの好ましい化合物に
は、Ｒが水素、又はカルボン酸保護基であり；Ｒ１を水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキシア
ルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独
立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級
アルキルチオであり、Ｑ２が式
ある］の化合物が含まれる。式ＩＢの好ましい化合物に
は、Ｒが水素、又はカルボン酸保護基であり；Ｒ１を水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキシア
ルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独
立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級
アルキルチオであり、Ｑ２が式
【００６３】
【化２３】
Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＹのピペラジン核に結合し
て縮合６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ
−）架橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−ア
ルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニ
ル、又は Ｒａは水素であるかあるいはＲａとＲ３０が一体の時は
炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ基で
あり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−３の
低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノであり
；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチオで
あり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；Ｔは
Ｏ又はＳである］化合物が含まれる。
て縮合６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ
−）架橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−ア
ルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニ
ル、又は Ｒａは水素であるかあるいはＲａとＲ３０が一体の時は
炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ基で
あり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−３の
低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノであり
；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチオで
あり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；Ｔは
Ｏ又はＳである］化合物が含まれる。
【００６４】特に好ましい式ＩＢの化合物は：ラセミ−
［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［３−カルボキシレ
−ト−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボキシレ−ト 二
ナトリウム塩である。
［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［３−カルボキシレ
−ト−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボキシレ−ト 二
ナトリウム塩である。
【００６５】式
【００６６】
【化２４】
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＱ３は上記と同義で
ある］の化合物も本発明の範囲内とする。
ある］の化合物も本発明の範囲内とする。
【００６７】好ましい式ＩＣの化合物は、Ｒが水素であ
り、Ｒ１がヒドロキシアルキルであり、Ｒ２及びＲ３が
それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり、Ｑ３が
式
り、Ｒ１がヒドロキシアルキルであり、Ｒ２及びＲ３が
それぞれ独立して水素又は低級アルキルであり、Ｑ３が
式
【００６８】
【化２５】
Ｒ３０
│
［式中、Ｚは Ｃ であり、Ｒ３０は水素又はハロ
ゲンであり、Ｒ３１は低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル、ハロ−低級−アルキル、又はモノ−、ジ−、
あるいはトリハロフェニルであり、Ｒ３２はピペラジニ
ル、又はピロリジニル基であり；Ｒ３３はハロゲンであ
り；Ｒ３４は水素であり、ＴはＯ又はＳである］の基で
ある化合物である。
ゲンであり、Ｒ３１は低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル、ハロ−低級−アルキル、又はモノ−、ジ−、
あるいはトリハロフェニルであり、Ｒ３２はピペラジニ
ル、又はピロリジニル基であり；Ｒ３３はハロゲンであ
り；Ｒ３４は水素であり、ＴはＯ又はＳである］の基で
ある化合物である。
【００６９】特に好ましい式ＩＣの化合物に、ラセミ−
［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［９−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−２，
３，４，９−テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチア
ゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル］メチル］−６
−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２
−カルボン酸が含まれる。
［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［９−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−２，
３，４，９−テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチア
ゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル］メチル］−６
−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２
−カルボン酸が含まれる。
【００７０】式Ｉの化合物の加水分解し易いエステルと
して、そのカルボキシル基（すなわち２−カルボキシ基
）が加水分解し易いエステルの形態で存在する式Ｉの化
合物がある。従来の種類も含めてそのようなエステルの
例は、低級アルカノイルオキシアルキル エステル（
例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１
−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチル
エステル）、低級アルコキシカルボニル−オキシアル
キル エステル（例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、及び１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル エステル）
、ラクトン エステル（例えばフタリジル、及びチオ
フタリジル エステル）、低級アルコキシメチル
エステル（例えば、メトキシメチル エステル）、及
び低級アルカノイルアミノメチル エステル（例えば
アセトアミドメチル エステル）である。他のエステ
ル（例えばベンジル、及びシアノメチル エステル）
も使用することができる。
して、そのカルボキシル基（すなわち２−カルボキシ基
）が加水分解し易いエステルの形態で存在する式Ｉの化
合物がある。従来の種類も含めてそのようなエステルの
例は、低級アルカノイルオキシアルキル エステル（
例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１
−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキシエチル
エステル）、低級アルコキシカルボニル−オキシアル
キル エステル（例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、及び１−
イソプロポキシカルボニルオキシエチル エステル）
、ラクトン エステル（例えばフタリジル、及びチオ
フタリジル エステル）、低級アルコキシメチル
エステル（例えば、メトキシメチル エステル）、及
び低級アルカノイルアミノメチル エステル（例えば
アセトアミドメチル エステル）である。他のエステ
ル（例えばベンジル、及びシアノメチル エステル）
も使用することができる。
【００７１】式Ｉの化合物の塩の例は、ナトリウム及び
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩、
カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アミンとの
塩のような有機塩基との塩（例えばＮ−エチルピペリジ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、アルキルアミン、又はジアルキ
ルアミンとの塩）、ならびにアミノ酸との塩、例えばア
ルギニン又はリシンとの塩である。
カリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩、
カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アミンとの
塩のような有機塩基との塩（例えばＮ−エチルピペリジ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン、アルキルアミン、又はジアルキ
ルアミンとの塩）、ならびにアミノ酸との塩、例えばア
ルギニン又はリシンとの塩である。
【００７２】本発明を通して使用される“塩”及び“製
薬上許容できる塩”という言葉は、カルボキシル基が負
に帯電し（すなわち水素原子がない）、第４窒素原子上
の正電荷などの分子内の正電荷が伴うことにより中和さ
れている、双性イオン及び他の種類の内部塩をも含む式
Ｉの化合物を言う。
薬上許容できる塩”という言葉は、カルボキシル基が負
に帯電し（すなわち水素原子がない）、第４窒素原子上
の正電荷などの分子内の正電荷が伴うことにより中和さ
れている、双性イオン及び他の種類の内部塩をも含む式
Ｉの化合物を言う。
【００７３】式Ｉの化合物がアミンなどの塩基性官能基
を含む場合、それは有機又は無機酸と別の塩も形成する
。そのような塩の例は、ハロゲン化水素塩（例えば塩化
水素塩、臭化水素塩、及びヨ−化水素塩）、ならびに硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの他の無機酸塩、エタンス
ルホネ−ト、トルエンスルホネ−ト、ベンゼンスルホネ
−トなどのアルキルスルホネ−ト及びモノアリ−ルスル
ホネ−ト、及び又酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩などの他の有機酸塩である。
を含む場合、それは有機又は無機酸と別の塩も形成する
。そのような塩の例は、ハロゲン化水素塩（例えば塩化
水素塩、臭化水素塩、及びヨ−化水素塩）、ならびに硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの他の無機酸塩、エタンス
ルホネ−ト、トルエンスルホネ−ト、ベンゼンスルホネ
−トなどのアルキルスルホネ−ト及びモノアリ−ルスル
ホネ−ト、及び又酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ク
エン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩などの他の有機酸塩である。
【００７４】式Ｉの化合物、製薬上許容できるその塩及
びエステル、ならびにそれらの化合物の水和物は哺乳類
、例えば犬、猫、馬など、及びヒトのバクテリア感染（
尿管感染及び呼吸器感染を含む）を防除する薬剤として
使用することができる。これらの化合物は広範囲のグラ
ム−陰性及びグラム−陽性バクテリアの両方に対して活
性を示す。
びエステル、ならびにそれらの化合物の水和物は哺乳類
、例えば犬、猫、馬など、及びヒトのバクテリア感染（
尿管感染及び呼吸器感染を含む）を防除する薬剤として
使用することができる。これらの化合物は広範囲のグラ
ム−陰性及びグラム−陽性バクテリアの両方に対して活
性を示す。
【００７５】種々のグラム−陽性及びグラム−陰性生物
に対して、寒天希釈法＊を用いマイクログラム／ｍｌの
単位の最小阻止濃度（ＭＩＣ）により測定した本発明の
化合物の試験管内活性は以下のとおりである：＊ Ｒ
ｅｉｎｅｒ，Ｒ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ａｎ
Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２３頁（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａ
ｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ．，１９８２）参
照化合物Ａ：ラセミ［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［
［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸 一ナトリウム塩
に対して、寒天希釈法＊を用いマイクログラム／ｍｌの
単位の最小阻止濃度（ＭＩＣ）により測定した本発明の
化合物の試験管内活性は以下のとおりである：＊ Ｒ
ｅｉｎｅｒ，Ｒ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ａｎ
Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２３頁（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａ
ｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ．，１９８２）参
照化合物Ａ：ラセミ［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［
［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸 一ナトリウム塩
【００７６】
【化２６】
【００７７】
【表１】
哺乳類におけるバクテリア感染の防除のために式Ｉの製
薬有効化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ／日−約５００ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日−約１００
ｍｇ／ｋｇ／日、最も特別には約１０ｍｇ／ｋｇ／日−
約５５ｍｇ／ｋｇ／日の量で哺乳類に投与することがで
きる。
薬有効化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ／日−約５００ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日−約１００
ｍｇ／ｋｇ／日、最も特別には約１０ｍｇ／ｋｇ／日−
約５５ｍｇ／ｋｇ／日の量で哺乳類に投与することがで
きる。
【００７８】過去にペニシリン及びセファロスポリンを
感染部位に投与するのに使用されたすべての投与形態を
、本発明による新種の式Ｉの化合物に関しても使用する
であろう。そのような投与法には、静脈内、筋肉内、及
び腸内すなわち座薬投与が含まれる。
感染部位に投与するのに使用されたすべての投与形態を
、本発明による新種の式Ｉの化合物に関しても使用する
であろう。そのような投与法には、静脈内、筋肉内、及
び腸内すなわち座薬投与が含まれる。
【００７９】式Ｉの化合物、及び対応するそのエステル
、塩ならびに水和物は、本発明に従い、（ａ）Ｙが基（
ｉ），（ｉｉ），（ｉｖ），（ｖ）及び（ｖｉ）のひと
つである式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解しするエス
テル製造の場合、式
、塩ならびに水和物は、本発明に従い、（ａ）Ｙが基（
ｉ），（ｉｉ），（ｉｖ），（ｖ）及び（ｖｉ）のひと
つである式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解しするエス
テル製造の場合、式
【００８０】
【化２７】
［式中、Ｒ１−Ｒ３は上記と同義であり、Ｒｂは容易に
加水分解するエステルの残基であり、Ｘは水素であり、
存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボニル基は保護さ
れていることができる］の化合物を；置換キノロニル、
又はナフチリドニル基に結合するカルボン酸又はカルボ
チオ酸の塩と；非置換又は１個又はそれ以上の低級アル
キル基により置換され、置換キノロニル、又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジンと；
又はイソチアゾロ又はイソオキサゾロ核の窒素原子で塩
が形成されている置換イソチアゾロ又はイソオキサゾロ
キノロン又はナフチリドンの塩と反応させ；その後
、存在する保護基をすべて除去する；又は （ｂ）Ｙが基（ｉｉｉ）の式Ｉのカルボン酸の容易に加
水分解するエステルの製造の場合、式
加水分解するエステルの残基であり、Ｘは水素であり、
存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボニル基は保護さ
れていることができる］の化合物を；置換キノロニル、
又はナフチリドニル基に結合するカルボン酸又はカルボ
チオ酸の塩と；非置換又は１個又はそれ以上の低級アル
キル基により置換され、置換キノロニル、又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジンと；
又はイソチアゾロ又はイソオキサゾロ核の窒素原子で塩
が形成されている置換イソチアゾロ又はイソオキサゾロ
キノロン又はナフチリドンの塩と反応させ；その後
、存在する保護基をすべて除去する；又は （ｂ）Ｙが基（ｉｉｉ）の式Ｉのカルボン酸の容易に加
水分解するエステルの製造の場合、式
【００８１】
【化２８】
［式中、Ｒ１−Ｒ３，及びＲｂならびにＸは上記と同義
であり、存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基
は保護されていることができる］の化合物を；非置換又
は１個又はそれ以上の低級アルキル基により置換され、
置換キノロニル、又はナフチリドニル基に直接結合する
窒素原子を持つピペラジン、又はピロリジンと反応させ
；その後、存在する保護基をすべて除去する；又は（ｃ
）Ｙが基（ｉ），（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のひとつであ
る式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式
であり、存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基
は保護されていることができる］の化合物を；非置換又
は１個又はそれ以上の低級アルキル基により置換され、
置換キノロニル、又はナフチリドニル基に直接結合する
窒素原子を持つピペラジン、又はピロリジンと反応させ
；その後、存在する保護基をすべて除去する；又は（ｃ
）Ｙが基（ｉ），（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のひとつであ
る式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式
【００８２】
【化２９】
［式中、Ｒ１−Ｒ３及びＲｂは上記と同義であり、Ｙ１
は置換キノロニル又はナフチリドニル基に、あるいは非
置換又は１個かそれ以上の低級アルキル基により置換さ
れ、置換キノロニル又はナフチリドニル基に直接結合す
る窒素原子を有するピペラジニル核又はピロリジニル核
を含むピペラジニルあるいはピロリジニル誘導カルバメ
−ト基に結合するエステル又はチオエステルであり、Ｒ
５０はアリ−ル又はアルキル基であり、存在するアミノ
、ヒドロキシ及びカルボキシ基は保護されていることが
できる］の化合物を熱分解して閉環し；その後、存在す
る保護基をすべて除去する；又は （ｄ）式Ｉのカルボン酸の製造の場合、式
は置換キノロニル又はナフチリドニル基に、あるいは非
置換又は１個かそれ以上の低級アルキル基により置換さ
れ、置換キノロニル又はナフチリドニル基に直接結合す
る窒素原子を有するピペラジニル核又はピロリジニル核
を含むピペラジニルあるいはピロリジニル誘導カルバメ
−ト基に結合するエステル又はチオエステルであり、Ｒ
５０はアリ−ル又はアルキル基であり、存在するアミノ
、ヒドロキシ及びカルボキシ基は保護されていることが
できる］の化合物を熱分解して閉環し；その後、存在す
る保護基をすべて除去する；又は （ｄ）式Ｉのカルボン酸の製造の場合、式
【００８３】
【化３０】
［式中、Ｒ１−Ｒ３及びＹは上記と同義であり、Ｒｂは
カルボン酸保護基である］のエステルを、式Ｉのカルボ
ン酸に変換する、又は （ｅ）式Ｉの化合物の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式Ｉのカルボン酸に対応するエステル化を行
う、又は （ｆ）式Ｉの化合物の塩又は水和物、あるいは該塩の水
和物の製造の場合、式Ｉの化合物を塩又は水和物に、あ
るいは該塩の水和物に変換することから成る方法により
製造することができる。
カルボン酸保護基である］のエステルを、式Ｉのカルボ
ン酸に変換する、又は （ｅ）式Ｉの化合物の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式Ｉのカルボン酸に対応するエステル化を行
う、又は （ｆ）式Ｉの化合物の塩又は水和物、あるいは該塩の水
和物の製造の場合、式Ｉの化合物を塩又は水和物に、あ
るいは該塩の水和物に変換することから成る方法により
製造することができる。
【００８４】以下の反応図は式Ｉの化合物、及び対応す
るそれらのエステル、塩及び水和物の上記製造法を示す
。
るそれらのエステル、塩及び水和物の上記製造法を示す
。
【００８５】以下の反応図において、反応中に攻撃され
得る置換基が存在する場合、それは周知の保護基を用い
た保護形態であるべきである。
得る置換基が存在する場合、それは周知の保護基を用い
た保護形態であるべきである。
【００８６】例をあげると、アミノ基、例えばＱ１，Ｑ
２又はＱ３上のアミノ基はペプチドの化学で使用される
容易に除去できる保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル基、トリクロロエトキシ
カルボニルなどの置換アルコキシカルボニル基、モノク
ロロメチルカルボニルなどの置換アルキルカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの置換アラ
ルキルオキシカルボニル基、又はトリフェニルメチル基
などのトリアリ−ルアルキル基を用いて保護することが
できる。
２又はＱ３上のアミノ基はペプチドの化学で使用される
容易に除去できる保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル基、トリクロロエトキシ
カルボニルなどの置換アルコキシカルボニル基、モノク
ロロメチルカルボニルなどの置換アルキルカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの置換アラ
ルキルオキシカルボニル基、又はトリフェニルメチル基
などのトリアリ−ルアルキル基を用いて保護することが
できる。
【００８７】好ましいアミノ保護基はｔｅｒｔ．−ブチ
ルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、又はトリフェニル
メチルである。
ルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、又はトリフェニル
メチルである。
【００８８】カルボン酸保護基（すなわちカルボキシ保
護基、又はエステル保護基）として、穏やかな条件下で
容易に遊離のカルボキシ基に変換することができるエス
