JPH01104076A - 新規なβ−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌作用を有するか、または抗菌作用を有する
化合物の中間体である新規なβ＝ラクタム化合物及びそ
の塩に関する。

詳しくは、本発明は一般式〔目 〔式中、Ｒ，は水素原子または水酸基の保護基を示し、
Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、
Ｘはメチレフ基、低級アルキル基で置換されたメチレン
基または硫黄原子を示し、Ｒ８はＸがメチレン基、低数
アルキル基で置換されたメチレン基である場合には、低
級アルキル基であり、Ｘが硫黄原子の場合には、水素原
子、低級アルキル基、またはアミノ基の保護基を示す。

Ｙは一般式（１） （式中Ｒ６およびＲ３は同一でも異なっていてもよく、
水素原子または低級アルキル基を示すか、またはＲ６と
Ｒ５が一緒になって炭素原子数２〜６のアルキレン基を
示す。） で表わされる基、−数式（２） ％式％（２） （式中、２は一■−基または酸素原子を示し、−はアミ
ン基、低級アルキル置換アミン基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基を示す。）で表わされる基、−数式
（３） ％式％（３） （式中、Ｒ，は水素原子または低級アル午ル基を示す。

） で表わされる基、−数式（４） ％式％（４） （式中、Ｒ８は低級アルキル置換アミン基または低級ア
ルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） （式中、”１０　ｓ　Ｒ１１およびＲｏは同一でも、異
なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基を示
す。） で表わされる基を示すか、またはＹはアミノ基、保護さ
れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、アラル牛ルオキシ力ルボニル基、シアノ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低Ｍ　７　）Ｌ’キルチオ基
または低級アルカンスルホニル基を示し、ｎは０または
１〜４の整数を示す。但し、Ｒ３が水素原子または保護
基の時はｎは１〜４の整数を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
容される塩に関するものである。

前記−数式〔ＩＪ中、Ｒ２は水素原子または水酸基の保
護基であり、水酸基の保護基としては水酸基を保護する
目的で一般的に用いられている保護基を適用することが
でき、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリルの例えばメトキシメチル、メチ
ルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメ
チル、２−″メトキシエトキシメチルのようなＣ１〜Ｃ
４のアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２のアルキルチオあるいはア
ラルコキシ置換メチル基、例えばテトラヒドロピラニル
基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２．４−
　ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル等の置換あるいは無置換のモノアリールメチ
ル基、例えばトリフェニルメチル、ｐ−メトキシフエニ
ルジフェニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）フ
ェニルメチル等の置換あるいは無置換のトリアリールメ
チル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようｆ
、（Ｃ，〜Ｃ１低級アルコキシカルボニル基、例えば２
−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２．２−ト’）
９０ロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノＣ１ル
Ｃ４低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル、２−プｆニルオキシカルボニル、シンナミルオキ
シカルボニルのような置換または無置換のＣ８〜Ｃ６低
級アルケニルオキシカルボニル基１例えばベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキクベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニル、０−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルのような置換または無置換のベ
ンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。

Ｒ１は水素原子またはカルボキシル基の保護基であり、
カルボキシル基の保護基としては一般に用いられている
保護基を適用することができ好適には、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、、
５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜４ケの低級
アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２．２−　
トリクロロエチル等ノ炭素数１〜４ヶのハロゲノ低級ア
ルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イ
ンブトキシメチル等の炭素数１〜４ケの低級アルコキシ
メチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチル
、１−エトキシカルボニルオキシエチル等の炭素数１〜
４ケの低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例え
ばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブナ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の炭素数
２〜７ケの低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば２
−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテ
ニル、シンナミル等の置換又は無置換の炭素原子３〜６
ケの低級アルケニル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２．４−ジメトキシベンシル、。

−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベ
ンジル等の置換あるいは無置換のモノ−アリールメチル
基、例えばジフェニルメチル、ジ−ｐ−アユシルメチル
等の置換あるいは無置換のジアリールメチル基、例えば
フェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、
２，６−ジメチルフェニル等のｔ換あるいは無置換のア
リール基等を挙げることができる。

をも示す。

低級アルキル基としては好適には、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピルのようなＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基
である。更にアミン基の保護基としては例えハｔａｒｔ
−ブチルオキシカルボニルのようなＣ８〜Ｃ６の低級ア
ルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エテルオキシ
カルボニル、２，２．２−トリクロロエチルオキシカル
ボニルのよウナハロゲノＣ１〜Ｃ２の低級アルコキシカ
ルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル、２−ブテ
ニルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニルの
ような置換または無置換のＣ８〜Ｃ６低級アルケニルオ
キシカルボニル基、例えばペンジルオキシヵルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルホニル、０−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例え
ばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
、ｔａｒｔ−ブチルジフェニルメチルのようナトリアル
キルシリル基等をあげることができる。

Ｘはメチレン基、低級アルキル基で置換されたメチレン
基または硫黄原子であり、置換基である低級アルキル基
としては好適ζこは、例えばメチル、エチルのようなＣ
，−Ｃ，低級アルキル基である。

Ｙが一般式（１）、（２）、（３）、（４）または（５
）で表わされる基である場合ζこついて、次に説明する
。

−数式（１）のＲ４′！６よびＲ５で示される低級アル
キル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基等の０１〜Ｃ４低級アルキル基があげられ、またＲ６
とＲ５が−Ｒζこなって炭素原子数２〜６（ｆ）　フル
キレン基を示す場合には、該アルキレン基はＮ−原子と
結合して、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン
、ピペラジン等の３〜７負環を形成する。

一般式（２）のＲ６で示される低級アルキル置換アミノ
基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基
、エチルアミン基、ジエチルアミノ基等のＣ，〜Ｃ１低
級アルキル置換アミノ基を、低級アルコキシ基としては
、例えばメチルオキシ基、エテルオキシ基、プロピルオ
キシ基等のｃ１〜ｃ４低級アルコキシ基を、低級アルキ
ル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
等のＣ２〜Ｃ４低級アルキル基をあげることができる。

−数式（３）のＲ１で示される低級アルキル基としては
、例えばメチル、エチル基等の０１〜Ｃ３低級アルキル
基をあげることができる。

−数式（４）のＲ８で示される低級アルキル置換アミン
基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基
、エチルアミン基、ジエチルアミノ基等のＣ，−Ｃ，低
級アルキル置換アミン基を、低級アルコキシ基としては
、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオ
キシ基等のＣ，−Ｃ。

低級アルコキシ基をあげることができる。

−数式（５）のＲ３゜％ＲＩｌおよびＲｏで示される低
級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基等のＣ，−Ｃ，低級アルキル基をあげることが
できる。

また、Ｙで示される保護されたアミノ基の保護基として
は、先に述べたＲ８のアミノ基の保護基と同様の例を挙
げることができる。

さらにＹについては、低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメチルオキシカルボニル基、エチルオキシ
カルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等の０
１〜ｃ４低級アルキルオキシカルボニル基を、アラルキ
ルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していて
もよいアラルキルオキシカルボニル基を、低級アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等のＣ，−Ｃ，
低級アルコキシ基を、低級アルキルチオ基としては、例
えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の
Ｃ，−Ｃ，低級アルキルチオ基を、低級アルカンスルホ
ニル基トシては、例えばメタンスルホニル基、エタンス
ルホニル基、プロパンスルホニル基等のＣ，−Ｃ，ノ低
級アルカンスルホニル基をあげることができる。

ｎについては０または１〜４の整数を示すがＲ８が水素
原子またはアミン基の保護基の時は１〜４の整数を示す
。

前記−数式［１］において、Ｒ１が水素原子であるカル
ボン酸化合物は、必要に応じて薬理学上許容される塩の
形にすることができる。そのような塩としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
のような無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘ
キシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげ
ることができるが、好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。

また前記−数式［１〕で表わされる化合物は、必要に応
じて薬理学上許容される塩の形にすることができる。そ
のような塩としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸との塩
類を挙げることができる。

−数式［１３で示される化合物群の中で好適な化合物と
しては、−数式〔１−＆） 〔式中、Ｘ８よひｎは前記と同じ意味を表わし、Ｒ３ａ
は、Ｘがメチレン基、低級アルキル基で置換されたメチ
レン基である場合には、低級アルキル基であり、Ｘが硫
黄原子の場合には、水素原子、低級アルキル基を示す。

Ｙｌは一般式（１） で表わされる基、−数式（２） −ＺＣＯＲ，（２） で表わされる基、−数式（３） ％式％ で表わされる基、−数式（４） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ，（４） で表わされる基または一般式（５） で表わされる基を示すか、またはＹ８はアミン基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または
低級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物をあげることができる。

Ｘについて述べると、本発明化合物はＸで示される基の
種類に応じて物理化学的安定性、生体内安定性もしくは
抗菌活性等、各珈の特徴を有している。Ｘが低級アルキ
ル基で置換されたメチレン基を示す場合の低級アルキル
基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルのようなＣ
８〜Ｃ８の低級アルキル基をあげることができ、好適な
ものとして、メチル基をあげることができる。

本発明の一般式［［Ｊで表わされるβ−ラクタム化合物
はカルバペネム（ｌ−アザビシクロ（３，２゜０〕ヘプ
ト−２−二ジー７−オンー２−カルボン酸）誘導体ある
いはペネム（１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプト
ー２−エンー７−オンー４チア−２−カルボン酸）誘導
体に属する新規な化合物である。

抗菌剤として有用な活性を有するチェナマイシンし米国
特許第３９５０３５７号：　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、。

１００、３１３（１９７８）Ｊが天然から発見され、そ
れが報告されて以来、チェナマイシンＦｊ［のカルバペ
ネム化合物あるいはペネム化合物の合成研究が広（展開
されている。

本発明者らはカルバペネム化合物あるいはペネム化合物
の合成研究を重ねた結果、カルバペネムあるいはペネム
骨格の２位側鎖として４−ヒドロキシ−プロリンより容
易に誘導できる置換基を有する一般式ＣＤで表わされる
化合物が強力な抗菌活性を有し、医薬として有用な化合
物であるか、または抗菌活性を表わす化合物の前駆体と
なりうることを見い出し、本発明を完成した。

