JPH04244082A - プリニルおよびピリミジニルテトラヒドロフラン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプリニルおよびピリミジ
ニルテトラヒドロフラン類、更に詳しくは、抗ウイルス
活性を有する新規なテトラヒドロフラン化合物に関する
。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係るテトラヒドロフラン
化合物は、下記式［１］で示され、その医薬的に許容し
うる塩をも包含する。

【化１１】 式［１］において、および本明細書を通じて、各種記号
の定義は以下の通りである。Ｒ１は

【化１２】 Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−
フルオロエチル、２−クロロエチルまたは

【化１３】 Ｒ３はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
リフルオロメチル；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して
、水素、−ＰＯ３Ｈ２および Ｒ６は水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールで
ある。

【０００３】好ましい本発明化合物［１］は、Ｒ１が

【
化１４】 である化合物である。最も好ましい本発明化合物［１］
は、Ｒ１が

【化１５】 である化合物である。

【０００４】語句「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖
基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好ましい。 語句「置換アルキル」とは、少なくとも１個の置換基を
有するアルキル基を指称する。好ましい置換基は、ハロ
ゲン、アミノ、アミド、アジド、ヒドロキシ、シアノ、
各アルキル炭素数１〜６のトリアルキルアンモニウム、
アリールおよびカルボキシルである。

【０００５】語句「アリール」とは、フェニルおよび置
換基の１個、２個または３個で置換されたフェニルを指
称する。好ましい置換基は、炭素数１〜６のアルキル，
炭素数１〜６のアルコキシ，ハロゲン，トリフルオロメ
チル，アミノ，アミド，炭素数１〜６のアルキルアミノ
，各アルキル炭素数１〜６のジアルキルアミノ，ニトロ
，シアノ，炭素数２〜１１のアルカノイルオキシ，カル
ボキシル，カルバモイルおよびヒドロキシルである。

【０００６】本発明化合物［１］およびその医薬的に許
容しうる塩は、抗ウイルス剤であって、哺乳動物、たと
えば家畜（イヌ、ネコ、ウマ、ウシなど）およびヒト、
並びに鳥類（たとえばニワトリおよび七面鳥）のウイル
ス感染の治療に使用することができる。

【０００７】Ｒ１が

【化１６】 である本発明化合物［１］は、単純ヘルペス１型および
２型ウイルス並びに水痘状帯状ヘルペスウイルスの少な
くとも１つに対して有効である。またこれらの化合物は
、他の種々のＤＮＡウイルスに対して活性を示すと思わ
れる。上記ヘルペスウイルス以外のＤＮＡウイルスの具
体例としては、他のヘルペスウイルス（たとえばエプス
テイン−バールウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、仮
性狂犬病ウイルスなど）、ポックスウイルス（たとえば
ワクシニア、サル痘および筋腫）、パポバウイルス（た
とえば乳頭腫ウイルス）、Ｂ型肝炎ウイルス、およびア
デノウイルスが挙げられる。他の本発明化合物［１］は
全て、単純ヘルペス１型および２型ウイルス、水痘状帯
状ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、および上
述の他のＤＮＡウイルスの少なくとも１つに対して活性
を示すと思われる。

【０００８】本発明化合物は、非経口（たとえば静脈注
射、腹腔内注射または筋肉内注射により）、経口または
局所投与することができる。本発明化合物は、ウイルス
感染の治療に有効な量で経口または非経口投与されてよ
い。投与量は、感染のひどさに左右されるが、１〜５０
ｍｇ／体重（ｋｇ）の範囲内が適当と思われる。望まし
い用量は、適当な間隔で１日数回に分けて投与すること
ができる。

【０００９】目または他の外組織（たとえば口および皮
膚）の感染の場合、本発明化合物［１］を含有する抗ウ
イルス剤を、軟膏、クリーム、エアゾール、ゲル、粉末
、ローション、懸濁液または溶液（たとえば目薬）の形
状で、患者の体の感染部に局所投与することができる。 該抗ウイルス剤におけるビヒクル中の本発明化合物の濃
度は、感染のひどさに左右されるが、約０．１〜７重量
％の範囲内が適当と思われる。

【００１０】本発明化合物［１］は、式：

【化１７】 の中間体［２］、または式：

【化１８】 の中間体［２６］（両式において、Ｐはヒドロキシ保護
基、たとえばベンジル、シリル（たとえばｔ−ブチルジ
フェニルシリル、（トリフェニルメチル）ジメチルシリ
ル、メチルジイソプロピルシリルまたはトリイソプロピ
ルシリルなどのヒンダードトリ置換シリル）、トリチル
、または置換トリチル（たとえば４−モノメトキシトリ
チルまたは４，４’−ジメトキシトリチル）である）か
ら製造することができる。