テルの形態を使用することができ、エステル保護基の例
としてはｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒド
リル、アリルなどがある。
護基、又はエステル保護基）として、穏やかな条件下で
容易に遊離のカルボキシ基に変換することができるエス
テルの形態を使用することができ、エステル保護基の例
としてはｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒド
リル、アリルなどがある。
【００８９】ヒドロキシ保護基として、穏やかな条件下
で容易に遊離のヒドロキシ基に変換することができるエ
ステルの形態を使用することができ、ヒドロキシ保護基
の例としては２−トリクロロエチル及びトリメチルシリ
ルがある。
で容易に遊離のヒドロキシ基に変換することができるエ
ステルの形態を使用することができ、ヒドロキシ保護基
の例としては２−トリクロロエチル及びトリメチルシリ
ルがある。
【００９０】
【化３１】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＱ１は上記と同義
であり；ＭはＮａ，Ｋ，又はＬｉであり；Ｘは臭素、ヨ
−素、塩素又はフッ素などのハロゲンであり；Ｒ５０は
アリ−ル又はアルキル基である。］Ｐ（Ｒ５０）３の例
には中でも、トリフェニルホスホリリデン、トリトルエ
ニルホスホリリデン、トリメチルホスホリリデン、トリ
エチルホスホリリデンなどが含まれる。トリフェニルホ
スホリリデンが特に好ましい。
であり；ＭはＮａ，Ｋ，又はＬｉであり；Ｘは臭素、ヨ
−素、塩素又はフッ素などのハロゲンであり；Ｒ５０は
アリ−ル又はアルキル基である。］Ｐ（Ｒ５０）３の例
には中でも、トリフェニルホスホリリデン、トリトルエ
ニルホスホリリデン、トリメチルホスホリリデン、トリ
エチルホスホリリデンなどが含まれる。トリフェニルホ
スホリリデンが特に好ましい。
【００９１】スキ−ム１
ＩＩ→ＩＩＩ：式
【００９２】
【化３２】
のキノロン又は対応するカルボン酸塩をトリエチルアミ
ン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの
塩基を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン
などの非プロトン性有機溶媒に溶解する。式ＩＩのα−
ハロ−アゼチジノンを加え、得られた混合物を不活性ア
ルゴン雰囲気下で撹拌する。好ましくは０℃−１００℃
、特に好ましくは大体室温で反応を行い、式ＩＩＩの化
合物を得る。
ン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの
塩基を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン
などの非プロトン性有機溶媒に溶解する。式ＩＩのα−
ハロ−アゼチジノンを加え、得られた混合物を不活性ア
ルゴン雰囲気下で撹拌する。好ましくは０℃−１００℃
、特に好ましくは大体室温で反応を行い、式ＩＩＩの化
合物を得る。
【００９３】ＩＩＩ→ＩＶ：式ＩＩＩの適した化合物を
トルエン、ベンゼン、又はシクロヘキサンなどの不活性
有機溶媒に溶解し、不活性アルゴン雰囲気下で加熱する
。反応は約５０℃−約１５０℃、好ましくは約１００℃
の温度で起こり、式ＩＶの化合物を得る。
トルエン、ベンゼン、又はシクロヘキサンなどの不活性
有機溶媒に溶解し、不活性アルゴン雰囲気下で加熱する
。反応は約５０℃−約１５０℃、好ましくは約１００℃
の温度で起こり、式ＩＶの化合物を得る。
【００９４】ＩＶ→ＩＡ：式ＩＶの化合物はエステルの
形態で保護されたカルボン酸、及びエ−テル、シリルエ
−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの形態で保護され
たアルコ−ルを含むことができる。保護基の除去は、同
業者に周知の方法で段階的に、又は同時に行うことがで
き、式ＩＡの化合物を得る。
形態で保護されたカルボン酸、及びエ−テル、シリルエ
−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの形態で保護され
たアルコ−ルを含むことができる。保護基の除去は、同
業者に周知の方法で段階的に、又は同時に行うことがで
き、式ＩＡの化合物を得る。
【００９５】
【化３３】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｑ２，Ｘ及びＲ５０
は上記と同義である。］ スキ−ム２ ＩＩ→Ｖ：式ＩＩのα−ハロ−アゼチジノンをトリエチ
ルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン
などの塩基を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、又はテトラヒドロ
フランなどの非プロトン性有機溶媒に溶解する。クロロ
酢酸のナトリウム塩などのクロロ酢酸塩を加え、混合物
を不活性アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応は約０℃−
約１００℃、好ましくは大体室温で行い、対応するクロ
ロ酢酸エステルを有する生成物を得る。
は上記と同義である。］ スキ−ム２ ＩＩ→Ｖ：式ＩＩのα−ハロ−アゼチジノンをトリエチ
ルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン
などの塩基を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、又はテトラヒドロ
フランなどの非プロトン性有機溶媒に溶解する。クロロ
酢酸のナトリウム塩などのクロロ酢酸塩を加え、混合物
を不活性アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応は約０℃−
約１００℃、好ましくは大体室温で行い、対応するクロ
ロ酢酸エステルを有する生成物を得る。
【００９６】単離したエステルをメタノ−ル、エタノ−
ル、又はプロパノ−ルなどの溶媒に溶解し、約０℃−約
５℃に冷却する。この溶液に重炭酸水溶液を加える。こ
の溶液を約０℃−約５０℃、好ましくは約０℃−約５℃
の温度範囲で撹拌する。式Ｖのα−ヒドロキシ−アゼチ
ジノンを得る。
ル、又はプロパノ−ルなどの溶媒に溶解し、約０℃−約
５℃に冷却する。この溶液に重炭酸水溶液を加える。こ
の溶液を約０℃−約５０℃、好ましくは約０℃−約５℃
の温度範囲で撹拌する。式Ｖのα−ヒドロキシ−アゼチ
ジノンを得る。
【００９７】Ｖ→ＶＩ：ホスゲン溶液又は適したホスゲ
ン同等物を、好ましくはハロゲン化された非プロトン性
有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム又は
ジクロロエタンに溶解する。式Ｖのα−ヒドロキシ−ア
ゼチジノンの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、又はピリジンなどの塩基と、
別々にしかし同時に加える。反応は不活性アルゴン雰囲
気下で、好ましくは約０℃から大体室温の温度で行い、
式ＶＩのクロロホルメ−トを得、それは抽出により精製
することができるが、直接以下に使用するのが好ましい
。
ン同等物を、好ましくはハロゲン化された非プロトン性
有機溶媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム又は
ジクロロエタンに溶解する。式Ｖのα−ヒドロキシ−ア
ゼチジノンの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、又はピリジンなどの塩基と、
別々にしかし同時に加える。反応は不活性アルゴン雰囲
気下で、好ましくは約０℃から大体室温の温度で行い、
式ＶＩのクロロホルメ−トを得、それは抽出により精製
することができるが、直接以下に使用するのが好ましい
。
【００９８】ＶＩＩ→ＶＩＩ：クロロホルメ−トＶＩを
、あらかじめ非プロトン性溶媒中でシリル化剤を用いて
処理した式
、あらかじめ非プロトン性溶媒中でシリル化剤を用いて
処理した式
【００９９】
【化３４】
のキノロンの溶液に加える。有機溶媒はメチレンクロリ
ドのようなハロゲン化溶媒が好ましい。シリル化剤はＮ
−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフルオロア
セトアミドが好ましいが、（Ｎ，Ｏ）−ビス−（トリメ
チルシリル）アセトアミドなどの他のシリル化剤も使用
することができる。混合物を不活性アルゴン雰囲気下で
、好ましくは約０℃から大体室温にて撹拌し、式ＶＩＩ
の化合物を得る。
ドのようなハロゲン化溶媒が好ましい。シリル化剤はＮ
−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフルオロア
セトアミドが好ましいが、（Ｎ，Ｏ）−ビス−（トリメ
チルシリル）アセトアミドなどの他のシリル化剤も使用
することができる。混合物を不活性アルゴン雰囲気下で
、好ましくは約０℃から大体室温にて撹拌し、式ＶＩＩ
の化合物を得る。
【０１００】ＶＩＩ→ＶＩＩＩ：式ＶＩＩの適した化合
物をトルエン、ベンゼン、又はシクロヘキサンなどの不
活性有機溶媒中に溶解し、不活性アルゴン雰囲気下で加
熱する。反応は約５０℃−約１５０℃で行うことができ
、約１００℃が好ましい。
物をトルエン、ベンゼン、又はシクロヘキサンなどの不
活性有機溶媒中に溶解し、不活性アルゴン雰囲気下で加
熱する。反応は約５０℃−約１５０℃で行うことができ
、約１００℃が好ましい。
【０１０１】ＶＩＩＩ→ＩＢ：式ＶＩＩＩの化合物はエ
ステルの形態で保護されたカルボン酸、及びエ−テル、
シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルなどの形
態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保護基
の除去は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同時に
行うことができ、式ＩＢの化合物を得る。化合物ＶＩＩ
からアルコ−ル保護基を除去することもできる。
ステルの形態で保護されたカルボン酸、及びエ−テル、
シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルなどの形
態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保護基
の除去は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同時に
行うことができ、式ＩＢの化合物を得る。化合物ＶＩＩ
からアルコ−ル保護基を除去することもできる。
【０１０２】
【化３５】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｑ１，Ｍ及びＲ５０
は上記と同義であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、
ＲＬはパラ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、
又はトリフルオロメタンスルホニルである。］ スキ−ム３ ＩＸ→Ｘ：式ＩＸのカルバペネム アルコ−ルをトリ
エチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基を含むメチレンクロリド、テトラヒドロ
フラン、又はアセトニトリルなどの非プロトン性有機溶
媒中に溶解する。トリメチルシリル ヨ−ダイド、又
は三臭化リンなどのハロゲン化剤を加える。得られる混
合物を不活性アルゴン雰囲気下で、約−２０℃から約１
００℃の温度で撹拌し、式Ｘの対応するハロゲン化カル
バペネムを得る。
は上記と同義であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、
ＲＬはパラ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、
又はトリフルオロメタンスルホニルである。］ スキ−ム３ ＩＸ→Ｘ：式ＩＸのカルバペネム アルコ−ルをトリ
エチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基を含むメチレンクロリド、テトラヒドロ
フラン、又はアセトニトリルなどの非プロトン性有機溶
媒中に溶解する。トリメチルシリル ヨ−ダイド、又
は三臭化リンなどのハロゲン化剤を加える。得られる混
合物を不活性アルゴン雰囲気下で、約−２０℃から約１
００℃の温度で撹拌し、式Ｘの対応するハロゲン化カル
バペネムを得る。
【０１０３】変法としてハロゲン化剤の代わりにスルホ
ニル ハライドを使用して対応する式Ｘのカルバペネ
ム スルホネ−トを得ることもできる。その場合、カ
ルバペネム アルコ−ルＩＸを上節に記載の有機塩基
を含む溶媒中に溶解する。反応液にパラ−トルエンスル
ホニルクロリド、メタンスルホニル クロリド、又は
トリフルオロメタンスルホニル クロリドを加え、得
られる混合物を不活性アルゴン雰囲気下で、約−２０℃
から約１００℃の温度にて撹拌し、対応する式Ｘのカル
バペネム スルホネ−トを得る。
ニル ハライドを使用して対応する式Ｘのカルバペネ
ム スルホネ−トを得ることもできる。その場合、カ
ルバペネム アルコ−ルＩＸを上節に記載の有機塩基
を含む溶媒中に溶解する。反応液にパラ−トルエンスル
ホニルクロリド、メタンスルホニル クロリド、又は
トリフルオロメタンスルホニル クロリドを加え、得
られる混合物を不活性アルゴン雰囲気下で、約−２０℃
から約１００℃の温度にて撹拌し、対応する式Ｘのカル
バペネム スルホネ−トを得る。
【０１０４】Ｘ→ＩＶ：式
【０１０５】
【化３６】
のキノロン又は対応するカルボキシレ−ト塩をトリエチ
ルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン
などの有機塩基を含む非プロトン性有機溶媒中に溶解す
る。ハロゲン化カルバペネムＸ又はカルバペネム ス
ルホネ−トを加え、得られる混合物を不活性アルゴン雰
囲気下で撹拌する。反応は約０℃−約１００℃で行い、
大体室温の温度が好ましく、式ＩＶの化合物を与える。
ルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミン
などの有機塩基を含む非プロトン性有機溶媒中に溶解す
る。ハロゲン化カルバペネムＸ又はカルバペネム ス
ルホネ−トを加え、得られる混合物を不活性アルゴン雰
囲気下で撹拌する。反応は約０℃−約１００℃で行い、
大体室温の温度が好ましく、式ＩＶの化合物を与える。
【０１０６】ＩＶ→ＩＡ：式ＩＶの化合物はエステルの
形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ−テル、シ
リルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの形態で保
護されたアルコ−ルを含むことができる。保護基の除去
は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同時に行うこ
とができ、式ＩＡの化合物を得る。
形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ−テル、シ
リルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの形態で保
護されたアルコ−ルを含むことができる。保護基の除去
は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同時に行うこ
とができ、式ＩＡの化合物を得る。
【０１０７】
【化３７】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｑ１，Ｍ及びＲ５０
は上記と同義であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、
ＲＬはｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、又
はトリフルオロメタンスルホニルである。］Ｘ→ＸＩ：
式
は上記と同義であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、
ＲＬはｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、又
はトリフルオロメタンスルホニルである。］Ｘ→ＸＩ：
式
【０１０８】
【化３８】
のキノロンカルボチオ酸、又は対応するチオカルボキシ
レ−ト塩をトリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプ
ロピルエチルアミンなどの塩基を含むＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒
に溶解する。ハロゲン化カルバペネムＸ、又はカルバペ
ネム スルホネ−トＸを加え、得られる混合物を不活
性アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応は約０℃−約１０
０℃で行い、大体室温の温度が好ましく、式ＸＩの化合
物を与える。
レ−ト塩をトリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプ
ロピルエチルアミンなどの塩基を含むＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒
に溶解する。ハロゲン化カルバペネムＸ、又はカルバペ
ネム スルホネ−トＸを加え、得られる混合物を不活
性アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応は約０℃−約１０
０℃で行い、大体室温の温度が好ましく、式ＸＩの化合
物を与える。
【０１０９】ＸＩ→ＩＤ：上記のスキ−ム１−３と同様
に、式ＸＩの化合物はエステルの形態で保護されたカル
ボン酸、及びおそらくエ−テル、シリルエ−テル、カ−
ボネ−ト、又はエステルの形態で保護されたアルコ−ル
を含むことができる。保護基の除去は、同業者に周知の
方法で段階的に、又は同時に行うことができ、式ＩＤの
化合物を得る。
に、式ＸＩの化合物はエステルの形態で保護されたカル
ボン酸、及びおそらくエ−テル、シリルエ−テル、カ−
ボネ−ト、又はエステルの形態で保護されたアルコ−ル
を含むことができる。保護基の除去は、同業者に周知の
方法で段階的に、又は同時に行うことができ、式ＩＤの
化合物を得る。
【０１１０】
【化３９】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＱ２は上記と
同義である。］ スキーム５ ＩＸ→ＸＩＩ：ホスゲン溶液（又は適したホスゲン同等
物）を、非プロトン性有機溶媒、好ましくはメチレンク
ロリド、クロロホルム、又はジクロロエタンなどのハロ
ゲン化溶媒に溶解する。上記溶媒中に溶解した式ＩＸの
カルバペネム アルコ−ルを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、及びピリジンなどの塩基
と別々に、しかし同時に加える。反応は不活性アルゴン
雰囲気下で、好ましくは約０℃から大体室温にて行う。 得られるクロロホルメ−トＸＩＩは直接以下のようにし
て使用する：ＸＩＩ→ＶＩＩＩ：クロロホルメ−トＸＩ
Ｉを、非プロトン性溶媒、好ましくはメチレンクロリド
などのハロゲン化溶媒中でシリル化剤を用いてあらかじ
め処理した、式
同義である。］ スキーム５ ＩＸ→ＸＩＩ：ホスゲン溶液（又は適したホスゲン同等
物）を、非プロトン性有機溶媒、好ましくはメチレンク
ロリド、クロロホルム、又はジクロロエタンなどのハロ
ゲン化溶媒に溶解する。上記溶媒中に溶解した式ＩＸの
カルバペネム アルコ−ルを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、及びピリジンなどの塩基
と別々に、しかし同時に加える。反応は不活性アルゴン
雰囲気下で、好ましくは約０℃から大体室温にて行う。 得られるクロロホルメ−トＸＩＩは直接以下のようにし
て使用する：ＸＩＩ→ＶＩＩＩ：クロロホルメ−トＸＩ
Ｉを、非プロトン性溶媒、好ましくはメチレンクロリド
などのハロゲン化溶媒中でシリル化剤を用いてあらかじ
め処理した、式
【０１１１】
【化４０】
のピペラジン核を持つキノロンの溶液に加える。シリル
化剤はＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフ
ルオロアセトアミドが好ましいが、Ｎ，Ｏ−ビス−（ト
リメチルシリル）アセトアミドなども使用することがで
きる。混合物を不活性アルゴン雰囲気下で、好ましくは
約０℃から大体室温にて撹拌し、式ＶＩＩＩの化合物を
得る。
化剤はＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフ
ルオロアセトアミドが好ましいが、Ｎ，Ｏ−ビス−（ト
リメチルシリル）アセトアミドなども使用することがで
きる。混合物を不活性アルゴン雰囲気下で、好ましくは
約０℃から大体室温にて撹拌し、式ＶＩＩＩの化合物を
得る。
【０１１２】ＶＩＩＩ→ＩＢ：式ＶＩＩＩの化合物はエ
ステルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ−
テル、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの
形態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保護
基の除去は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同時
に行うことができ、式ＩＢの化合物を得る。
ステルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ−
テル、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの
形態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保護
基の除去は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同時
に行うことができ、式ＩＢの化合物を得る。
【０１１３】ＸＩＩ→ＸＩＩＩ：代わりに、非プロトン
性溶媒、好ましくはメチレンクロリドなどのハロゲン化
溶媒中でシリル化剤を用いてあらかじめ処理した、式
性溶媒、好ましくはメチレンクロリドなどのハロゲン化
溶媒中でシリル化剤を用いてあらかじめ処理した、式
【
０１１４】
０１１４】
【化４１】
のピロリジン核を持つキノロンの溶液にクロロホルメ−
トＸＩＩを加える。シリル化剤はＮ−メチル−Ｎ−（ト
リメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドが好まし
いが、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ドなども使用することができる。混合物を不活性アルゴ
ン雰囲気下で、好ましくは約０℃から大体室温にて撹拌
し、式ＸＩＩＩの化合物を得る。
トＸＩＩを加える。シリル化剤はＮ−メチル−Ｎ−（ト
リメチルシリル）−トリフルオロアセトアミドが好まし
いが、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ドなども使用することができる。混合物を不活性アルゴ
ン雰囲気下で、好ましくは約０℃から大体室温にて撹拌
し、式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【０１１５】ＸＩＩＩ→ＩＢ’：式ＸＩＩＩの化合物は
エステルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ
−テル、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステル
の形態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保
護基の除去は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同
時に行うことができ、式ＩＢ’の化合物を得る。
エステルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ
−テル、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステル
の形態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保
護基の除去は、同業者に周知の方法で段階的に、又は同
時に行うことができ、式ＩＢ’の化合物を得る。
【０１１６】
【化４２】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及びＱ２は上記と同
義であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、ＲＬはｐ−
トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びトリフル