以下に本発明化合物の製造方法について詳細に説明する
。

一般式［１３ 〔式中、Ｒ，およびＸは前述と同じ意味を示し、Ｒ２８
はカルボキシル基の保護基を示し、Ｌは水酸基の反応性
エステルまたは置換もしくは無置換の低級アルキルスル
フィニル基を示ス。〕で表わされるβ−ラクタム誘得体
と一般式〔ＩＤ〔式中、Ｙｂは前記一般式（１人（２）
、（４）または（５）で表わされる基を示すか、または
ｎは保護されたアミン基、低級アルコキシカルボニル基
、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級ナルキルチオ基、または低級ア
ルカンスルホニル基を示し、Ｒ３ｂは、Ｘが、メチレン
基、低級アルキル基で置換されたメチレン基である場合
には、低級アルキル基であり、Ｘが硫黄原子の場合には
、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。〕 で表わされるメルカプト化合物（但し、Ｒ３ｂが低級ア
ルキル基の場合には塩酸塩である。）を不活性溶媒中、
塩基の存在下で反応させて一般式ＣＩ）〔式中、Ｒ，、
Ｒ２，、Ｒ３ｂ、　Ｘ、　Ｙｂおよびｎは前記と同じ意
味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

ここでＬで示される水酸基の反応性エステルとしては、
例えば置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル
、ｃ、〜ｃ４の低級アルカンスルホン酸エステル、ハロ
ゲノＣ１ルＣ４低級アルカンスルホン酸エステルおよび
ジアリールホスホリックアシッドエステルならびにハロ
ゲン化水素とのエステルであるハロゲン化物などをあげ
ることができる。さらに、置換もしくは無置換アリール
スルホン酸エステルとしては、例えばベンゼンスルホン
酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ二ニ
トロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−１０モベンゼン
スルホン酸ニスｆ　ルｆ、Ｋ　ト’Ｅ：　、Ｃｔ〜ｃ４
の低級アルカンスルホン酸エステルとしては、例えばメ
タンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステルな
どを、ハロゲノＣ８〜Ｃ４の低級アルカンスルホ／酸エ
ステルとしては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸
エステルなどを、ジアリールホスホリックアシッドエス
テルとしては、例えばジフェニルホスホリックアシッド
エステルなどを、またハロゲン化物としては、例えば塩
素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることができる。この
ような水酸基の反応性エステルの中で好適なものトシて
は、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン
酸エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエステル
を挙げることができる。

また置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基
について述べると、低級アルキル基は、好適には炭素数
１〜４の直鎖状または分枝状のアルキル基である。置換
低級アルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、低
級アルコキシｔｓ　（Ｃ１〜Ｃ４）、低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基（Ｃｔ〜Ｃｓ）、低級アルカノイルオ
キシ基（Ｃｔ〜Ｃｓ　）、アミノ基、モノまたはジ低級
アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基（Ｃｔ〜
Ｃｓ　）　、低級アルコキシカルボニルアミノ基（Ｃｔ
〜Ｃｓ　）、アラルキルオキシカルボニルオキ７基およ
びアラルキルオキシカルボニルアミノ基などを挙げるこ
とができる。

Ｒ２８は前記Ｒ１にｊ６ける保護基に対応し、そのよう
な保護基の例とし；もＲ１と同様のものを挙げることが
できる。

本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等を挙げることができ、好適なものとしてはアセトニ
トリル、ジメチルボルムアミドを挙げることができる。

塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができるが
、特に好適なものとしてジイソプロピルエチルアミンを
挙げることができる。

塩基は反応が十分進行するだけの量が墨壷であり、一般
式ＣＰｉ〕で表わされる原料メルカプタン化合物に対し
て通常１〜１．５当墓を用いて行うことができる・ 一般式〔ｌｖ〕で表わされる原料メルカプト化合物は、
反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰量を
用いることができるが、−数式〔■〕の化合物に対して
通常１〜４．５当量を用いて行うことができる。

反応温度は一７８℃〜６０℃の範囲で行われるが、−４
０℃〜４０℃の範囲が好適である。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことができる。

次に、このようにして得られた一般式［ｎｌで表わされ
る化合物からは、必要に応じてＲ１における水酸基の保
護基の除去反応、Ｒ３ｂおよびＹｂにおけるアミノ基の
保護基の除去反応、Ｙｂにおけるカルボキシル基の保護
基の除去反応、８２ｍの除去反応を適宜組合せて行うこ
とにより、−数式〔■−ｂ〕 〔式中、Ｒ３８、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わし
、Ｙｃは前記−数式（１）、（２）、（４）または（５
）で示される基を表わすか、またはＹｃはアミン基、カ
ルボキシル基、Ｃ，−Ｃ，の低級アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基
、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ４の低級ア
ルキルチオ基またはＣ，％　Ｃ，の低級アルカンスルホ
ニル基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

保護基の除去はその種類により異なるが、一般に知られ
ている方法によって除去される。例えば前記−数式［ｆ
ｆ）においで、Ｒ１における水酸基の保護基および／ま
たはＹｂにおけるアミノ基の保護基がハロゲノＣ８〜Ｃ
４の低級アルコキンカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基である化合物、カルボキシル基の保護基Ｒ２
ａがハロゲノＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、アラルキル
基またはベンズヒドリル基である化合物は適当な還元反
応に付することによって保護基を除去することができる
。

そのような還元反応としては保護基がハロゲノ０１〜Ｃ
６の低級アルコキシカルボニル基やハロゲノＣ８〜Ｃ４
の低級アルキル基である場合には酢酸、テトラヒドロ７
ラン、メタノール等の有機溶媒と亜鉛による還元が好適
であり、保護基がアラルキルオキシカルボニル基、アラ
ルキル基、ベンズヒドリル基である場合には白金あるい
はパラジウム−炭素のような触媒を用いる接触還元反応
が好適である。この接触還元反応で使用される溶媒とし
ては、メタノール、エタノールのようなＣＩ〜Ｃ４の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類もしくは酢酸、またはこれらの有機溶媒
と水あるいはリン酸、モルホリノプロパンスルホン酸等
の緩衝液との混合溶剤が好適である。反応温度は０℃〜
１００℃の範囲で行われるが、Ｏ℃〜４０℃の範囲が好
適である。また水素圧は常圧あるいは加圧下で行うこと
ができる。また、保護基が０−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基または０−ニトロベンジル基である場合には
、光反応によっても保護基を除去することができる。

さらに保護基がＣ８〜Ｃ０の低級アルケニルオキシカル
ボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基等）また
はＣ３〜Ｃ０の低級アルケニル基（例えば、アリル基等
うである場合には配位ホスフィン配位子を有する有機可
溶性パラジウム錯体触媒を、求核剤の存在下、不活性溶
媒中で反応させて保護基を除去することができる。この
反応で用いられる有機可溶性パラジウム錯体触媒として
は好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムをあげることができ、好適な溶媒としては、例
えばジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル
等をあげることができる。

また求核剤としては、２−エチルへキサン酸カリウム、
２−エチルヘキサン１裏ナトリウム、ジメドン、ピロリ
ジンあるいはピペリジン等を挙げることができる。触媒
は、化合物〔…〕ｌこ対して０．０１〜０．５当量、求
核剤は化合物［１１Ｊに対して、１．０〜８．０当量用
いることが好ましく、場合によりトしい。反応終了後は
通常の有機化学的手法により成績体をとり出すことがで
きるが、例えば反応混合物を吸着樹脂等を用いるカラム
クロマトグラフィに付し、目的化合物の浴出する部分を
分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を取出すこ
とができる。

（１１）　　一般式ＣＩ−ｅＥ し式中、Ｘ、Ｒ３ｂおよびｎは前記と同じ意味を表わす
。〕 で表わされる化合物と一般式〔Ｖ） 〔式中、Ｒ１は前記と同じ意味を示し、ＲＩ２は低級ア
ルキル基またはベンジル基を示す。〕で表わされる化合
物あるいはその酸との塩とをアルカリ性条件下で反応さ
せることにより一数式％式％］ 〔式中、Ｒ３ｂ、Ｒ，、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を
表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、さらに、Ｒ
３ｂがアミノ基の保護基である場合ｌこはその除去反応
に付すことにより一数式ＣＩ−ｄ’、］Ｒ丁 〔式中、Ｒ３ａ、　Ｒ，、Ｘ３よひｎは前記と同じ意味
を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができ
る。

上記一般式〔Ｖ）で表わされる化合物の馬、としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、インブチルのような炭素１ｆｆ１〜５の低
級アルキル基とベンジル基を挙げることができるが、好
適にはメチル、エテルである。また、酸との塩としては
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸
の塩をあげることができるが好適には塩酸との塩である
。

アルカリ性条件下での反応はｐＨ８〜１４の範囲で行う
ことができるが、好適にはｐＨ９〜１０付近である。反
応に使用されるアルカリ試剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩を挙げることができるが、好適には
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物である。また本反応は好適には水を溶媒として実
施されるが水と有機溶媒との混合浴媒中でも実施するこ
とができる。使用される有機溶媒としてはメタノール、
エタノール、ｎ−プロパツールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等を挙げること
ができる。

反応は、適宜冷却または加熱することにより抑制または
促進することができるが、好適な反応＠度は０℃〜室温
である。

反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体をとり
出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付
近とした後吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾
燥することにより反応成績体を取出すことができる。

前記一般式ＣＩ〕で示される本発明化合物は次式に示さ
れるように、５位、６位、および８位の不斉炭素、さら
にＸが低級アルキル基で置換されたメチレン基である場
合には４位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異
性体が存在する。

これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されている
が、これによって本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではすく、本発明は各不斉炭素原子に基づく、すべての
異性体及び異性体混合物を言むものである。しかしなが
ら、５位、６位の立体配位については、好適には、Ｘが
メチレン基および硫黄原子の場合には５位の炭素原子が
Ｒ配位を有する（　５Ｒ，６Ｓ　）配位、（５Ｒ，６Ｒ
）配位の化合物を、Ｘが低級アルキル基で置換されたメ
チレン基である場合には、５位の炭素原子がＳ配位を有
する（　５８，６Ｓ　）配位、（５８，６Ｒ）配位の化
合物を挙げることができる。８位については、好適なも
のとしてＲ配位を有する化合物を選択することができる
。またＸが低級アルキル基で置換されたメチレン基であ
る場合の４位についてはＲ配位とＳ−配位の異性体があ
り、好適なものとしてはＲ配位を挙げることができる。

更に好適なものとしては、Ｘがメチレン基および硫黄原
子の場合には（５Ｒ，６８，８Ｒ）配位：有する化合物
を、Ｘが低級アルキル基で置換されたメチレン基である
場合には（４Ｒ，５８，６８，８Ｒ）配位： 〔式中、Ｒ１４は低級アルキル基を示す。〕を有する化
合物を挙げることができる。

