JPH01294691A - ジペプチド化合物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレニンな阻害する一連のシイブチ°ド、そのｖ
Ｉ４＆１方法、それを含有する薬学的組成物、および、
薬品中のその使用に関する。

Ｔｏ　８４１０　Ｓ　０４４および欧州特許出＃　Ａ−
０１７３４８１号は、レニン阻害剤として有用であると
述べられている化合物を開示している。これらの特許明
細書の極めて広範な開示に包括的に含まれるが、そこに
記載された好ましい実施態様の範囲からは明らかに外れ
るような、ジペプチドの１群が、有利な性質を有する高
活性のレニン阻害剤であることを発見した。特に、本発
明の化合物は、天然酵素レニンの活性に対する、選択性
の高い阻害剤である。これらはまた、作用時間が長いこ
と、および、経口投与時に顕著な力価が得られることが
組合わさっておシ、特に有利である。さらに１本発明の
ジはプチドは有利な物理化学的特性を示す。

即チ、本発明の１つの特徴によれば、次の式〔式中、Ｒ
１はアシル基であシ； ｘｌはＮ末端でＲ１へ、Ｃ末端でｘ２へ結合しているフ
ェニルアラニンまたはｐ−メトキシ７エエルアラニンで
あシ： ｘ２はＮ末端でｘｌへ、Ｃ末端で基−罷一へ結合してい
るヒスチジンまたはＮ−メチルヒスチジンであシ； Ｒ２はＣ４−６シクロアルキル基であシ；Ｒ５は基ＣＩ
’１ＲｄＲ７（式中Ｒ６は水素原子または水酸基であシ
、Ｒ７はピリジニル環である）であシ；ｘ３は場合によ
１）Ｃ１−ａアルキル基１つまたはそれよシ多くで置換
されているＣ２−６フルキレン鎖であシ； Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっていて、各々独立
して、水素原子またはＣ１−４アルキル基であるか、ま
たはＮＲ４Ｒ５が５ｉたは６員のポリメチレンイミン環
を形成してよい〕の化合物およびその塩およびその溶媒
和物（例えば水和物）が提供される。

薬学的使用のためには、上記した塩とは生理学的に許容
される塩が好ましいが、例えば式（１）の化合物および
生理学的に許容されるその塩の調製において、他の塩の
利用法を見出してもよいＯ 式（１）の化合物の適当な塩は有機酸または無機酸とと
もに形成した酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素融塩
、硫酸塩、リン削塩、硝酸塩、安息香醗塩、ナフトエ酸
塩（ナフトニート）、ヒドロキシナフトエ酸塩（ヒドロ
キシナフトエ−））、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩
、蓚酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酬塩、乳酸
塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢醗塩、トリカルバリル酸（トリカルバリレート、
プロパン３カルボン酸塩）、クエン酸塩、フマル酸塩お
よびマレイン酸塩）を包含する。

式（１）の化合物は少なくとも１つの不斉中心（即ち、
Ｒ３基を担持する炭素原子）を含んでおシ、本発明は式
（１）の化合物の個々の光学異性体全て、並びＫその混
合物を包含する。しかしながら、ＯＨおよびＣＨ２Ｒ２
基は常に式（１）に示す相対的立体構造を維持すると考
えなければならない。

またさらに、アミノ酸残基Ｘ１およびＲ２は常に天然の
Ｌ−型を有するものとする。

式（１）の化合物およびその使用と調製に関する後述部
分では、特段の記載が無い限シ１化合物およびその塩、
例えば生理学的に許容される塩を指す記述であるとする
。

式（１）の化合物においては、Ｒ１の定義中の「アシに
基」は、例えば基Ｒ８Ｘ４　Ｃ’（−０）−（式中Ｒ８
はＣ１−６アルキル基であシＸ４は酸素原子または結合
手である〕であってよい。

Ｒ２の定義における「Ｎ−メチルヒスチジン」とはｘｌ
およびＲ２に結合しているアミド窒３１Ｇ原子に結合し
たメチル置換基を有するヒスチジン基を意味する。

Ｒ７で表わされるピリジル環は２−１５−’ｔたは４−
位で分子の残〕部分に結合してよい。

Ｘ’　、Ｒ４，１５オよヒＲ”ＫｔＪｌ、ｎＴ定義すル
「アルキル」という用語は直鎖または分枝鎖のアルキル
基であってよい。適当なアルキル基の例は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−
ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。

Ｒ４−またはＲ５がアルキル基であるか、またはＲ３が
アルキル置換基を有する場合は、これは好ましくはメチ
ルである。

Ｒ１は好ましくは基Ｒ８Ｘ４Ｃ（−０）−Ｃ式中Ｒ８は
Ｃ１−４アルキル基であシｘ４は酸素原子または結合手
である〕を示す。このような基の例は、アセチル、エト
キシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルを包含す
る。

Ｒ２は好ましくはシクロペンチル基、または、よシ好ま
しくは、シクロヘキシル基を表わす。

基Ｒ３においては、Ｒ６は水酸基、または、よシ好まし
くは水素原子であシ　Ｒ７は好ましくは３位または４位
で結合したピリジル基である。

Ｒ５は好ましくは、場合によ）メチル基１つまたは２つ
で置換されたＣ２−４アルキレン鎖な表す０このような
鎖の例は、−（ＣＨ２）２−１−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ５
）−１−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ５）２−および−（ＣＨ２）４
−を包含する。

好ましくはＲ４およびＲ５は個々に独立して水素原子ま
たはメチル基を示し、よシ好ましくは各々が水素原子で
ある。

本発明の化合物の好ましい種類は、次の式％式％）： 〔式中、Ｒ１は基Ｒ８Ｘ４Ｃ（−０）−（式中、Ｒ８は
Ｃ１−４アルキル基であＪ）、Ｘ４は酸素原子または結
合手である）を示し：　Ｘｌ　、Ｘ２およびＲ３は上記
式（１）で定義したものであり：Ｘ’は場合によジメチ
ル基１つまたは２つで置換されたＣ２−４フルキレン鎖
を示し；そしてＲ４およびＲ５は各々水素原子またはメ
チル基を示す〕で表わされるものである。

この好ましい種類のうち、化合物の好ましいグループは
、Ｒ１がアセチル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブト
キシカルボニル基であり、Ｒ’は水酸基またはよシ好ま
しくは水素原子であシ、Ｒ７は５位または４位で結合し
たピリジル環であり、ｘ’は−（ＣＨ２）２−、−ｃａ
２ｃｍ（ｃＨｓ）−、−ｃＨ２ｃ（ＣＨｓ）２−または
−（ＣＨ２）４から選択されるＣ２−４アルキレン鎖で
あシ、そしてＲ４およびＲ５は各々、水素原子を示すよ
うな化合物のグループである。

この好ましい種類のうち、さらに好ましい化合物のグル
ープは、Ｒ１がアセチル、エトキシカルボニルまたはｔ
−ブトキシカルボニル基であシ、ｘｌがフェニルアラニ
ンまたはよシ好ましくはｐ−メトキシフェニルアラニン
であシ、Ｘ２はヒスチジンであ）、Ｒ６は水素原子であ
り、Ｒ’は３位またはよシ好ましくは４位で結合してい
るピリジル環であシ、Ｘ５は鎖−（ＣＨ２）４−であ夛
、そしてＲ４およびＲ５は各々、水素原子を示すような
化合物のグループである。

本発明の特に好ましい化合物は、以下：Ｎ−（５−（（
４−アミノブチル）アミノコ−２８−ヒドロキシ−５−
オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル）−４Ｒ−（４
−ピリジエルメチル）−１−ペンチル）−（Ｎ−（エト
キシカルボニル）−Ｌ−（０−メチル）チロシニル）−
Ｌ−ヒスチジンアミド； Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
＞−ａＲ−＜ａ−ピリジニ　　゛ジメチル）−１−ペン
チル）−（Ｎ−（アセチ　　Ｃル）−Ｌ−（０−メチル
）チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミン； Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アさノ〕−２８−と
ド四キシー５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル）
−（Ｎ−（（１，１−ジ）ｆルエトキシ）カルボニル）
−Ｌ−（０−メチル）チロシニル）−Ｌ−ヒスチジンア
ミド： Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキンー１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（４−ピリジニジメチル）−１−ペンチル）
−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
−Ｌ−７エニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドおよ
びｅの塩、特に生理学的に許容される塩およびそり溶媒
和物である。

式（１）の化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉ
ｖｏの両方で、天然酵素レニンの作用を阻害することが
わかっている。