【００１１】上記中間体［２］は、式：

【化１９】 （式中、Ｐ１はアセチルまたはベンゾイルなどのアシル
保護基である）の化合物［３］から合成することができ
る。 Ｐ１がアセチルである化合物［３］は当該分野で公知で
ある［Ｊ．Ａ．モントゴメリィおよびＪ．トーマスの「
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（４３、５４１頁、１９７８
年）参照］。 化合物［３］の第一ヒドロキシルを公知の方法に従い保
護基Ｐで保護することにより、式：

【化２０】 （式中、ＰはＰの存在下でＰ１を選択的に脱離できるよ
うに選定される）の化合物［４］を得ることができる。 たとえば、Ｐはベンジル、トリチル、置換トリチル、ま
たはシリル基であってよい。化合物［４］の遊離ヒドロ
キシル基を公知の方法に従い、脱離可能基Ｘ１、たとえ
ばメタンスルホネート、Ｐ−トルエンスルホネートまた
はトリフルオロメタンスルホネートに変換することによ
り、式：

【化２１】 の化合物［５］を得ることができる。

【００１２】次いで化合物［５］を、Ｐ１保護基の選択
的脱離および塩基促進エポキシド形式によって、化合物
［２］に変換することができる。たとえば、化合物［５
］の化合物［２］への変換は、炭酸カリウム／メタノー
ルまたはエタノール、ナトリウムメトキシド／メタノー
ル、ナトリウムエトキシド／エタノール、または水酸化
ナトリウムもしくはカリウム／水性テトラヒドロフラン
もしくは水性ジオキサンを使用して行うことができる。

【００１３】上記化合物［２６］は、式：

【化２２】 の化合物［２７］から、公知の方法に従って製造するこ
とができる［Ｙ．ガオおよびＫ．Ｂ．シャープレスの「
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１１０、７５３
８頁、１９８８年）参照］。

【００１４】化合物［２７］は、式：

【化２３】 の化合物［２８］の第一ヒドロキシル基を公知の方法で
選択的に保護することにより製造することができる。化
合物［２８］は当該分野で公知である［Ｆ．ウェイガー
ドおよびＦ．ワイースの「Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．」（８５
、１０００頁、１９５２年）参照］。

【００１５】化合物［２］または［２６］を非プロトン
極性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、またはスルホラン（テトラメチレンスルホ
ン））中、塩基（たとえば水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、または炭酸カリウム）の存在
下、グアニンの適当な保護体、たとえば式：

【化２４】 の化合物［６］と反応させ、ワークアップを行って、式
：

【化２５】 の化合物［７］を得る。

【００１６】上記反応は、必要に応じて適当な金属キレ
ート剤、たとえば１８−クラウン−６（１，４，７，１
０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）ま
たは１５−クラウン−５（１，４，７，１０，１３−ペ
ンタオキサシクロペンタデカン）または１２−クラウン
−４（１，４，７，１０−テトラオキサシクロドデカン
）の存在下で行うことができる。化合物［７］から保護
基を脱離して、Ｒ１が

【化２６】 およびＲ４とＲ５が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００１７】化合物［７］の保護基Ｐがベンジルのとき
、ナトリウム／アンモニア水の使用、水添分解（たとえ
ば水酸化パラジウム／炭素、シクロヘキセン、およびエ
タノール）、または三塩化ホウ素／ジクロロメタンの使
用により、Ｐ基とプリンのＯ−ベンジル基の同時脱離を
行うことができる。別法として、先ず水性アルコール性
鉱酸を使用してプリンのＯ−ベンジル基を脱離した後、
たとえばナトリウム／アンモニア水の使用または水添分
解によってＰ基を脱離することができる。

【００１８】保護基Ｐがシリル保護基のとき、フッ化物
イオン（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム／テ
トラヒドロフラン）を使用して、Ｐ基の脱離を行うこと
ができる。次に水性アルコール性鉱酸、水添分解、また
はナトリウム／アンモニア水でプリンのＯ−ベンジル基
を脱離することができる。別法として、先ず水添分解で
プリンのＯ−ベンジル基を脱離した後、フッ化物イオン
の使用でシリルＰ基を脱離することができる。

【００１９】保護基Ｐがトリチルまたは置換トリチル基
のとき、水性／アルコール性鉱酸の使用でＰ基とプリン
のＯ−ベンジル基の同時の脱離を行うことができる。

【００２０】化合物［２］または［２６］を、化合物［
７］の製造で採用したのと類似の条件下で、式：

【化２
７】 の化合物［８］と反応させ、ワークアップを行って、式
：

【化２８】 の化合物［９］を得る。

【００２１】Ｒ１が

【化２９】 およびＲ４とＲ５が水素である本発明化合物［１］は、
化合物［９］から製造することができる。たとえば、化
合物［９］のＰ基がベンジルのとき、水素添加（たとえ
ばアンモニウムホルメートおよびパラジウム／炭素／メ
タノール；水酸化パラジウム／炭素、シクロヘキセンお
よびエタノール；またはパラジウム／炭素、水素および
エタノール）によって、クロロ基の脱保護および還元を
同時に行うことができる。Ｐ基がシリルのとき、先ず水
素添加でクロロ基を還元し、次いでフッ化物イオンの使
用で保護基の脱離を行うことができる。別法として、先
ずシリル保護基を脱離し、次いでクロロ基を還元するこ
とができる。Ｐ基がトリチルまたは置換トリチルのとき
、水性酸の使用でＰ基の脱保護を行い、次いで水素添加
でクロロ基を還元することができる。

