JPH04243835A - 高眼圧症又は緑内障治療用薬剤組成物及び治療方法 - Google Patents

高眼圧症又は緑内障治療用薬剤組成物及び治療方法

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JPH04243835A
JPH04243835A JP3190097A JP19009791A JPH04243835A JP H04243835 A JPH04243835 A JP H04243835A JP 3190097 A JP3190097 A JP 3190097A JP 19009791 A JP19009791 A JP 19009791A JP H04243835 A JPH04243835 A JP H04243835A
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JP
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alkyl
phenyl
morpholino
propyl
alkylamino
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Application number
JP3190097A
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English (en)
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John L Lamattina
ジョン・エル・ラマティーナ
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/553—Renin inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ノルスタチン及びノル
シクロスタチンポリペプチドを用いた、緑内障又は高眼
圧症の治療用薬剤組成物及び治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】緑内障は、多くの人々の生活に変化を来
す病気である。この眼に関する疾患は眼内圧の増加によ
るものであり、高眼圧症又は緑内障として知られている
。慢性緑内障は、視野が次第に狭くなっていくので明ら
かになる。治療を行わないと、最終的には失明してしま
う。治療には一般的には、ピロカルピン又はチモロール
のような自律性神経イフェクターの作用薬又は拮抗薬の
局所的な投与、あるいは無水炭酸抑制剤の系統的な投与
が行われてきた。そのような局所的方法が失敗すると、
唯一の別法としての手術に委ねられる。そのため、副作
用のより少ない新しくかつ安全な薬剤の研究が絶えず行
われている。
【０００３】米国特許第４，８１４，３４２号及び第４
，９３５，４０５号に記載のように、本発明で用いる化
合物は、レニン抑制効果を持っており、従って特定の状
態の高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用であること
が知られている。Ｗ．Ｊ．ジァージナ（ｇｉａｒｄｉｎ
ａ）等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３１、１２４（１９８
９）；及びヨーロッパ特許公開公報第０３６４８０４号
は、特定のレニン抑制化合物を緑内障の治療に用いるこ
とに関するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【０００
５】
【０００６】及び
【０００７】
【０００８】［式中、ＺはＲ１−（Ｙ）ｍ−（Ａ）Ｐで
あり、但し、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルア
ミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキ
レンアミノ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒド
ロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンアミノ、（Ｃ１−Ｃ３
）アルコキシＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、アミノ（Ｃ１−
Ｃ５）アルキル、モルホリノ、ピペリジル、ヒドロキシ
ピペリジノ、４−オキソピペリジノ、ピペラジノ、４−
オキソピペリジノエチレンケタール、４−（Ｃ１−Ｃ３
）アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリ
ノ　　１−オキシド、チオモルホリノ　　１，１−ジオ
キシド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルピペ
リジル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルピペ
ラジノ、３−オキソモルホリノ、３，５−ジオキソモル
ホリノ、ヒドロキシピリジル、ピリジル、（ｓ）−ピロ
リドー２−イル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルー（ｓ）
−ピロリドー２−イル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカル
ボニルー（ｓ）−ピロリドー２−イル又は４−（Ｃ１ー
Ｃ４）アルカノイルピペラジノであり；ＹはＣ＝Ｏ、Ｐ
（ＯＣＨ３）＝Ｏ又はＳＯ２であり；ＡはＮ（ＣＨ３）
、ＮＨ又はＯであり；ｍ及びｐは個々に整数０及び１か
ら選ばれ；Ｍはフェニル、ベンジル、ナフチル、チエニ
ル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフ
ェニル又は（Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｑは
メチル又は水素であり；Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル
、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、
ベンジルオキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ベンジル、ヒ
ドロキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−