このような配位を有する異性体を製造する場合には原料
化合物〔１〕において各々対応する異性体を使用する。

換基について述べると、−（ＣＨ，）ｎＹの置換基はピ
ロリジン環の２′位、４′位、５′位のいずれに位置し
ていてもかまわないが、好適には５′位に位置するもの
を挙げることができる。この場合の５′−置換ビロリジ
／−３′−イルチオ基についても［３’Ｓ。

５′Ｓ〕配位、［３’Ｓ　、　５’Ｒ〕配位、〔３’Ｒ
、５’Ｓ］　配位、［３’Ｒ、５’Ｒ３配位の４種の異
性体があり、−数式〔目等の一般式では単一の式で表わ
されているがそれらによってなんら限定されるものでは
ない。

それらのうちで好適な立体配位としては、次の式で示す
ものを皐げることができる。

Ｃ，ＩＹａ　Ｅ　　　　　　　　　　１ｌｆｆｂ　）こ
のような配位を有する異性体を製造する場合には原料化
合物ＣＩＶＩにおいて各々対応する異性体を使用するこ
とができる。

本発明によって得られるＲ１およびＲ２が水素原子であ
る前記−数式［１３を有する化合物の具体例としては、
例えば以下の表１および表■に示す化合物を挙げること
ができる。なお表Ｉおよび表■中、Ｍｅはメチル基、Ｅ
ｔはエチル基、Ａｃはアセチル基、Ｐｒはプロピル基を
表わす。

表■ 表　　… 表１に例示したカルバペネム化合物においては前述した
ように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性
体を含むものである。しかしながら好適なものとしてカ
ルバペネム骨格としては、Ｒが低級アルキル基である場
合には（４Ｒ，５Ｓ。

６８．８Ｒ）、（４Ｒ，５８，６Ｒ，８Ｒ）配位を有す
る°ものを挙げることができ、Ｒが水素原子である場合
には（５Ｒ，６８，８Ｒ）、（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）配位
を有するものを挙げることができる。

また表Ｈに例示したペネム化合物においても前述したよ
うに立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体
を含むものである。しかしながら好適なものとして、ペ
ネム骨格としては（５Ｒ９６８，８Ｒ）配位、（５Ｒ，
６Ｒ，８Ｒン配位を有するものを挙げることができる。

３位置換基である置換ピロリジニルチオ基については、
好適なものとして前記式Ｃ■＆Ｅおよび［ＩＶｂ）で示
される配位を有するものを挙げることができる。

［ＩＶａ」［ｌＶｂ〕 （式中、Ｙおよびｎは前記と同じ意味を表わす。）原料
化合物である化合物〔Ｉ〕は、−数式（Ｖｌ、１〔式中
、Ｒ，およびＲ２ＪＬは前記と同じ意味を表わし、Ｒは
水素原子又は低級アルキル基を示す。」で表わされる化
合物を、例えばベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド、ｐ−１−ルエンスルホン酸無
水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホニルクロリド等の置換もしくは無置換
アリールスルホニル化剤、例えばメタンスルホン酸無水
物。

メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド
等の低級アルカンスルホニル化剤、例工ばトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニ
ルクロリド等のハロゲノ低級アルカンスルホニル化剤、
例えばジフェニルクロロホスフェート等のジアリールホ
スホニル化剤マたは、例えばトリフェニルホスフィンジ
クロリド、トリフェニルホスフインジブロミド、オキザ
リルクロリド等のハロゲン化剤と、塩化メチレン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基
の存在下で処理することにより製造するか、または−数
式〔■」 〔式中、Ｒ２ａは前記と同じ意味を表わし、Ｒ１１１は
置換もしくは無置換の低級アルキル基を示す。〕で表わ
される化合物を温和な酸化剤でＳ−酸化することによっ
て製造することができる。

温和ｆ、Ｋ　Ｈ化剤としては過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、過酸化水素、二酸化セレン、メター過ヨウ素
酸ナトリウム等を挙げることができるが好適にはクロロ
過安息香酸のような置換過安息香酸をあげることができ
る。

なおＲＩ３は、先に一般式〔１〕においてＬの１つであ
る置換または無置換の低級アルキルスルフィニル基につ
いて説明した置換または無置換の低級アルキル基に対応
し、それと同様のものを挙げることができる。

上記−数式［ＶＩ）であられされる化合物は公知の方法
、例えばＲが水素原子である場合には、（１）特開昭５
５−２７１６９号公報 （２）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ノサ
エティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｓｍ、　Ｓｏｅ　）　、　
１０３巻、　６７６５頁〜６７６７頁（１９８１年９ （３）ジャーナル・オブ・ケミカル拳ンサエティ・パー
キン・Ｉ　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ
　）　、　９６４頁〜９６８頁（１９８１年）、 Ｒが低級アルキル基である場合には （４ン　ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｅｙｃｌｅｓ
　）　、　２１巻。

２９頁〜４０頁（１９８４年） （５）特開昭５８−２６８８７号公報 （６）特開昭６０−１０４０８８号公報に記載の方法に
準じて製造することができる。

また、−数式〔■〕で表わされる原料化合物は既に報告
されている種々の方法によって製造することができるが
、例えば特開昭５５−９０３４号公報、特開昭５５−１
０５６８６号公報、特開昭５６−８１５９１号公報に記
載の方法に準じて製造することができる。

一方原料メルカブタン化合物（ＩＴ）は各種の方法によ
って製造することができるが、例えばトランス−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−７’ロリンあるいはシス−４−ヒドロキ
シ−Ｄ−プロリンより例えば、ＥＰ−１８２２１３に記
載の方法に準じて製造することができる。

本発明による前記−数式〔１〕で表わされる新規なβ−
ラクタム化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、
スタフィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコ
ッカス・パイロジエンス、ストレプトコッカス・７エカ
ーリス、エシェリキア・コリ、プロテウス・ミラビリス
、セラシア・マルセツセンス、シュードモナス・エルギ
ノーザ等のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対しすぐれた
抗菌活性を有し、特にダラム陰性菌に極めてすぐれた抗
菌力を示す抗菌剤として有用であるか、またはそのよう
な抗菌剤を製造するうえでの重要合成中間体として有用
である。

また、本発明化合物はβ−ラクタノース産生菌にもすぐ
れた抗菌活性を有することもその特徴としてあげること
ができる。

チェナマイシンをはじめカルバペネム系化合物は生体内
、特に腎に局在するデヒドロペプチデースーｉ　（ＤＨ
Ｐ−１）に不安定であることが知られているが、本発明
化合物はＤＨＰ−Ｉに対してより安定になっていること
も特徴である。特にＸがβ−メチル基で置換されたメチ
レン基である化合物等は各々の化合物によってその程度
は異なるがＤＨＰ−１に対して極めて安定になっている
こともその特徴として挙げることができ、本発明化合物
のあるものは、ＤＨＰ−１に対し極めて安定である。

また物理化学的安定性についても比較的安定であること
も本発明化合物の特徴として挙げることができる。

本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射
、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があげら
れる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回数
等によって異なるが、通常は成人に対し１日約１００〜
３０００ηを１回または数回に分けて投与する。必要に
応じて減量あるいは増量することができる。

次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。なお以下の実施例および参考例で用
いている略号の意味は次のとおりである。

ＰＮＺ　：　Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＺ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基ｐＭＢ
：ｐ−メトキシベンジル基 ＰＮＢ：　ｐ−ニトロベンジル基 Ｐｈ：フェニル基 ＡＣニアセチル基 Ｍ３二メタンスルホニル基 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基 ＴＢＤＭＳ　：　ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル基Ｍ
ｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基 ２：ベンジルオキシカルボニル基 実施例１ （ａ）　　（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　−Ｐ−ニトロ
ベンジル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（３，２，０３ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（１３９η）を乾燥アセトニトリル（
１，２ゴ）に溶かし、窒素気流中−３５℃で上記溶液に
ジイソプロピルエチルアミン（５１ｎｉ）、次いで（２
８，４Ｓ　）−１−メチル−２−ジメチルアミノカルボ
ニル−４−メルカプトピロリジン塩ｒｔ塩（８８ｆｆ）
の乾燥アセトニトリル（１−）の溶液を加え、−５〜−
１０℃で２時間攪拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗、水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにより梢製し、（４Ｒ，５８
，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ　）−ｐ　−ニトロベン
ジル−３−［（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルピロリジン）−４−イルチ、ｔ）−４−メチル−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（３，
３，０３ヘプト−２−二ジー７−オンー２−カルボキシ
レート（４７■）を得た。

ｎｅａｔ　　　−１。

ＩＲ譚　、１７５９，１７０２．１６３３，１５１５゜
ａｘ １４４５： ＮＭＲδ（ＣＤＣＬｓ　）　：　１．２７　（３Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝７．３）１ｚ）　。

１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、２．３４（
３Ｈ，ｓ）　。

２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、５．２
５（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝１３．７１１ｚ）　、　５．４８（ＩＨ，
ｄ　、　Ｊ＝１３．７Ｈｚ）　。

７．６６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）。

（ｂ）　　（４Ｒ，５８，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ
　）−ｐ−ニトロベンジル−３−（（１−メチル−２−
ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４−イルチオ
クー４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
アザビシクロ（３，２，０３ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（４７η）をテトラヒドロフ
ラン（２，６ｒｎｔ）に溶かし、これに１０％パラジウ
ム−カーボン（３８Ｗｑ）およびモルホリノプロパンス
ルホ￥酸緩衝ｇ　（ｐＨ７，０、２，６ｄ）を加え、常
圧の水素圧下で５時間室温で水素添加した。触媒を濾過
しだ後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液をジ
クロルメタンで洗浄し、水層に含まれる有機溶媒を減圧
下留去し、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ
−２０Ｐ　）に付して１％テトラヒドロフラン水溶液で
溶出されるフラクションを集め凍結乾燥を行ない白色粉
末の（４Ｒ，５８，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ　）−
３−［（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニルピ
ロリジン）−４−イルチオツー４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ［３，２゜０〕
ヘプト−２−二ジー７−オンー２−カルボン酸を得た。

ＫＢｒ　　　−１゜ ＩＲｔＭ、１７５５，１６４０，１６００，１３８８：
ｌＬＸ ＮＭＲδ（Ｄ、Ｏ）　：　１．２０　（３Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝７．３Ｈｚ、）　、　１．２９（３Ｈ、ｄ　、Ｊ＝
６．３　Ｈｚ）　＋　２．５１　（３Ｈ−）　、２．９
７（３Ｈ，ｓ）　、３．０７（３Ｈ，ｓ）。