【００２２】別法として、この本発明化合物［１］は、
以下の手順で製造することができる。式：

【化３０】 の化合物［１０］の任意保護体を、化合物［７］の製造
で採用したのと類似の操作に従って、化合物［２］また
は［２６］と反応させた後、公知の方法で保護基を脱離
する。なお、化合物［１０］の任意保護体において、ア
シル（たとえば、アセチルまたはベンゾイル）、トリチ
ル、または置換トリチルなどの具体的な基でアミノ基（
−ＮＨ２）を保護することができる。

【００２３】Ｒ１が

【化３１】 およびＲ４とＲ５が水素である本発明化合物［１］は、
化合物［９］から公知の方法に従って製造することがで
きる［たとえばＪ．Ｃ．マーチンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．」（２８、３５８頁、１９８５年）参照］。す
なわち、たとえば、化合物［９］を温メタノール性アン
モニアで処理すると、クロロ基とアミノ基の置換が起る
。保護基Ｐがベンジル基のとき、後の脱保護は、水添分
解、ナトリウム／アンモニア水、または三塩化ホウ素の
使用によって行うことができる。保護基Ｐがシリル基の
とき、後の脱保護はフッ化物イオンの使用によって行う
ことができる。 保護基Ｐがトリチルまたは置換トリチル基のとき、後の
脱保護は水性酸の使用によって行うことができる。

【００２４】別法として、この本発明化合物［１］は、
以下の手順で製造することができる。式：

【化３２】 の化合物［１１］の任意保護体を、化合物［７］の製造
で採用したのと類似の操作に従って、化合物［２］また
は［２６］と反応させた後、公知の方法で保護基を脱離
する。 化合物［１１］の任意保護体において、トリチル、置換
トリチルまたはアシル（たとえばアセチルまたはベンゾ
イル）などの具体的な基でアミノ基（−ＮＨ２）を保護
することができる。

【００２５】化合物［２］または［２６］を、化合物［
７］の製造で採用したのと類似の方法で、式：

【化３３
】 の化合物［１２］と反応させた後、Ｐ保護基を脱離して
、Ｒ１が

【化３４】 およびＲ４とＲ５が水素である対応する本発明化合物［
１］を得る。

【００２６】別法として、この本発明化合物［１］は、
式：

【化３５】 の化合物［１３］を、化合物［７］の製造で採用したの
と類似の方法で、化合物［２］または［２６］と反応さ
せることにより製造することができる。この反応は、対
応する式：

【化３６】 の化合物［１４］を得る。化合物［１４］を温アンモニ
ア／アルコール（たとえばメタノールまたはエタノール
）で処理した後、Ｐ保護基を脱離して、Ｒ１が

【化３７
】 およびＲ４とＲ５が水素である対応する本発明化合物［
１］を得る。

【００２７】化合物［２］または［２６］を、化合物［
７］の製造で採用したのと類似の方法で、式：

【化３８
】 の化合物［１５］と反応させた後、保護基Ｐを脱離して
、Ｒ１が

【化３９】 およびＲ４とＲ５が水素である対応する本発明化合物［
１］を得る。

【００２８】別法として、この本発明化合物［１］は、
Ｒ１が

【化４０】 およびＲ４とＲ５が水素である本発明化合物［１］を、
アデノシンデアミナーゼまたは亜硝酸で処理することに
より製造することができる。

【００２９】別法として、この本発明化合物［１］は、
化合物［１４］から、Ｐ保護基を脱離した後（または同
時に）、クロロ基を加水分解することによって製造する
ことができる。たとえば、Ｐがベンジル基のとき、三塩
化ホウ素でこのベンジル基を選択的に脱離することがで
きる。後続のクロロ基の加水分解は、酸（たとえば水性
塩化水素酸）または塩基（たとえば水性メタノール性水
酸化ナトリウム）の使用によって行うことができる。Ｐ
がシリル保護基のとき、この基をフッ化物で選択的に脱
離した後、クロロ基の加水分解を行うか、またはシリル
基とクロロ基を、加水分解条件下で同時に脱離すること
ができる。Ｐがトリチルまたは置換トリチル基のとき、
酸加水分解によってＰ保護基とクロロ基を同時に脱離す
ることができる。

【００３０】Ｒ２が水素、フルオロ、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、または２−フルオロエチルである式：

【
化４１】 の化合物［１６］は、以下の手順で製造することができ
る。対応する式：

【化４２】 の化合物［１７］を非プロトン極性溶媒（たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホ
ラン）中、塩基（たとえば炭酸カリウム、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、または水素化カリウム）および
必要に応じて１８−クラウン−６、１５−クラウン−５
または１２−クラウン−４の存在下、化合物［２］また
は［２６］と反応させ、ワークアップを行って、式：

