JPH06345663A - バンコマイシン含有リポソーム製剤 - Google Patents

バンコマイシン含有リポソーム製剤

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JPH06345663A
JPH06345663A JP5164274A JP16427493A JPH06345663A JP H06345663 A JPH06345663 A JP H06345663A JP 5164274 A JP5164274 A JP 5164274A JP 16427493 A JP16427493 A JP 16427493A JP H06345663 A JPH06345663 A JP H06345663A
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JP
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vancomycin
mixture
chloroform
liposome
preparation
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JP5164274A
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Jun Sunakawa
洵 砂川
Yoshihiro Sumita
能弘 住田
Kazuya Onda
和也 音田
Katsumi Tanaka
克実 田中
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant

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Abstract

(57)【要約】 【目的】投与時間および投与回数を減らし、抗菌作用を
保持できるバンコマイシンの製剤を提供する。 【構成】 精製卵黄レシチン 2.1 g、コレステロール
0.9 gを秤量し、ナス型フラスコ内でクロロホルム 20 m
lに溶解させた。次いで、ロータリーエバポレーターに
てクロロホルムを除去し、さらに真空乾燥機にて完全に
乾燥した膜成分混合物を得た。この混合物に 5 %グルコ
ース溶液 20 ml及びバンコマイシン 0.4 gを加え、振り
混ぜて混合物を分散させ更に凍結融解してバンコマイシ
ンを含有するマルチラメラベシクルを得た。さらに、セ
ファデックス(Sephadex、登録商標)G-50 カラムを用
いて内封されなかったバンコマイシンを除去し、リポソ
ーム画分を得ることにより本発明製剤を得た。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はバンコマイシンを含有し
たリポソーム製剤に関するものであり、更に詳しくはバ
ンコマイシンを徐放することを特徴とするリポソーム製
剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】バンコマイシンはグラム陽性菌感染に対
して優れた抗菌作用を有するグリコペプチド系抗生物質
であり、従来、その薬効を最大限に発揮させるために水
溶性注射剤として使用されている。一方、リポソームは
生体由来の脂質を構成成分とする脂質二重層よりなる小
包であり、薬物を徐放化させ高い血中薬物濃度を維持す
ることが可能な薬物担体として1970年代から利用されは
じめた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】バンコマイシは毒性が
強く、その上体内動態のコントロールが困難なために、
投与する際には少量に分けて、日に数回、長時間にわた
って点滴静注を行っている状況である。そのために、投
与時間及び投与回数を減らすことのできる徐放性製剤の
開発が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、バンコマ
イシンをリポソーム製剤とすることにより煩雑な投与方
法の簡素化と抗菌作用の持続が可能になることを見出し
本発明を完成した。すなわち、本発明はバンコマイシン
を含有するリポソーム製剤である。リポソームを形成す
る脂質としてはリン脂質、糖脂質等が挙げられる。リン
脂質としては天然、非天然を問わず、生体内で代謝され
得るリン脂質であればいずれのリン脂質も本発明に用い