Ｃ２）アルキル、グアニド（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（
Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ２）アル
キル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ２
）アルキル、４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチ
ル、４−アミノブチル、イミダゾールー４−イルメチル
、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイミダゾールー４−イル
メチル又はカルバミル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；
Ｘはシクロヘキシル、ｉ−プロピル又はフェニルであり
；ＷはＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルジ（Ｃ１
−Ｃ２）アルキルアミノ、ＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３
）アルキルピペリジノ、ＣＨ‥‥ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ▲
Ｎ３、ＣＨ‥‥Ｎ３、ＣＨ▲ＮＨ２、ＣＨ‥‥ＮＨ２、
Ｃ（ＣＨ３）▲ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）‥‥ＯＨ、ＣＨ‥‥
ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ
１−Ｃ２）アルキレンＣＯ２Ｈであり；Ｚ１はＣＨ２Ｏ
Ｈ又はＲーＵ−Ｔ（ＲはＣ＝Ｏであり、ＵはＯ、ＮＨ、
Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２又はＲとＴの化学結合であり；Ｔ
は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、水素、ト
リフルオロエチル、（Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキル、（
Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジ
ル、アミノ（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２
）アルキルヒドロキシアミノ、モルホリノ、４−（Ｃ１
−Ｃ２）アルキルピペラジノ又はオメガージ（Ｃ１−Ｃ
２）アルキルアミノ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルである）で
あり；ＬはＣＨ又はＮであり；Ｒ５はイミダゾールー４
−イルメチル又は（Ｃ２−Ｃ５）アルキルであり；そし
てＲ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）
アルキルアミノであり、但し、ｍが０のとき、ｐは０で
あり；ＡがＯのとき、ＹはＣ＝Ｏであり；ＴがＣＯＮＨ
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのとき、ＵはＮＨ、Ｎ（ＣＨ
３）又はＣＨ２であり；Ｔが（Ｃ２−Ｃ５）アルキルア
ミノ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルヒドロキシルアミノ
、モルホリノ又は４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルピペラジ
ノのとき、ＵはＣＨ２又はＲとＴの化学結合である］ の少なくとも１種の化合物又はこれらの薬学的に許容さ
れる塩を、高眼圧を下げるのに有効な量で、投与するこ
とからなる緑内障又は高眼圧症の治療方法に関する。
【０００９】好ましい種類の化合物は、ＹがＣ＝Ｏであ
り、ＡがＮＨであり、Ｑが水素であり、Ｘがシクロヘキ
シルであり、ＷがＣＨＯＨであり、ＲがＣ＝Ｏであり、
Ｔがベンジルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、そ
してｍ及びｐがそれぞれ１である、式Ｉの化合物である
。 この種類の中で特に好ましいのは、Ｒ１がモルホリノで
あり、Ｍがフェニルであり、ＵがＯであり、Ｒ２がｎ−
プロピルであり、そしてＴがｉ−プロピルである化合物
、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、そしてＴがｉ−プロ
ピルである化合物、Ｒ２がｎ−ブチルであり、そしてＴ
がメチルである化合物、Ｒ２がＨＯＣＨ２であり、そし
てＴがｉ−プロピルである化合物、Ｒ２がＣＨ３Ｏ（Ｃ
Ｈ２）２ーであり、そしてＴがｉ−プロピルである化合
物、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、そしてＴがベンジ
ルである化合物、Ｒ２がメチルであり、そしてＴがｉ−
プロピルである化合物、Ｒ２がｎ−ブチルであり、そし
てＴがｉ−プロピルである化合物、Ｒ２がＣＨ３ＯＣＨ
２ーであり、そしてＴがｉ−プロピルである化合物、Ｒ
２がＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ーであり、そしてＴがｉ−プ
ロピルである化合物である。この種類の中で特に好まし
いのは、Ｍがフェニルであり、ＵがＯであり、Ｔがｉ−
プロピルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、そし
てＲ１がピロリジル、４−ピリジル、ピペラジノ、４−
オキソピペリジノ又は４−ヒドロキシピペリジノである
化合物である。この種類の中でまた特に好ましいのは、
Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり、ＵがＲ
とＴの化学結合であり、Ｒ２がｎ−ブチルであり、そし
てＴがＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物、Ｒ２がＣ
Ｈ３ＳＣＨ２であり、そしてＴがＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
２である化合物である。この種類の中でまた特に好まし
いのは、Ｒ１がモルホリノであり、ＵがＯである化合物
、Ｍが２−チエニルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２であ