ヒトレニン阻害能力は、ｐＨ７，４で、内生基質からの
アンジオテンシンＩの内生自棄レニン生成を阻害する被
験化合物の能力を測定するととｋよ１）　ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏで測定した。放出されたアンジオテンシン！は、Ｋ
、　ＰｏｕｌｓｅｎとＪ、　Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎの「Ｊ
−Ｃ１１ｎ、　ＩＣｎｄＯＣ’ｒｉｎＯ１０Ｍｅｔａｂ
、　Ｊ　（１９７４）　ｐ　５９ｅ８１．６〜８２５お
よびＭ、　８ｚｅｌｋｅ等の「Ｈｌｐｅｒｔｅｎｓｉｏ
ｎＪ（１９８７）、　４．配本■、５９〜６９に記載の
方法に基づいた抗体捕獲ラジオイムノアッセイ法で測定
した。

自棄レニン活性の阻害はＣ，Ｊ、　Ｇａｒｌｎｅｒとり
、Ｊ。

Ｔｗｉａｓｅｌｌの「Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　Ｊ　（１９８５）ｐ８６、６２０Ｐ　の方法
に従った意識下長期力ニエーレ処置正常血圧マーモセッ
トにおいても評価した。フル七建ド（Ｆｒｕｓｅｍｉｄ
ｅ）　（５Ｑ／”Ｉｓ静彊内）゛を試験開始３０分前に
マーモ七ットに投与し、レニン値を上昇させ安定させた
。自棄レニン活性は前述の方法で測定した。

便って、本発明の化合物は高血圧の治療に特に有用であ
る。これらはまた高アルドステロン症、心不全、うつ血
性心疾想、後部心筋梗塞、脳自管障害、緑内障および細
胞内恒常性障害のような他の疾患の治療にも有用である
可能性がある。

本発明の化合物はまた、好ましい物理化学的特性を有し
ている。即ち、例えば、本発明の化合物は生理的−〔例
えば−６，０〜８．０〕近辺において水溶性が良好であ
シ、このため非経腸投与に特に適している。

本発明のさらに別の特徴によれば、前述した疾患、特に
高血圧の治療に使用する為の、式（１）の化合物または
生理学的に許容されるその塩が提供される。

本発明の別の特徴によれば、前述した疾患、特に高血圧
の治療のための治療薬の製造のための、式（１）の化合
物または生理学的に許容されるその塩の使用が提供され
る。

本発明のさらに別の特徴によれば、式（１）の化合物ま
たは生理学的に許容されるその塩の有効量を患者に投与
することを包含する、前述した疾患、特に高血圧の治療
方法が提供される。

式（１）の化合物は、例えば利尿剤および／ｌたは種々
の抗高血圧剤のような１つまたはそれよ）多い他の治療
薬と組み合わせて、有利に使用してよい。本発明は他の
治療薬の１つまたはそれよシ多くと組み合わせた式（１
）の化合物または生理学的に許容されるその塩の使用も
包含するものと理解されたい。

本発明の化合物は１つまたはそれよシ多い薬学的担体を
用いてどのような好都合な方法で製剤してもよい。即ち
、本発明のさらに別の特徴は、経口、口内、経皮、非経
腸または肛門投与用に製剤された、または、吸入・噴霧
に適した投与形態の、式（１）の化合物または生理学的
に許容されるその塩を含有する薬学的組成物を包含する
０経口投与が好ましい。

経口投手のためには、薬学的組成物は許容される賦形剤
を用いて従来の方法で例えばフィルムフートまたは砂糖
コートされていてよい錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶
液、例えばシロップ、または懸濁液の形態で調製してよ
い。

非経腸投与のためには、式（１）の化合物は年回注射ま
たは連続輸液によシ投与してよい。組成物は油性または
水性担体中の懸濁液、溶液または乳液のような形態をと
ってよく、懸濁剤、安是剤および／または分散剤のよう
な製剤用試薬を含有してよい。注射によシ投与するため
には、これらは単位投与形態であるか、または数回投与
形態であってもよく、好ましくは保存料を添加する。

また、非経腸投与のためには、活性成分は適当な担体で
希釈再調製するために粉末形態であってもよい。

式（１）の化合物は経皮投与のための軟膚およびクリー
ム、および、肛門投与用の生薬または徐放性浣腸剤に製
剤してもよい。

口内投与のためには、組成物は従来の方法で製剤された
錠剤またはロゼンジの形態をとってよい。

吸入による投与のためには本発明の組成物は、適当なプ
ロはラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の適当なガスを用いて加圧容器から
、または噴霧器から１エアロゾル噴霧剤の形態で好都合
に供給される。加圧エアロゾルの場合は、投薬単位は定
量的な量を供給するノζルプを備えることによシ計量し
てよい。

別法として、吸入投与のためには、本発明の化合物は乾
燥粉末組成物、例えば化合物と適当な粉末基剤例えば乳
糖または澱粉との混合粉末の形態をとってよい。粉末組
成物は単位投与形態、例えばカプセルまたはカートリッ
ジをゼラチンから作ったもの、または吸入噴Ｎｕを用い
て粉末を投与できるブリスターパックとして提供してよ
い。

組成物が投与単位を構成する場合は、各単位は好ましく
は５〜５００Ｍ９、経口投与の際は有利には２５〜４０
０ダの活性化合物を含有する。成人の治療に用いる場合
は一日当シ投与量は好ましくは５１９〜３ｇ、よル好ま
しくは２５ＴＩＩ９〜１１であシ、１日１回〜４回投与
するが、投与経路および患者の症状に応じて行なう。

式（１）の化合物は以下の方法によりｍ製してよいが、
以下の記載においても特段の記載が無い限〕、種々の基
および符号は式（１）で走義したものである。

即ち、本発明のさらに別の特徴によれば、次の式（２） のラクトンを、次の式（３）： Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｘ５−ＮＦ２　　　　（５）のジアミンで
処理すること、および所望によ〕その後の塩形成を包含
する、式（１）の化合物の調製方法が提供される。

反応は、例えば室温〜８０℃の適当な温度で、溶媒の存
在下または不在下で行なってよい。適当な溶−媒はア・
ルコールまたはハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメ
タン）を包含する。

Ｒ４およびＲ５の両方が水素原子を示す場合は、所望の
反応を起こすためにジアミン（３）の２つの第１７ミノ
基のうち１つを保護することが望ましい。適当な保護基
はインジルオキシカルボニルであるが、第１アミンは常
法によシ除去されるフタルイミド基を形成してもよい。

式（３）の中間体は既知の化合物であってもよいし、ま
たは、式（３）の既知の化合物の調製のために記載され
た方法と同様にして、腕蝕してもよい。

式（２）のラクトンは式（４）： Ｈ２Ｒ２ の化合物から、アミノ酸残基Ｘ１およびＸ２の導入のた
めの良く知られた方法を用いて調製してよい。

即ち、例えば式（４）の化合物を、例えばジオキサンま
たはテトラヒドロフラン中塩化水素、またはトリフルオ
ロ酢酸で選択的に加水分解して、式（５）： ％式％ の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を得てよい。

次に化合物（５）マたはその塩を脱水条件下、式（６）
： ％式％（６） のカルボン酸で処理して式（２）の所望の中間体を得て
よい。脱水反応はジフェニルホスホリルアジドのような
脱水剤の存在下、そして好ましくはトリエチルアミンの
ような塩基の存在下、適当珍溶媒（例えばジメチルホル
ムアミドのようなアミド）中で行なってよい。

別法として、化合物（５）は、式（ハおよび（８）：Ｒ
１−Ｘ２−ＯＨ（７）　　　　Ｒｊ−ｘｌ−ｏＨ（８）
の化合物、または適当なそのエステル、例えばペンタフ
ルオロフェニルまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルとの連続的反応に関与する段階的方法で、式
（２）の化合物へ変換してよい。

化合物（７）および（８）との反応は前記したような方
法と同様の脱水条件下で行なってよい。化合物（７）お
よび（８）のインタフルオロフェニルエステルとの反応
は、脱水剤の代わりに４−（２−アミノエテル）モルホ
リンのようなアミンを用いるほかは同様にして行なって
よい。化合物（７）および（８）の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステルとの反応は、脱水剤の代わシに
トリエチルアミンのような塩基を用い、そして場合によ
ジハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のよう
な共溶媒の存在下で行なうほかは、同様に行なってよい
。