【
化４３】 の中間体［１８］を得る。保護基Ｐを脱離して、対応す
る化合物［１６］を得る。

【００３１】たとえば、Ｐがベンジルのとき、この保護
基は水添分解（たとえば水酸化パラジウム／炭素、シク
ロヘキセンおよびエタノール）または三塩化ホウ素処理
で脱離することができる。Ｐがシリルのとき、フッ化物
イオンで脱保護を行うことができる。Ｐがトリチルまた
は置換トリチルのとき、水性酸で脱保護を行うことがで
きる。

【００３２】Ｒ２が２−フルオロエチルである化合物［
１７］は、公知の方法で製造することができる［Ｈ．グ
リエングルらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（３０、１
１９９頁、１９８７年）参照］。

【００３３】また、Ｒ２がフルオロである化合物［１６
］は、Ｒ２が水素で、ヒドロキシ基がアシル（たとえば
アセチルまたはベンゾイル）などの基で任意に保護され
ている対応化合物［１６］から、公知の方法に従い、次
亜フッ素酸トリフルオロメチルによるフッ素化によって
も製造することができる［たとえばＭ．Ｊ．ロビンスら
の「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（９３、５２
７７頁、１９７１年）および「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ
．」（１８、１９７２年）；Ｔ．Ｓ．Ｌｉｎらの「Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁、１９８３年
）参照］。

【００３４】Ｒ２が２−クロロエチルまたは２−フルオ
ロエチルである化合物［１６］は、式：

【化４４】 （式中、Ｐ，Ｐ２およびＰ３は保護基で、Ｐ２はＰおよ
びＰ３の存在下で選択的に脱離しうる基である）の化合
物［１９］から製造することができる。なお、保護基Ｐ
およびＰ３は同一もしくは異っていてもよい。たとえば
、Ｐ２がシリル基のとき、Ｐはトリチル、置換トリチル
またはベンジルで、Ｐ３はトリチル、置換トリチル、ベ
ンジルまたはアシル（たとえばアセチルまたはベンゾイ
ル）であってよい。別法として、Ｐ２がアシル基のとき
、ＰおよびＰ３はそれぞれ独立して、トリチル、置換ト
リチル、シリルまたはベンジルであってよい。別法とし
て、Ｐ２がトリチルまたは置換トリチル基のとき、Ｐは
シリルまたはベンジルで、Ｐ３はシリル、ベンジルまた
はアシルであってよい。保護基Ｐ２の選択的脱離により
、式：

【化４５】 の化合物［２０］を得る。

【００３５】化合物［２０］をトリフェニルホスフィン
／四塩化炭素または三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理
した後、保護基ＰおよびＰ３を脱離して、それぞれＲ２
が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチルである化
合物［１６］を得る。別法として、化合物［２０］をト
リフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド、ト
リフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド／ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウムまたはｐ−トルエンスル
ホニルクロリドで処理して［Ｈ．グリエングルらの「Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、１６７９頁、１９８５
年）参照］、それぞれＸ２がブロモ、ヨードまたはｐ−
トルエンスルホネートである、式：

【化４６】 の化合物［２１］を得る。続いて、フッ化物イオンで処
理した後、保護基ＰおよびＰ３を脱離して、Ｒ２が２−
フルオロエチルである化合物［１６］を得る。

【００３６】化合物［１９］は、式：

【化４７】 の化合物［２２］を、化合物［１８］（ここで、たとえ
ばＲ２は水素、メチルまたはエチル）の製造で採用した
のと類似の方法で、化合物［２］または［２６］と反応
させた後、公知の方法によりＰ３基で保護することによ
って製造することができる。化合物［２２］は、対応す
るフリーなアルコールから、公知の方法で製造すること
ができる。

【００３７】Ｒ２が水素、フルオロ、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエ
チルである、式：

【化４８】 の化合物［２３］は、対応する式：

【化４９】 （式中、Ｐ４はアシル（たとえばアセチルまたはベンゾ
イル）などの保護基である）の化合物［２４］から、公
知の方法で製造することができる［たとえばＩ．ウェン
プナーらの“核酸化学における合成手順”、Ｖｏｌ．１
、Ｗ．Ｗ．ゾルバーチおよびＲ．Ｓ．チプソン著、イン
ターサイエンス・パブリッシャーズ、Ｎ．Ｙ．、２９９
頁、１９６８年；Ｗ．Ｌ．サングの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．」（４７、３６２３頁、１９８２年）；Ｔ．Ｓ．
リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１９６１
頁、１９８３年）；Ｐ．ハーデウィンらの「Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１９８５年）；ヨー
ロッパ特許第２０４２６４Ａ（１９８５年）参照］。化
合物［２４］は、対応する化合物［１６］から、公知の
方法で製造することができる。