り、そしてＴがｉ−プロピルである化合物、Ｍが４−ヒ
ドロキシフェニルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２であり
、そしてＴがｉ−プロピルである化合物、Ｍが４−メト
キシフェニルであり、Ｒ２がｎ−ブチルであり、そして
Ｔがメチルである化合物である。この種類の中でまた特
に好ましいのは、Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニ
ルであり、Ｒ２がブチルであり、ＵがＮＨであり、そし
てＴがメチルである化合物である。
【００１０】好ましい種類の化合物は、Ｍがフェニルで
あり、ＵがＲとＴの化学結合であり、Ｔが（Ｃ１−Ｃ５
）アルキルであり、そしてＲがＣ＝Ｏである式Ｉの化合
物である。　　本発明はまた、高眼圧を下げるのに有効
な量の、上で定義した式Ｉ及びＩＩの少なくとも１種の
化合物、及び薬学的に許容される担体よりなる、高眼圧
症又は緑内障の治療用組成物に関し、この組成物は涙と
等張性のものである。
【００１１】前に述べたように、本発明では、生物学的
に活性な化合物の薬学的に許容される塩を用いる。その
ような塩は、投与量において非毒性の塩である。本発明
の化合物は塩基性の基を含んでいるので、酸付加塩にす
ることが可能である。薬学的に許容される酸付加塩には
、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、
クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、
コハク酸塩、グルコン酸塩及びサッカラート塩がある。
【００１２】式Ｉ及びＩＩの化合物そしてこれらの薬学
的に許容される塩（以後活性化合物とも呼ぶ）は、米国
特許第４，８１４，３４２号及び第４，９３５，４０５
号に記載されている。
【００１３】人を含めた動物の眼内圧を下げる性質は、
Ａ．Ｍ．ティンジャム（Ｔｉｎｊｕｍ）、Ａｃｔａ　Ｏ
ｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ、５０、６７７（１９７２
）に記載の方法を用いて試験することができる。この方
法では、試験期間中、拘束装置の中に入れた体重２．０
−２．５ｋｇのニュージーランドラビットを用いる。眼
内圧（ＩＯＰ）は、圧平眼圧計を用いて、ウサギの眼で
測定する。試験化合物又は賦形剤を投与する前に、各動
物に対して、ＩＯＰ調整測定を３回行う。　　調整測定
が終わった後、試験化合物又は賦形剤をウサギの一方の
眼の結膜嚢に投与する。次いで、処理した後、この眼と
、反対側の未処理の眼のＩＯＰを定期的に、例えば５、
１５、３０、６０、９０、１２０及び１５０分で測定す
る。ＩＯＰの低下は、抗高眼圧活性を示す。
【００１４】本発明は、１種以上のノルスタチン及びノ
ルシクロスタチン化合物を、水溶液、懸濁液又は軟膏の
形で眼に局所的に投与することによって実施される。一
般に、これらの組成物は、約０．００１％−１％の活性
化合物を含み、一日に約２回投与する。眼に投与する軟
膏又は懸濁液の量は、一般に約０．１ｍｌである。
【００１５】活性化合物は、これらに限定されないが、
水溶液、懸濁液及び軟膏を含めた様々な製剤の形で投与
することができる。本発明の方法で用いる場合の水溶液
は、水中に、約０．００１−１％の活性化合物を含有す
る。活性化合物の水溶液への溶解度は、用いる特定の活
性化合物並びに存在する他の添加剤によって変わる。本
発明の方法で用いる場合の懸濁液は、水中に、約０．１
−１０％の活性化合物を含有する。水溶液及び懸濁液の
いづれも、例えばクエン酸塩又はリン酸塩緩衝剤を用い
て、ｐＨを４．０と８．０との間にする。塩化ベンザル
コニウム（約０．００１％又はソルビン酸（約０．１％
）のような溶液又は懸濁液用の適当な防腐剤も存在させ
なければならない。溶液及び懸濁液はいづれも、例えば
塩化ナトリウムを用いて涙と等張性にしなければならな
い。セルロース（約０．２％ー約２％）、ポリビニルア
ルコール（約０．１％ー約１％）又はポリアクリル酸（
約０．１％ー約０．５％）のような適した懸濁化剤（セ
ルロースが好ましい）も、懸濁液に必要である。
【００１６】本発明で使用する軟膏は、０．１−１０％
の活性化合物を含む。活性化合物は、鉱油又は石油のよ
うな不活性油を基剤とした賦形剤中に懸濁させる。軟膏
はまた、上記のような懸濁水中で用いるような適した防
腐剤を含んでいなければならない。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　高眼圧症又は緑内障の治療方法であっ
    て、式： 及び ［式中、ＺはＲ１−（Ｙ）ｍ−（Ａ）Ｐであり、但し、
    Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４
    ）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１
    −Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンアミノ、
    カルボキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２
    −Ｃ４）アルキレンアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ
    ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ５）アルキ
    ル、モルホリノ、ピペリジル、ヒドロキシピペリジノ、
    ４−オキソピペリジノ、ピペラジノ、４−オキソピペリ
    ジノエチレンケタール、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピ
    ペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ　　１−オ
    キシド、チオモルホリノ　　１，１−ジオキシド、Ｎ−
    （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルピペリジル、４−
    （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルピペラジノ、３−
    オキソモルホリノ、３，５−ジオキソモルホリノ、ヒド
    ロキシピリジル、ピリジル、（ｓ）−ピロリドー２−イ
    ル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルー（ｓ）−ピロリドー