Ｒ１基は（７）との屓応後、（８）との反応前に除去す
ることが必要である。Ｒ１基は前述したように酸性条件
下、除去してよい。

式（２）の化合物の′ｔＭ製の際は、分子中の他の活性
な基を保護することが必要である。即ち、例えば、式（
２）の化合物を、式（５）の化合物から段階的に調製す
る場合は、ヒスチジンイミダゾールのＮＨ基は保護する
必要がある。適当な保護基は２，４−ジニトロフェニル
を含み、これは後に、式（２）および（３）の化合物か
ら式（１）の化合物を調製することに関して前記した一
般的方法の条件下で除去してよい。

式（６）、（７）および（８）の化合物は既知の化合物
であってもよいし、常法に従って既知の化合物から調製
してもよい。

式（４）の化合物は、基Ｒ５を導入するための方法を用
いて、式（９）： の化合物から＃製してよい。

Ｒ５が一〇Ｍ（ＯＨ）Ｒ７を示す場合は、変換は、アル
デヒドＲ７ＣＨＯとの化合物（９）の反応に関与する一
段階反応で行なってよい。反応は例えばナトリウムビス
トリメチルシリルアミドのような強塩基の存在下、低温
（例えば−７０℃）で、エーテル（例えばテトラヒドロ
フラン）のよう々適当な溶媒中で行なう。

Ｒ５が一〇Ｈ２Ｒ’である場合は、変換は以下の順序の
反応で行なってよい。

段＃（１）は前記した方法を用いた、Ｒ５が−ＣＦＩ（
ＯＨ）Ｒ７の式（４）の化合物の形成ＩＣ関わる。段階
（■）は、高められた温度（例えば還流温度）で、エー
テル（例えばテトラヒドロ７ラン）のような溶媒中、Ｎ
、Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールのような脱水剤
を用いた脱水によシ行なってよい。段階（ＤＩ）　、選
択的還元は、適当な溶媒（例えば酢酸）中、遭移金属触
媒（例えばパラジウム）の存在下、水素を用いて還元す
るととＫよシ行なってよい。反応によ？）　、−ＣＨ２
Ｒ’基が（Ｓ）Ｊｆｆであるような式（４）の化合物が
得られる。段ＰｖＧＶ）は、エーテル（例えばテトラヒ
ドロフラン）のような適当な溶媒中、低温（例えば−７
０℃）で、ナ）　ＩＪクムビストリメチルシリルアミド
で処理し、次に、適当な皺（例えば酢酸）を用いて再プ
ロトン化し、次に、クロマトグラフィーで分離すること
によル行なってよい。反応によシ、−Ｃ）Ｉ２Ｒ７基が
（胸型であるような式（４）の化合物が得られる。

式（９）の化合物は、欧州％詐出ｊ７に０２１２９０３
号に記載の知られた化合物であってもよいし、式（９）
の知られた化合物の＃製について記載した方法に従って
調製してもよい。

式（２）、（４）、（５）および（１０）の化合物は、
ｆｒシいものであシ、新しい化合物は本発明のさらに別
の特徴を構成する。

式（１）の化合物の塩を形成する場合は、適当な塩基を
加えるととくよ〕、相当する塩基が得られる。

式（１）の化合物を塩基として得る場合は、従来の方法
、例えば適切な酸の添加によシ、相当する蝮を得てよい
。反応は、室温で、適当な溶媒中、好都合に行なってよ
い。

式（１）の化合物の塩は、従来の方法を用いて、適当な
陵を添加することＫよシ、例えば生理学的に許容される
塩のような種々の塩に変換してよい。

前述した一般的な工程は個々の立体異性体として式（１
）の生成物を与えるものである。しかしながら、例えば
Ｒ５および／−またはＸ３が不斉中心を有する場合は、
式（１）の生成物は個々の立体異性体として、または立
体異性体の混合物として得てよい。特定の異性体は従来
の方法、例えばクロマトグラフィーによシ、全体的合成
におけるいずれかの好都合な時点で分離してよい。

以下の制限しない実施例は発明用な説明するものである
。全て温度は℃で表示した。

中間体　１ ３−（（４−ピリジニル）とドロキシメチル〕−５８−
（Ｉ　Ｓ　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７
ランー２−（３Ｈ）−オン窒素下−７５℃に冷却したテ
トラヒドロフラン（５０ｓｄ）中のナトリウムビストリ
メチルシリルアミド（６７，４ｓｄ）の１Ｍ溶液に、反
応温度を一６５℃よシ下に維持できるような速度で、テ
トラヒドロ７ラン（１００ｍ）中５８−（１８−〔〔（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ−２−
シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ランー２−（３Ｈ）
−オン（化合物Ａ　）　（１０＃）の溶液を滴下して添
加した。生成した黄色の溶液を３０分間−７０℃で撹拌
し、次に１分間かけてテトラヒドロフラン（１０１）＋
ｊ）中４−ピリジンカルボキシアルデヒド（９ｍ）の溶
液を添加した。４５分間−７０℃で撹拌した後、酢酸（
５，９＋ｄ）、次に水（５００ｍ）を添加した。混合物
を５℃まで暖まるＫまかせその時点で酢酸エチル（４Ｘ
２５０ｍ）で抽出した。合体した抽出液を水（２Ｘ１０
０ｍ）、飽和食塩水（１００＋ｄ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４）Ｌ、、、蒸発させて黄色のガム状物とした。

酢酸エチル／ガソリン（１！１ｖ／ｖ）、次に酢酸エチ
ルで溶離しながら、シリカゲル（ＩＫＦ）上のクロマト
グラフィーに付し、白色泡状物として標題化合物（５，
０８Ｆ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭ８０４６）δ０．７〜１．０　（２Ｈ、ｍ
）、１．０〜１．８　（１１Ｈ。

ｍ）、１．３〜１．４（９Ｈｔｍ）、２．１〜２．２（
２Ｈ＃ｍ）、２．９〜Ａ１（ＩＨ，ｍ）、３．５〜３．
７（ＩＨ，ｍ）、４．１〜４．４５（ＩＨ，ｍ）、４．
９５．５．１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．３および７．４　
（２Ｈａ　ｄｄ　）、８．５（２）ｉ、ｄｄ）。

化合物Ａは欧州特許出願０２１２９０３号中の実施例３
に記載された知られた化合物である。

中間体２および３を同様の方法で調製した。

中間体　２ ！−（（３−ピリジニル）とドロキシメチル〕−５ｓ−
（１ｓ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ラン
ー２−（３Ｈ）−オン（五２Ｉ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）δ０．７〜１．０　（２Ｈ−
ｍ）、１．０〜１．８　（１１Ｈ−ｍ）、１．５〜１．
４（９Ｉ（１ｍ）、２．（１−２，５（２Ｈ＃ｍ）、２
．９〜ＡＩ（Ｉ　Ｈ＝　ｍ　）、１５〜１７　（Ｉ　Ｈ
２ｍ　）、４−１〜４．５　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）、５．０
および５．１〜５．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．５−７．
４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．７〜７．８（ＩＨ，ｍ）、８
．４５〜８．６（２Ｈ，ｍ）。

ｘｘ（ｃＨｎｒｓ）νｍａｒ　１７１０．　ｊ　７６０
．３４３０．３１０ｃ１１−１゜化合物Ａ（５Ｆ）およ
び３−ピリジンカルボキシアルデヒドより＃製。

中間体　３ ３−（（２−ピリジニル）とドロキシメチル〕−５ｓ−
（１ｓ−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラ
ン−２−（３ｍ）−オン（２，０８Ｆ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）δα７〜１．０（２Ｈ，ｍ）
、１．０〜１．８（１１Ｈ。

ｍ）、１．４（９Ｈｓｓ）、２．１”−’２．２（２Ｈ
ｅｍ）、ｉ２（ＩＨｔｍ）、Ａ５５〜５．７（１Ｂ、ｍ
）、４．１〜４．３（ＩＨ，ｍ）、４．９および５．１
（Ｉ　ＮＩｅ　ｍ　）、７．２〜７．５　（Ｉ　Ｔｉ　
ｅ　ｍ　）、７．５（ＩＨ，ｍ）、７．７（ＩＨ。

”　）、８．５　（Ｉ　Ｈｅ　ｍ　）。

化合物Ａ（５ＪＩ）および２−ピリジンカルボキシアル
デヒドよシ１ｌｌＩＩ！。

中間体　４ ５−Ｃ（４−ピリジニル）メチリデン〕−５８−（１８
−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ランー２
−（３Ｈ）−オンテトラヒドロ７ラン（１００ｍ／）中
空間体１（５，０５，９）およびＮ、Ｎ’−チオカルボ
ニルジイミダゾール（１２，８９Ｎ）の溶液を２４時Ｍ
還流下に加熱した。暗褐色の反応混合物を真空下に濃縮
して油状物とし、これを、酢酸エチル／ガソリン（１：
１ｖ／ｖ）で溶離しながらシリカゲル（５００ＩＩ）上
のクロマトグラフィーによ）Ｍ製し、標題化合物（４，
０１ＪＩ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）δα７〜１．０（２Ｈ，ｍ）
、１．０〜１．８　（１１Ｈ。