実施例２ （ａ）　　（ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
−３−（ジフェニルホスホリルオキシ−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ［３，２，０〕−ヘプト−２−二ジー７−
オンー２−カルボキシレート（２０５η）を乾燥アセト
ニｌ−ＩＪル（１，７ｍＡ　）に溶かし、窒素気流中氷
冷下にジイソプロピルエチルアミン（１６６Ｗ）を加え
、仄いで（２Ｓ、４８　）−１−メチル−２−ジメチル
アミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン塩［［（
ｘ４ｓ１Ｍ！Ｉ）の乾燥アセトニトリル（１，５ｄ）の
俗液を加え、そのまま２０分間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、重曹水洗、水洗後、硫酸マグネシウム
乾燥し、溶媒留去した残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーにより精製し、（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｓ、
４’Ｓ　）−ｐ−ニトロベンジル−３−Ｃ（，１−メチ
ル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３，２，０
］−］ヘプトー２−二ンー７−オンー２カルボキシレー
ト（１６０〜）を得た０ １５２３： ＮＭＲδ（ＣＤＣ６３）　：　１．４８　（３Ｈ，ｄ　
、　Ｊ＝−６，４Ｈｚ）　、　２．３５（３Ｈ，ｓ）、
２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）。

５．２６（２Ｈ，＠）　、５．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＝
１３．９Ｈｚ）。

（ｂ）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ）−ｐ
−ニトロベンジル−３−〔（１−メチル−２−ジメチル
アミノカルボニルピロリシン）−４−イルチオ〕−６−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロＣ３，２，０３−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレート（１６０η）を
テトラヒドロフラン（７，４−）に溶かし、これｌこ１
０　％パラジウムーカーボン（２４０１ｑ）及ヒモルホ
リノプロパンスルホン酸ａ［液（ｐＨ７，０、７，４ｍ
　）を加え、常圧の水素圧下で３時間室温で水素添加し
た。触媒を濾過した後、減圧下テトラヒドロフランを留
去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に言まれる
有機溶媒を減圧下に留去し、残液をポリマークロマトグ
ラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ　）に付して１％テトラヒド
ロフラン水溶液で溶出されるフラクションを集め、凍結
乾燥を行ない白色粉末の（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｓ、
４’５）−３−［（１−メチル−２−ジメチルアミノ力
ルポニルビロリジ／）−４−イルチオ］−６−（１−ヒ
ドロキクエテル）−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕−
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

Ｈ，Ｏ ＵＶ　　　ｎｍ　：　３０１　： ａｘ ＫＢｒ　　−１゜ ＩＲａｎ　、１７５９，１６５０，１５９５，１３９８
；ａｘ ＮＭＲδ（ＤｚＯ）　：　１．２８　（３Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、　２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．９
７（３Ｈ，ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）。

実施例３ （ａ）　　（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−二トロペ
ンジル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシク
ロ（３，２，Ｏ〕〕ヘプトー２−エンー７−オンー２カ
ルボキシレート（１４２■）の乾燥アセトニトリル（１
ｍｌ）の溶液に璧素気流中、−４５°Ｃで（２Ｒ，４Ｒ
）−１−メチル−２−メチルアミノカルボニルメチル−
４−メルカプトピロリジン塩酸塩（１１８ｔｒｑ　）の
乾燥アセトニトリル（１ｍ１）の溶液及びジイソプロピ
ルエチルアミン（２６０■ンを加え、−２０〜−４０°
Ｃで１時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、
重曹水洗、食塩水洗を行ない、硫酸マグネシウム乾燥後
、溶媒を留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーにより精製し、（４Ｒ，５８，６８，８Ｒ，２’Ｒ，
４’Ｒ）　−ｐ　−ニトロベンジル−３−［（１−メチ
ル−２−メチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルチー）ｒ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ［３，２，ＯＪヘプト−
２−二ジー７−オンー２−カルボキシレート（２７ηン
を得た。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲｃｍ　　、１７６０，１７０５，１６４３，１５２
０゜ａｘ １３４３： ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）：　１．２７（３Ｈ，ｄ　、Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、２．３２（３Ｈ，ｔｘ　）、２．８１（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝＝４．８）１ｚ）、５．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）。

５．４８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．６６（２，
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８０ｚ）　　、８．２　１　　（２Ｈ
、ｄ　　、Ｊ＝８．８ｔｌｚ）。

（ｂ）　　（４Ｒ，５Ｓ、６８，８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ
）−ｐ−ニトロベンジル−３−（（１−メチル−２−メ
チルアミノカルボニルメチルピロリジン）−４−イルチ
オツー４−メチル−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ（３，２，ｏ」ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（２７■）ヲテトラヒド口
７ラン（２，７ｍＡ　）に溶かし、これに１０チパラジ
ウムーカーボン（４０１１１ｉ）及び水（２，７ｍ１）
を〃口え、常圧の水素圧下で５時間室温で水素添加した
後触媒を除去し、減圧下テトラヒドロフランを留去し、
残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含まれる有機溶
媒を減圧留去し、残液をポリマークロマトグラフィー（
ＣＨＰ−２０Ｐ　）に付し、１係テトラヒドロフラン水
溶液により溶出される−２−メチルアミノカルボニルメ
チルピロリジン）１−４−イルチ第３−６−　（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロＣ３，２，ＯＪヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

Ｈ，Ｏ ＵＶ　　　ｎｍ　：２９８　： ｍｌＬ！ ＫＢｒ　　−１。

ＩＲｃｍ　　、１７４５．１６４０．１５８３，１３７
８：ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ、Ｏ）　：　１．２１　（３Ｈ，ｄ　、　
Ｊ−７，３ｔｌｚ）　、　１．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．３１１ｚ）　、２．７６（３Ｈ，ｉ）　、２．９４（
３Ｈ。

ｓ）　、３．４８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝２．６ｔｌｚお
よびＪ＝６Ｈｚ）。

災施例４ （ａ）　　（４Ｒ，５Ｒ，６８，−８Ｒ）−ｐ−二トロ
ペンジル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ（３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（１８３■）の乾燥アセトニ）　ＩＪ
ル（１，２ｄ）の浴液に窒素気流中、−４５℃で（２Ｓ
、４Ｓ　）　−１−メチル−２−ヒドロキシメチル−４
−メルカプトピロリジン塩酸塩（１８３ｖ）の乾燥アセ
トニトリル（１ｒｎｔ）の溶液及びジイソプロピルエチ
ルアミン（２９７ｑ）を加え、−２０〜−４０℃で１時
間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗
、食塩水洗を行ない、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を
留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
精製し、（４Ｒ，５８，６８，８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ）
−ｐ−ニトロベンジル−３−［（１−メチル−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン）−４−イルチオクー４−メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−２−二ジー７−オンー２−カル
ボキシレート（８７ｑ＋）’ｔ−？Ｊ＋り。

ＩＲｔｗｒ　　、１７６０，１７０５，１５２２，１３
０５゜ａｘ １２１２　； ＮＭＲδ（ＣＤＣＬ３）　：　１．２７　（３Ｈ，ｄ　
、　Ｊ＝６．８ｔｌｚ）　、　１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝＝５．９１１ｚ）　、２．３２（３Ｈ，ｓ）　、５．
２２（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　、　５．４８（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１４１１ｚ）　。

７．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝８．６）１ｚ）、８．１９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６■２）。

（ｂ）　　（４Ｒ，５Ｓ、６８，８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ
　）−ｐ−ニトロベンジル−３−４（１−メチル−２−
ヒドロキシメチルピロリジン）−４−イルチオクー４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシ
クロ［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（８７１１１ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（４−）に溶かし、これに１０％ノくラジウム−カー
ボン（１３１１１ｑ）及びモルホリノプロノくンスルホ
ン酸緩衝ｆ（ｐＨ７，０，４ｍｇ）を加え、常圧の水素
圧下で５時間室温で水素添加した後、触媒を除去し、減
圧下テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロルメタ
ンで洗浄し、水層に含まれる有機溶媒を減圧留去し、残
液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ　）
に付し、１％テトラヒ６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロＣ３，２，Ｏ］］ヘプトー２−エンー
７−オンー２カルボン酸を得た。

ＵＶ　Ｈ”　ｎｍ　：　２９８　： ｎａｘ ＩＲＫＢｒｃｍ−”　：１７５０，１５９５，１４４５
，１３８８　：ａｘ ＮＭＲδ（’ＤｔＯ’）　：　１．２１　（３Ｈ、ｄ　
、Ｊ”７．３Ｈｚ）　、１．２９　（３Ｈ−ｄ　、　Ｊ
＝６．３ｔ［ｚ）　、　２．７３（３Ｈ，ｓ）　、３．
８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝５ｆＬｚ）。

実施例１１ （ａ）　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−エチルスルフィ
ニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（７０ｒＮｌ）の
乾燥アセトニトリル（１，５ｍｇ）の溶液に窒素気流下
−４０℃でジイソプロピルエチルアミン（６４岬ンの溶
液を加え、さらに（２’Ｓ、４’Ｓ）　−１−メチル−
２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピリミ
ジン塩酸塩（１１１１１ｖ）の乾燥アセトニｌ−ＩＪル
（１−）の溶液を加え、−２５℃〜−４０℃で１５分間
攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水洗、食塩
水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルにより結晶化させ、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，
２’Ｓ、４’Ｓ　）　−２−〔（１−メチル−２−ジメ
チルアミノカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（６２ｑ　）　ヲ？ｌ：
。

ＩＲＮｕ”１ｃｙ−１：　１７６４　、１６８０　、１
６４０　、１５２０　。

ａｘ １４８２： ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、　）δ：　１．３８　（３Ｈ、ｄ　
、　Ｊ　＝６．３Ｈｚ）　、２．３６（３Ｈ，ｓ　）　
、　２．９７（３Ｈ，！り　、　３．１４（３Ｈ，ｓ）
　。

３．７４　（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝１．７１１ｚ、　Ｊ
＝６．９Ｈｚ）　、　５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４１
１ｚ）　、５．４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４１１ｚ）。