ることができる。例えば天然リン脂質としては卵黄、大
豆その他の動植物に由来する天然のリン脂質が挙げられ
る。非天然のリン脂質としては天然リン脂質を水素添加
した化合物や、合成物としての例えば、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセ
ロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジン酸、スフィンゴミエリン、ジセチルフォスフェート
等の単一成分のリン脂質が挙げられる。糖脂質も生体内
にて代謝され得る糖脂質であればいずれの糖脂質も本発
明に用いることができる。たとえばホスファチジルイノ
シトール、セレブロシド、スルファチド、ガングリオシ
ドなどが挙げられる。なお、リポソームの調製に際し、
通常はコレステロール、トコフェロール等の安定化剤、
またはバンコマイシンの放出を制御するオレイン酸等の
脂肪酸を添加することができる。その配合量は、コレス
テロール、トコフェロール等の安定化剤の場合、脂質に
対してモル比で1.0 以下、好ましくは0.3 から1.0 、オ
レイン酸等の脂肪酸の場合、脂質に対してモル比で1.0
以下、好ましくは0.1 から0.5である。さらに、本発明
は、等張化剤、防腐剤、pH調節剤等の通常注射剤に用い
られる添加剤、または抗酸化剤、防腐剤、嬌味剤、着色
剤等の通常経口剤に用いられる添加剤を添加することが
できる。
【0005】本発明のリポソーム製剤は通常のリポソー
ム製剤の製法により得ることができ、例えばリン脂質ま
たは糖脂質等とバンコマイシンを均一化した後にリポソ
ームを調製することによってバンコマイシンをリポソー
ムに含有させてもよいし、あらかじめリン脂質または糖
脂質等でリポソームを調製した後にバンコマイシンを含
有させてもよい。リポソームの調製方法として具体的に
は、薄膜法、界面活性剤除去法、超音波法、エーテル注
入法、高圧噴射乳化法、押し出し法などの公知の方法が
挙げられる。あらかじめ調製したリポソームにバンコマ
イシンを含有させるには固体のバンコマイシンとリポソ
ーム液を混合し、凍結融解あるいは超音波処理を施せば
よい。
【0006】さらに、安定化を向上させるために、得ら
れたバンコマイシン含有リポソーム液を凍結乾燥し、粉
末のバンコマイシン含有リポソーム製剤を得ることがで
きる。この際の凍結乾燥法は従来用いられている方法に
従って行う。この様にして得られるバンコマイシン含有
リポソーム製剤はそのまま、または凍結乾燥型の場合は
再溶解して、経口剤として、または注射剤として静脈
内、もしくは筋肉内、皮内、皮下等の局所投与をするこ
とができる。
【0007】
【実施例】本発明のバンコマイシン含有リポソーム製剤
について以下実施例および試験例により具体的に説明す
るが、これらにより本発明はなんら制限されるものでは
ない。 (実施例 1)精製卵黄レシチン 2.1 g、コレステロール
0.9 gを秤量し、ナス型フラスコ内でクロロホルム 20
mlに溶解させた。次いで、ロータリーエバポレーターに
てクロロホルムを除去し、さらに真空乾燥機にて完全に
乾燥した膜成分混合物を得た。この混合物に 5 %グルコ
ース溶液 20 ml及びバンコマイシン 0.4 gを加え、振り
混ぜて混合物を分散させ更に凍結融解してバンコマイシ
ンを含有するマルチラメラベシクルを得た。さらに、セ
ファデックス(Sephadex、登録商標) G-50 カラムを用
いて内封されなかったバンコマイシンを除去し、リポソ
ーム画分を得ることにより本発明製剤を得た。
【0008】(実施例 2)精製卵黄レシチン 2.1 g、コ
レステロール 0.9 gを秤量し、ナス型フラスコ内でクロ
ロホルム 20 mlに溶解させた。次いで、ロータリーエバ
ポレーターにてクロロホルムを除去し、さらに真空乾燥
機にて完全に乾燥した膜成分混合物を得た。この混合物
に5 % グルコース溶液 20 ml及びバンコマイシン 0.4 g
を加え、振り混ぜて混合物を分散させ更に凍結融解して
バンコマイシンを含有するマルチラメラベシクルを得
た。この白濁したバンコマイシン含有マルチラメラベシ
クル液をマイクロフルイダイザー(登録商標)(9000ps
i ×10min )で処理することにより、粒子径の小さいバ
ンコマイシン含有リポソームを得た。セファデックス
(Sephadex、登録商標) G-50 カラムを用いて内封され
なかったバンコマイシンを除去し、リポソーム画分を得
ることにより本発明製剤を得た。