ｍ　）、１．２２　（９Ｈ、ｓ　）、ＡＯ５〜３．４　
（２Ｈ−ｍ　）、３．７〜３．８（ＩＨ，ｍ）、４．７
（ＩＨ，ｍ）、６．８８（ＩＨ，ａ）、７．３４（ＩＨ
。

ｔ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、８．６７（２Ｈ，ｄ）。

中間体５８よび６を同様の方法で調製した。

中間体　５ ３−（（３−ピリジニル）メチリデン〕−５８−（１ｓ
　−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ランー
２−（５Ｈ）−オン（２，５［１）− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）δ０．７〜１．０　（２）
Ｉ、　ｍ）、１．１〜１．８　（１１Ｈ。

ｍ）、１．２３（９Ｈ，ｍ）、３１〜Ａ３５（２Ｂ、ｍ
）、ｉ７〜＆９（ＩＨ，ｍ）、４．５５〜４．７５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、６．９（ＩＨ，ｄ）、７．４２（Ｉ　Ｈ＃　
ｓ　）％　７．５〜７．６　（Ｉ　Ｈ−ｄｄ　）、８．
０５（ＩＨ，ｄ）、８．５２（Ｉ　Ｈ＃　ｄ）、８．８
３　（Ｉ　Ｈ−ｓ　）。

ＩＲ（Ｎｕｊｏ１）シｍ、、１６９２．１７５０．５２
２０ｃ１１″″。

中間体２　（ｉｎ）よ）調製。

中間体　６ ３−（（２−ピリジニル）メチリデン〕−５８−（１Ｂ
　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アば
ノコ−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフランー２
−（ｉＨ）−オン（０，５，ｆ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ
ｔ５）δ０．７〜１．０　（２Ｈ−ｍ　）、１．０〜１
．８　（１１Ｈｚｍ）、１．２２　（９Ｈ＝　ｓ　）、
３．１５〜３．４５　（２Ｈ−ｍ　）、５．６〜３．８
（Ｉ　Ｈ２ｍ　）、４．６〜４−７　（Ｉ　Ｈｓ　ｍ　
）、６−８８　（Ｉ　Ｈ−ｄ　）、７．３５〜７．４５
（２Ｈ，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｄ）、７．８５〜７．９
（ＩＨ，ａｔ）、８．７（ＩＨ，ｄ）。

中間体３（α８７ＪＦ）よシ調製。

中間体　７ ３ｓ−（（４−ピリジニル）メチル）−ＳＳ−（１Ｂ　
−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン 酢酸（４０ｄ）中の中間体４（４，（［１）の溶液を１
０％ｐａ／ｃ（２Ｉｉ）で処理し、次に２．７５時間水
素雰囲気下で撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、これ
を酢酸（２００ｍ）で洗浄した。Ｐ液および洗液を真空
下に濃縮し、オレンジ色のガム状物とした。酢酸エチル
／ガソリン（２：　１　ｖ／’％ｒ）で溶離しながらシ
リカゲル（２００Ｊ１）上のクロマトグラアイ−に付し
、クリーム色の結晶として標題化合物（５゜７ＪＩ）を
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）　ａα７〜１．０　（２ＨＩ
　ｍ）、１．０〜１．８　（１２Ｈ。

ｍ）、１．３８（９Ｈ，ａ）、２．０５〜２．２（ＩＨ
，ｍ）、２．６〜２．７５およびＫＯ５〜＆１　（２）
！、ａｂ（１）％　３２（ＩＨ，ｍ）、！ｈ、６〜３．
７（ＩＨ。

ｍ）、４．３〜４．４（ＩＨ，ｍ）、４８（ＩＨ，ｄ）
、７．２５（２Ｈ，ｄ）、ａ、ｓｏ（’Ｈ，ｄ）。

中間体８および９を同様の方法で調製した。

中間体　８ ３８−（（３−ピリジニル）メチル）−５８−（１ｓ　
−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ランー２
−（ＡＨ）−オン（２，２４，９）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｄ）　ａα７〜１．０（２Ｂ１ｍ）、１．０〜１．９
５（１２Ｂ１ｍ）、１．４（９Ｈ，り、２．０〜２．２
（ＩＨｙｍ）、２．６〜２．８　（ＩＨ＃ｑ）、３０〜
３．２（２Ｈ，ｍ）、１５５〜５．７（ＩＨ，ｍ）、４
．２〜４．４（ＩＨ。

ｍ）、６．８３（ＩＨ，ｄ）、７．３−７．４（ＩＨ，
ｄｄ）、７．６〜７．７（Ｉ　Ｈ＝　ｄ　）、８．４８
　（２Ｈ−ｓ　）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＢｒ　ｓ　）シｍ＆工１７０８．１７６５
．３４３０５ｍ　　。

中間体５（２，３４ＪＦ）よシ調製。

中間体　９ ３８−（（２−ピリジニル）メチル）−５８−〔１Ｓ−
〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ランー２−
（３Ｈ）−オン（α４４ＪＦ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ
）δ０．７〜１．０　（２Ｈ２ｍ　）％　１．Ｏ〜１．
９　（１２Ｈ−ｍ　）、ＩＪ　５　（９Ｈ、ｓ　）、２
．１〜２．２　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）、２．７５〜２．９（
ＩＨ，ｑ）、３．１５〜３．５（２Ｈ，ｍ）、３．５５
〜１７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．４　（Ｉ　Ｈ，
ｍ）、６．８　（Ｉ　Ｈ−ｄ　）、７．２〜７．５　（
２Ｈ、ｍ　）、７．７（ＩＨ，ａｔ）％　８．５（ＩＨ
，ｄ）。

中間体６（α５７９）よシ、ｉ！４製。

中間体　１０ ５Ｒ−（（４−ピリジニル）メチル）−ＳＳ−（１ｓ　
−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒＦロフラン−２
−（５Ｈ）−オン 窒素下、−７０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（２
０ｗｊ）中中間体７（１，０１）の溶液に、テトラヒド
ロ７ラン（５，２ｍ）中のナトリウムビストリメチルシ
リルアミドの１Ｍ溶液を１分間かけて滴下して添加した
。生成した黄色の溶液を５分間−７０℃で撹拌し、次に
、酢＃！（α６４−）および水（３（ｌｄ）を添加した
。混合物を１０℃まで暖まる＜ｔかせ、この時点で酢酸
エチル（４Ｘ５０＋ｄ）で抽出した。合わせた抽出液を
水（２Ｘ２０＋ｄ）、飽和食塩水（２０ｍ）で洗浄し、
乾燥（Ｍｇ８０４　）　Ｌ　、蒸発させてクリーム色の
泡状物とした。酢階エチル／堅トロールよ多結晶させた
ところ、未変化の出発物質が白色針状物（ＯＪ８Ｎ）と
して得られた。母液を蒸発させてクリーム色の泡状物と
し、これを、酢閏エチル／ベトロール（１：　Ｉ　Ｖ／
Ｖ　）を溶離剤としてシリカゲル（３００，９）上のク
ロマトグラフィーに付して精製し、白色泡状物として標
題化合物（０，２１）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）δα７〜１．０（２Ｈ１ｍ）
、１．０〜１．８（１１Ｈｐｍ）、１．３５（９Ｈ，ａ
　）、１．９〜２．１　（２Ｈ，ｍ）、２．６〜２．８
および５．０〜３．１　（２Ｈ，ａｂＱ）％　２．８〜
２．９　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．６〜５．７（ＩＨ，ｍ）
、４．４（ＩＨ，ｍ）、６．９（ＩＨ，ｄ）、７．２５
（２Ｈ，ｄ）、８．５（２Ｈ，ｄ）。

さらに溶離させて、さらに未反応の出発物質（α２４ｇ
）を得た。

中間体１１および１２を同様の方法で１１　ａ’　した
Ｏ 中間体　１１ ｓＲ−（（５−ピリジニル）メチル）−５８−（１Ｂ　
−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミ
ノコ−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロフランー２
−（３Ｈ）−オン（αＩＩＩ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δα７〜１．０（２Ｈ，ｍ）、１．０〜１．８　（１
１Ｈ。