５．６８　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝１．７ｔｌｚ）。

（ｂ）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｓ）　−
２−［（１−メチル−２−ジメチルアミノカルボニル〕
ピロリジン−４−イルチオ］−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−酸ｐ−ニトロベンジルエステルジルエ
ステル（５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｄ）の溶
液に、０．ＩＭ−リン酸バッファーｐＨ６，８６（４ｆ
ｎｔ）及び１０％パラジウム−カーボン（４１ＴＮｌ）
を加え、常温常圧の水素圧下で４．５時間水素添加した
後、触媒を濾過し、Ｐ液を減圧下テトラヒドロフランを
留去し、残液をジクロルメタン洗浄し、水層を再度減圧
下有機溶媒を留去し、残液をＣＨＰ−２０Ｐカラムクロ
マトグラフイーに付し、１％テトラヒドロフラン水溶液
により溶出してくる部分を集め、凍結乾燥し、（５Ｒ，
６Ｓ、ｄＲ，２’Ｓ、４’５）−２−（１−メチル−２
−ジメチルアミノ力ルポニルビロリジン−４−イルチオ
）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カル
ボン［１）だ。

ＵＶλＨ２Ｏｎｍ　：　３２２　、２５６　：ａｘ ＩＲｖＫＢｒｃｍ−”：１７６９，１６３９，１５９２
，１５０８゜ａｘ １３６３： ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．３０　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、　２．４５　（３Ｈ。

ｓ）　、２．９６（３Ｈ，ｓ）　、３．０７（３Ｈ，ｓ
）　、３．９１（ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ＝１．７Ｈｚ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　５．
６９　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝ｌ、７１１ｚ）。

実施例１２ （ａ）　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　−２−エチルスルフ
ィニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルＭ　７　酸ｐ−ニトロベンジルエステル（８０ｖ）
の乾燥アセトニｌ−ＩＪル（３−）の溶液に窒素気流中
−４０℃でジイソプロピルエチルアミン（５４η）を加
え、次いで（２Ｒ，４８）−１−Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（２−メチルアミノカルボニルエ
チル）−４−メルカプトピロリジン（１５２１ＮＩ）を
加え、−３０〜−４０℃で３０分間攪拌し、反応液を酢
酸エチルで希釈し、リン酸−ナトリウム水洗、食塩水流
径硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルより結晶化させ、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，
４’Ｓ　）−２−（１：１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−メチルアミノカルボニルエチル
）ピロリジンクー４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（７２ｒｔｑ　）　ヲ％り。

ＩＲＮｕ”’ｃｙｎ−’　：１７８０，１７０２，１６
４２，１５２３：ａｘ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　１．１７　（３Ｈ
，ｄ　、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）　。

３．３１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．２２（２
Ｈ，ｓ）、５．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．９０ｚ）　
　、５．８０　　（ＩＨ，ｄ　　、　　Ｊ＝１．３Ｈｚ
）。

８．２３　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

（ｂン　　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｓ）　
　−２−（［（１−ＰＱシ ーニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノ
カルボニルエチル）ピロリジンクー４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボンｒ
ｌＩｐ−ニトロベンジルエステル（７２ｍ９）をテトラ
ヒトｏ７うｙ（２，４ｍ）及びジメチルホルムアミド（
０，８ｄ　）に溶かし、これに１０％パラジウム−カー
ボン（１０８Ｗ　）及びリン酸緩衝液（ｐＨ７，ｏ、３
．ｚｒＲｔ）を加え常圧の水素圧下で７時間室温で水素
添加した。触媒を濾過した後、減圧下テトラヒドロフラ
ンを留去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層に含
まれる有機溶媒を減圧下に留去し、残液をポリマークロ
マトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと２％テトラ
ヒドロフラン水溶液で溶出される部分から（５Ｒ，６８
゜８Ｒ，２’Ｒ，２’Ｓ）　−２−Ｃ２−（２−メチル
アミノカルボニルエチル）ピロリジン〕−４−イルチ、
ｔ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸を得た。

ＵＶ　Ｈ２Ｏｎｍ：　２５６　、３２３　：ａｘ ＩＲＫＢｒｃｍ−１−１７７２，１６４０，１５８０，
１３６８：ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ、０）　：　１．３１　（３Ｈ，ｄ　、　
Ｊ＝６．６肝島２．３８（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７３（３Ｈ，ａ）、５．７
１（ＩＪｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）。

参考例１−１ Ｎｌ　（１３１，０４Ｆ　）を水（１０４０−）　ＥＣ
−ｍカシ、次いでトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リン（７８，６９）を加え、さらに内温２８℃でベンジ
ルオキシカルボニルクロライド（７２−）の乾燥トルエ
ン（３２０ｍ　）の溶液を加え、同温度で３時間攪拌し
た後、重曹（６５，５２ｒ　）及びベンジルオキシカル
ボニルクロライド（７２−）を加え、さらに同温度で２
時間攪拌した。

反応液をエーテルで流汗し、水／ｄを濾過し、戸液を再
度、エーテルで洗浄し、水層を６Ｎ−塩酸水により一二
１とし、酢酸エチル抽出、食塩水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去し、トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−Ｌ−７’ロリンを得た。

ＩＲ票ｍ−’：１７１０，１６９０，１４３０，１３５
２，１２０５゜参考例１−２ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−几リン（２６，５ｒ）を乾燥ジクロルメタン
（４１９ｔｄ　）に溶かし、トリエチルアミン（２０，
９ｄ）を加え、次いで窒素気流中０〜１０℃でクロルギ
ｙｓｅｃ−ブチル（２０，４！Ｍ）を加え、同＠度で１
時間攪拌し、この溶液にジメチルアミン（１８，１８３
）の乾燥ジクロルメタン（６３＋＋ｔ）の溶液を０〜１
０℃で加え、同温度で１時間攪拌した後、反応液を希塩
酸水洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をクリカグル力ラム
クロマトグラフイーにより精製し、（２８，４Ｒ）−１
−ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ７カル
ボニルー４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ＩＲα　、１６９９，１６３７，１４１５，１３５２゜
ａｘ 参考例１−３ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミ７カルボニルー４−ヒドロキシピロリシフ
　（５，９７？　）　Ｉ）ｘり／−／ｌ／　（６０ｔｒ
ｉ　）の溶液に１０　％パラジウムーカーボン（５０％
水言有）　（１，２ｏｒ　）を加え、常圧の水素圧下、
常温で３時間水素添加した後、触媒をｐ別し、Ｐ液を溶
媒留去し、（２Ｓ、４Ｒ）　−２−ジメチルアミノカル
ボニル−４−ヒドロキシピロリジンヲ得た。

ＫＢｒ−１゜ ＩＲｃｍ　　、１６４２，１５００，１３８７，１２２
１゜ａｘ １１００゜ 参考例１−４ （２８，４Ｒ）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−
ヒドロキシピロリシフ　（２，Ｏｆ　）の酢酸（１４，
４ｍ　）及び水（８−）の溶液に、３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液（１，２７Ｆ）及び酸化白金（３８■）を加
え、冨温、常圧の水素圧下で７時間反応させた後１反応
液を濾過し、Ｐ液を溶媒留去し残渣をジクロルメタンに
溶解させ、硫酸マグネシウム乾燥後、炭酸カリウム（３
，５９）を加え、１．５時間攪拌した後、濾過し、Ｆｉ
を溶媒留去し、（２８，４Ｒ）−１−メチル−２−ジメ
チルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを得
た。

ＩＲの　、１６３０，１４９８，１４４５，１３９９゜
ａｘ １３３８゜ 参考例１−５ （２８，４Ｒ）−１−メチル−２−ジ、メチルアミノカ
ルボニルー４−ヒドロキシピロリジン（９７０ｍｙ）を
乾燥テトラヒドロフラン（１１，１ｄ）に浴カし、トリ
フェニルホスフィン（２，６６ｆ　）　ヲ加工、次いで
望素気流中氷冷下でアゾカルボン酸ジエチル（１，６０
ｔｄ）を加え、そのまま３０分間攪拌した後、水冷下で
チオ酸Ｋ　（１，４５ｍＡ　）を加え、水冷下で４０分
間攪拌した後、室温で一夜放置後、反応液をジクロルメ
タンで希釈し、炭酸カリウム水洗し、硫酸マグネシウム
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、（２８，４Ｓ　）−１−メ
チル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−アセチルチ
オピロリジンを得た。

ＩＲｍ　　、１６８５，１６４０，１４９５，１４５０
゜ｍＡＸ １３９５゜ 参考例１−６ （２Ｓ、４Ｓ　）−１−メチル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−アセチルチオ−ピロリジン（６６０■）
をメタノール（６，６１ｄ）４こ浴かし、窒素気流中室
温でナトリウムメチラート（１５５ηンのメタノール（
２゜２−）の溶液を加え、室温で３分間攪拌した後、反
応液に６Ｎ−塩鍍水（１，０５−ンを加え、浴楳を留去
し、残渣をエタノール（１０，５−ンに溶かし、ＲｔＡ
ｔ下活性炭（９９ｒｎＩＩ）を加え、１５分間還流させ
、熱時濾過し、Ｐ液を溶媒留去し、残渣をジクロルメタ
ンに溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去しく
　２Ｓ、４Ｓ　）−１−メチル−２−ジメチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲα　、１６５８，１５０５，１４５０，１３６３゜
ａｘ １２６０゜ 参考例２−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン（３，０６ｆ）を乾燥ジクロルメタ
ン（４８ｍｊ）に溶かし、トリエチルアミン（１，７５
７りを加え、次いで窒素気流中−５０℃でクロルギ酸エ
チル（１，８ｓｒ　）　ヲ加え、−３０〜−５０℃で３
０分間攪拌した後、−５０℃でメチルアミン（１，４４
ｆ）のジクロルメタン（５−）及びメタノール（３，７
ｍＡ　）の溶液を加え、−３０〜−−５０℃で２０分間
攪拌した後、反応液を希塩酸水洗、食塩水洗、希水酸化
ナトＩＪウム水洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去し残渣をエーテルをこより結晶化させ、
（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
メチルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを
得り。

ＩＲ”ｊ０’ｃｍ−”　：１６８０（ｓｈ）、１６５８
，１５７２゜ａｘ １４３９．１３５８゜ 参考例２２− ２ＣＯＮＨ＊　　　　　　　　　　　　　ＣＯＮＨＭｅ
（ａ）　　（２８，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−メチルアミノカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジン（９５１ｆｎｔ）を用い、参考例１−３、参考
例１−４、参考例１−５と同様の方法により（２８，４
８）−１−メチル−２−メチルアミノカルボニル−４−
アセチルチオピロリジンを得た。