オロメタンスルホニルである。］ スキ−ム６ Ｘ→ＸＩＶ：非プロトン性溶媒、好ましくはメチレンク
ロリドなどのハロゲン化溶媒中でシリル化剤を用いてあ
らかじめ処理した、式
義であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、ＲＬはｐ−
トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びトリフル
オロメタンスルホニルである。］ スキ−ム６ Ｘ→ＸＩＶ：非プロトン性溶媒、好ましくはメチレンク
ロリドなどのハロゲン化溶媒中でシリル化剤を用いてあ
らかじめ処理した、式
【０１１７】
【化４３】
のキノロンの溶液にハロゲン化カルバペネムＸ、又はカ
ルバペネム スルホネ−トＸを加える。シリル化剤は
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフルオロ
アセトアミドが好ましく、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチル
シリル）アセトアミドも使用することができる。混合物
を不活性アルゴン雰囲気下で、好ましくは約０℃から大
体室温にて撹拌し、式ＸＩＶの化合物を得る。
ルバペネム スルホネ−トＸを加える。シリル化剤は
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフルオロ
アセトアミドが好ましく、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチル
シリル）アセトアミドも使用することができる。混合物
を不活性アルゴン雰囲気下で、好ましくは約０℃から大
体室温にて撹拌し、式ＸＩＶの化合物を得る。
【０１１８】ＸＩＶ→ＸＶ：式ＸＩＶの化合物はエステ
ルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ−テル
、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの形態
で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保護基の
除去は同業者に周知の方法で段階的に、又はＸＩＶの化
合物を得る方法と同時に行うことができ、式ＸＶの化合
物を得る。
ルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ−テル
、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステルの形態
で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保護基の
除去は同業者に周知の方法で段階的に、又はＸＩＶの化
合物を得る方法と同時に行うことができ、式ＸＶの化合
物を得る。
【０１１９】
【化４４】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＱ２は上記と同義
であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、ＲＬはＣＯＣ
Ｈ３である。］ スキ−ム７ Ｘ→ＸＶＩ：非プロトン性溶媒、好ましくはメチレンク
ロリドなどのハロゲン化溶媒中でシリル化剤を用いてあ
らかじめ処理した、式
であり；Ｘはハロゲン又はＯＲＬであり、ＲＬはＣＯＣ
Ｈ３である。］ スキ−ム７ Ｘ→ＸＶＩ：非プロトン性溶媒、好ましくはメチレンク
ロリドなどのハロゲン化溶媒中でシリル化剤を用いてあ
らかじめ処理した、式
【０１２０】
【化４５】
のキノロンの溶液にカルバペネムＸを加える。シリル化
剤はＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフル
オロアセトアミドが好ましいが、（Ｎ，Ｏ）−ビス−（
トリメチルシリル）アセトアミドも使用することができ
る。混合物を不活性アルゴン雰囲気下で、好ましくは約
０℃から大体室温にて撹拌し、式ＸＶＩの化合物を得る
。
剤はＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−トリフル
オロアセトアミドが好ましいが、（Ｎ，Ｏ）−ビス−（
トリメチルシリル）アセトアミドも使用することができ
る。混合物を不活性アルゴン雰囲気下で、好ましくは約
０℃から大体室温にて撹拌し、式ＸＶＩの化合物を得る
。
【０１２１】ＸＶＩ→ＸＶＩＩ：式ＸＶＩＩの化合物は
エステルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ
−テル、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステル
の形態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保
護基の除去は同業者に周知の方法で段階的に、又は同時
に行うことができ、式ＸＶＩＩの化合物を得る。
エステルの形態で保護されたカルボン酸、及び／又はエ
−テル、シリルエ−テル、カ−ボネ−ト、又はエステル
の形態で保護されたアルコ−ルを含むことができる。保
護基の除去は同業者に周知の方法で段階的に、又は同時
に行うことができ、式ＸＶＩＩの化合物を得る。
【０１２２】以下の実施例は本発明を説明するためのも
のであって、その範囲をどのようにも制限するためのも
のではない。実施例には、現在本発明の好ましい具体化
と考えられることを記載するが、同業者には種々の変化
及び修正をその中で本発明から逸脱することなく行うこ
とができ、従ってそのような変化及び修正のすべてを本
発明の真の精神及び範囲内に含むことを目的としている
ことが明らかとなるであろう。
のであって、その範囲をどのようにも制限するためのも
のではない。実施例には、現在本発明の好ましい具体化
と考えられることを記載するが、同業者には種々の変化
及び修正をその中で本発明から逸脱することなく行うこ
とができ、従ってそのような変化及び修正のすべてを本
発明の真の精神及び範囲内に含むことを目的としている
ことが明らかとなるであろう。
【０１２３】他に記述がない場合は、溶媒混合物に関す
るパ−セント及び比率は、体積で表し、液体クロマトグ
ラフィ−及び／又はスペクトル分析法により決定した純
度のデ−タは面積％で表し、他のパ−セント及び比率は
重量で表す。温度はセッシの温度、常圧は約１気圧、及
び室温は約２３℃である。
るパ−セント及び比率は、体積で表し、液体クロマトグ
ラフィ−及び／又はスペクトル分析法により決定した純
度のデ−タは面積％で表し、他のパ−セント及び比率は
重量で表す。温度はセッシの温度、常圧は約１気圧、及
び室温は約２３℃である。
【０１２４】段階１
【０１２５】
【化４６】
段階２
【０１２６】
【化４７】
［式中、Ｒｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ
３３，Ｒ３４，Ｔ及びＸは上記と同義であり、Ｍは例え
ばＮａ，Ｋ，又はＬｉなどのカチオンである。］段階１
：化合物ＸＶＩＩＩは周知であるか又は類似方法で製造
する。 Ｕ．Ｓ．特許４，７６７，７６２を参照。化合物ＸＶＩ
ＩＩを塩形成物質、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、又は水素化カリウムで処理し、化合物ＸＩＸを形
成する。処理は水又は有機溶媒中で、あるいはそれらの
混合物中で行う。化合物ＸＩＸはナトリウム塩よりカリ
ウム塩として使用する方が、化合物ＸＸの望ましくない
異性体△２の形成を避け、望ましい異性体△３を形成す
る。 適した塩基には、水酸化カリウム及び水素化カリウムが
含まれる。
３３，Ｒ３４，Ｔ及びＸは上記と同義であり、Ｍは例え
ばＮａ，Ｋ，又はＬｉなどのカチオンである。］段階１
：化合物ＸＶＩＩＩは周知であるか又は類似方法で製造
する。 Ｕ．Ｓ．特許４，７６７，７６２を参照。化合物ＸＶＩ
ＩＩを塩形成物質、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム、又は水素化カリウムで処理し、化合物ＸＩＸを形
成する。処理は水又は有機溶媒中で、あるいはそれらの
混合物中で行う。化合物ＸＩＸはナトリウム塩よりカリ
ウム塩として使用する方が、化合物ＸＸの望ましくない
異性体△２の形成を避け、望ましい異性体△３を形成す
る。 適した塩基には、水酸化カリウム及び水素化カリウムが
含まれる。
【０１２７】極性有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＴＨＦ，Ｄ
ＭＳＯ，ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル、又はそれらの混合物などが好
ましい。段階１は周囲温度（例えば約２３℃）で行うこ
とができる。
ＭＳＯ，ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル、又はそれらの混合物などが好
ましい。段階１は周囲温度（例えば約２３℃）で行うこ
とができる。
【０１２８】段階２：化合物ＸＩＸを化合物Ｘと反応さ
せる。反応は、段階１に記述した溶媒中で行い、周囲温
度かそれ以下で容易に進行する。得られる化合物ＸＸが
保護基を有する場合は、従来の方法によりそれを脱保護
し、化合物ＸＸＩとする。
せる。反応は、段階１に記述した溶媒中で行い、周囲温
度かそれ以下で容易に進行する。得られる化合物ＸＸが
保護基を有する場合は、従来の方法によりそれを脱保護
し、化合物ＸＸＩとする。
【０１２９】
【実施例１】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−２−（３
−ブロモ−２，２−ジメトキシプロピル）−３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−１−（ト
リフェニルホスホルアニリデン）−酢酸 （２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル
−ブロモ−２，２−ジメトキシプロピル）−３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−１−（ト
リフェニルホスホルアニリデン）−酢酸 （２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル
【０１３０】
【化４８】
５４ｍｌの９０％酢酸水溶液に溶解したラセミ−［２Ｒ
，３Ｓ（Ｒ）］−２−（３−ブロモ−２，２−ジメトキ
シプロピル）−３−［１−［［２−トリクロロエトキシ
）カルボニル］オキシ］エチル］−４−オキソアゼチジ
ン−１−（トリフェニルホスホルアニリデン）−酢酸
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル
エステル＊（７．９９ｇ，８．８４ミリモル）の溶
液に、亜鉛末（１８ｇ）を加え、混合物を室温にて２０
分間撹拌した。その後、反応液を濾過した。濾液を飽和
炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２７０ｍｌ）、及び水（２ｘ
４００ｍｌ）で抽出し、水層をメチレンクロリド（２ｘ
４００ｍｌ）で逆−抽出した。合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させて６．７６ｇ
（１００％）の粗生成物を無色の油状で得た。
，３Ｓ（Ｒ）］−２−（３−ブロモ−２，２−ジメトキ
シプロピル）−３−［１−［［２−トリクロロエトキシ
）カルボニル］オキシ］エチル］−４−オキソアゼチジ
ン−１−（トリフェニルホスホルアニリデン）−酢酸
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル
エステル＊（７．９９ｇ，８．８４ミリモル）の溶
液に、亜鉛末（１８ｇ）を加え、混合物を室温にて２０
分間撹拌した。その後、反応液を濾過した。濾液を飽和
炭酸ナトリウム溶液（２ｘ２７０ｍｌ）、及び水（２ｘ
４００ｍｌ）で抽出し、水層をメチレンクロリド（２ｘ
４００ｍｌ）で逆−抽出した。合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させて６．７６ｇ
（１００％）の粗生成物を無色の油状で得た。
【０１３１】＊− Ｅ．Ｇｏｅｔｓｃｈｉ，フランス
特許 ＦＲ２，４９９，０８１、イギリス特許 Ｇ
Ｂ２，０９２，１４７、及びカナダ特許 １，１１７
，９６５
特許 ＦＲ２，４９９，０８１、イギリス特許 Ｇ
Ｂ２，０９２，１４７、及びカナダ特許 １，１１７
，９６５
【０１３２】
【実施例２】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−２−（３
−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−オキソアゼチジン−１−（トリフェニ
ルホスホルアニリデン）−酢酸 （２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル
−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−オキソアゼチジン−１−（トリフェニ
ルホスホルアニリデン）−酢酸 （２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル
【０１３３】
【化４９】
アセトン（２３０ｍｌ）に溶解したラセミ−［２Ｒ，３
Ｓ（Ｒ）］−２−（３−ブロモ−２，２−ジメトキシプ
ロピル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−オキソ
アゼチジン−１−（トリフェニルホスホルアニリデン）
−酢酸 （２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ
）メチル エステル（６．７６ｇ，８．８４ミリモル
）の溶液を−２０℃に冷却した。撹拌しながら、冷却し
た（−２０℃）臭化水素酸（４８％の水溶液７４ｍｌ）
を加えた。添加の間に温度が１２℃に上昇した。混合物
を２分以内に０℃に冷却し、この温度でさらに２０分間
撹拌した。その後無色の溶液を炭酸ナトリウム、ｐＨ７
緩衝液（４６０ｍｌ，リン酸塩で１Ｍ）及び氷（４００
ｇ）の混合物中に注いだ。混合物をメチレンクロリド（
２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。有機相をｐＨ７緩衝液で
洗い（３００ｍｌ，リン酸塩で１Ｍ）、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、完全に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル
を溶離剤とするシリカゲル クロマトグラフィ−にか
け、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物を
淡黄色の結晶（３．１３ｇ，５２％）［融点１２２−１
２３℃（分解）］として得た。
Ｓ（Ｒ）］−２−（３−ブロモ−２，２−ジメトキシプ
ロピル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−オキソ
アゼチジン−１−（トリフェニルホスホルアニリデン）
−酢酸 （２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ
）メチル エステル（６．７６ｇ，８．８４ミリモル
）の溶液を−２０℃に冷却した。撹拌しながら、冷却し
た（−２０℃）臭化水素酸（４８％の水溶液７４ｍｌ）
を加えた。添加の間に温度が１２℃に上昇した。混合物
を２分以内に０℃に冷却し、この温度でさらに２０分間
撹拌した。その後無色の溶液を炭酸ナトリウム、ｐＨ７
緩衝液（４６０ｍｌ，リン酸塩で１Ｍ）及び氷（４００
ｇ）の混合物中に注いだ。混合物をメチレンクロリド（
２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。有機相をｐＨ７緩衝液で
洗い（３００ｍｌ，リン酸塩で１Ｍ）、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、完全に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル
を溶離剤とするシリカゲル クロマトグラフィ−にか
け、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標題化合物を
淡黄色の結晶（３．１３ｇ，５２％）［融点１２２−１
２３℃（分解）］として得た。
【０１３４】
【実施例３】６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レ−トカリウム塩
エチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レ−トカリウム塩
【０１３５】
【化５０】
フレロキサシン ［６，８−ジフルオロ−１−（２−
フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸］（１０ｇ，２７ミリモル）を水（１００ｍｌ
）中に懸濁させた。水酸化カリウム（１．０Ｎ溶液を２
７ｍｌ，２７ミリモル）を加えた。ほとんどの固体物質
は撹拌により溶解した。５時間後溶液を濾過し、不溶物
質を除去し、濾液を凍結−乾燥して所望の生成物を白色
固体（１１ｇ，１００％）として得た。
フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸］（１０ｇ，２７ミリモル）を水（１００ｍｌ
）中に懸濁させた。水酸化カリウム（１．０Ｎ溶液を２
７ｍｌ，２７ミリモル）を加えた。ほとんどの固体物質
は撹拌により溶解した。５時間後溶液を濾過し、不溶物
質を除去し、濾液を凍結−乾燥して所望の生成物を白色
固体（１１ｇ，１００％）として得た。
【０１３６】
【実施例４】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−６，８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ［［３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−［２−［（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ］−２−オキソ−１−
（トリフェニルホスホルアニリデン）エチル］−４−オ
キソ−２−アゼチジニル］アセチル］メチル エステ
ル
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ［［３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−［２−［（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メトキシ］−２−オキソ−１−
（トリフェニルホスホルアニリデン）エチル］−４−オ
キソ−２−アゼチジニル］アセチル］メチル エステ
ル
【０１３７】
【化５１】
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した６，８−ジフルオロ−
１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレ−ト カリウム塩（０．１１５
ｇ，０．２８２ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌した。トリエチルアミン（４０μＬ，０．２８７ミ
リモル）を加え、続いてラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］
−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−１−（
トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸 （２，２−
ジメチル−１−オキソプロピル）メチル エステル（
０．２００ｇ，０．２９３ミリモル）を加えた。混合物
を周囲温度で１７時間撹拌した。その後、混合物を２５
ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（４ｘ５ｍｌ）、及びそ
の後ブライン（１ｘ５ｍｌ）で洗浄した。各水洗浄液は
同一の２０ｍｌの酢酸エチルを用いて逆−抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し
た。残留物をクロマトトロン モデル ７９２４
遠心−加速、放射状ＴＬＣ装置（２ｍｍのシリカゲル
板）上でメチレンクロリド−メタノ−ル（８：１−４：
１）を溶離剤として用いて精製し、０．１７２ｇ（６３
％）の標題化合物を黄色固体として得た。
１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレ−ト カリウム塩（０．１１５
ｇ，０．２８２ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で
撹拌した。トリエチルアミン（４０μＬ，０．２８７ミ
リモル）を加え、続いてラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］
−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−１−（
トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸 （２，２−
ジメチル−１−オキソプロピル）メチル エステル（
０．２００ｇ，０．２９３ミリモル）を加えた。混合物
を周囲温度で１７時間撹拌した。その後、混合物を２５
ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（４ｘ５ｍｌ）、及びそ
の後ブライン（１ｘ５ｍｌ）で洗浄した。各水洗浄液は
同一の２０ｍｌの酢酸エチルを用いて逆−抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し
た。残留物をクロマトトロン モデル ７９２４
遠心−加速、放射状ＴＬＣ装置（２ｍｍのシリカゲル
板）上でメチレンクロリド−メタノ−ル（８：１−４：
１）を溶離剤として用いて精製し、０．１７２ｇ（６３
％）の標題化合物を黄色固体として得た。
【０１３８】
【実施例５】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−６，８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ［［３−（１−（
トリメチルシリルオキシ）エチル）−１−［２−［（２
，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］−
２−オキソ−１−（トリフェニルホスホルアニリデン）
エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル］
メチル エステル
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 ［［３−（１−（
トリメチルシリルオキシ）エチル）−１−［２−［（２
，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］−
２−オキソ−１−（トリフェニルホスホルアニリデン）
エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］アセチル］
メチル エステル
【０１３９】
【化５２】
乾燥ピリジン（６．０ｍｌ）中のラクタム−キノロン（
実施例４）（０．７１３ｇ，０．７３４ミリモル）の撹
拌溶液に、アルゴン下でクロロトリメチルシラン（１．
０ｍｌ，１１．０３ミリモル）を加えた。反応容器を密
閉し、周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を１２
５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、０．２５Ｍの冷重炭酸ナ
トリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（
１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）
、３０℃及び高真空下にて濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、再度３０℃及び高真空下にて濃縮した。こ
の手順をさらに２回繰り返し、可能な限りのピリジンを
除去した。得られた標題化合物を以下の段階に直接使用
した。
実施例４）（０．７１３ｇ，０．７３４ミリモル）の撹
拌溶液に、アルゴン下でクロロトリメチルシラン（１．
０ｍｌ，１１．０３ミリモル）を加えた。反応容器を密
閉し、周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を１２
５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、０．２５Ｍの冷重炭酸ナ
トリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（
１ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）
、３０℃及び高真空下にて濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、再度３０℃及び高真空下にて濃縮した。こ
の手順をさらに２回繰り返し、可能な限りのピリジンを
除去した。得られた標題化合物を以下の段階に直接使用
した。
【０１４０】
【実施例６】ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［
［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］オ
キシ］メチル］−７−オキソ−６−［１−［（トリメチ
ルシリル）オキシ］エチル］１−アザビシクロ［３．２
．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 （２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル
［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］オ
キシ］メチル］−７−オキソ−６−［１−［（トリメチ
ルシリル）オキシ］エチル］１−アザビシクロ［３．２
．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 （２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エステル
【０１４１】
【化５３】
前過程で製造した粗シリル化中間体を乾燥トルエン（３
５ｍｌ）中に取り上げ、アルゴン雰囲気下で７５分間、
１０５℃に加熱した。反応液を濃縮し、残留物を２ｍｍ
のシリカゲル クロマトトロン板（溶離剤としてメチ
レンクロリド：メタノ−ル−９：１）上で精製し、０．
４４２ｇ（８０％）の所望のカルバペネムを白色固体で
得た。
５ｍｌ）中に取り上げ、アルゴン雰囲気下で７５分間、
１０５℃に加熱した。反応液を濃縮し、残留物を２ｍｍ
のシリカゲル クロマトトロン板（溶離剤としてメチ
レンクロリド：メタノ−ル−９：１）上で精製し、０．
４４２ｇ（８０％）の所望のカルバペネムを白色固体で
得た。
【０１４２】
【実施例７】ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［
［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル）−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］
オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸 （２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステル
［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル）−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］
オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸 （２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メチルエステル
【０１４３】
【化５４】
シリル化カルバペネム（実施例６）（０．３３５ｇ，０
．４３８ミリモル）を乾燥メタノ−ル（１７ｍｌ）に溶
解し、アルゴン雰囲気下、周囲温度にて撹拌した。アン
モニウム フルオリド（３８ｍｇ，１．０２６ミリモ
ル）を１度に加えた。７５分後、アンモニウム フル
オリドの追加分（５ｍｇ，０．１３ミリモル）を加え、
溶液をさらに１５分間撹拌した。混合物を１２５ｍｌの
酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄
した。 有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物
を２ｍｍのシリカゲル クロマトトロン板上で、溶離
剤としてメチレン クロリド：メタノ−ル（１５：２
）を用いて精製し、０．２０４ｇ（６７％）の標題化合
物を白色固体として得た。
．４３８ミリモル）を乾燥メタノ−ル（１７ｍｌ）に溶
解し、アルゴン雰囲気下、周囲温度にて撹拌した。アン
モニウム フルオリド（３８ｍｇ，１．０２６ミリモ
ル）を１度に加えた。７５分後、アンモニウム フル
オリドの追加分（５ｍｇ，０．１３ミリモル）を加え、
溶液をさらに１５分間撹拌した。混合物を１２５ｍｌの
酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄
した。 有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物
を２ｍｍのシリカゲル クロマトトロン板上で、溶離
剤としてメチレン クロリド：メタノ−ル（１５：２
）を用いて精製し、０．２０４ｇ（６７％）の標題化合
物を白色固体として得た。
【０１４４】
【実施例８】ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［
［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］オ
キシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸 一ナトリウム塩
［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］オ
キシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸 一ナトリウム塩
【０１４５】
【化５５】
カルバペネム（実施例７）（０．１２４ｇ，０．１７９
ミリモル）を周囲温度で撹拌しながらジメチルスルホキ
シド（８．０モル）に溶解した。この溶液にｐＨ７のホ
スフェ−ト緩衝液（３０ｍｌ，リン酸塩で０．０２５モ
ル）を加えると、カルバペネムが析出した。この時、豚
肝臓エステラ−ゼ（１５０μＬ，ＥＣ３．１．１．１）
を加え、続いてｐＨ７の緩衝液の追加分（１０ｍｌ）を
加え、反応混合物のｐＨを７．８とした。混合物を周囲
温度にて撹拌し、混合物のｐＨを７．２−７．４に保つ
のに必要な場合は水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）を加え
た。 この間にエステラ−ゼの追加分を２回、以下のようにし
て加えた：１時間後に１００μＬ、及び２時間後に１２
５μＬ。反応の進行と共に、沈澱物質は溶液中に溶解し
た。４時間後、ほとんど均一な反応混合物をエ−テル（
２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。水相を高真空下で濃縮し
、最初の体積の半量とした。残留水溶液を、４０ｇのＣ
１８−シリカを含むカラム クロマトグラフィ−にか
けた（水から）。水、及び段階的に比率を変えた水−ア
セトニトリル（０−２０％）を用いて、加圧下でカラム
を溶離した。適した留分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し
て４３．５ｍｇ（４１％）の生成物を得た。
ミリモル）を周囲温度で撹拌しながらジメチルスルホキ
シド（８．０モル）に溶解した。この溶液にｐＨ７のホ
スフェ−ト緩衝液（３０ｍｌ，リン酸塩で０．０２５モ
ル）を加えると、カルバペネムが析出した。この時、豚
肝臓エステラ−ゼ（１５０μＬ，ＥＣ３．１．１．１）
を加え、続いてｐＨ７の緩衝液の追加分（１０ｍｌ）を
加え、反応混合物のｐＨを７．８とした。混合物を周囲
温度にて撹拌し、混合物のｐＨを７．２−７．４に保つ
のに必要な場合は水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）を加え
た。 この間にエステラ−ゼの追加分を２回、以下のようにし
て加えた：１時間後に１００μＬ、及び２時間後に１２
５μＬ。反応の進行と共に、沈澱物質は溶液中に溶解し
た。４時間後、ほとんど均一な反応混合物をエ−テル（
２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。水相を高真空下で濃縮し
、最初の体積の半量とした。残留水溶液を、４０ｇのＣ
１８−シリカを含むカラム クロマトグラフィ−にか
けた（水から）。水、及び段階的に比率を変えた水−ア
セトニトリル（０−２０％）を用いて、加圧下でカラム
を溶離した。適した留分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し
て４３．５ｍｇ（４１％）の生成物を得た。
【０１４６】
【実施例９】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−２−［３
−（クロロカルボニルオキシ）−２−オキソプロピル］
−３−［１−［［（２−トリクロロエトキシ）カルボニ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソアゼチジン−１−［
２−（１−トリフェニルホスホリリデン）酢酸］（２，
２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エス
テル
−（クロロカルボニルオキシ）−２−オキソプロピル］
−３−［１−［［（２−トリクロロエトキシ）カルボニ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソアゼチジン−１−［
２−（１−トリフェニルホスホリリデン）酢酸］（２，
２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル エス
テル
【０１４７】
【化５６】
乾燥ＤＭＦ（６７ｍｌ）中に溶解したラセミ−［２Ｒ，
３Ｓ（Ｒ）］−２−［３−ブロモ−２−オキソプロピル
］−３−［１−［［（２−トリクロロエトキシ）カルボ
ニル］オキシ］エチル］−４−オキソアゼチジン−１−
トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸］（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル＊（４
．０６０ｇ，４．７３ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲
気下で撹拌した。トリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５
．０２ミリモル）、続いてクロロ酢酸のナトリウム塩（
０．６８ｇ，５．８４ミリモル）を加えた。混合物を周
囲温度で１．５時間撹拌した。その後、混合物を４００
ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（４ｘ８０ｍｌ）、続い
てブライン（１ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をフラッ
シュ クロマトグラフィ−（シリカゲル，溶離剤は酢
酸エチル−メチレンクロリド−ヘキサン（１：１：１）
）により精製し、２．７２５ｇ（６６％）の標題化合物
を得た。
３Ｓ（Ｒ）］−２−［３−ブロモ−２−オキソプロピル
］−３−［１−［［（２−トリクロロエトキシ）カルボ
ニル］オキシ］エチル］−４−オキソアゼチジン−１−
トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸］（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル＊（４
．０６０ｇ，４．７３ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲
気下で撹拌した。トリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５
．０２ミリモル）、続いてクロロ酢酸のナトリウム塩（
０．６８ｇ，５．８４ミリモル）を加えた。混合物を周
囲温度で１．５時間撹拌した。その後、混合物を４００
ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（４ｘ８０ｍｌ）、続い
てブライン（１ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をフラッ
シュ クロマトグラフィ−（シリカゲル，溶離剤は酢
酸エチル−メチレンクロリド−ヘキサン（１：１：１）
）により精製し、２．７２５ｇ（６６％）の標題化合物
を得た。
【０１４８】＊− Ｅ．Ｇｏｅｔｓｃｈｉ，フランス
特許 ＦＲ２，４９９，０８１、イギリス特許 Ｇ
Ｂ２，０９２，１４７、及びカナダ特許 １，１１７
，９６５
特許 ＦＲ２，４９９，０８１、イギリス特許 Ｇ
Ｂ２，０９２，１４７、及びカナダ特許 １，１１７
，９６５
【０１４９】
【実施例１０】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−２−［
３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル］−３−［１−［
［（２−トリクロロエトキシ）カルボニル］オキシ］エ
チル］−４−オキソアゼチジン−１−［２−（１−トリ
フェニルホスホリリデン）酢酸］（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メチル エステル
３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル］−３−［１−［
［（２−トリクロロエトキシ）カルボニル］オキシ］エ
チル］−４−オキソアゼチジン−１−［２−（１−トリ
フェニルホスホリリデン）酢酸］（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メチル エステル
【０１５０
】
】
【化５７】
ベ−タ−ラクタム（実施例９）（２．５８７ｇ，２．９
８ミリモル）をメタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、得
られた溶液を０−５℃に冷却した。この溶液に０．１０
Ｎの重炭酸ナトリウム溶液（３２ｍｌ，３．２０ミリモ
ル）を加え、混合物を０−５℃にて４５分間撹拌した。 その後、溶液を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（
２ｘ２００ｍｌ）、続いてブライン（１ｘ）で洗浄した
。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。 粗残留物をフラッシュ クロマトグラフィ−（シリカ
ゲル，溶離剤は酢酸エチル−メチレンクロリド−ヘキサ
ン（１：１：１））により精製し、２．０２７ｇ（８８
％）の標題化合物を得た。
８ミリモル）をメタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、得
られた溶液を０−５℃に冷却した。この溶液に０．１０
Ｎの重炭酸ナトリウム溶液（３２ｍｌ，３．２０ミリモ
ル）を加え、混合物を０−５℃にて４５分間撹拌した。 その後、溶液を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（
２ｘ２００ｍｌ）、続いてブライン（１ｘ）で洗浄した
。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。 粗残留物をフラッシュ クロマトグラフィ−（シリカ
ゲル，溶離剤は酢酸エチル−メチレンクロリド−ヘキサ
ン（１：１：１））により精製し、２．０２７ｇ（８８
％）の標題化合物を得た。
【０１５１】
【実施例１１】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−２−［
３−［［［３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロ
ニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］−２
−オキソプロピル］−３−［［１−［（２−トリクロロ
エトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］−４−オキソ
アゼチジン−１−［２−（１−トリフェニルホスホリリ
デン）酢酸］（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチル エステル
３−［［［３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロ
ニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］−２
−オキソプロピル］−３−［［１−［（２−トリクロロ
エトキシ）カルボニル］オキシ］エチル］−４−オキソ
アゼチジン−１−［２−（１−トリフェニルホスホリリ
デン）酢酸］（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチル エステル
【０１５２】
【化５８】
アルゴン雰囲気下で１．５ｍｌのメチレンクロリドに溶
解したホスゲン（トルエン中の２０％溶液０．２５ｍｌ
，０．４８３ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。２．
５ｍｌのメチレンクロリドに溶解した実施例１０からの
アゼチジノンの冷却乾燥溶液（０．１９７ｇ，０．２４
８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（７０μＬ，０．４０９ミリモル）と同時にホスゲン溶
液に加えた。混合物を０℃にて３０分間、その後室温で
４５分間撹拌した。その後、さらに１０ｍｌのメチレン
クロリドを加えて反応混合物を希釈し、５℃にて最初の
体積まで濃縮した。得られた溶液を、Ｎ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（７８
μＬ，０．４２０ミリモル）を用いて室温で４０分間前
処理し、２．８ｍｌのメチレンクロリドに溶解したシプ
ロフロキサシン（０．００７０ｇ，０．２１１ミリモル
）の溶液に加え、０℃に冷却した。この混合物を０℃で
３５分間、その後室温で７５分間撹拌した。その後、混
合物を高真空下で濃縮した。濾液をｐＨ４ホスフェ−ト
緩衝液（２ｘ３ｍｌ）、及びその後ブライン溶液（１ｘ
）で抽出した。合わせた有機抽出相を乾燥し（硫酸ナト
リウム）濃縮した。粗残留物を２ｍｍシリカゲル ク
ロマトトロン板上で、溶離剤として酢酸エチル、続いて
酢酸エチル−アセトン−メタノ−ル−水（７０：１０：
５：５）を用いて精製し、１１２ｍｇ（４６％）の標題
化合物を得た。
解したホスゲン（トルエン中の２０％溶液０．２５ｍｌ
，０．４８３ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。２．
５ｍｌのメチレンクロリドに溶解した実施例１０からの
アゼチジノンの冷却乾燥溶液（０．１９７ｇ，０．２４
８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（７０μＬ，０．４０９ミリモル）と同時にホスゲン溶
液に加えた。混合物を０℃にて３０分間、その後室温で
４５分間撹拌した。その後、さらに１０ｍｌのメチレン
クロリドを加えて反応混合物を希釈し、５℃にて最初の
体積まで濃縮した。得られた溶液を、Ｎ−メチル−Ｎ−
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（７８
μＬ，０．４２０ミリモル）を用いて室温で４０分間前
処理し、２．８ｍｌのメチレンクロリドに溶解したシプ
ロフロキサシン（０．００７０ｇ，０．２１１ミリモル
）の溶液に加え、０℃に冷却した。この混合物を０℃で
３５分間、その後室温で７５分間撹拌した。その後、混
合物を高真空下で濃縮した。濾液をｐＨ４ホスフェ−ト
緩衝液（２ｘ３ｍｌ）、及びその後ブライン溶液（１ｘ
）で抽出した。合わせた有機抽出相を乾燥し（硫酸ナト
リウム）濃縮した。粗残留物を２ｍｍシリカゲル ク
ロマトトロン板上で、溶離剤として酢酸エチル、続いて
酢酸エチル−アセトン−メタノ−ル−水（７０：１０：
５：５）を用いて精製し、１１２ｍｇ（４６％）の標題
化合物を得た。
【０１５３】
【実施例１２】ラセミ−［２Ｒ，３Ｓ（Ｒ）］−２−［
３−［［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノ
ロニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］−
２−オキソプロピル］−３−［１−（ヒドロキシ）エチ
ル］−４−オキソアゼチジン−１−［２−（１−トリフ
ェニルホスホリリデン）酢酸］（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチル エステル
３−［［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノ
ロニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］−
２−オキソプロピル］−３−［１−（ヒドロキシ）エチ
ル］−４−オキソアゼチジン−１−［２−（１−トリフ
ェニルホスホリリデン）酢酸］（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチル エステル
【０１５４】
【化５９】
前段階で製造したアゼチジノン（０．４６８ｇ，０．４
０６ミリモル）を３ｍｌの９０％酢酸中に取り上げ、周
囲温度にて４５分間亜鉛（０．９５ｇ）で処理した。そ
の後、反応混合物を３６ｍｌのメチレンクロリドで希釈
し、混合物を濾過して不溶物質を除去した。濾液を飽和
炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍｌ）及びブライン（２
ｘ２５ｍｌ）で抽出した。水抽出液が濃い乳液となった
のでメチレンクロリドで２回逆洗浄を行った。有機抽出
液を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残
留物を酢酸エチル−エ−テルから結晶化させ、０．２３
６ｇ（５９％）の標題化合物を得た。母液を１ｍｍクロ
マトトロン板上で酢酸エチル−アセトン−メタノ−ル−
水（７０：１０：５：５）を溶離剤として精製し、さら
に０．０６４ｇ（１６％）の標題化合物を得た。
０６ミリモル）を３ｍｌの９０％酢酸中に取り上げ、周
囲温度にて４５分間亜鉛（０．９５ｇ）で処理した。そ
の後、反応混合物を３６ｍｌのメチレンクロリドで希釈
し、混合物を濾過して不溶物質を除去した。濾液を飽和
炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍｌ）及びブライン（２
ｘ２５ｍｌ）で抽出した。水抽出液が濃い乳液となった
のでメチレンクロリドで２回逆洗浄を行った。有機抽出
液を合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残
留物を酢酸エチル−エ−テルから結晶化させ、０．２３
６ｇ（５９％）の標題化合物を得た。母液を１ｍｍクロ
マトトロン板上で酢酸エチル−アセトン−メタノ−ル−
水（７０：１０：５：５）を溶離剤として精製し、さら
に０．０６４ｇ（１６％）の標題化合物を得た。
【０１５５】
【実施例１３】ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［
［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル
）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル−
６−［（１−トリメチルシリル）オキシ］エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メチル エステル
［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル
）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル−
６−［（１−トリメチルシリル）オキシ］エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メチル エステル
【０１５６】
【化６０】
ベ−タ−ラクタム（実施例１２）（０．２３３ｇ，０．
２３７ミリモル）を２ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、フ
ラスコにアルゴンを入れた。その後トリメチルクロロシ
ランを加え、フラスコを密閉し、混合物を周囲温度で５
．５時間撹拌した。その後反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、０．２５Ｍの冷重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５ｍ