ｍ）、１，５５（９Ｈ２５）、１．９５〜２．１　（２
Ｈ−ｍ）、２．６５〜２．８およびＮＯ〜３１（２Ｈ，
ａｂｑ）、２．８５〜２．９５（ＩＨ，ｍ）、＆５〜＆
７（ＩＨ，ｍ）、４．８〜４．９（ＩＨ，ｍ）、６．９
（１１ｄ）、７．５〜７．４（ＩＨ，ｃｌｄ）、７．６
〜７．７（ＩＨ，ｄ）、８．４〜８．５　（２Ｈ、ｍ　
）。

中間体８（０，５Ｉｉ）よシ調製。

中間体　１２ ＳＲ−（（２−ピリジニル）メチル）−ＳＳ−（１ｓ−
（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコア建ノ
〕−２−シクロヘキシルエチル〕ジヒドロ７ランー２−
（３Ｈ）−オン（Ｏｌｌｊ１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１
（５）　ａα７〜１．０　（２Ｈ−ｍ）、１．０〜１．
８　（１１Ｈ。

ｍ）、１．５５（９Ｈ，Ｂ　）、１．９５〜２．１５（
２Ｈ，ｍ）、２．８〜１２（ＡＨ，ｍ）、５．６〜！ｉ
、７（ＩＨｙｍ）、４．！１５〜４．４５（Ｉ　Ｈｅｍ
）、４９（１ａ、ａ）、７．２〜７．５５（２ａ、ｍ）
、７．７（１ａ、ａｔ、）、８．５（ＩＨ，ｄ）。

中間体９（０，６２，９）よシ調製◎ 中間体　１３ ！−（（４−ピリジニル）ヒドロキシメチル〕−５８−
（１Ｂ−アミノ−２−シクロヘキシルエチルフジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オン２塩酸塩 中間体１　（６０４）を室温で４５分間、テトラヒドロ
７ラン（２−）中塩酸の４Ｍ溶液とともに撹拌し、次に
蒸発させて、淡黄色固体として標題化合物（６０ダ）を
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７〜１．０（２Ｈ，ｍ
）、１．０〜２．０　（１３Ｈ。

ｍ）、３．２〜３．４５（３Ｈｊｆ１１）、４．５〜４
．６５（ＩＨ＃ｍ）、５．？−５，４（Ｉ　Ｈ＝　ｍ）
、８．１　（２Ｈ１ｄｄ　）、８．２〜８．４　（３Ｈ
１ｓ　）、８．９（２Ｌｄ）。

中間体　１４ Ｎ−（１Ｂ−（（３−（４−ピリジニル）ヒト■キシメ
チル〕−２−オキソ−（３Ｈ）−ジヒドロフラン−５８
−イルツー２−シクロヘキシルエチル）　−（Ｎ　−（
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−７エ
ニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド ジフェニルホスホリルアジド（３４μ））およびトリエ
チルアミン（５５μりを、水浴中で冷却されたジメチル
ホルムアミド（１−）中の中間体１３（５５Ｉｖ）ｉよ
び（ｙ−（（Ｌｌ−ジ）ｆｋエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジン（５３１１１
Ｆ）の溶液に添加した。度応混合物を水浴温度で４時間
、室温で１６時間、撹拌し、次に、水（１（ｌｄ）に添
加し、酢酸エチル（４Ｍ１０ｍｇ）で抽出した。合体し
た抽出液を水（３ｘ５ｍ）、飽和食塩水（１０ｄ）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させて黄色固体とし
、これを、調製用ＨＰＬＣで精製して標題化合物（５１
ＷＩ９）を得た。質量スにり）　ルＭ！（”−７０３中
間体　１５ Ｎ−（Ｉ　５−（３Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−２
−オキソ−（３Ｈ）−ジヒドロフラン−５８−イルツー
２−シクロヘキシルエチル）−（Ｎ（ｉｍ）−（２，４
−ジニトロフェニル）　）　−Ｃ（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド ジクｎｏメタン（５−）中のＮ　（ｉｎ）−（２，４−
ジニトロフェニル）　−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（１１２Ｍ９）の溶液を１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６１９）お
よびジシクロへキシルカルボジイミド（５５Ｍ９）で処
理した。室温で３０分間撹拌した後、沈澱したジシクロ
ヘキシル尿素をｐ夫して黄色のｐ液を得た。中間体１０
　（１０７ダ）を室温で１時間ジオキサン（６−）中の
塩酸の４Ｍ溶液とともに撹拌し、次に蒸発させてクリー
ム色の固体を得た。固体をジメチルホルムアミド（３ｗ
ｔ＞、次にトリエチルアミン（α１１−）に溶解し、上
記ｇ造したｐ液を添加した。室温で１６時間撹拌した後
、溶液を酢酸エチルＣ１５ｍ＞で希釈し、水（２Ｍ１５
ｍ）で洗浄した。洗液を酢酸エチル（１０ｍ）で逆抽出
して、次に合体した有機抽出液を飽和両次つナトリウム
（２０＊）、飽和食塩水（２０ｍ）で洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ８０４）、蒸発させて茶色の油状物を得た。クロロ
ホルム／メタノール（５０：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）で溶離し
ながら、シ１）ｊｙｌ’ｋ（２０９）上のカラムクロマ
ドグ、Ｆフィーによシ精製し、黄色油状物として標顯化
合物（１１２ｑ）を得た゛が、これは放置によシ徐々に
結晶した。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６）δα７〜１．０　（２Ｈ２ｍ
　）、ｉ、ｏ〜ｔ、ｓ　（１１Ｈ−ｍ）、１．３５（９
Ｈ，ｓ）、１．８〜２．０　（２Ｈｓ　ｍ　）、２．６
〜３．０（５Ｈｍ）、４．０（１）！、ｍ）、４．２（
ＩＨ，ｍ）、４．４５（ＩＨ，ｍ）、６８５（ＩＨ，ｄ
）、７．２（ｊＨ，ａ）、７．２３（２Ｈ，ｄ）、７．
７（ＩＨ，ｄ）、７．９５（ＩＨ，ｄ）、８．０（ＩＨ
，ｓ）、８．４５（２Ｈ，ｄ）、８．６５（ＩＨ，ｄｄ
）、８．９５（ＩＨ，ｄ）。

実施例　１ Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキンー１８−（シクロヘキシルメチル
）−４１−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル）
−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
−Ｌ−ｙ工二ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド 中間体１０（１７６即）を室温で３０分間ジオキサン（
５１Ｒｔ）中の塩９４ＭＮ液とともに撹拌し、次に蒸発
させて淡いクリーム色の固体とした。これをジメチルホ
ＩＬ／Ａアミド（７−）中の（Ｎ−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−
Ｌ−ヒスチジン（１７６１９）と混合し、得られた溶液
を水浴中で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（１
１３μりおよびＦリエチルアミン（１８３１ＩＪ）を添
加し、反応液な４時間水浴中で、次に１６時間室温で、
撹拌した。次に反応混合物を、水（４０ｍｊ）に添加し
、酢酸エチル（４Ｘ５０ｍｇ）で抽出した。

合体した抽出液を水（３Ｘ２０＋ｇ）、飽和食塩水（２
（ｌｄ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ８０ａ　）　、そして
蒸発させて黄色９ガム状物とした。これを３０分間５０
℃で１，４−ジアミノブタン（ｏ、５＊）で処理し、次
に蒸発させて白色固体を得て、これを、調製用ＨＰＬＣ
で精製し、白色粉末として標題化合物（２２０Ｍｇ）を
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）δα７〜１．０（２Ｈ，ｍ
）、１．０〜１．８（１７Ｈ。

ｍ）、１．５（９Ｈ，ａ　）、２．６〜５．１５（１１
Ｈ，ｍ）、３，５（ＩＨ，ｄ）、＆７〜Ａ８（ＩＨ，ｍ
）、４．１〜４．２（ＬＨｐｍ）、４．６５（ＩＨ，ｍ
）、７−０　（Ｉ　Ｈ＝　ｄ　）、７．２〜７．３　（
５Ｈ，８）、７．４　（Ｉ　Ｈ−ｓ　）、７．４５（２
Ｈ，ｄ）、７．５（ＩＨ，ｄ）、７．７（３Ｈ，ｓ）、
７．８〜７．９（ＩＨ。

ｔ）、８．３〜８．４　（１Ｈ１ｄ　）、８．６Ｃ２Ｈ
，ｄ　）％　９−０　（Ｉ　Ｈ２ｓ　）。

質量スペクトル　ＭＥ”−７７５゜ 実施例２〜１０の生成物も同様にして調製した。

実施例　２ Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキンー１８−（シクロヘキシルメチル
）−４１−（３−ピリジニルメチル）−１−はメチル）
　−（Ｎ　−（（１，１＋、ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンアミ
ン（４７ｍ９）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δα７〜１．
０（２Ｈ，ｍ）、１．０〜１．８（１７Ｈ。