Ｉ　Ｒｍ０譚Ｈ１６７８Ｉｌ　６４８．１５２０．１３
９２゜参考例２−３ （２Ｓ−４８）−１−メチル−２−メチルアミノカルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジン（２１５■）をメタ
ノール（２，４ｔｄ　）に溶かし、窒素気流中ナトリウ
ムメチラート（５４■）のメタノール（１，２ｒｎｔ）
の溶液を室温で加え、同温度で３分間攪拌した後、反応
液に６Ｎ−塩酸水（０，３８１ｎｔ）を加え、溶媒を留
去し、残渣をジクロルメタン−メタノール（４：ｌ）の
溶媒に溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し
、（２８，４Ｓ　）−１−メチル−２−メチルアミノカ
ルボニル−４−メルカプトピロリジン塩酸塩を得た。

ＫＢｒ　　　−１゜ ＩＲｃｍ　　、１６７８，１５６２，１４３８，１１１
９゜ａｘ 参考例３−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−し−プロリン（２，４８Ｐ）を乾燥ジクロルメタ
ン（３９ｍｇ）に溶かし、トリエチルアミン（１，９５
ｍｇ　）を加え、次いで窒素気流中０〜５℃でクロルギ
ａｓｅｃ−ブチル（１，９２ｊ’）を加え、同温度で１
５分間攪拌し、この溶液にピロリジン（２，６２ｆ）を
加え、同温度で４０分間、次いで室温で１時間攪拌した
後、反応液を希塩酸水洗、食塩水洗、希水酸化ナトリウ
ム水洗、食塩水洗し、Ｊａ酸マグネシウム乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製り、（２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキ７カ
ルボニ／Ｌｚ−２−（１−ピロリジンカルボニル）−４
−ヒドロキシピロリジンを得た。

ＩＲｃｍ　　、１７００，１６３０，１４１５，１３５
０゜ａｘ １１１５゜ 参考例３−２ （ａＪ　　（２８，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ヒド
ロキシピロリジン（２，５Ｅｌ）を用い、参考例１−３
、参考例１−４、参考例１−５と同様の方法により、（
２８，４８）−１−メチル−２−（１−ピロリジンカル
ボニル）−４−アセチルチオピロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　　　−１゜ ＩＲｃｒｓ　　、１６８２，１６３７，１４３６，１３
４０゜ａｘ １１１Ｏ０ 参考例３−３ （２Ｓ、４８　）−１−メチル−２−（ｌ−ピロリジン
カルボニル）−４−アセチルチオピロリジン（２８３■
）をメタノール（２，８ｍＡ）に溶かし、窒素気流中室
温でナトリウムメチラート（６２Ｗ）のメタノール（１
，２ｍ）の溶液を加え、同温度で３分間攪拌した後、反
応液に濃塩酸（１７７η）を加え、溶媒を留去し、残渣
をジクロルメタンに浴かし、硫酸マグネシウム乾燥後、
溶媒を留去し、（２Ｓ、４Ｓ）−１−メチル−２−（１
−ピロリジンカルボニル）−４−メルカプトピロリジン
塩酸塩を得た ＩＲ譚　、１６４０，１４４５，１３６０，１２３０゜
ｍ＆ｘ 参考例４−１ トランス−１−ベンジルオキ７カルボニルー４−ヒドロ
キシ−Ｌ−７’ロリン（３，５５ｆ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（６０ｍ）に溶かし、トリエチルアミン（２，
８０−）を加え、窒素気流中Ｏ〜５℃でクロルギ１３５
１５ｅｃ−ブチル（２，７５Ｆ）を加え、同温度で３０
分間攪拌した後、−５０℃に冷却し、２８チアンモニア
水（３，６２ｔｄ）を加え、同温度で３０分間攪拌した
後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルを加え、ｍ酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ、４Ｒ）−
１−ペンジルオキジカルボニル−２−アミノカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　　　−ｔ。

ＩＲσ　、１６８５（ｓｈ）、１６７０，１４１５゜ａ
ｘ １３５０．１１１６゜ 参考例４−２ （２８，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（３，Ｏ
ｆ　）を用い、参考例１−３と同様の方法により、（２
８，４Ｒ）−２−アミノカルボニル−４−ヒドロキシピ
ロリジンを得た。

ＫＢｒ−１゜ ＩＲｃｍ　　、１６９３，１４０７，１３５９，１３０
３゜ａｘ １１８８゜ 参考例４−３ （２ｇ、４Ｒ）−２−アミノカルボニル−４−ヒドロキ
シピロリジン（１，４Ｏｆ）の酢ｒＲ（１２，４１ｎｔ
）及び水（６，８ｒｎ１．）溶ｇｉこ、３７チホルムア
ルデヒド水溶液（１，０９Ｆ　）及び酸化白金（３３１
９）を加え、宮温常圧の水素圧下で１６時間反応させた
後、反応液を濾過し、Ｆｇ、を溶媒留去し、残渣をイン
プロピルアルコールに溶かし、硫酸マグネシウム及び炭
酸カリウムを加え、１時間室温で攪拌した−１−メチル
−２−アミノカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。

ＩＲＮｕ”’ｃｒｓ−”　：１６３５，１４５５，１３
７５，１３０４゜ａｘ １１８４゜ 参考例４−４ （２Ｓ、４Ｒ）−１−メチル−２−アミノカルボニル−
４−ヒドロキシピロリジン（５４０■）ヲ乾燥ジメチル
ホルムアミド リフェニルホスフィン（１．７８ｆ）を加工、次いで窒
素気流中氷冷下でジエチルアゾジ力ルポキシレー）　（
　１．０７ｍＡ）を加え水冷下で３５分間攪拌した後、
この溶液にチオ酢＃ｌ（０．７６ｍ）を水冷下で加え、
水冷下で３０分、次いで室温で４時間攪拌した後、反応
液をジクロルメタンで希釈し、重曹水洗し、硫酸マグネ
シウム乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、（　２Ｓ，４Ｓ　）
　−１−メチル−２−アミノカルボニル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。

ＩＲ　”ｊ０’ｃｍ−”　：１６８０．１６４７，１４
４２，１３７０。

ａｘ １１３５。

参考例４−５ （　２８，４Ｓ　）−　１−メチル−２−アミノカルボ
ニル−４−アセチルチオピロリジン（２０１η）をメタ
ノール（２．４ｄ）に溶かし、窒素気流中室温でナトリ
ウムメチラート（５４９）のメタノール（　１．２　ｍ
　）の溶成を室温で加え、同温度で５分間攪拌した後、
反応欣に製塩ｖ（　２４０　！　）を加え溶媒を留去し
、残渣にクロロホルム−メタノール（４：１）の溶媒を
加え、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、（　２Ｓ，４８　）
−　１−メチル−２−アミノカルボニル−４−メルカプ
トピロリジン塩酸塩を得た。

ＩＲ　”ｕｊ”ｃｍ−”　：１６８４，１６２９，１４
５０，１３７３。

ａｘ １３１６。

参考例５−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−７’ロリン（　１３８　ｔ　）をメタノール
（１３Ｂ０ｒＩｔ）に溶かし、次いで濃硫＠［９．９２
２）を加え、２時間還流した後、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液により中和し、メクノール留去、残直に酢酸エ
チルを加え、食塩水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去し、ト
ランス−■−ベンジルオキシカルボニルー４−ヒドロキ
シ−Ｌ−７’ロリン−メチルエステルを得た。

ＩＲａｎ　　−１７４５，１７００，１４２５，１３５
５゜ａｘ １２１０　。

参考例５−２ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン（４，
３４ｆ）を９５チエタノール（４４ｔｄ）に溶かし、次
いで１０％パラジウム−カーボン（４１９Ｗ）及び酢酸
（０，８９ｆｎｔ）を加え、常温常圧の水素圧下１．５
時間水素添加した後、触媒を除去して（２８，４Ｒ）−
２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン酢
酸塩を得た。

ＩＲ””　ｃＩｎ−１：１７４５，１５８５，１４２０
，１２４００ａｘ 参考例５−３ （２８，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシピロリジン酢［（２，９６ｒ）を用い、参考例１−
４と同様の方法により、（２Ｓ、４Ｒ）−１−メチル−
２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。

ＩＲ儒　、１７３８，１４３９，１３４０，１２７２゜
ａｘ １２００゜ 参考例５−４ （２８，４Ｒ）−１−メチル−２−メトキシカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン（７９５＃　）を乾燥テト
ラヒドロフラン（ｔｏｄ）に解かし、トリフェニルホス
フィン（２，３６Ｆ）を加え、次いで窒素気流中氷冷下
でアゾジカルボン酸ジエチル（１，４ｆＩｔ）を加え、
同温度で４０分間攪拌した後、氷冷下でチオ酢酸（０，
７１ｍｊ）を加え、室温で３．５時間攪拌した後、反応
液をジクロルメタンで希釈し、重り水洗、食塩水洗し、
ジクロルメタン層を塩化水素（３６５岬）を含む水溶液
で抽出し、水層をジクロルメタン洗浄し、ＩＮ−水酸化
ナトリウム（２，７ｍＡ）で中和後、溶媒留去し、残渣
をジクロルメタンに溶かし、硫酸マグネシウム乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をクリ力ゲル薄層クロマトグラフィ
ーにより精製して（２Ｓ、４８　）−１−メチル−２−
メトキシカルボニル−４−アセチルチオピロリジンを得
た。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲｃｍ　　、１７３２，１６８８，１４３８，１２６
３゜ａｘ １２００゜ 参考例５−５ （２８，４Ｓ　）−１−メチル−２−メトキシカルボニ
ル−４−アセチルチオピロリジン（２１７η）を用い、
参考例４−５と同様の方法により、（２８゜４８）−１
−メチル−２−メトキシカルボニル−４−メルカプトピ
ロリジン塩酸塩を得た。

ＩＲｃｍ　　、１７４８，１４４り、１３４５，１２５
０゜ａｘ 参考例６−１ トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−し−−１’ロリン−メチルエステル（８３，’ｌ
）の乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｍ）の溶液にイミ
ダゾール（３６，７６ｆ）及びｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド（５４，２６ｆ）を加え、室温で３時間攪
拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸
水洗、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し
てトランス−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオ牛シーＬ−７’ロリン−メチル
エステルを得た。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲα　、　１７５０　、１７１０　、１４１０　、１
３５０　。

ｍＪＬ！ １２５０゜ 参考例６−２ 塩化カルシウム（５３，５５Ｐ）を乾燥エタノール（４
５５１ｎｔ）に懸濁させ、これに窒素気流下水冷で水素
化ホウ素ナトリウム（２６，６Ｆ）を加え、同温度で１
時間攪拌した後、トランス−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ｔ−ブチルジメチルゾリルオキシ−Ｌ−プロ
リン−メチルエステル（６８，８７ｆ）の乾燥エタノー
ル（Ｚｏｏ　ｓｇ　）の溶液を、水冷で加え、同温度で
１時間、さらに２５〜３０℃で２時間攪拌した後、反応
液を６Ｎ−塩酸水により分解した後、水に注入し、酢酸
エチル抽出、食塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒を留去して
（２８，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　　−１。