ｌ）、及びブライン（１ｘ）で抽出した。有機抽出物を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、高真空下で濃縮した。残留
ピリジンを除去するため、残留物を３回酢酸エチル中に
取り上げて高真空下で濃縮した。その後残留物をトルエ
ン（９ｍｌ）に溶解し、１０５℃に１時間加熱した。反
応混合物を濃縮し、粗残留物を１ｍｍクロマトトロン板
上のクロマトグラフィ−にかけ（溶離剤は酢酸エチル−
アセトン−メタノ−ル−水［７０：１０：５：５］）、
１３９ｍｇ（７５％）の標題化合物を得た。
２３７ミリモル）を２ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、フ
ラスコにアルゴンを入れた。その後トリメチルクロロシ
ランを加え、フラスコを密閉し、混合物を周囲温度で５
．５時間撹拌した。その後反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、０．２５Ｍの冷重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５ｍ
ｌ）、及びブライン（１ｘ）で抽出した。有機抽出物を
乾燥し（硫酸ナトリウム）、高真空下で濃縮した。残留
ピリジンを除去するため、残留物を３回酢酸エチル中に
取り上げて高真空下で濃縮した。その後残留物をトルエ
ン（９ｍｌ）に溶解し、１０５℃に１時間加熱した。反
応混合物を濃縮し、粗残留物を１ｍｍクロマトトロン板
上のクロマトグラフィ−にかけ（溶離剤は酢酸エチル−
アセトン−メタノ−ル−水［７０：１０：５：５］）、
１３９ｍｇ（７５％）の標題化合物を得た。
【０１５７】
【実施例１４】ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［
［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル
）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル−
６−［１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン
酸−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチ
ル エステル
［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル
）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル−
６−［１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン
酸−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチ
ル エステル
【０１５８】
【化６１】
６．５ｍｌのメタノ−ルに溶解したシリル化カルバペネ
ム（実施例１３）（１１０ｍｇ，０．１４３ミリモル）
の溶液をフッ素化アンモニウム（３８ｍｇ）で処理した
。メチレンクロリド（２−３ｍｌ）を加え、透明な溶液
を得た。混合物を周囲温度で８０分間撹拌した。その後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ）で抽
出した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
した。粗残留物を１ｍｍクロマトトロン板上のクロマト
グラフィ−にかけ、溶離剤として酢酸エチル−アセトン
−メタノ−ル−水（７０：１０：５：５）を用い、７０
ｍｇ（７０％）の標題化合物を得た。
ム（実施例１３）（１１０ｍｇ，０．１４３ミリモル）
の溶液をフッ素化アンモニウム（３８ｍｇ）で処理した
。メチレンクロリド（２−３ｍｌ）を加え、透明な溶液
を得た。混合物を周囲温度で８０分間撹拌した。その後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ）で抽
出した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮
した。粗残留物を１ｍｍクロマトトロン板上のクロマト
グラフィ−にかけ、溶離剤として酢酸エチル−アセトン
−メタノ−ル−水（７０：１０：５：５）を用い、７０
ｍｇ（７０％）の標題化合物を得た。
【０１５９】
【実施例１５】ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［
［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル
）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル−
６−［１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボキ
シレ−ト 二ナトリウム塩
［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル
）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル−
６−［１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボキ
シレ−ト 二ナトリウム塩
【０１６０】
【化６２】
カルバペネム（実施例４）（３０ｍｇ，０．０４３ミリ
モル）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。 この溶液にｐＨ７．０緩衝液（２ｍｌ，リン酸塩で０．
２Ｍ）を加えるとカルバペネムが沈澱した。豚肝臓エス
テラ−ゼ（９５μＬ，ＥＣ３．１．１．１）を加えると
混合物のｐＨが７．７０になった。混合物を周囲温度で
混合し、混合物のｐＨを７．１−７．４に保つのに必要
な場合は水酸化ナトリウムを加えた。反応の初期にエス
テラ−ゼの二追加分を加えた：２０分後に５０μＬ、及
び１時間後にさらに５０μＬ。反応混合物を周囲温度で
さらに１８時間撹拌した。その後混合物（まだ固体が存
在）をエ−テル（２ｘ）で抽出した。水抽出液を、１０
ｇのＣ１８−シリカを含むカラムのクロマトグラフィ−
にかけた（水から）。カラムを水から段階的に濃度を変
えた水−アセトニトリル（０−２０％アセトニトリル）
により溶離した。適した留分を合わせ、濃縮し、凍結乾
燥し、２ｍｇの最終生成物を得た。
モル）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解した。 この溶液にｐＨ７．０緩衝液（２ｍｌ，リン酸塩で０．
２Ｍ）を加えるとカルバペネムが沈澱した。豚肝臓エス
テラ−ゼ（９５μＬ，ＥＣ３．１．１．１）を加えると
混合物のｐＨが７．７０になった。混合物を周囲温度で
混合し、混合物のｐＨを７．１−７．４に保つのに必要
な場合は水酸化ナトリウムを加えた。反応の初期にエス
テラ−ゼの二追加分を加えた：２０分後に５０μＬ、及
び１時間後にさらに５０μＬ。反応混合物を周囲温度で
さらに１８時間撹拌した。その後混合物（まだ固体が存
在）をエ−テル（２ｘ）で抽出した。水抽出液を、１０
ｇのＣ１８−シリカを含むカラムのクロマトグラフィ−
にかけた（水から）。カラムを水から段階的に濃度を変
えた水−アセトニトリル（０−２０％アセトニトリル）
により溶離した。適した留分を合わせ、濃縮し、凍結乾
燥し、２ｍｇの最終生成物を得た。
【０１６１】前記、実施例１−８の方法に従い、以下の
化合物を製造することができる：ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ
，６Ｓ（Ｒ）］−３［［［［６，８−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノ
ロニル］−カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−
ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ−［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸
化合物を製造することができる：ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ
，６Ｓ（Ｒ）］−３［［［［６，８−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノ
ロニル］−カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−
ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ−［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸
【０１６２】
【化６３】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ］−３−［［［［１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニル］カ
ルボニル］オキシ］メチル］−６−エチル−４−チオメ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プ−２−テン−２−カルボン酸
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニル］カ
ルボニル］オキシ］メチル］−６−エチル−４−チオメ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プ−２−テン−２−カルボン酸
【０１６３】
【化６４】
ラセミ−３−［［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−４，４−ジメチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−
２−カルボン酸
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−４，４−ジメチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−
２−カルボン酸
【０１６４】
【化６５】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−３−［［［［１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−ピリジニル）−３−キノロニル
］カルボニル］オキシ］メチル］−４．６−ジメトキシ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−
２−テン−２−カルボン酸
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−ピリジニル）−３−キノロニル
］カルボニル］オキシ］メチル］−４．６−ジメトキシ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−
２−テン−２−カルボン酸
【０１６５】
【化６６】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［５
−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プ−２−テン−２−カルボン酸
−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プ−２−テン−２−カルボン酸
【０１６６】
【化６７】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［１
０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−３．７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，２］ベンズオキ
サジアジン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン
−２−カルボン酸
０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−３．７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，２］ベンズオキ
サジアジン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン
−２−カルボン酸
【０１６７】
【化６８】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【
０１６８】
０１６８】
【化６９】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸
【０１６９】
【化７０】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［９
−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジ
ン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カ
ルボン酸
−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジ
ン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カ
ルボン酸
【０１７０】
【化７１】
前記の実施例９−１５に記載の方法に従い、以下の化合
物を製造することができる：ラセミ−［４Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ］−３−［［［［［（３−カルボキシ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−エチル−４−チオメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸
物を製造することができる：ラセミ−［４Ｓ，５Ｓ，６
Ｒ］−３−［［［［［（３−カルボキシ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−エチル−４−チオメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸
【０１７１】
【化７２】
ラセミ−３−［［［［［（３−カルボキシ−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−ジメチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−ジメチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸
【０１７２】
【化７３】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−３−［［［［（３−カ
ルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−
１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−４
，６−ジメトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
ルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−
１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−４
，６−ジメトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【０１７３
】
】
【化７４】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１
−ピペラジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル
］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸
３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１
−ピペラジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル
］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テ
ン−２−カルボン酸
【０１７４】
【化７５】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（
９−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，９−
テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４
−ｂ］キノリン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
９−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，９−
テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４
−ｂ］キノリン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【０１７５】
【化７６】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
［９−フルオロ−３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，
２］ベンズオキサジアジン−１０−イル］−３−ピロリ
ジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−
カルボン酸
［９−フルオロ−３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，
２］ベンズオキサジアジン−１０−イル］−３−ピロリ
ジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−
カルボン酸
【０１７６】
【化７７】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（５−アミノ−３−カルボニル−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル
）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
（５−アミノ−３−カルボニル−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル
）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【０１７７】
【化７８】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニ
ル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ
］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニ
ル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ
］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸
【０１７８】
【化７９】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（３−カルボキシ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−７−イル）−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−［（１−
ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボ
ン酸
（３−カルボキシ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリジン−７−イル）−３−ピロリジニル］
アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−［（１−
ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボ
ン酸
【０１７９】
【化８０】
前記スキ−ム３−８に記載の方法により、以下の化合物
を製造することができる：ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ
（Ｒ）］−３−［［９−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４−ｂ］
キノリン−２−イル）］メチル］−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
を製造することができる：ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ
（Ｒ）］−３−［［９−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−（１−ピペラジニル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４−ｂ］
キノリン−２−イル）］メチル］−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【０
１８０】
１８０】
【化８１】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］チオ］メ
チル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２
−テン−２−カルボン酸
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］チオ］メ
チル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２
−テン−２−カルボン酸
【０１８１】
【化８２】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３［［（３−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【０１８２】
【化８３】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−４−［３−カル
ボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−［２−
カルボキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テニル］メチル−１−メチル−ピペラジニウム
ヨ−ダイド
ボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−［２−
カルボキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テニル］メチル−１−メチル−ピペラジニウム
ヨ−ダイド
【０１８３】
【化８４】
ラセミ−［４Ｓ］−３−［［［［３−カルボキシ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０
，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピ
ラジノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［
３，２−ｈ］キノリン−１０−イル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０
，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピ
ラジノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［
３，２−ｈ］キノリン−１０−イル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【
０１８４】
０１８４】
【化８５】
ラセミ−［６Ｒ］−３−［［３−カルボキシ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０，１
１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピラジ
ノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［３，