    ２−イル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルー（ｓ
    ）−ピロリドー２−イル又は４−（Ｃ１ーＣ４）アルカ
    ノイルピペラジノであり；ＹはＣ＝Ｏ、Ｐ（ＯＣＨ３）
    ＝Ｏ又はＳＯ２であり；ＡはＮ（ＣＨ３）、ＮＨ又はＯ
    であり；ｍ及びｐは個々に整数０及び１から選ばれ；Ｍ
    はフェニル、ベンジル、ナフチル、チエニル、メトキシ
    フェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル又は（
    Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｑはメチル又は水
    素であり；Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ベンジルオキ
    シ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ベンジル、ヒドロキシ（Ｃ
    １−Ｃ２）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキ
    ル、グアニド（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）
    アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１
    −Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、
    ４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、４−アミ
    ノブチル、イミダゾールー４−イルメチル、Ｎ−ｔ−ブ
    トキシカルボニルイミダゾールー４−イルメチル又はカ
    ルバミル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；Ｘはシクロヘ
    キシル、ｉ−プロピル又はフェニルであり；ＷはＣＨ‥
    ‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルジ（Ｃ１−Ｃ２）アル
    キルアミノ、ＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピ
    ペリジノ、ＣＨ‥‥ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ▲Ｎ３、ＣＨ‥
    ‥Ｎ３、ＣＨ▲ＮＨ２、ＣＨ‥‥ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）
    ▲ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）‥‥ＯＨ、ＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１
    −Ｃ２）アルキル又はＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２）ア
    ルキレンＣＯ２Ｈであり；Ｚ１はＣＨ２ＯＨ又はＲ−Ｕ
    −Ｔ（ＲはＣ＝Ｏであり、ＵはＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）
    、ＣＨ２又はＲとＴの化学結合であり；Ｔは（Ｃ１−Ｃ
    ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ
    ＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、水素、トリフルオロエ
    チル、（Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ７）
    シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、アミノ（
    Ｃ２−Ｃ５）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルヒ
    ドロキシアミノ、モルホリノ、４−（Ｃ１−Ｃ２）アル
    キルピペラジノ又はオメガージ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
    アミノ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルである）であり；ＬはＣ
    Ｈ又はＮであり；Ｒ５はイミダゾールー４−イルメチル
    又は（Ｃ２−Ｃ５）アルキルであり；そしてＲ６は（Ｃ
    １−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミ
    ノであり、但し、ｍが０のとき、ｐは０であり；Ａが０
    のとき、ＹはＣ＝Ｏであり；ＴがＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキルのとき、ＵはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）又はＣＨ
    ２であり；Ｔが（Ｃ２−Ｃ５）アルキルアミノ、Ｏ−（
    Ｃ１−Ｃ２）アルキルヒドロキシルアミノ、モルホリノ
    又は４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルピペラジノのとき、Ｕ
    はＣＨ２又はＲとＴの化学結合である］の化合物の少な
    くとも１種又はこれらの薬学的に許容される塩を、高眼
    圧を下げるのに有効な量で、目の表面に局所的に投与す
    ることからなる上記の治療方法。
  2. 【請求項２】　　式Ｉにおいて、ＹがＣ＝Ｏであり、Ａ
    がＮＨであり、Ｑが水素であり、Ｘがシクロヘキシルで
    あり、ＷがＣＨ‥‥ＯＨであり、ＲがＣ＝Ｏであり、Ｔ
    がベンジル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、そして
    ｍ及びｐがそれぞれ１である、請求項１の方法。
  3. 【請求項３】　Ａ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍが
    ２−チエニルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、