ｍ）、１．！ｌ　（９Ｈｅ　８）、２−６〜５−２　（
１１Ｈｓ　ｍ　）、！−３（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　）、＆７５
（ＩＨ，ｍ）、４．１５（ＩＨ，ｍ）、４．６５（ＩＨ
，ｍ）、７．０（ＩＨ，ｄ）、７．１〜７．５（６Ｈ，
ｍ）、７．４（Ｈ（、Ｂ）、７．５（ＩＨ，ｍ）％７．
６５〜７．９（４Ｈ，ｍ）、８．３２（ＩＨ，ｄ）、ａ
４５（ＩＬｓ）、＆５（ＩＨ，ａ）、９．０（ＩＨ，ｇ
）。質量スはクトルＭＨ”　−７７５゜中間体１１　（
４４９）および１，４−ジアミノブタンから調製。

実施例　３ Ｎ−（５−（（２−アミノエチル）アミノコ−２８−ヒ
トｐキシー５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−ＪＲ−（３−に’ｌＪｌニジメチル）−１−インチ
ル）−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトヤシ）カルボニ
ル）−Ｌ−７二二ルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンアミ）
’（７３ダ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δα７〜１．０
（２Ｈ，ｍ）、１．０〜１．８（１５Ｈ。

ｍ）、１．３（９Ｈ，＃）、２．５〜３２（１１Ｈ，ｍ
）、３．３（ＩＨ，ｄ）、＆７５（ＩＨ，ｍ）、４．１
〜４．２（ＩＨ，ｍ）、４゜６〜４．７（ＩＨ，ｍ）、
７．０（ＩＨ，ｄ）、７．１〜７．３（６Ｈ，ｍ）、７
．４（ＩＨ，ｓ）、７．４５〜７．５５　（２Ｈ１ｍ　
）、７．７〜７．９　（３Ｈ，ｓ　）、８．０　（Ｉ　
Ｈ，ｔ　）、８．３５（ＩＨ，ｄ）、８．４５（ＩＨ１
）、８．５５（ＩＩ（、（１）、９．０（ＩＨ，ｓ）ｏ
　質量スペクトルＭＨ”−７４７゜中間体１１　（５０
Ｊ１）および１，２−ジアミノエタンよ）調製。

実施例　４ Ｎ−（５−（（４−７ミノプテル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４１−（２−ピリジニルメチル）−１−ペンチル）
−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
−Ｌ−７エニルアラエル）−Ｌ−ヒスチジンアミド（９
９■）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（Ｌ７〜１．０（２
Ｈ，ｍ）、１．０〜１．８（１７Ｈ。

ｍ）、１．３（９Ｈ−５）、２．６〜１１５（１１Ｈ−
ｍ）、１３（ＩＨ，ｄ）、！１．７５　（ＩＨｌｍ　）
、４．１５　（Ｉ　Ｈｌｍ　）、４．６５　（Ｉ　Ｈｔ
　ｍ）、７．０（ＩＨ，ｄ）、７．２〜７．３（５Ｍｇ
ｍ）、７．４（ＩＨ，ａｓ、７．４〜７．６（２Ｈ，ｍ
）、７．７　（３Ｈｐ　ａ　）、７．８（ＩＨ，ｍ）、
７．９５（ＩＨ，ｔ）、８．５（ＩＨ，ｄ）、８．６（
ＩＨ，ｄ）。

実施例　５ Ｎ−（５−（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）アンノ
コ−２８−ヒドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘ
キシルメチル）−４１−（４−ピリジニルメチル＞−１
−ペンチル）−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド（５８を） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７〜１．０（２Ｈ，ｍ
）、１．０〜１．９（１５Ｈ１ｍ）、１．５５　（９Ｈ
、ａ　）、２．８　（６Ｈ、ａ　）％　２−７〜１４　
（１２Ｈ１ｍ　）、Ａ８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．１５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．６５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７゜０５（ＩＨ，
ｄ）、７．２〜７．４　（５Ｈ＃　ｍ　）、７．４２　
（Ｉ　Ｈ、ｓ　）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、７．５５（
ＩＨ，ｄ）、８．１５（ＩＨ，ｔ）、８．４（ＩＨ＃ｄ
）、８．ｔ５４（２）！１ｄ）、９．０５（ＩＨｓａ）
。

質皺スはクトル　ＭＨ”−７７５゜ 中間体１０　（４０Ｍ９）および２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチルアミンよりＪｌｌ製。

実施例　６ Ｎ−（５−（（２−アミノプロピル）アミノコ−２８−
ヒドロキシ−５−オキソ啼１Ｓ−（シクロヘキシルメチ
ル）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−はメチル
）−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンアミ）’（
５０ダ）ＮＭｕ（ｐＭｓｏ−ａ６）δ０．７〜１．０　
（２Ｈ、ｍ）、α８〜ＣＬ９５（３Ｈ。

ｄｄ）、１．０〜１．９（１３Ｈ，ｍ）、１．！１２（
９Ｈ，５１）、２．５５〜５．４（１２Ｈ＃　ｍ）、３
．７５（ＩＨ，ｍ）、４．１５（ＩＨ，ｍ）、４．６５
（ＩＨ，ｍ）、７．０（ＩＨ，ｄ）、７．１５〜７．３
５（５Ｈ＃ｍ）、７．４（ＩＨ，ｓ）、７．５（２Ｈ，
ｄ）、８．３（３Ｈ，ａ）、８．１　（ＩＨ，ｓ）、８
．３５（１ｉ１．ａ）、８．６（２Ｈ，ｄ）、９．０（
ＩＨ，ｓ）。

質量スペクトル　ＭＥ　　−７６１゜ 中間体１０　（４０ダ）および１，２−ジアミノプロパ
ンよシ調製。

実施例　７ Ｎ−（５−（（２−アミノ−２−メチルプロピＡＩ）ア
ミノツー２８−ヒト筒キシー５−オキソ−１８−（シク
ロヘキシルメチル）−４１−（４−ピリジニルメチル）
−１−ペンチル〕−Ｎ−（（１１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンアミ　　ド　（５７票？　） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ０．７〜１．０（２１１
，ｍ）、１．０（６Ｈ，ｄ）、１．０〜１．８　（１５
Ｈ，ｍ）、１．３０　（９Ｈ，５）、２．６〜ｉ２　（
９Ｈ，ｍ）、１５５　（Ｉ　Ｈｌｄ）、Ａ８　（Ｉ　Ｈ
２ｍ）、４．１５　（１）１−　ｍ）、４．６５（ＩＨ
，！１１）、７．０（ＩＨ，ｄ）、７．１５〜７．３５
　（５Ｈ、ｍ　）、７．４（１）１．ｓ）、７．４５（
２Ｈ，ｄ）、７．７５〜７．８５（３Ｈ，ｓ）、８．１
（ＩＨ，ｔ）、８．５（ＩＨ，ｄ）、８，６（２Ｈ，ｄ
）、９．０（ＩＨ，５１）。

質をスはクトル　ＭＨ−７７５゜ 中間体１０　（４０＃）および１．２−ジアミノ−２−
メチルプロパンより調製。

実施例　８ Ｎ−（５−（（４−７オノプチル）アミン〕−２８−ヒ
ドロキシー５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−Ａメチル）
−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
−（０−メチル）−Ｌ−チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジン
アミド（７４１９） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δα７〜１．０　（２Ｈ２ｍ
）、１．０〜１．８　（１７Ｈ−ｍ）、１．５（９Ｈ，
ａ）、２．５５〜ｉ１５（１１Ｈ，ｍ）、１５（１Ｈ。

ｄ）、３．７２（３Ｈ，ａ　）、５．７〜１８（Ｉ　Ｈ
２ｍ）、４．０〜４゜１（ＩＨ。

ｍ　）、４．６〜４．７　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）、６８　（
２Ｈ、ｄ　）、６−９３　（Ｉ　Ｈ、ｄ　）、７．１５
（２Ｈ，ｄ）、７．４（ＩＨ，ａ）、７．５（２Ｈ，ｄ
）、７．７３（３Ｈ，ｓ）、７．８６（ＩＨ，ｔ）、８
．３（ＩＨ，（１）、８．１５５（２Ｈ。