２−ｈ］キノリン−１０−イル］メチル］−７−オキソ
−４，４，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２
．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
ロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０，１
１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピラジ
ノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［３，
２−ｈ］キノリン−１０−イル］メチル］−７−オキソ
−４，４，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２
．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
【０１８５】
【化８６】
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−１０−［２−カ
ルボキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−
２−テン−３−イル］メチル−１０−メチル−［３−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
，８，９，１０，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−
４−オキソ−ピペラジノ［１’，２’：４，５］［１，
４］オキサジノ［３，２−ｈ］キノリニウム］ヨ−ダイ
ド
ルボキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−
２−テン−３−イル］メチル−１０−メチル−［３−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
，８，９，１０，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−
４−オキソ−ピペラジノ［１’，２’：４，５］［１，
４］オキサジノ［３，２−ｈ］キノリニウム］ヨ−ダイ
ド
【０１８６】
【化８７】
本発明の主たる特徴及び態様は以下のとおりである。
【０１８７】１．一般式
【０１８８】
【化８８】
のカルバペネム化合物において、Ｒは水素、又はカルボ
ン酸保護基であり；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及びヒドロキシアルキルから成る群より選び；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、又は低級アルキルチオであり；Ｙは（
ｉ） エステル基； （ｉｉ） チオエステル基； （ｉｉｉ）ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ
−ト基； （ｉｖ） ピペラジニル誘導アミン基；（ｖ）
ピペラジニル誘導第４アンモニウム基；又は（ｖｉ）
共有結合を含む基であり；エステル基及びチオエス
テル基は置換キノロニル又はナフチリドニル基に結合し
ており；ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ−
ト基、ピペラジニル誘導アミン基、及びピペラジニル誘
導第４アンモニウム基は、置換キノロニル又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジニル核
又はピロリジニル核を含み、ピペラジニル及びピロリジ
ニル核は非置換であるか又は１個以上の低級アルキル基
により置換されており；対応する基の共有結合は置換イ
ソチアゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニルあるい
はナフチリドニル基に、イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ核の窒素原子を経て結合していることを特徴とする化
合物、及び容易に加水分解する対応するエステル、製薬
上許容できる塩、ならびに前述の化合物のいずれかの水
和物。
ン酸保護基であり；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及びヒドロキシアルキルから成る群より選び；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、又は低級アルキルチオであり；Ｙは（
ｉ） エステル基； （ｉｉ） チオエステル基； （ｉｉｉ）ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ
−ト基； （ｉｖ） ピペラジニル誘導アミン基；（ｖ）
ピペラジニル誘導第４アンモニウム基；又は（ｖｉ）
共有結合を含む基であり；エステル基及びチオエス
テル基は置換キノロニル又はナフチリドニル基に結合し
ており；ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ−
ト基、ピペラジニル誘導アミン基、及びピペラジニル誘
導第４アンモニウム基は、置換キノロニル又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジニル核
又はピロリジニル核を含み、ピペラジニル及びピロリジ
ニル核は非置換であるか又は１個以上の低級アルキル基
により置換されており；対応する基の共有結合は置換イ
ソチアゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニルあるい
はナフチリドニル基に、イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ核の窒素原子を経て結合していることを特徴とする化
合物、及び容易に加水分解する対応するエステル、製薬
上許容できる塩、ならびに前述の化合物のいずれかの水
和物。
【０１８９】２．第１項に記載の化合物において、Ｙが
式
式
【０１９０】
【化８９】
のエステル、又は式
【０１９１】
【化９０】
のチオエステル、あるいは式
【０１９２】
【化９１】
のピペラジニルあるいはピロリジニル誘導カルバメ−ト
、あるいは式
、あるいは式
【０１９３】
【化９２】
のピペラジニル誘導アミン、あるいは式
【０１９４】
【化９３】
のピペラジニル誘導第４アンモニウム基、あるいはＱ３
に結合する共有結合を含む基、例えば式
に結合する共有結合を含む基、例えば式
【０１９５】
【化９４】
［式中、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ独立して置換キノロ
ニル、又はナフチリドニル基であり；Ｑ３は置換イソチ
アゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニル、又はナフ
チリドニル基である］であることを特徴とする化合物。
ニル、又はナフチリドニル基であり；Ｑ３は置換イソチ
アゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニル、又はナフ
チリドニル基である］であることを特徴とする化合物。
【０１９６】３．第２項に記載の化合物において、Ｙが
式
式
【０１９７】
【化９５】
のエステル、又は式
【０１９８】
【化９６】
［式中、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して置換キノロニ
ル、又はナフチリドニル基である］のピペラジニル誘導
アミン基であることを特徴とする化合物。
ル、又はナフチリドニル基である］のピペラジニル誘導
アミン基であることを特徴とする化合物。
【０１９９】４．第２項に記載の化合物において、Ｑ１
が
が
【０２００】
【化９７】
Ｒ３０
│
［式中、Ｚは Ｃ 又はＮであり；Ｒ３０は水素又
はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−
アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェ
ニル、又は Ｒａ │ −Ｎ−ＣＨ３ であり；Ｒａは水素であるかある
いはＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級ア
ルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１
が一体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ
−オキシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アル
キル、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個又は２個
の複素原子を含む５−又は６−員の複素環であるか；又
はＲ３２がピペラジンの場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン
あるいはＲ３２のピペラジンに結合して縮合６−員環を
形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；
Ｒ３３は水素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が
一体の時はＣ１−Ｃ２低級アルキレン ジオキシ基で
あり；Ｒ３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素、
低級アルキル又は低級アルキルチオである］の基である
ことを特徴とする化合物。
はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級
アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−
アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェ
ニル、又は Ｒａ │ −Ｎ−ＣＨ３ であり；Ｒａは水素であるかある
いはＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級ア
ルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１
が一体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ
−オキシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アル
キル、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個又は２個
の複素原子を含む５−又は６−員の複素環であるか；又
はＲ３２がピペラジンの場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン
あるいはＲ３２のピペラジンに結合して縮合６−員環を
形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；
Ｒ３３は水素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が
一体の時はＣ１−Ｃ２低級アルキレン ジオキシ基で
あり；Ｒ３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素、
低級アルキル又は低級アルキルチオである］の基である
ことを特徴とする化合物。
【０２０１】５．第４項に記載の化合物において、Ｚが
Ｒ３０ │ Ｃであり；Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３
１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−
低級−アルキル、又はモノ−、ジ−又はトリ−ハロフェ
ニルであり；Ｒ３２がピペラジニル基あるいはピロリジ
ニル基であり；Ｒ３３がハロゲンであり；Ｒ３４が水素
又はアミノであり；Ｒ３５が水素、低級アルキル又は低
級アルキルチオであることを特徴とする化合物。
Ｒ３０ │ Ｃであり；Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３
１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−
低級−アルキル、又はモノ−、ジ−又はトリ−ハロフェ
ニルであり；Ｒ３２がピペラジニル基あるいはピロリジ
ニル基であり；Ｒ３３がハロゲンであり；Ｒ３４が水素
又はアミノであり；Ｒ３５が水素、低級アルキル又は低
級アルキルチオであることを特徴とする化合物。
【０２０２】６．第５項に記載の化合物において、Ｒ３
０が水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル、フ
ルオロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェニル
であり；Ｒ３２がピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニ
ル、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３がフッ
素であり；Ｒ３４が水素であり；Ｒ３５が水素であるこ
とを特徴とする化合物。
０が水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル、フ
ルオロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェニル
であり；Ｒ３２がピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニ
ル、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３３がフッ
素であり；Ｒ３４が水素であり；Ｒ３５が水素であるこ
とを特徴とする化合物。
【０２０３】７．第２項に記載の化合物において、Ｑ２
が式
が式
【０２０４】
【化９８】
Ｒ３０│［式中、Ｚは Ｃ 又はＮであり；Ｒ３０
は水素、ハロゲン又はＹのピペラジン核に結合して縮合
６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架
橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニル、又
はＲａは水素であるか、あるいはＲａとＲ３０が一体の
時は炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ
基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−
３の低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３
は水素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノで
あり；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチ
オであり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；
ＴはＯ又はＳである］の基であることを特徴とする化合
物。
は水素、ハロゲン又はＹのピペラジン核に結合して縮合
６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架
橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級アルケニ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニル、又
はＲａは水素であるか、あるいはＲａとＲ３０が一体の
時は炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ
基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−
３の低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３
は水素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノで
あり；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチ
オであり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；
ＴはＯ又はＳである］の基であることを特徴とする化合
物。
【０２０５】８．第７項に記載の化合物において、Ｚが
Ｒ３０ │ Ｃであり；Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３
１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−
低級−アルキル、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニル
であり；Ｒ３２がピペラジニル基あるいはピロリジニル
基であり；Ｒ３３がハロゲンであり；Ｒ３４が水素又は
アミノであり；Ｒ３５が水素であり；Ｒ４０が水素又は
カルボン酸保護基であり；ＴがＯ又はＳであることを特
徴とする化合物。
Ｒ３０ │ Ｃであり；Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３
１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−
低級−アルキル、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニル
であり；Ｒ３２がピペラジニル基あるいはピロリジニル
基であり；Ｒ３３がハロゲンであり；Ｒ３４が水素又は
アミノであり；Ｒ３５が水素であり；Ｒ４０が水素又は
カルボン酸保護基であり；ＴがＯ又はＳであることを特
徴とする化合物。
【０２０６】９．第８項に記載の化合物において、Ｚが
Ｒ３０ │ Ｃ であり；Ｒ３０が水素、フッ素又は塩素であ
り；Ｒ３１がエチル、フルオロエチル、シクロプロピル
、又はフルオロフェニルであり；Ｒ３２がピペラジニル
基、Ｎ−メチルピペラジニル基、又はアミノ−ピロリジ
ニル基であり；Ｒ３３がフッ素であり；Ｒ３４が水素で
あり；Ｒ３５が水素であり；Ｒ４０が水素であり；Ｔが
Ｏ又はＳであることを特徴とする化合物。
Ｒ３０ │ Ｃ であり；Ｒ３０が水素、フッ素又は塩素であ
り；Ｒ３１がエチル、フルオロエチル、シクロプロピル
、又はフルオロフェニルであり；Ｒ３２がピペラジニル
基、Ｎ−メチルピペラジニル基、又はアミノ−ピロリジ
ニル基であり；Ｒ３３がフッ素であり；Ｒ３４が水素で
あり；Ｒ３５が水素であり；Ｒ４０が水素であり；Ｔが
Ｏ又はＳであることを特徴とする化合物。
【０２０７】１０．第２項に記載の化合物において、Ｑ
３が、式
３が、式
【０２０８】
【化９９】
Ｒ３０は水素又はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及び
トリ−ハロフェニル、又は ＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級アルキ
レン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一
体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ−オ
キシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アルキル
、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個又は２個の複
素原子を含む５−又は６−員の複素環であり；Ｒ３２が
ピペラジニル基の場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＲ
３２のピペラジニル核に結合して６−員環を形成するメ
チレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が一体の時は
、炭素数が１−２の低級アルキレン ジオキシ基であ
り；Ｒ３４は水素又はアミノであり；ＴはＯ又はＳであ
る］の基であることを特徴とする化合物。
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−及び
トリ−ハロフェニル、又は ＲａとＲ３０が一体の時は炭素数が１−２の低級アルキ
レン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一
体の時は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ−オ
キシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アルキル
、Ｏ，Ｎ及びＳから成る群より選んだ１個又は２個の複
素原子を含む５−又は６−員の複素環であり；Ｒ３２が
ピペラジニル基の場合、Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＲ
３２のピペラジニル核に結合して６−員環を形成するメ
チレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が一体の時は
、炭素数が１−２の低級アルキレン ジオキシ基であ
り；Ｒ３４は水素又はアミノであり；ＴはＯ又はＳであ
る］の基であることを特徴とする化合物。
【０２０９】１１．第１０項に記載の化合物において、
Ｚが Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３１が低級アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２
がピペラジニルあるいはピロリジニル基であり；Ｒ３３
がハロゲンであり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳ
であることを特徴とする化合物。
Ｚが Ｒ３０が水素又はハロゲンであり；Ｒ３１が低級アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−アルキル
、モノ−、ジ−又はトリ−ハロフェニルであり；Ｒ３２
がピペラジニルあるいはピロリジニル基であり；Ｒ３３
がハロゲンであり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳ
であることを特徴とする化合物。
【０２１０】１２．第１１項に記載の化合物において、
Ｒ３０が水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル
、フルオロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェ
ニルであり；Ｒ３２がピペラジニル基、Ｎ−メチルピペ
ラジニル基、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３
３がフッ素であり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳ
であることを特徴とする化合物。
Ｒ３０が水素、フッ素又は塩素であり；Ｒ３１がエチル
、フルオロエチル、シクロプロピル、又はフルオロフェ
ニルであり；Ｒ３２がピペラジニル基、Ｎ−メチルピペ
ラジニル基、又はアミノ−ピロリジニル基であり；Ｒ３
３がフッ素であり；Ｒ３４が水素であり；ＴがＯ又はＳ
であることを特徴とする化合物。
【０２１１】１３．第１項に記載の化合物において、Ｒ
１がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はヒ
ドロキシアルキルであることを特徴とする化合物。
１がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はヒ
ドロキシアルキルであることを特徴とする化合物。
【０２１２】１４．第１３項に記載の化合物において、
Ｒ１がヒドロキシアルキルであることを特徴とする化合
物。
Ｒ１がヒドロキシアルキルであることを特徴とする化合
物。
【０２１３】１５．第１項に記載の化合物において、Ｒ
２、及びＲ３がそれぞれ独立して水素、又は低級アルキ
ルであることを特徴とする化合物。
２、及びＲ３がそれぞれ独立して水素、又は低級アルキ
ルであることを特徴とする化合物。
【０２１４】１６．第１５項に記載の化合物において、
Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ水素であることを特徴とする
化合物。
Ｒ２、及びＲ３がそれぞれ水素であることを特徴とする
化合物。
【０２１５】１７．第１５項に記載の化合物において、
Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が水素であることを特