【0009】(実施例 3)精製卵黄レシチン 2.1 g、コ
レステロール 0.9 gを秤量し、ナス型フラスコ内でクロ
ロホルム 20 mlに溶解させた。次いで、ロータリーエバ
ポレーターにてクロロホルムを除去し、さらに真空乾燥
機にて完全に乾燥した膜成分混合物を得た。この混合物
に 5 %グルコース溶液 20 ml及びバンコマイシン 0.4 g
を加え、振り混ぜて混合物を分散させ更に凍結融解して
バンコマイシンを含有するマルチラメラベシクルを得
た。この白濁したバンコマイシン含有マルチラメラベシ
クル液を、孔径0.1 μm のポリカーボネートメンブラン
フィルターを用いて押し出すことによりリポソームのサ
イジングを行いバンコマイシン含有リポソームを得た。
セファデックス(Sephadex、登録商標) G-50 カラムを
用いて内封されなかったバンコマイシンを除去し、リポ
ソーム画分を得ることにより本発明製剤を得た。
【0010】(実施例 4)精製卵黄レシチン 2.1 g、コ
レステロール 0.12 g を秤量し、ナス型フラスコ内でク
ロロホルム 20 mlに溶解させた。次いで、ロータリーエ
バポレーターにてクロロホルムを除去し、さらに真空乾
燥機にて完全に乾燥した膜成分混合物を得た。この混合
物に 5 %グルコース溶液 20 ml及びバンコマイシン 2.0
gを加え、振り混ぜて混合物を分散させ更に凍結融解し
てバンコマイシンを含有するマルチラメラベシクルを得
た。この白濁したバンコマイシン含有マルチラメラベシ
クル液を、孔径0.1 μm のポリカーボネートメンブラン
フィルターを用いて押し出すことによりリポソームのサ
イジングを行いバンコマイシン含有リポソームを得た。
セファデックス(Sephadex、登録商標) G-50 カラムを
用いて内封されなかったバンコマイシンを除去し、リポ
ソーム画分を得ることにより本発明製剤を得た。
【0011】(実施例 5)精製卵黄レシチン 2.1 g、コ
レステロール 0.9 g、オレイン酸 0.14 g を秤量し、ナ
ス型フラスコ内でクロロホルム 20 mlに溶解させた。次
いで、ロータリーエバポレーターにてクロロホルムを除
去し、さらに真空乾燥機にて完全に乾燥した膜成分混合
物を得た。この混合物に 5 %グルコース溶液 20 ml及び
バンコマイシン 2.0 gを加え、振り混ぜて混合物を分散
させ更に凍結融解してバンコマイシンを含有するマルチ
ラメラベシクルを得た。この白濁したバンコマイシン含
有マルチラメラベシクル液を、孔径0.1 μm のポリカー
ボネートメンブランフィルターを用いて押し出すことに
よりリポソームのサイジングを行いバンコマイシン含有
リポソームを得た。セファデックス(Sephadex、登録商
標) G-50 カラムを用いて内封されなかったバンコマイ
シンを除去し、リポソーム画分を得ることにより本発明
製剤を得た。
【0012】(試験例)得られたバンコマイシンリポソ
ーム製剤の効果を明らかにするためにバンコマイシンの
血中濃度変化を測定した。バンコマイシン水溶液を対照
とし、実施例3、4および5で得られたバンコマイシン
含有リポソーム製剤をICR 系マウス(体重 24 〜25 g
雄性)に尾静脈より投与した。5, 15, 30, 60, 120, 18
0 分後に血漿を採取しバンコマイシン定量を行った。バ
ンコマイシンの投与量および半減期を表1に示す。図1
には実施例3および対照の結果を示す。図1、表1よ
り、本発明製剤によるバンコマイシンはバンコマイシン
水溶液よりマウス体内に長時間存在し、徐放化されてい
ることが示された。
【表 1】
【0013】
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は実施例3で得られた本発明製剤またはバ
ンコマイシン水溶液をICR系マウスに投与したときの
バンコマイシンの血中濃度変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 克実 大阪府茨木市蔵垣内1丁目3番45号 住友 製薬株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】バンコマイシンを含有するリポソーム製
    剤。
  2. 【請求項2】凍結乾燥型である請求項1記載のリポソ−
    ム製剤。
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