【００３８】別法として、Ｒ２がフルオロ、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピルまたは２−フルオロエチルで
ある化合物［２３］は、対応する式：

【化５０】 の化合物［２５］を中性溶媒（たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、
塩基（たとえば炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化
ナトリウムまたは水素化カリウム）および必要に応じて
１８−クラウン−６、１５−クラウン−５または１２−
クラウン−４の存在下、化合物［２］または［２６］と
反応させた後、保護基Ｐを脱離することにより製造する
ことができる。必要に応じて、化合物［２５］のアミノ
基（−ＮＨ２）をたとえばアシル基で保護することがで
きる。この保護基の脱離は、ナトリウムメトキシド／メ
タノールまたはメタノール性アンモニアの使用で行うこ
とができる。

【００３９】別法として、Ｒ２がフルオロである化合物
［２３］は、対応するＲ２が水素である化合物［２３］
から、公知の方法に従い、次亜フッ素酸トリフルオロメ
チルでフッ素化することにより製造することができる。 またフッ素化は、Ｒ２が水素であり、ヒドロキシル基お
よび／またはアミノ基がたとえばアセチルまたはベンゾ
イルなどのアシル基で保護されている化合物［２３］に
対応しても行うことができる。フッ素化後、メタノール
性アンモニアまたは水性水酸化物を用いてアシル基を脱
保護することにより、Ｒ２がフルオロである化合物［２
３］を得る［たとえばＭ．Ｊ．ロビンスらの「Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（９３、５２７７頁、１９
７１年）および「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」（１８、
１９７２年）；Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．」（２６、１６９１頁、１９８３年）参照］。

【００４０】Ｒ２がクロロ、ブロモまたはヨードである
化合物［１６］または［２３］は、対応するＲ２が水素
である化合物［１６］または［２３］から、公知の方法
に従って製造することができる［たとえば“核酸化学の
基本原理”、Ｖｏｌ．，Ｐ．Ｏ．Ｐ．Ｔｓ’Ｏ編、アカ
デミック・プレス、Ｎ．Ｙ．、１４６頁、１９７４年：
Ｐ．Ｋ．チャングの“核酸化学”、パート３、Ｌ．Ｂ．
タウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン著、ジョーン・ウ
ィリィ・アンド・サンズ、Ｎ．Ｙ．、４６頁、１９８６
年参照］。

【００４１】Ｒ２がトリフルオロメチルである化合物［
１６］または［２３］は、Ｒ２がヨードであり、ヒドロ
キシ基およびアミノ基（−ＮＨ２）がたとえばアセチル
またはベンゾイルなどのアシル基で保護されている。対
応化合物［１６］または［２３］から、公知の操作に従
って、ヨウ化トリフルオロメチルおよび銅で処理するこ
とにより製造することができる。次いで、メタノール性
アンモニアまたはナトリウムメトキシド／メタノールを
用いて脱保護を行い、対応するＲ２がトリフルオロメチ
ルである化合物［１６］または［２３］を得る［たとえ
ばＹ．コバヤシらの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ
ｉｎ」（１、２７５５頁、１９８０年）；Ｓ．リンらの
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁、１９
８３年）参照］。

【００４２】Ｒ２が

【化５１】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［１６］または［
２３］は、対応するＲ２がヨードまたは−ＨｇＣｌであ
る化合物［１６］または［２３］から、オルガノパラジ
ウム中間体を経由して製造することができる。Ｒ２が−
ＨｇＣｌである化合物［１６］または［２３］は、対応
するＲ２が水素である化合物［１６］または［２３］か
ら、公知の方法で製造することができる［たとえばＭ．
Ｅ．パールマンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８
、７４１頁、１９８５年）；Ｐ．ハーデウィンらの「Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１９８５年
）；Ｄ．Ｅ．ベルグストロームらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．」（２７、２７９頁、１９８４年）およびＥ．デ
クラークらの文献「Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．」（２
６、１頁、１９８４年）参照］。

【００４３】 Ｒ４およびＲ５が水素である本発明化合物［１］から、
公知の方法に従って製造することができる。

【００４４】なお、アシル化操作の具体例については、
“核酸化学における合成手順”、Ｖｏｌ．１、Ｗ．Ｗ．
ゾルバーチおよびＲ．Ｓ．チプソン著、ジョーン・ウィ
リィ・アンド・サンズ、１９６８年；“核酸化学”，パ
ート１、Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン
著、ジョーン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９７８年
；Ｙ．イシドらの「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　　ａｎｄ
　　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」（５、１５９頁、１９８
６年）；Ｊ．Ｃ．マーチンらの「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．」（７６、１８０頁、１９８７年）；Ａ．マツダら
の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（３８５頁、１９８６年）を
参照。Ｒ４および／またはＲ５が−ＰＯ３Ｈ２である本
発明化合物［１］は、対応するＲ４およびＲ５が水素で
ある本発明化合物［１］から、公知の操作に従って製造
することができる［たとえばＨ．シャラーらの「Ｊ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（８５、３８２１頁、１
９６３年）；Ｊ．ベレスらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
」（２９、４９４頁、１９８６年）；Ｒ．ノヨリらの「
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．」（２８、２２５９頁、１９８７年
）；Ｗ．フェイデラーらの「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ．」（７０、１２８６頁、１９８７年）：“核酸化
学”、パート２、Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ．Ｓ．
チプソン著、ジョーン・ウィリィ・アンド・サンズ、１
９７８年参照］。