ｄ　）、９．０　（Ｉ　Ｈ＃　Ｂ　）ｏ質鼠スはクトル
ＭＥ　　−８０５゜中間体１０　（６２ダ）、（Ｎ−（
（１−１−ジメチルエ）−？シ）カルボニル）−Ｉ、−
（０−メ？ル）チロシニル）−Ｌ−ヒスチジンおよび１
．４−ジアミノブタンよシ調製。

実施例　９ Ｎ−（５−（（４−７ミノブテル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４１−（４−ビＩＪジニルメチル）−１−−？ジチ
ル）−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−７エニルアクニルーＮ−メチル）−Ｌ−ヒス
チジンアミ　　ド　（５９１１１Ｆ） ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６）δα７〜１．０　（２Ｈ、ｍ
　）、１゜Ｏ〜１．８（１７Ｈ。

ｍ　）、１．２８．１−５６　（’ＰＨ−ａｍ　）、２
−６　ｂ　２．９７　（３Ｈ−ｄａ　）、Ｉｓ〜Ａ２（
１１Ｈ，ｍ）、＆３（ＩＨ２ｍ）、３．６５〜３．８（
ＩＨ，ｍ）、４．４〜４．５　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４．
８〜５．０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、５．２〜５．４　（Ｉ
　Ｈ。

ｍ）、７．１　（ＩＨ，ｄ）、７．１〜７．３（５Ｈ，
ｍ）、７．３５（ＩＨ，５）、７．４５〜７．５５（２
ｕ、ａａ）、７．６５〜７．８　（５Ｈ−ｓ　）、７．
９　（Ｉ　Ｈ。

’）、８．６〜８．８Ｃ２ＨＩｍ＞、８．９８（ＩＨ，
ｄａ）。

質量スペクトル　ＭＨ■７８９゜ 中間体１０　（６５Ｈｇ）、（Ｎ　−（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｎ−メチル）−Ｌ−ヒスチジンおよび１．４−ジアミノ
ブタンよル調製。

実施例　１０ Ｎ−（５−（（４−７ミノプチル）アオノ〕−２８−ヒ
ドロキシー５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（４−？’リジニルメチル）−１−−＜メチ
ル）−（Ｎ−〔エトキシカルボニル）−Ｌ−（０−メチ
ル）チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（２５５ダ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７　”−１，０（２Ｈ
−ｍ　）、１．０〜１．８　（１７Ｈ。

ｍ）、１．１　（ＡＨ，ｔ）、２．６〜５．２（１１Ｈ
，ｍ）、３．９（２Ｈ，ｑ）、４４　（ＩＬｍ）、４．
６（ＩＨ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、７．２（２）
１゜ｄ）、７．３（ＩＨ，ｄ）、７．４（ｉ、ｍ）、７
．６〜７．７（３Ｈ，ａ）、７．８５（ＩＨ，ｔ）、８
．４５（ＩＨ，ｄ）、８．６（２Ｈ，ｄ）、９．０（Ｉ
Ｈ＋５）（）質量スはクトルＭＨ−７７７゜中間体１０
　（２４４即）、（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｌ−
（０−メチル）チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジンおよび１
，４−ジアミノブタンよ）調製。

実施例　１１ Ｎ−１’５−〔（４−アミノブチル）アミノクー２ｓ−
ヒドロキシー５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチ
ル）−４−（（４−ピリジニル）とドロ中ジメチル〕−
１−インチル）−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド １．４−ジアミノブタン（０，２ｍ）中の中間体１４（
１５ダ）の溶液を１時間４０℃に保持し、次に蒸発させ
てガム状物とし、これを調製用ＨＰＬＣで精製し、標題
化合物（１４〜）を得た。質量スペクトルＭ−■７９１ 実施例１２の生成物を同様の方法で調製した。

実施例　１２ Ｎ−（５−（（４−７ンノプテル）アミノ〕−２８−と
ドロ中シー５−オ中ソー１８−（シクロヘキシルメチル
）−４−（１−？’リジニル）ヒドロキシメチル）−１
−−＜メチル）−（Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ
）−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒス
テジンアきド（１６２呼） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６０．７〜１．０　（２Ｈ，
ｍ）、１．０〜１．８　（１７Ｈ。

ｍ）、１．３（９Ｈ，８）、２．５５〜３．１５（９Ｈ
，ｍ）、！、、２〜３．５＜１Ｈ。

ｍ）、５．６〜１７および１９　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．
Ｑ〜４．２　（Ｉ　Ｈ−ｍ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、
４．６（ＩＨ，ｄ）、６．９５（ＩＨ，ｄ）、７．２〜
７．５（５Ｈ，ｍ）、７．３５（ＩＨ，ｓ）、７．４５
〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、８．４５〜８．５５　（２Ｈ
ｐ　ｍ　）、９−０　（Ｉ　Ｈｐ　ｓ　）。

質量スペクトル　ＭＨ十鞠７９１゜ ワンポット合成で中間体２（１１５■）より調製。

実施例　１３ Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノコ−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル）
−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｌ−（０−メチル）
チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジンア之ド ジクロロメタン（２−）中のエトキシカルボニル（０−
メチル）チロシン（２１１１Ｐ）の溶液ヲ１−ヒト四キ
シベンゾトリアゾール水和物（１０，５ダ）およびジシ
クロへキシルカルボジイミド（１６１１）で処理した。

室温で５０分間撹拌した後、沈殿したジシクロヘキシル
尿素をＰ去して無色のＰ′Ｍを得た。中間体１５　（５
５■）を室温で１時間ジオキサン中の塩酸の５Ｍ溶液と
ともに撹拌し、次に蒸発させて茶色の固体を得た。固体
をジメチルホルムアミド（２ｓｔ）Ｋ溶解し、トリエチ
ルアミン（４３μ１）および上記で得たｐ液で処理した
。室温で１６時間撹拌した＊Ｓ溶液を酢酸エチル（１０
ｍ）で希釈し、水（２Ｘ１０ｄ）で洗浄した。洗液を酢
酸エチル（１０ｍｇ）で逆抽出し、次に、合わせた有機
溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ１０Ｗ１１）およ
び飽和食塩水（１０ｗ４１）で洗浄し、乾燥（ｎｇｓＯ
４）し、蒸発させて黄色固体とした。固体を３０分間５
０℃で１，４−シアさノブタン（１−）とともに加熱し
、次に蒸発させてオレンジ色の固体とし、これを調製用
ＨＰＬＣで精製し、淡黄色固体として標題化合物（２３
ｍｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６）　Ｊα７”−１，０（２Ｈ＃
　ｍ　）、１．０〜１．８　（１７Ｈｅｍ）、１．１　
（１，ｔ）、２．６〜３．２（１１Ｈ＃ｍ）、５．９（
２Ｈ，ｑ）、４．１　（ＩＨ，ｍ）、４．６（ＩＨ，ｍ
）、４８５（２Ｈ，ｄ）、７．２（２Ｈ。

ｄ）、７．３（ＩＨ＃ｄ）、７．４（３）ｉ＃ｍ）、７
．６〜７．７　（３Ｈｐ　ｓ　）、７．８５（ＩＨ，ｔ
、）、８．４５（ＩＨ，ｄ）、ａ６（２Ｈ，ｄ）、９．
０（１Ｈｔｓ）ｏ　　質量スイクトル　ＭＨ−７７７゜
実施例　１４ Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アｔノ〕−２８−ヒ
トｐキシー５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル）
−（Ｎ−（アセチル〕−Ｌ−（０−メチル）チロシニル
）−Ｌ−ヒスチジンアミド ジクロロメタン（２ｖ）中リアセチル（〇−メチル）チ
ロシン（１８，５１１９）の溶液およびジメチルホルム
アンド（１滴）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（１ｏ、５ｓｙ）およびジシクロへキシルカルボシ
イさド（１６１１１）で処理した。

室温で１．５時間撹拌した後、沈殿したジシクロヘキシ
ル尿素なＰ夫し、無色のｒ液を得た。中間体１５（５５
ｖ）を室温で１時間ジオキサン中の塩酸の５Ｍ溶液とと
もに撹拌し、次に蒸発させて茶色の固体とした。固体を
ジメチルホルムアミド（２ｄ）Ｋ溶解し、トリエチルア
ミン（４３μりおよび上記で得たｐ液で処理した。室温
で１６時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（１０ｍ）で
希釈し、水（２Ｘ１０ｍ）で洗浄した。

洗液を酢酸エチル（１Ｑ＋ｇｄ）で逆抽出し、次に、合
わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｇ）そ
して飽和食塩水（１０ｍ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４
）　Ｌ、、蒸発させて黄色固体とし、これを次に調製用
ＨＰＬＣで精製して黄色固体として標題化合物（２９Ｉ
ＩＰ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δα７〜１．０（２Ｈ，ｍ）
、１．０〜１．８（１７Ｈ。