    Ｕが０であり、そしてＴがｉ−プロピルであるか；Ｂ．
    　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり、Ｒ
    ２がｎ−プロピルであり、Ｕが０であり、そしてＴがｉ
    −プロピルであるか； Ｃ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そし
    てＴがｉ−プロピルであるか； Ｄ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がｎ−ブチルであり、Ｕが０であり、そしてＴが
    メチルであるか； Ｅ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がｎ−ブチルであり、ＵがＮＨであり、そしてＴ
    がメチルであるか； Ｆ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がｎ−ブチルであり、ＵがＲとＴの化学結合であ
    り、そしてＴがーＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるか；Ｇ
    ．　　Ｒ１が２−ピロリジルであり、Ｍがフェニルであ
    り、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そ
    してＴがｉ−プロピルであるか； Ｈ．　　Ｒ１が４−ピリジルであり、Ｍがフェニルであ
    り、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そ
    してＴがｉ−プロピルであるか； Ｉ．　　Ｒ１がピペラジノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そし
    てＴがｉ−プロピルであるか； Ｊ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、ＵがＲとＴの化学結
    合であり、そしてＴがーＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である
    か；Ｋ．　　Ｒ１が４−ヒドロキシピペリジノであり、
    Ｍがフェニルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２ーであり、
    Ｕが０であり、そしてＴがｉ−プロピルであるか；Ｌ．
    　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり、Ｒ
    ２がＨＯＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そしてＴがｉ
    −プロピルであるか； Ｍ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）２−であり、Ｕが０であり
    、そしてＴがｉ−プロピルであるか； Ｎ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そし
    てＴがベンジルであるか； Ｏ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍが４−ヒドロキシ
    フェニルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが
    ０であり、そしてＴがｉ−プロピルであるか；Ｐ．　　
    Ｒ１がモルホリノであり、Ｍが４−メトキキシフェニル
    であり、Ｒ２がｎ−ブチルであり、Ｕが０であり、そし
    てＴがメチルであるか； Ｑ．　　Ｒ１がモルホリノであり、Ｍがフェニルであり
    、Ｒ２がメチルであり、Ｕが０であり、そしてＴがｉ−
    プロピルであるか； Ｒ．　　Ｒ１が４−オキソピペリジノであり、Ｍがフェ
    ニルであり、Ｒ２がＣＨ３ＳＣＨ２−であり、Ｕが０で
    あり、そしてＴがｉ−プロピルであるか；Ｓ．　　Ｒ１
    がモルフォリノであり、Ｍがフェニルであり、Ｒ２がｎ
    −ブチルであり、Ｕが０であり、そしてＴがｉ−プロピ
    ルであるか； Ｔ．　　Ｒ１がモルフォリノであり、Ｍがフェニルであ
    り、Ｒ２がＣＨ３ＯＣＨ２−であり、Ｕが０であり、そ
    してＴがｉ−プロピルであるか；又は Ｕ．　　Ｒ１がモルフォリノであり、Ｍがフェニルであ
    り、Ｒ２がＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、Ｕが０であ
    り、そしてＴがｉ−プロピルである、 請求項２の方法
  4. 【請求項４】　　式Ｉにおいて、Ｍがフェニルであり、
    ＵがＲとＴの化学結合であり、そしてＴは（Ｃ１−Ｃ５
    ）アルキルであり、ＲはＣ＝Ｏである、請求項１の方法
    。
  5. 【請求項５】　　高眼圧症又は緑内障の治療用薬剤組成
    物であって、式： 及び ［式中、ＺはＲ１−（Ｙ）ｍ−（Ａ）Ｐであり、但し、
    Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４
    ）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１
    −Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンアミノ、
    カルボキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２
    −Ｃ４）アルキレンアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ
    ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、アミノ（Ｃ１−Ｃ５）アルキ
    ル、モルホリノ、ピペリジル、ヒドロキシピペリジノ、
    ４−オキソピペリジノ、ピペラジノ、４−オキソピペリ
    ジノエチレンケタール、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピ
    ペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ　　１−オ
    キシド、チオモルホリノ　　１，１−ジオキシド、Ｎ−
    （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルピペリジル、４−