徴とする化合物。
Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ３が水素であることを特
徴とする化合物。
【０２１６】１８．第１項に記載の化合物において、式
【０２１７】
【化１００】
［式中、Ｒは水素、又はカルボン酸保護基であり；Ｒ１
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキ
シアルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
アルキルチオであり、Ｑ１は式
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキ
シアルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
アルキルチオであり、Ｑ１は式
【０２１８】
【化１０１】
Ｒ３０
│
ここで、Ｚは Ｃ 、又はＮであり、Ｒ３０は水素
又はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低
級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級
−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−、及びトリ−ハロ
フェニル、あるいは Ｒａ │ −Ｎ−ＣＨ３であり；Ｒａは水素であるか、又はＲａ及
びＲ３０が一体の場合は炭素数が１−２の低級アルキレ
ン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一体
の場合は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ−オ
キシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アルキル
、Ｏ，Ｎ，及びＳから成る群より選んだ１個又は２個の
複素原子を含む５−又は６−員複素環であり；Ｒ３２が
ピペラジンの場合Ｒ３０は水素、ハロゲン、又はＲ３２
のピペラジン環に結合して縮合６−員環を形成するメチ
レンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；Ｒ３３は水素
、又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が一体の場合
はＣ１−Ｃ２低級アルキレン ジオキシ基であり；Ｒ
３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素、低級アル
コキシ、又は低級アルキルチオである］を有することを
特徴とする化合物。
又はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低
級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級
−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−、及びトリ−ハロ
フェニル、あるいは Ｒａ │ −Ｎ−ＣＨ３であり；Ｒａは水素であるか、又はＲａ及
びＲ３０が一体の場合は炭素数が１−２の低級アルキレ
ン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１が一体
の場合は炭素数が２−３の低級アルキレン モノ−オ
キシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級アルキル
、Ｏ，Ｎ，及びＳから成る群より選んだ１個又は２個の
複素原子を含む５−又は６−員複素環であり；Ｒ３２が
ピペラジンの場合Ｒ３０は水素、ハロゲン、又はＲ３２
のピペラジン環に結合して縮合６−員環を形成するメチ
レンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり；Ｒ３３は水素
、又はハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３が一体の場合
はＣ１−Ｃ２低級アルキレン ジオキシ基であり；Ｒ
３４は水素又はアミノであり；Ｒ３５は水素、低級アル
コキシ、又は低級アルキルチオである］を有することを
特徴とする化合物。
【０２１９】
Ｒ３０
│ １９
．第１８項に記載の化合物において、Ｚが Ｃ で
あり；Ｒ３０は水素又はハロゲンであり；Ｒ３１は低級
アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級アル
キル、又はハロ−フェニルであり；Ｒ３２はピペラジニ
ル、又はピロリジニル基であり；Ｒ３３は水素であり；
Ｒ３４は水素であることを特徴とする化合物。
Ｒ３０
│ １９
．第１８項に記載の化合物において、Ｚが Ｃ で
あり；Ｒ３０は水素又はハロゲンであり；Ｒ３１は低級
アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級アル
キル、又はハロ−フェニルであり；Ｒ３２はピペラジニ
ル、又はピロリジニル基であり；Ｒ３３は水素であり；
Ｒ３４は水素であることを特徴とする化合物。
【０２２０】２０．第１項に記載の化合物において、式
【０２２１】
【化１０２】
［式中、Ｒは水素、又はカルボン酸保護基であり；Ｒ１
を水素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキ
シアルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
低級アルキルチオであり、Ｑ２が式
を水素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキ
シアルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３はそれぞ
れ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は
低級アルキルチオであり、Ｑ２が式
【０２２２】
【化１０３】
Ｒ３０は水素、ハロゲン又はＹのピペラジン核に結合し
て縮合６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ
−）架橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−ア
ルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニ
ル、又は Ｒａは水素であるかあるいはＲａとＲ３０が一体の時は
炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ基で
あり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−３の
低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノであり
；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチオで
あり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；Ｔは
Ｏ又はＳである］を有することを特徴とする化合物。
て縮合６−員環を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ
−）架橋であり；Ｒ３１は水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロ−低級−ア
ルキル、フェニル、モノ−、ジ−及びトリ−ハロフェニ
ル、又は Ｒａは水素であるかあるいはＲａとＲ３０が一体の時は
炭素数が１−２の低級アルキレン モノ−オキシ基で
あり；Ｒ３０及びＲ３１が一体の時は炭素数が２−３の
低級アルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３３は水
素又はハロゲンであり；Ｒ３４は水素又はアミノであり
；Ｒ３５は水素、低級アルキル又は低級アルキルチオで
あり；Ｒ４０は水素又はカルボン酸保護基であり；Ｔは
Ｏ又はＳである］を有することを特徴とする化合物。
【０２２３】２１．第１項に記載の化合物において、式
【０２２４】
【化１０４】
［式中、Ｒは水素又はカルボン酸保護基であり；Ｒ１を
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキシ
アルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ
独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低
級アルキルチオであり、Ｑ３が式
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、及びヒドロキシ
アルキルから成る群より選び；Ｒ２及びＲ３がそれぞれ
独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低
級アルキルチオであり、Ｑ３が式
【０２２５】
【化１０５】
Ｒ３０は水素又はハロゲンであり；Ｒ３１は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−、あ
るいはトリハロフェニル、又は Ｒａ及びＲ３０が一体の場合は炭素数が１−２の低級ア
ルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１
が一体の場合は炭素数が２−３の低級アルキレン モ
ノ−オキシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、Ｏ，Ｎ，及びＳから成る群より選んだ１個又は
２個の複素原子を含む５−又は６−員の複素環であり；
Ｒ３２がピペラジニル基の場合Ｒ３０は水素、ハロゲン
、又はＲ３２のピペラジニル核に結合して縮合６−員環
を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり
；Ｒ３３は水素及びハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３
が一体の場合は炭素数が１−２の低級アルキレン ジ
オキシ基であり；Ｒ３４は水素、又はアミノであり；Ｔ
はＯ又はＳである］を有することを特徴とする化合物。
アルキル、低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、ハロ−低級−アルキル、フェニル、モノ−、ジ−、あ
るいはトリハロフェニル、又は Ｒａ及びＲ３０が一体の場合は炭素数が１−２の低級ア
ルキレン モノ−オキシ基であり；Ｒ３０及びＲ３１
が一体の場合は炭素数が２−３の低級アルキレン モ
ノ−オキシ基であり；Ｒ３２は水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、Ｏ，Ｎ，及びＳから成る群より選んだ１個又は
２個の複素原子を含む５−又は６−員の複素環であり；
Ｒ３２がピペラジニル基の場合Ｒ３０は水素、ハロゲン
、又はＲ３２のピペラジニル核に結合して縮合６−員環
を形成するメチレンオキシ（−ＣＨ２Ｏ−）架橋であり
；Ｒ３３は水素及びハロゲンであり；Ｒ３２及びＲ３３
が一体の場合は炭素数が１−２の低級アルキレン ジ
オキシ基であり；Ｒ３４は水素、又はアミノであり；Ｔ
はＯ又はＳである］を有することを特徴とする化合物。
【０２２６】２２．第２１項に記載の化合物において、
Ｚが Ｒ３０ │ Ｃ であり；Ｒ３０が水素、又はハロゲンであり
；Ｒ３１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
ハロ−低級−アルキル、又はモノ−、ジ−、あるいはト
リハロ−フェニルであり；Ｒ３２がピペラジニル、又は
ピロリジニル基であり、Ｒ３３がハロゲンであり；Ｒ３
４が水素であり；ＴがＯ又はＳであることを特徴とする
化合物。
Ｚが Ｒ３０ │ Ｃ であり；Ｒ３０が水素、又はハロゲンであり
；Ｒ３１が低級アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
ハロ−低級−アルキル、又はモノ−、ジ−、あるいはト
リハロ−フェニルであり；Ｒ３２がピペラジニル、又は
ピロリジニル基であり、Ｒ３３がハロゲンであり；Ｒ３
４が水素であり；ＴがＯ又はＳであることを特徴とする
化合物。
【０２２７】２３．第２２項に記載の化合物において、
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［９−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル
）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３，４−ジオキソ
イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル］メチ
ル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸、及びその塩ならびに水和物であ
ることを特徴とする化合物。
ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［９−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル
）−２，３，４，９−テトラヒドロ−３，４−ジオキソ
イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル］メチ
ル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸、及びその塩ならびに水和物であ
ることを特徴とする化合物。
【０２２８】２４．第１項に記載の化合物において、ラ
セミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６，８−ジ
フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノロニル］カルボニル］オキシ］メチル］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ−［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸、及びその塩ならびに水和物であることを特徴と
する化合物。
セミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６，８−ジ
フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノロニル］カルボニル］オキシ］メチル］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ−［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸、及びその塩ならびに水和物であることを特徴と
する化合物。
【０２２９】２５．第１項に記載の化合物において、ラ
セミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（３−カル
ボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸、及びその
塩ならびに水和物であることを特徴とする化合物。
セミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（３−カル
ボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸、及びその
塩ならびに水和物であることを特徴とする化合物。
【０２３０】２６．第１項に記載の化合物において、ラ
セミ−［４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ］−３−［［［［１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−エチル−４−チオメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−３−［［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−４，４−ジメチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−
２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−３−［［［［１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−ピリジニル）−３−キノロニル
］カルボニル］オキシ］メチル］−４．６−ジメトキシ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−
２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［５
−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［１
０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−３．７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，２］ベンズオキ
サジアジン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン
−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸 セミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［９−
フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン
−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ］−３−［［［［［（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−３−ピ
ロリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−
６−エチル−４−チオメチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
ラセミ−３−［［［［［（３−カルボキシ−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−ジメチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−３−［［［［（３−カ
ルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−
１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−４
，６−ジメトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラセミ−［
４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（３−カルボ
キシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペラジ
ニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カ
ルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（
９−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，９−
テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４
−ｂ］キノリン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
［９−フルオロ−３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，
２］ベンズオキサジアジン−１０−イル］−３−ピロリ
ジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−
カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（５−アミノ−３−カルボニル−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル
）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラセミ−［４
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［（３−カルボ
キシ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−７−イル）−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−［（１−ヒドロキシエ
チル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］チオ］メ
チル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２
−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３［［（３−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−４−［３−カル
ボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−［２−
カルボキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テニル］メチル−１−メチル−ピペラジニウム
ヨ−ダイド ラセミ−［４Ｓ］−３−［［［［３−カルボキシ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０
，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピ
ラジノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［
３，２−ｈ］キノリン−１０−イル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラ
セミ−［６Ｒ］−３−［［３−カルボキシ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０，１１
，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピラジノ
［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［３，２
−ｈ］キノリン−１０−イル］メチル］−７−オキソ−
４，４，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラセミ−［４Ｓ，
５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−１０−［２−カルボキシ−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−３−イ
ル］メチル−１０−メチル−［３−カルボキシ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０，
１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピペ
ラジノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［
３，２−ｈ］キノリニウム］ヨ−ダイド から成る群より選んだ化合物、及びその塩ならびに水和
物。
セミ−［４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ］−３−［［［［１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−エチル−４−チオメチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−３−［［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−４，４−ジメチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−
２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−３−［［［［１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−ピリジニル）−３−キノロニル