ＩＲｃｍ　　、１７００，１４１５，１３５５，１２５
０゜ａｘ １１１０゜ 参考例６−３ （２８，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジン（１１１ｆ　）を乾燥ジクロルメタン（ｌ
１００ｄ　）　ｌこ溶かし、次いでトリエチルアミン（
３６，８７ｔ　）を加え、窒素気流中氷冷下でメタンス
ルホニルクロライド（４１，８１Ｆ）を加え、同温度で
３０分間攪拌した後、反応液を水洗、希塩酸水洗、水洗
、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去して（２８
，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニルオキシ−２−
メチルスルホニルオキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシピロリジンｔｌ１４）た。

ＩＲ圀　、　１７００　、１４１０　、１３５０　、１
２５０　。

ａｘ １１７２゜ 参考例６−４ （２８，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
メチルスルホニルオキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシピロリジン（１０８，５ｆ）をメチルエ
テルケトン（１１００ｍＺ）に溶かし、次いでヨウ化ナ
トリウム（７３，５Ｗ）を加え、３時間還流した後、反
応液を濾過し、Ｐ液を溶媒留去し、残渣を酢酸エチルで
希釈し、食塩水洗、次亜塩素酸す）　ＩＪウム水洗、食
塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、（２８，４Ｒ）
　−１−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。

ＩＲｃｍ　　、１７００，１４０３，１３５３，１２５
０゜ｍ＆Ｘ １１０３゜ 参考例６−５ （２８，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヨードメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（１１０ｔ　）を乾燥ジメチルホルムアミド（
３００ｍＡ　）にぼかし、次いでシアン化すｌ−ＩＪウ
ム（１０，２９ｔ　）を加え、室温で２４時間攪拌した
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、次亜塩素酸ナトＩＪ
ウム水溶液洗、食塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−シアンメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジンを得た。

ＩＲ””　ｃｍ−”　：２２５０，１６９５．１４１０
，１３５３゜ａｘ １１１０　。

参考例６−６ （２Ｒ，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−シアノメチす−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキク
ピ口リジン（８８ｔ　）をメタノール（４５０ｒｎｔ）
に溶かし、６Ｎ−塩酸水（４５ｍｇ）を加え、室温で１
．５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、食
塩水洗し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して（２Ｒ，４
Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−シアノメチ
ル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲｃｍ　　、２２５０，１７０５，１４２０，１３６
０゜ｍ＆Ｘ １１１８゜ 参考例６−７ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
シアノメチル−４−ヒドロキシピロリジン（５，９４Ｆ
）をエタノール（５Ｑｆｎｔ）に溶かし、次いで１０％
パラジウム−カーボン（６００＋＋ｖ）を加え、常温常
圧の水素圧下で１．５時間攪拌した後、濾過し、ｐ液に
１０％パラジウム−カーボン（６００１ｑ）を加え、常
温常圧の水素圧下で再度攪拌するこの操作を３回繰り返
し、反応を進行させた後、触媒を除去し、溶媒を留去し
７（２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノメチル−４−ヒドロキシ
ピロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　−ｔ。

ＩＲの、２２５０，１４１５．１３５８，１０８８゜ａ
ｘ 参考例６−８ （ａ）　　（２Ｒ，４Ｒ）−２−シアンメチル−４−ヒ
ドロキシピロリジン（２，８７Ｆ）を用い、参考例１−
４と同様の方法により、（２Ｒ，４Ｒ）　−１−メチル
−２−シアノメチル−４−ヒドロキクピロリジンを得た
。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲの　、２２５０，１４４９，１４１８，１３６０゜
ａｘ １２２２゜ （ｂン　（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−２−シアノメチ
ル−４−ヒドロキシピロリジン（２５０１１Ｉ？）を用
い、参考例１−５と同様の方法により（２Ｒ，４Ｓ　）
−１−メチル−２−シアンメチル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　　−１゜ ＩＲ譚　、２２５０，１６８５，１４５０，１４２５゜
ａｘ １３５３．１２６７　。

（ｅ）　　（２Ｒ，４８）−１−メチル−２−シアノメ
チル−４−アセチルチオピロリジン（１２８ｍｉ　）を
用い、参考例４−５と同様の方法により、（２Ｒ９４８
）−１−メチル−２−シアノメチル−４−メルカプトピ
ロリジン塩酸塩を得た。

Ｎｕ”１ｃｍ−”：２２５０．１４６０，１４３０，１
３８０゜工Ｒｒｎ、！ １３０７、１０６０゜ 参考例７−１ （２８，４Ｒ）−１−ペンジルオキシカルポニ・ルー２
−ヒドロキシメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジン（３９，９６ｔ　）を乾燥ピリジ７（４
０ｄ）に溶かし、次いで無水酢酸（４０ｗｔ）を加え、
室温で一夜放置後、反応液を酢酸エチルで希釈し、次い
で食塩水、希塩酸水、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗
浄し、芒硝乾燥後溶媒を留去して（２８，４Ｒ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−アセトキシメチル−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。

Ｉ　Ｒｍａ　ｘ譚、１７３６．１７０３−１４１０．１
３６０−１２４５゜ 参考例７−２ （２８，４Ｒ）　−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−アセトキシ、メチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシピロリジン（−４２，２３Ｆ　）の乾燥ジクロル
メタン（４２２ｄ　）の溶液に室温で三フッ化５ホウ素
ニーテラー１−　（１０３，５４ｆ　）を加え、同温度
で４時間攪拌した後、反応液を重ビ水洗、水洗し、硫酸
マグネシウム乾燥後、溶媒を留去して（２Ｓ。

４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−アセトキ
シメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ＩＲｃｍ　　、１７４８，１６９０，１４２５，１３６
０゜ａｘ １２３５゜ 参考例７−３ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
アセトキンメチル−４−ヒドロキシピロリジン（３２，
５９ｔ　）のエタノール（４８９Ｉｒｔ）の溶液に５％
パラジウム−カーボン（４，８１１１）及び６Ｎ−塩酸
（１８ｍｊ）を加え、常温常圧の水素圧下１時間水素添
加した後、触媒を除去し、溶媒を留去して（２８，４Ｒ
）−２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジン
塩酸塩を得た。

Ｎｕｊｏｌ　　−１。

ＩＲｃｒｎ、１７４６，１４１０，１３７５，１２８２
゜ａｘ １２２０゜ 参考例７−４ （２８，４Ｒ）−２−アセトキクメチル−４−ヒドロキ
シピロリジン（２２，６６ｔ　）の水（ｉｏｏ　ｄ　）
の溶液に室温で５−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン（３
４，４４ＭＦンのテトラヒドロフラン（４５３１１Ｉｔ
）の溶液を加え、次いでトリエチルアミン（２２，５４
ｄ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、反応液を酢
酸エチルで希釈し、希塩酸水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥
後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して（２８，４Ｒ）−１−ｐ−二トロ
ペンジルオキシカルボニル−２−アセトキシメチル−４
−ヒドロキシピロリジンを得た。

ＩＲα　、１７４０，１７００，１５２２，１３４２゜
ａｘ １２３５゜ 参考例７−５ （２８，４Ｒ）−１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−アセトキシメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ン（１，５５ｔ　）をエタノール（２３ｒｎｔ）に溶か
し、次いで１０％パラジウム−カーボン（２３３η）及
び酢酸（３３０！　）を加え、常温常圧の水素臣下２時
間水素添加した後、触媒を除去し、溶媒を留去し、残渣
に水を加え、次いでジクロルメタン洗浄し、水層の溶媒
を留去して（２８，４Ｒ）−２−アセトキシメチル−４
−ヒドロキシピロリジン酢酸塩を得た。

ＩＲ：：ＰｌｃｒＩＫ−１：　１７３８，１６６０，１
５５８．１３７０゜１２３２゜ 参考例７−６ （ａ）　　（２Ｓ、４Ｒ）　−２−アセトキシメチル−
４−ヒドロキシピロリジン酢酸塩（８７０■）を用い、
参考例１−４、参者例１−５と同様の方法により、（２
８，４８）　−１−メチル−２−アセトキシメチル−４
−アセチルチオピロリジンを得た。

ＩＲｍａＸｃＩｎ　、１７３５，１６８３，１４４０，
１３６０゜１２１８゜ 参考例７−７ （２８，４８）−１−メチル−２−アセトキシメチル−
４−アセチルチオピロリジン（２３１■）のメタノール
（２，４ｍＡ　）の溶液ζこ窒素気流中、室温でナトリ
ウムメチラート（１３０ｍｙ　）のメタノール（１，４
ｒｎｔ）の溶液を加え、同温度で１９分間攪拌した後、
反応液に濃塩酸（３７５ｔｔｙｉ　）を加え、溶媒を留
去し、残渣をクロロホルム−メタノール（４：１）の溶
媒に溶かし、芒硝乾燥後溶媒を留去して（２Ｓ、４Ｓ　
）−１−メチル−２−ヒドロキシメチル−４−メルカプ
トピロリジン塩酸塩を得た。

ＩＲｃｍ　　、１７３５，１４５０，１３８０，１３４
０゜ａｘ １０６０゜ 参考例８−１ （２Ｓ、４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
ヨードメチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジン（１００９）の乾燥ジメチルホルムアミド（５
００ｄ　）の溶液にマロン酸ジメチル（４３，１６ｍ１
）及び２８％（Ｗ／Ｗ）ナトリウムメチラートメタノー
ル溶液（６０，７７ｆ　）を加え、室温で２日間攪拌し
た後、反応液にＩＮ−塩酸水を加え中和後酢酸エチルで
希釈し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥後溶媒を留去し
て（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ｚ
−（ｚ、２−ジメトキシカルボニルエチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジンを４た。