ｍ）、１．７５（ｉ、ｓ）、２．６〜．５．２（１１Ｈ
，ｍ）、３．３（ＩＨ，ｄ）、４．５〜４．４（ＩＨ＃
ｍ）、４．６（ＩＨ，ｍ）、６．８（２Ｈ，ｄ）、７．
１５（２Ｈ，ｄ）、７．３５（ＩＨ，ｇ）、７．４（２
Ｈ，ｍ）、７．７（３Ｈ，８）、７．８５（１１Ｈ，８
）、８．１５（ＩＨ，ｄ）、８．５（ＩＨ，ｄ）、８．
６（２Ｈ２ｄ）、９．０（ＩＨ＊ａ）ｏ　　質ｆｔ、−
＜クトル　ＭＨ＋−７４７゜本発明の化合物は、前記し
た試験方法を用いた場合、インビトロでヒト血漿レニン
を阻害することが示された。化合物の活性をＩＣ−５０
値で示すが、この値はｐＨ７，４で内生基質からのアン
ジオテンシンＩの内生血漿レニン発生の５０％減少を起
こすために必要とされる化合物の量である。本発明の化
合物の４〜７４ｎＭ範囲での＋ｃ−５０値を実施例１，
８、ｌＯおよび１４の生成物のＩＣ−５０として、以下
に示す。

８４．５ 本発明の化合物は０．２〜２０ｍ９／＆９の投与範囲で
前記したインビボ試験方法でマーモセットに経口投与し
たところ、明らかな副作用または毒性徴候は観察さ１れ
なかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 Ｒ＾１はアシル基であり； Ｘ＾１はＮ末端でＲ＾１へ、Ｃ末端でＸ＾２へ結合して
   いるフェニルアラニンまたはｐ−メトキシフェニルアラ
   ニンであり； Ｘ＾２はＮ末端でＸ＾１へ、Ｃ末端で基−ＮＨ−へ結合
   しているヒスチジンまたはＮ−メチルヒスチジンであり
   ； Ｒ＾２はＣ＿４＿〜＿５シクロアルキル基であり；Ｒ＾
   ３は基ＣＨＲ＾６Ｒ＾７（式中Ｒ＾６は水素原子または
   水酸基であり、Ｒ＾７はピリジニル環である）であり； Ｘ＾３は場合によりＣ＿１＿〜＿４アルキル基１つまた
   はそれより多くで置換されているＣ＿２＿〜＿６アルキ
   レン鎖であり； Ｒ＾４およびＲ＾５は同じかまたは異なっていて、各々
   独立して、水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基で
   あるか、またはＮＲ＾４Ｒ＾５が５または６員のポリメ
   チレンイミン環を形成してよい〕 の化合物およびその塩および溶媒和物。 ２）Ｒ＾１は基Ｒ＾８Ｘ＾４Ｃ（＝Ｏ）−〔式中Ｒ＾８
   はＣ＿１＿〜＿６アルキル基でありＸ＾４は酸素原子ま
   たは結合手である〕であり； Ｒ＾２はシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり
   ； Ｒ＾３は基ＣＨＲ＾６Ｒ＾７〔式中Ｒ＾６は水酸基また
   は水素であり、Ｒ＾７は３位または４位で結合したピリ
   ジル環である〕であり Ｘ＾３はメチル基１つまたは２つで場合により置換され
   たＣ＿２＿〜＿４アルキレン鎖であり；そして Ｒ＾４およびＲ＾５は独立して水素原子またはメチル基
   である、 請求項１記載の式（１）の化合物およびその塩および溶
   媒和物。 ３）式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） 〔式中、Ｒ＾１は基Ｒ＾８Ｘ＾４Ｃ（＝Ｏ）−（式中Ｒ
   ＾８はＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、Ｘ＾４は酸素
   原子または結合手である）であり；Ｘ＾１、Ｘ＾２およ
   びＲ＾３は上記式（１）で定義したものであり；Ｘ＾３
   はメチル基１つまたは２つで場合により置換されたＣ＿
   ２＿〜＿４アルキレン鎖であり；そしてＲ＾４およびＲ
   ＾５は各々水素原子またはメチル基である〕で示される
   請求項１記載の化合物およびその塩および溶媒和物。 ４）Ｒ＾１がアセチル、エトキシカルボニルまたはｔ−
   ブトキシカルボニル基であり、Ｒ＾６は水酸基または水
   素原子であり、Ｒ＾７は３位または４位で結合したピリ
   ジル環であり、Ｘ＾３は−（ＣＨ＿２）＿３−、−ＣＨ
   ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿
   ２−または−（ＣＨ＿２）＿４−から選択されるＣ＿２
   ＿〜＿４アルキレン鎖であり、そしてＲ＾４およびＲ＾
   ５は各々水素原子である請求項３記載の化合物およびそ
   の塩および溶媒和物。 ５）Ｒ＾１はアセチル、エトキシカルボニルまたはｔ−
   ブトキシカルボニル基であり、Ｘ＾１はフェニルアラニ
   ンまたはｐ−メトキシフエニルアラニンであり、Ｘ＾２
   はヒスチジンであり、Ｒ＾６は水素原子であり、Ｒ＾２
   は３位または４位で結合したピリジル環であり、Ｘ＾３
   は鎖−（ＣＨ＿２）＿４−であり、そしてＲ＾４および
   Ｒ＾５は各々水素原子である請求項３または４記載の化
   合物およびその塩および溶媒和物。 ６）Ｎ−〔５−〔（４−アミノブチル）アミノ〕−２Ｓ
   −ヒドロキシ−５−オキソ−１Ｓ−（シクロヘキシルメ
   チル）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチ
   ル〕−〔Ｎ−〔エトキシカルボニル〕−Ｌ−（Ｏ−メチ
   ル）−チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド； Ｎ−〔５−〔（４−アミノブチル）アミノ〕−２Ｓ−ヒ
   ドロキシ−５−オキソ−１Ｓ−（シクロヘキシルメチル
   ）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル〕
   −〔Ｎ−〔アセチル〕−Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシニ
   ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド； Ｎ−〔５−〔（４−アミノブチル）アミノ〕−２Ｓ−ヒ
   ドロキシ−５−オキソ−１Ｓ−（シクロヘキシルメチル
   ）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル〕
   −〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
   −Ｌ−（Ｏ−メチル）−チロシニル〕−Ｌ−ヒスチジン
   アミド； Ｎ−〔５−〔（４−アミノブチル）アミノ〕−２Ｓ−ヒ
   ドロキシ−５−オキソ−１Ｓ−（シクロヘキシルメチル
   ）−４Ｒ−（４−ピリジニルメチル）−１−ペンチル〕
   −〔Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
   −Ｌ−フエニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドより
   選択される請求項１記載の式（１）の化合物およびその
   塩および溶媒和物。 ７）請求項１〜６のいずれかの項に記載の式（１）また
   は（１ａ）の化合物の生理学的に許容される塩および溶
   媒和物。 ８）治療に用いるための請求項１記載の式（１）の化合
   物およびその塩および溶媒和物。 ９）高血圧、高アルドステロン症、心不全、うっ血性心
   疾患、後部心筋梗塞（ｐｏｓｔ−ｍｙｏｃａｒ−ｄｉａ
   ｌｉｎｆｒａｃｉｏｎ）、大脳血管障害、緑内障および
   細胞内恒常性障害の治療のための薬品の製造における使
   用のための式（１）の化合物またはその塩または溶媒和
   物の使用。 １０）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と
   ともに請求項１記載の式（１）の化合物または生理学的
   に許容されるその塩または溶媒和物を含有する薬学的組
   成物。 １１）経口、口腔内、経皮、非経口または直腸投与に適
   した形態、または吸入または通気による投与に適した形
   態の請求項１０記載の組成物。 １２）単位投与形態の請求項１０または１１記載の組成
   物。 １３）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ＾１およびＸ＾２
   は請求項１で定義したもの〕のラクトンを、式（３）：
   Ｒ＾５Ｒ＾４Ｎ−Ｘ＾３−ＮＨ＿２（３） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＸ＾３は請求項１で定義
   したもの〕のジアミンまたはその保護誘導体で処理する
   こと、次に、必要によりまたは所望により存在する保護
   基のいずれかを除去すること、および所望により塩形成
   すること、を包含する請求項１記載の式（１）の化合物
   の調製方法。