    （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルピペラジノ、３−
    オキソモルホリノ、３，５−ジオキソモルホリノ、ヒド
    ロキシピリジル、ピリジル、（ｓ）−ピロリドー２−イ
    ル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルー（ｓ）−ピロリドー
    ２−イル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルー（ｓ
    ）−ピロリドー２−イル又は４−（Ｃ１ーＣ４）アルカ
    ノイルピペラジノであり；ＹはＣ＝Ｏ、Ｐ（ＯＣＨ３）
    ＝Ｏ又はＳＯ２であり；ＡはＮ（ＣＨ３）、ＮＨ又はＯ
    であり；ｍ及びｐは個々に整数０及び１から選ばれ；Ｍ
    はフェニル、ベンジル、ナフチル、チエニル、メトキシ
    フェニル、ヒドロキシフェニル、クロロフェニル又は（
    Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキルであり；Ｑはメチル又は水
    素であり；Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ３）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ベンジルオキ
    シ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ベンジル、ヒドロキシ（Ｃ
    １−Ｃ２）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキ
    ル、グアニド（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）
    アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１
    −Ｃ３）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、
    ４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、４−アミ
    ノブチル、イミダゾールー４−イルメチル、Ｎ−ｔ−ブ
    トキシカルボニルイミダゾールー４−イルメチル又はカ
    ルバミル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり；Ｘはシクロヘ
    キシル、ｉ−プロピル又はフェニルであり；ＷはＣＨ‥
    ‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルジ（Ｃ１−Ｃ２）アル
    キルアミノ、ＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピ
    ペリジノ、ＣＨ‥‥ＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ▲Ｎ３、ＣＨ‥
    ‥Ｎ３、ＣＨ▲ＮＨ２、ＣＨ‥‥ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）
    ▲ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）‥‥ＯＨ、ＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１
    −Ｃ２）アルキル又はＣＨ‥‥ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ２）ア
    ルキレンＣＯ２Ｈであり；Ｚ１はＣＨ２ＯＨ又はＲーＵ
    −Ｔ（ＲはＣ＝Ｏであり、ＵはＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）
    、ＣＨ２又はＲとＴの化学結合であり；Ｔは（Ｃ１−Ｃ
    ５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ
    ＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、水素、トリフルオロエ
    チル、（Ｃ６−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ７）
    シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、アミノ（
    Ｃ２−Ｃ５）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルヒ
    ドロキシアミノ、モルホリノ、４−（Ｃ１−Ｃ２）アル
    キルピペラジノ又はオメガージ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
    アミノ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルである）であり；ＬはＣ
    Ｈ又はＮであり；Ｒ５はイミダゾールー４−イルメチル
    又は（Ｃ２−Ｃ５）アルキルであり；そしてＲ６は（Ｃ
    １−Ｃ４）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミ
    ノであり、但し、ｍが０のとき、ｐは０であり；Ａが０
    のとき、ＹはＣ＝Ｏであり；ＴがＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキルのとき、ＵはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）又はＣＨ
    ２であり；Ｔが（Ｃ２−Ｃ５）アルキルアミノ、Ｏ−（
    Ｃ１−Ｃ２）アルキルヒドロキシルアミノ、モルホリノ
    又は４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルピペラジノのとき、Ｕ
    はＣＨ２又はＲとＴの化学結合である］の少なくとも１
    種の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の、高眼
    圧を下げるのに有効な量、及び薬学的に許容される担体
    よりなり、かつ涙と等張性である、上記の薬剤組成物。
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