ＩＲ”ａｔｃｍ−”　：１７３５，１７００，１４３０
，１４０３゜ａｘ １３４２゜ 参考例８−２ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−ｚ−
（ｚ、２−ジメトキシカルボニルエチル）−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン（１０５ｆ　）を
酢酸（２６６ｄ　）に溶かし、次いで濃塩酸（２６６ｍ
Ａ　）を加え、５時間還流した後、溶媒を留去し、残渣
を水（２６６ｔｄ　）に溶かし、次いでトリエチルアミ
ン（１２４ｍＡ　）を加え、これに５−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４，６−シメチルー２−メルカ
プトピリミジン（６９，８６ｆ　）のジメチルホルムア
ミド（２６６ｄ　）の溶液を加え、室温で１時間攪拌し
た後、反応液に水及び水酸化ナトリウム水溶液を加え、
次いでエーテル洗浄し水層を塩酸水によりｐｉ（＝ｌと
し、酢酸エチル抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム乾燥
後溶媒を留去して（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキ７カルボニルー２−（２−カルボキシエチル）
−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ｎｅａｔ　　　−１。

ＩＲｃｍ　　、１７１０，１６１０，１５２４，１４３
５゜ｍ＆Ｘ １４１０．１３５２゜ 参考例８−３ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−（２−カルボキシエチル）−４−ヒドロキシ
ピロリジン（５７，７３Ｆ）の乾燥゛テトラヒドロフラ
ン（５００ｍ　）の溶液にトリエチルアミン（２９，２
７ｄ　）を加え、次いで窒素気流中−２０〜−２５℃で
クロルギ酸エチル（１８，７４１Ｒｔ）を加え。

同温度で１５分間攪拌した後、３０％（ｗ／ｗ）メチル
アミンエタノール溶液（５７，５Ｆ）を同温度で加え、
１時間攪拌した後溶媒を留去し、残渣に水及びエーテル
を加え、析出した結晶を戸数し、（２Ｒ２４Ｒ）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチ
ルアミノカルボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジ
ンを得た。

ＫＢｒ　　　−１゜ ＩＲｃｍ　、１６９０，１６３５，１５２５，１４３８
゜ｍ息Ｘ １２００゜ 参考例８−４ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボ
ニル−２−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−４
−ヒドロキシピロリジン（１，５２Ｆ）をテトラヒドロ
フラン（１５ｍ）及びエタノール（１５ｍ）に溶かし、
次いで１０％パラジウム−カーボン（２２８ｑ　）を加
え、常温常圧の水素圧下で３．５時間水素添加した後、
触媒を除去し、溶媒を留去し残渣に水を加え、ジクロル
メタン洗浄し、水層の溶媒を留去しく　２Ｒ，４Ｒ）−
２−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−４−ヒド
ロキシピロリジンを得た。

ＫＢｒ　　　−１゜ ＩＲα　、１６３７，１５６０，１４１０，１３５５゜
ａｘ １１５５゜ 参考例８−５ （ａ）　　（２１，４Ｒ）−２−（２−メチルアミノカ
ルボニルエチル）−４−ヒドロキシピロリジン（６７０
■）を用い、参考例１−４、参考例４−４、参考例４−
５と同様の方法により、（２Ｒ，４Ｓ　）−１−メチル
−２−（２−メチルアミノカルボニルエチル）−４−メ
ルカプトピロリジン塩酸塩を得た。

ＩＲ”　ａｔｈ　ｍ−’　　＝　１６４０．１５４３，
１４３９，１４００゜ａｘ １２５５゜ 参考例９−１ （２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
シアノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクリルオ
キシピロリジン（４８，４ｆ）を酢Ｉ！Ｉ！（２４０ｗ
ｔ）に溶かし、次いで濃塩酸（２４０ｔｄ　）を加え、
４．５時間還流した後溶媒を留去し、残渣を水（５０−
）で希釈し、次いでＩＮ−水酸化ナトリウム水博液（２
９３ゴ）を加え、溶媒を留去し、残渣を水（１２０ｄ　
）　４Ｃ溶かし、次いでトリエチルアミン（１７，８８
ｍｇ）を加え、これに５−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４，６−シメチルー２−メルカプトピリミジ
ン（４０，３２ｆ　）のジメチルホルムアミド（１５０
ｍｇ　）の溶液を加え、室温で一夜攪拌した後、反応液
を水で希釈し、次いでエーテル洗浄し、水層を塩酸水に
より州＝１とし、酢酸エチル抽出し、水洗し、硫酸マグ
ネシウム乾燥後、溶媒を留去し、（２Ｓ、４Ｒ）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシ
メチル−４−ヒドロキクピロリジンを得た。

ＩＲ””’ｃｒｎ−”：１６９０，１６０３．１５１７
，１４６０゜ａｘ １２００．１１１６゜ 参考例９−２ （２８，４Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ン（１１ｒ　）を用い、参考例８−３、参考例８−４と
同様の方法ｌこより、（２８，４Ｒ）−２−メチルアミ
ノカルボニルメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た
。

ＩＲＮｕ”１ｍ−”　：１６３８，１５５５，１４０５
，１３３５゜ａｘ １０８８゜ 参考例９−３ （２Ｓ、４Ｒ）　−２−メチルアミノカルボニル−４−
ヒドロキシピロリジン（５６０ｍｇ）の酢酸（４，５−
ン及び水（２，５ｒｎｔ）の溶液に３５％（Ｗ／Ｗ　）
ホルムアルデヒド水溶？’［［（０，３（１）及び酸化
白金（３０■）を加え、常温常圧の水素圧下６時間水素
添加した後、触媒を除去し、溶媒を留去し、残渣をジク
ロルメタンに溶かし、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をギ酸（１，７３づ）に溶
かし、次いで３５％（Ｗ／Ｗ）ホルムアルデヒド水溶液
（１，５２ｍｊ）を加え、４．５時間還流した後溶媒を
留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（４：１）の
溶媒に溶かし、炭酸カリウム乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
、（２Ｓ。

４Ｒ）−１−メチル−２−メチルアミノカルボニルメチ
ル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。

ＩＲｃｍ　　、１６３８，１５５５．１４４５，１４０
５゜ａｘ １２１０゜ 参考例９−４ （ａ）　　（２８，４Ｒ）−１−メチル−２−メチルア
ミノカルボニルメチル−４−ヒドロキシピロリジン（１
９０１Ｗ）を用い、参考例４−４、参考例４−５と同様
の方法より、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−２−メチル
アミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリジン塩
＃ｌ塩を得た。

ＩＲｎｅ”　ｔＹｎ−”：１６４３，１５５５，１４４
５，１４０５゜ｍ＆ｘ １０２５　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１は水素原子または水酸基の保護基を示し
   、Ｒ＿２は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示
   し、Ｘはメチレン基、低級アルキル基で置換されたメチ
   レン基または硫黄原子を示し、Ｒ＿３はＸがメチレン基
   、低級アルキル基で置換されたメチレン基である場合に
   は、低級アルキル基であり、Ｘが硫黄原子の場合には、
   水素原子、低級アルキル基、またはアミノ基の保護基を
   示す。 Ｙは一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一でも異なつていても
   よく、水素原子または低級アルキル基を示すか、または
   Ｒ＿４とＲ＿５が一緒になつて炭素原子数２〜６のアル
   キレン基を示す。） で表わされる基、一般式（２） −ＺＣＯＲ＿６（２） （式中、Ｚは−ＮＨ−基または酸素原子を示し、Ｒ＿６
   はアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、低級アルコキ
   シ基または低級アルキル基を示す。）で表わされる基、
   一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿７は水素原子または低級アルキル基を示す
   。） で表わされる基、一般式（４） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ＿８（４） （式中、Ｒ＿８は低級アルキル置換アミノ基または低級
   アルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１およびＲ＿９は同一で
   も、異なつていてもよく、水素原子または低級アルキル
   基を示す。） で表わされる基を示すか、またはＹはアミノ基、保護さ
   れたアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水
   酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
   級アルカンスルホニル基を示し、ｎは０または１〜４の
   整数を示す。但し、Ｒ＿３が水素原子または保護基の時
   はｎは１〜４の整数を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許
   容される塩。 ２）一般式〔 I 〕で示される化合物が、一般式〔 I −
   ａ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −ａ〕 〔式中、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わし、Ｒ＿３
   ＿ａは、Ｘがメチレン基、低級アルキル基で置換された
   メチレン基である場合には、低級アルキル基であり、Ｘ
   が硫黄原子の場合には水素原子、低級アルキル基を示す
   。 Ｙ＿ａは一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で表わされる基、一般式（２） −ＺＣＯＲ＿６（２） で表わされる基、一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で表わされる基、一般式（４） −ＣＨ＝Ｎ−Ｒ＿９（４） で表わされる基または一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） で表わされる基を示すか、またはＹ＿ａはアミノ基、カ
   ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基
   、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基また
   は低級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項に記載
   のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容される塩
   。 ３）Ｘが無置換あるいは低級アルキル基で置換されたメ
   チレン基である特許請求の範囲第２項に記載のβ−ラク
   タム化合物またはその薬理学上許容される塩。 ４）Ｘがメチル基で置換されたメチレン基である特許請
   求の範囲第３項に記載のβ−ラクタム化合物またはその
   薬理学上許容される塩。 ５）Ｒ＿３＿ａがメチル基である特許請求の範囲第４項
   に記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容さ
   れる塩。 ６）Ｘが無置換のメチレン基である特許請求の範囲第３
   項記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容さ
   れる塩。 ７）Ｘが無置換メチレン基であり、Ｒ＿３がメチル基で
   ある特許請求の範囲第６項記載のβ−ラクタム化合物ま
   たはその塩。 ８）Ｘが硫黄原子である特許請求の範囲第２項に記載の
   β−ラクタム化合物またはその塩。 ９）Ｒ＿３＿ａが水素原子である特許請求の範囲第８項
   に記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学上許容さ
   れる塩。 １０）Ｒ＿３＿ａが低級アルキル基である特許請求の範
   囲第８項に記載のβ−ラクタム化合物またはその薬理学
   上許容される塩。 １１）一般式〔 I 〕で示される化合物のうち、Ｙが一
   般式（１）で表わされる基、カルボキシル基、低級アル
   コキシカルボニル基、シアノ基、水酸基である特許請求
   の範囲第１項乃至第８項のいずれかの項に記載のβ−ラ
   クタム化合物またはその塩。 １２）一般式〔 I 〕で示される化合物のうち、Ｙが一
   般式（１）で表わされる基である特許請求の範囲第１項
   乃至第８項のいずれかの項に記載のβ−ラクタム化合物
   またはその塩。 １３）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）体である特許請求の
   範囲第４項または第５項に記載の化合物。 １４）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）体である特許請求の範囲第
   ６項乃至第１０項のいずれかの項に記載の化合物。 １５）３位置換基が式（IVａ）と式（IVｂ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） で示される立体配置を有する特許請求の範囲第１４項に
   記載の化合物。