【００４５】本発明化合物において示される立体化学は
絶対である。このことは、本発明化合物において、絶対
立体化学がキラル先駆物質のＤ−ソルビトールまたは１
，４−アンヒドロ−Ｄ−リビトールから誘導されること
から引き出される。

【００４６】Ｒ１が

【化５２】 である本発明化合物［１］は、無機または有機酸と共に
酸付加塩を形成しうる。具体例としては、ハライド（た
とえばクロリドおよびブロミド）、アルキルスルホネー
ト、スルフェート、ホスフェートおよびカルボキシレー
ト塩が挙げられる。

【００４７】Ｒ１が

【化５３】 である本発明化合物［１］は、無機または有機塩基と共
に塩基性を形成しうる。具体例としては、アルカリ金属
（たとえばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、ア
ンモニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。

【００４８】Ｒ４および／またはＲ５が−ＰＯ３Ｈ２で
ある本発明化合物［１］は、無機または有機塩基と共に
塩基性塩を形成しうる。具体例としては、アルカリ金属
塩（たとえばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土
類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、
アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる
。

【００４９】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例
である。全ての温度単位は℃で示す。 実施例１ ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−２−アミノ−１，９
−ジヒドロ−９−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−６Ｈ−プリン
−６−オンの製造：− Ａ．［２Ｒ−［２α（Ｓ＊），３α，４β］］−テトラ
ヒドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−２−フランエタ
ノールこの化合物は、Ｓ．ソルツベルグの「Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（６８、９１９頁、１９４６
年）に記載の方法を改変して製造した。すなわち、５０
０ｍｌの丸底フラスコおいて、１．５ｍｌのＨ２Ｏ中の
１１０ｍｇの濃Ｈ２ＳＯ４の溶液に、Ｄ−ソルビトール
（１０．０ｇ、５４．９ミリモル）を加える。フラスコ
を１００℃油浴にて、固体が溶けはじめるまで加温する
。次いでフラスコを排気し（約１８ｍｍＨｇ）、１４０
℃油浴に入れる。反応液を減圧下１３５〜１４５℃で２
５分間撹拌する。反応フラスコを室温まで冷却し、５０
ｍｌのＨ２Ｏおよび約５ｇのノリット（Ｎｏｒｉｔ）を
加える。フラスコを１００℃油浴で３分間加温し、混合
物を濾過する。室温まで冷却後、濾液を酢酸バリウムで
ｐＨ７に中和し、１時間静置せしめる。次いで沈澱物を
濾去し、溶媒を除去して、粘稠シロップ（１０ｇ）を得
る。このシロップの一部（８ｇ）を１００ｍｌの２−プ
ロパノールに懸濁し、濾過する。濾液を濃縮し、シリカ
ゲルにてクロマトグラフィー（０〜３０％ＣＨ３ＯＨ／
ＣＨＣｌ３）で精製し、２．５０ｇの［２Ｒ−［２α（
Ｓ＊），３α，４β］］−テトラヒドロ−β，３，４−
トリヒドロキシ−２−フランエタノールを得る。

【００５０】Ｂ．［２Ｓ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランカルボ
キシアルデヒド この化合物は、ヘッドグレイの「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．」（８６、１５７６頁、１９６４年）に記載の
オリジナル操作を改変して製造した。すなわち、上記Ａ
の［２Ｒ−［２α（Ｓ＊），３α，４β］］−テトラヒ
ドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−２−フランエタノ
ール（１．９０ｇ、１１．６ミリモル）を２４ｍｌのＨ
２Ｏに懸濁する。３０ｍｌのＨ２Ｏ中の２．４８ｇのＮ
ａＩＯ４の溶液を滴下する。滴下終了後、反応液を室温
で３時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を温エタノ
ール（７５℃）と共に３回トリチュレートする。エタノ
ール抽出物を冷却し、濾過する。 溶媒を回転蒸発で濃縮し、粗標記Ｂ化合物（１．８５ｇ
）を無色油状物で得る。

【００５１】Ｃ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノ
ール［２Ｓ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−
３，４−ジヒドロキシ−２−フランカルボキシアルデヒ
ド（１．８５ｇ）を３０ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、３００
ｍｇのＮａＢＨ４で処理する。反応液を窒素雰囲気下で
６０時間撹拌し、次いでＡＧ　　ＭＰ−５０（Ｈ＋）イ
オン交換樹脂でｐＨ２に酸性化する。混合物を濾過し、
残渣をＨ２Ｏおよびメタノールで洗う。コンバインした
濾液を回転蒸発で濃縮して、無色シロップとする。メタ
ノール（５０ｍｌ）を加え、減圧除去する。このメタノ
ールの添加および蒸発を５回繰返す。生成物を０．２ｍ
ｍＨｇで乾燥して、１．５１ｇの粗標記Ｃ化合物を無色
油状物で得る。