］カルボニル］オキシ］メチル］−４．６−ジメトキシ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−
２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［５
−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノロニル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［１
０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フルオロ
−３．７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−
ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，２］ベンズオキ
サジアジン−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］
−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン
−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリデン
−３−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸 セミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［９−
フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−２Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン
−６−イル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ］−３−［［［［［（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−３−ピ
ロリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−
６−エチル−４−チオメチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸
ラセミ−３−［［［［［（３−カルボキシ−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミ
ノ］カルボニル］オキシ］メチル］−４−ジメチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ］−３−［［［［（３−カ
ルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−
１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−４
，６−ジメトキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラセミ−［
４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（３−カルボ
キシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペラジ
ニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カ
ルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（
９−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３，４，９−
テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５，４
−ｂ］キノリン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
［９−フルオロ−３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］［４，１，
２］ベンズオキサジアジン−１０−イル］−３−ピロリ
ジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］メチル］−６−
（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−
カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（５−アミノ−３−カルボニル−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノロニル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル
）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラセミ−［４
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［（３−カルボ
キシ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−７−イル）−３−ピロリジニル］アミノ］カル
ボニル］オキシ］メチル］−６−［（１−ヒドロキシエ
チル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［
３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］チオ］メ
チル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２
−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３［［（３−カ
ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−４−［３−カル
ボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−［２−
カルボキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テニル］メチル−１−メチル−ピペラジニウム
ヨ−ダイド ラセミ−［４Ｓ］−３−［［［［３−カルボキシ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０
，１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピ
ラジノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［
３，２−ｈ］キノリン−１０−イル］カルボニル］オキ
シ］メチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラ
セミ−［６Ｒ］−３−［［３−カルボキシ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０，１１
，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピラジノ
［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［３，２
−ｈ］キノリン−１０−イル］メチル］−７−オキソ−
４，４，６−トリメチル−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラセミ−［４Ｓ，
５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−１０−［２−カルボキシ−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−３−イ
ル］メチル−１０−メチル−［３−カルボキシ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４，８，９，１０，
１１，１１ａ，１２−オクタヒドロ−４−オキソ−ピペ
ラジノ［１’，２’：４，５］［１，４］オキサジノ［
３，２−ｈ］キノリニウム］ヨ−ダイド から成る群より選んだ化合物、及びその塩ならびに水和
物。
【０２３１】２７．第１項に記載の化合物において、ラ
セミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６，
８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］チオ］メチ
ル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラ
セミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（３
−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−
ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カ
ルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニ
ル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ
］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸から成る群より選んだ化合
物、及びその塩ならびに水和物。
セミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［６，
８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノロニル］カルボニル］チオ］メチ
ル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−
テン−２−カルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノロニ
ル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カルボン酸ラ
セミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［（３
−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニル）−１−
ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カ
ルボン酸 ラセミ−［４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３−［［［［［
（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロニ
ル）−３−ピロリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ
］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸から成る群より選んだ化合
物、及びその塩ならびに水和物。
【０２３２】２８．ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３
−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル）−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノロニル］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル
）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−
オキソ−プロポキシ）メチル エステル。
−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエ
チル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル）−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノロニル］カルボ
ニル］オキシ］メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル
）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
−２−テン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−
オキソ−プロポキシ）メチル エステル。
【０２３３】２９．ラセミ−［５Ｒ，６Ｓ（Ｒ）］−３
−［［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロ
ニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチ
ル−６−［１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチル エステル。
−［［［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノロ
ニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチ
ル−６−［１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３．２．０］ヘプ−２−テン−２−カル
ボン酸−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メチル エステル。
【０２３４】３０．製薬活性物質としての、第１−２９
項のいずれかに示した化合物。
項のいずれかに示した化合物。
【０２３５】３１．伝染病の治療及び予防のための製薬
活性物質としての、第１−２９項のいずれかに示した化
合物。
活性物質としての、第１−２９項のいずれかに示した化
合物。
【０２３６】３２．第１−２９項のいずれかに記載の最
終生成物を含む製薬調剤。
終生成物を含む製薬調剤。
【０２３７】３３．第１−２９項のいずれかに記載の最
終生成物を含む、伝染病の治療及び予防のための製薬調
剤。
終生成物を含む、伝染病の治療及び予防のための製薬調
剤。
【０２３８】３４．第１−２９項のいずれかに記載の化
合物の製造法において、 （ａ）Ｙが基（ｉ），（ｉｉ），（ｉｖ），（ｖ）及び
（ｖｉ）のひとつである式Ｉのカルボン酸の容易に加水
分解するエステル製造の場合、式
合物の製造法において、 （ａ）Ｙが基（ｉ），（ｉｉ），（ｉｖ），（ｖ）及び
（ｖｉ）のひとつである式Ｉのカルボン酸の容易に加水
分解するエステル製造の場合、式
【０２３９】
【化１０６】
［式中、Ｒ１−Ｒ３は第１項と同義であり、Ｒｂは容易
に加水分解するエステルの残基であり、Ｘは水素であり
、存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボニル基は保護
されていることができる］の化合物を；置換キノロニル
、又はナフチリドニル基に結合するカルボン酸又はカル
ボチオ酸の塩と；非置換又は１個又はそれ以上の低級ア
ルキル基により置換され、置換キノロニル、又はナフチ
リドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジンと
；又はイソチアゾロ又はイソオキサゾロ核の窒素原子で
塩が形成されている置換イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ キノロン又はナフチリドンの塩と反応させ；その
後、存在する保護基をすべて除去する；又は（ｂ）Ｙが
基（ｉｉｉ）の式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解する
エステルの製造の場合、式
に加水分解するエステルの残基であり、Ｘは水素であり
、存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボニル基は保護
されていることができる］の化合物を；置換キノロニル
、又はナフチリドニル基に結合するカルボン酸又はカル
ボチオ酸の塩と；非置換又は１個又はそれ以上の低級ア
ルキル基により置換され、置換キノロニル、又はナフチ
リドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジンと
；又はイソチアゾロ又はイソオキサゾロ核の窒素原子で
塩が形成されている置換イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ キノロン又はナフチリドンの塩と反応させ；その
後、存在する保護基をすべて除去する；又は（ｂ）Ｙが
基（ｉｉｉ）の式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解する
エステルの製造の場合、式
【０２４０】
【化１０７】
［式中、Ｒ１−Ｒ３，及びＲｂならびにＸは上記と同義
であり、存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基
は保護されていることができる］の化合物を；非置換又
は１個又はそれ以上の低級アルキル基により置換され、
置換キノロニル、又はナフチリドニル基に直接結合する
窒素原子を持つピペラジン、又はピロリジンと反応させ
；その後、存在する保護基をすべて除去する；又は（ｃ
）Ｙが基（ｉ），（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のひとつであ
る式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式
であり、存在するアミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基
は保護されていることができる］の化合物を；非置換又
は１個又はそれ以上の低級アルキル基により置換され、
置換キノロニル、又はナフチリドニル基に直接結合する
窒素原子を持つピペラジン、又はピロリジンと反応させ
；その後、存在する保護基をすべて除去する；又は（ｃ
）Ｙが基（ｉ），（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）のひとつであ
る式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式
【０２４１】
【化１０８】
［式中、Ｒ１−Ｒ３及びＲｂは上記と同義であり、Ｙ１
は置換キノロニル又はナフチリドニル基に、あるいは非
置換又は１個かそれ以上の低級アルキル基により置換さ
れ、置換キノロニル又はナフチリドニル基に直接結合す
る窒素原子を有するピペラジニル核又はピロリジニル核
を含むピペラジニルあるいはピロリジニル誘導カルバメ
−ト基に結合するエステル又はチオエステルであり、Ｒ
５０はアリ−ル又はアルキル基であり、存在するアミノ
、ヒドロキシ及びカルボキシ基は保護されていることが
できる］の化合物を熱分解して閉環し；その後、存在す
る保護基をすべて除去する；又は （ｄ）式Ｉのカルボン酸の製造の場合、式
は置換キノロニル又はナフチリドニル基に、あるいは非
置換又は１個かそれ以上の低級アルキル基により置換さ
れ、置換キノロニル又はナフチリドニル基に直接結合す
る窒素原子を有するピペラジニル核又はピロリジニル核
を含むピペラジニルあるいはピロリジニル誘導カルバメ
−ト基に結合するエステル又はチオエステルであり、Ｒ
５０はアリ−ル又はアルキル基であり、存在するアミノ
、ヒドロキシ及びカルボキシ基は保護されていることが
できる］の化合物を熱分解して閉環し；その後、存在す
る保護基をすべて除去する；又は （ｄ）式Ｉのカルボン酸の製造の場合、式
【０２４２】
【化１０９】
［式中、Ｒ１−Ｒ３及びＹは上記と同義であり、Ｒｂは
カルボン酸保護基である］のエステルを、式Ｉのカルボ
ン酸に変換する、又は （ｅ）式Ｉの化合物の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式Ｉのカルボン酸に対応するエステル化を行
う、又は （ｆ）式Ｉの化合物の塩又は水和物、あるいは該塩の水
和物の製造の場合、式Ｉの化合物を塩又は水和物に、あ
るいは該塩の水和物に変換することから成ることを特徴
とする方法。
カルボン酸保護基である］のエステルを、式Ｉのカルボ
ン酸に変換する、又は （ｅ）式Ｉの化合物の容易に加水分解するエステルの製
造の場合、式Ｉのカルボン酸に対応するエステル化を行
う、又は （ｆ）式Ｉの化合物の塩又は水和物、あるいは該塩の水
和物の製造の場合、式Ｉの化合物を塩又は水和物に、あ
るいは該塩の水和物に変換することから成ることを特徴
とする方法。
【０２４３】３５．第１−２９項のいずれかに記載の化
合物の、病気の治療又は予防への利用。
合物の、病気の治療又は予防への利用。
【０２４４】３６．第１−２９項のいずれかに記載の化
合物の、伝染病の治療又は予防への利用。
合物の、伝染病の治療又は予防への利用。
【０２４５】３７．第１−２９項のいずれかに記載の化
合物の、伝染病の治療又は予防のための薬剤の製造への
利用。
合物の、伝染病の治療又は予防のための薬剤の製造への
利用。
【０２４６】３８．第３４項に記載の方法、又はそれと
化学的に明らかに同等の方法により製造した第１−２９
項のいずれかに記載の化合物。
化学的に明らかに同等の方法により製造した第１−２９
項のいずれかに記載の化合物。
【化１１０】
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 のカルバペネム化合物において、Ｒは水素、又はカルボ
ン酸保護基であり；Ｒ１は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ及びヒドロキシアルキルから成る群より選ばれ
；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
、低級アルコキシ、又は低級アルキルチオであり；Ｙは （ｉ） エステル基； （ｉｉ） チオエステル基； （ｉｉｉ）ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ
−ト基； （ｉｖ） ピペラジニル誘導アミン基；（ｖ）
ピペラジニル誘導第４アンモニウム基；又は（ｖｉ）
共有結合を含む基であり；エステル基及びチオエス
テル基は置換キノロニル又はナフチリドニル基に結合し
ており；ピペラジニル又はピロリジニル誘導カルバメ−
ト基、ピペラジニル誘導アミン基、及びピペラジニル誘
導第４アンモニウム基は、置換キノロニル又はナフチリ
ドニル基に直接結合する窒素原子を持つピペラジニル核
又はピロリジニル核を含み、ピペラジニル及びピロリジ
ニル核は非置換であるか又は１個以上の低級アルキル基
により置換されており；対応する基の共有結合は置換イ
ソチアゾロ、又はイソオキサゾロ キノロニルあるい
はナフチリドニル基に、イソチアゾロ又はイソオキサゾ
ロ核の窒素原子を経て結合していることを特徴とする化
合物、及び容易に加水分解する対応するエステル、製薬
上許容できる塩、ならびに前述の化合物のいずれかの水
和物。 - 【請求項２】 請求項１に記載の最終生成物を含む製
薬調剤。
Applications Claiming Priority (2)
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| US50613590A | 1990-04-09 | 1990-04-09 | |
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Publications (1)
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|---|---|
| JPH04234884A true JPH04234884A (ja) | 1992-08-24 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3099750A Pending JPH04234884A (ja) | 1990-04-09 | 1991-04-05 | カルバペネム化合物 |
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| JP (1) | JPH04234884A (ja) |
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| DE68929227T2 (de) * | 1988-10-24 | 2001-05-31 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimikrobielle Quinolonyllactamester |
-
1991
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