【００５２】Ｄ．［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）
］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３
，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール 粗［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−３
，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール（１．５０
ｇ、１１．２ミリモル）に急撹拌下、１００ｍｌの乾燥
蒸留アセトン、２，２−ジメトキシプロパン（５．８３
ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・モノ水和物（１０
６ｍｇ、０．５６ミリモル）の混合物を加える。反応液
をアルゴン雰囲気下、室温にて５時間撹拌する。溶液を
０℃に冷却し、湿ｐＨ紙により溶液のｐＨが７．５にな
るまで、ＮａＨＣＯ３固体を加える。次いで溶媒を回転
蒸発で除去し、残渣をクロロホルムとＨ２Ｏ間に分配す
る。水溶液を同量のＣＨＣｌ３で７回抽出し、抽出物を
コンバインし、濃縮して、１．３０ｇの無色油状物を得
る。シリカゲル（６０ｇ）にてクロマトグラフィー（１
〜３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）を行い、９０１ｍｇの
純標記Ｄ化合物を無色油状物で得、これを０℃で貯蔵し
て固化せしめる。

【００５３】Ｅ．［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）
］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３
，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール・アセテ
ートエステルこの化合物は、モントゴメリィの「Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（４３、５４１頁、１９７８年）に
記載の方法に従って製造した。すなわち、（４ａＲ−（
４ａα，７α，７ａα）］−テトラヒドロ−２，２−ジ
メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシ
ン−７−オール（６２０ｍｇ、３．５６ミリモル）を２
．３ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、アルゴン下０℃に冷
却する。無水酢酸（０．６７ｍｌ）を注射器で加え、冷
却浴を取除く。室温で２０時間撹拌後、反応混合物を３
０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３および３０ｇの粉砕氷に注ぐ
。この混合物を同量のＣＨＣｌ３で３回抽出する。コン
バインした抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、およびＨ
２Ｏで３回洗う。溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃
縮する。７０℃で４５分間排気（約５ｍｍＨｇ）して、
残った溶媒を除去する。これによって、６２０ｍｇの標
記Ｅ化合物が無色シロップで得られる。

【００５４】Ｆ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノ
ール・４−アセテートエステル この化合物は、モントゴメリィの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．」（４３、５４１頁、１９７８年）に記載の方法に
従って製造した。すなわち、［４ａＲ−（４ａα，７α
，７ａα）］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ
−フロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オー
ル・アセテートエステル（６００ｍｇ、２．７７ミリモ
ル）を１４ｍｌのエタノールに溶解し、０℃に冷却し、
２．７７ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌで処理する。反応液を室温
まで加温し、約４時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣を３０ｍｌのＣＨＣｌ３に溶かす。ＣＨＣｌ３溶液を
Ｎａ２ＣＯ３固体で中和し、濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、減圧濃縮して、４１０ｍｇの標記Ｆ化合物を無色
油状物で得る。

【００５５】Ｇ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェ
ニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール・４
−アセテートエステル アルゴン雰囲気下、［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−
テトラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタ
ノール・４−アセテートエステル（３７５ｍｇ、２．１
３ミリモル）を１１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ジメチルホル
ムアミド（１０：１）に溶解し、０℃に冷却し、４−モ
ノメトキシトリチルクロリド（６５８ｍｇ、２．１３ミ
リモル）で処理する。 １ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミン（０．４４
ｍｌ、３．２ミリモル）の溶液を、急撹拌下２分にわた
って滴下する。反応液を０〜５℃にて４時間撹拌せしめ
、次いで１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。塩化メチ
レン溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ×１）およびＨ
２Ｏ（２０ｍｌ×２）で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で
乾燥する。溶媒を減圧除去して、残渣を６０ｇのシリカ
ゲルにて、クロマトグラフィー（１００ｍｌのヘキサン
、次いで１ｌのヘキサン／アセトン（８０：２０）で溶
離）に付す。溶媒を蒸発し、高減圧下で乾燥して、８４
７ｍｇの標記Ｇ化合物を無色泡状物で得る。

【００５６】Ｈ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェ
ニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール−４
−アセテート・３−メタンスルホネートエステル 上記Ｇの［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒド
ロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメト
キシ］メチル］−３，４−フランジオール・４−アセテ
ートエステルの全量を、アルゴン下８．３ｍｌの乾燥ピ
リジンに溶解し、０℃に冷却する。メタンスルホニルク
ロリド（０．３０ｍｌ、３．９ミリモル）を注射器で加
え、反応混合物を室温まで加温せしめる。５時間後、反
応混合物を氷水およびクロロホルムの混合物に注ぎ、得
られる混合物をクロロホルムで２回抽出する。コンバイ
ンした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、水で３回洗
い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を減圧除去して
、９８０ｍｇの無色泡状物を得、これを精製せずに使用
する。

【００５７】Ｉ．［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３
，４−エポキシテトラヒドロ−２−［［（４−メトキシ
フェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］フラン ［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−２−
［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メ
チル］−３，４−フランジオール・４−アセテート・３
−メタンスルホネートエステル（９３０ｍｇ、１．７６
ミリモル）を１０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、無水
Ｋ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、２．１ミリモル）で処理する
。反応液をＴＬＣ（ヘキサン／アセトン＝７：３）に付
し、アセテートの加メタノール分解によって形成される
中間体アルコールの消失を注意深く監視する。３時間後
、エポキシドの形成が完全に現出し、溶媒を減圧除去す
る。残渣をＣＨＣｌ３と５％ＮａＨＣＯ３間に分配し、
水性層をＣＨＣｌ３で抽出する。 有機抽出物をコンバインし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃
縮して淡黄色シロップとする。フラッシュクロマトグラ
フィー（３０ｇのシリカゲル、ヘキサン／アセトン＝８
：２）に付し、５６５ｍｇの標記Ｉ化合物を白色泡状物
で得る。

【００５８】Ｊ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−６
−（フェニルメトキシ）−９−［テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−５−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニ
ルメトキシ］メチル］−３−フラニル］−９Ｈ−プリン
−２−アミン［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３，４
−エポキシテトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェ
ニル）ジフェニルメトキシ］メチル］フラン（５２０ｍ
ｇ、１．３４ミリモル、トルエンと共に３回共沸乾燥す
る）、１８−クラウン−６（２６６ｍｇ、１．００ミリ
モル）、６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−２
−アミン（５４９ｍｇ、２．２７ミリモル）、およびＮ
ａＨ（６０％分散液、３２．２ｍｇ、１．３４ミリモル
）を、アルゴン下３ｍｌの乾燥スルホランに懸濁し、反
応容器を１１０℃油浴に入れる。反応液をアルゴン下１
１０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却
し、１０ｇのシリカゲルで処理し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃ
ｌ２中でスラリー化し、ＣＨ２Ｃｌ２にパックしたシリ
カゲル（８０ｇ）カラムに適用する。このカラムを、３
００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、次いで０〜３％ＣＨ３ＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２のステップ勾配でゆっくりと（自重により
）溶離する。混合画分を再度クロマトグラフィーに付し
、トータル３４８ｍｇの標記Ｊ化合物を淡黄色油状物で
得る。

【００５９】Ｋ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−２
−アミノ−１，９−ジヒドロキシ−９−［テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フ
ラニル］−６Ｈ−プリン−６−オン ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−６−（フェニルメト
キシ）−９−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［
［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチ
ル］−３−フラニル］−９Ｈ−プリン−２−アミン（３
００ｍｇ、０．４７６ミリモル）を、窒素下１０ｍｌの
メタノールおよび１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
する。この混合物を５ｍｌの３Ｎ−ＨＣｌで処理する。 反応容器を６５℃油浴に入れ、窒素雰囲気下６５℃で１
時間加熱する。室温で２時間撹拌後、溶液をＮａＨＣＯ
３固体でｐＨ７．５に調整し、溶媒を減圧除去する。逆
相クロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂、７５〜１
５０μ、三菱化学工業（株）、水で溶離）を行い、減圧
下で水を除去した後、メタノールを加え、３回濃縮乾固
して、標記化合物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．２２７℃
（分解）。 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．７２
（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ブロ
ードｓ、１Ｈ）、４．８６（ブロードｓ、１Ｈ）、４．
６２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、
４．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．４，６．４５Ｈｚ、１Ｈ）、
３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．４，５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３
．５０〜３．７０（ｍ、３Ｈ）

【００６０】実施例２ ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５−メチル−１−［
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）−３−フラニル］−２，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジ
ンジオンの製造：− Ａ．［２Ｒ−［２α（Ｓ＊），３α，４β］］−テトラ
ヒドロ−β，３，４−トリヒドロキシ−２−フランエタ
ノールこの化合物は、Ｓ．ソルツベルグの「Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（６８、９１９頁、１９４６
年）に記載の方法を改変して製造した。すなわち、２ｌ
の丸底フラスコおいて、１９．５ｍｌのＨ２Ｏ中の１．
４３ｇの濃Ｈ２ＳＯ４の溶液に、Ｄ−ソルビトール（１
３０ｇ）を加える。フラスコを１００℃油浴にて、固体
が溶けはじめるまで加温する。次いでフラスコを排気し
（約２０〜２５ｍｍＨｇに維持）、１４０℃油浴に入れ
る。反応液を減圧下１２５〜１４５℃で３０分間撹拌す
る。反応フラスコを室温まで冷却し、５００ｍｌのＨ２
Ｏおよび約２５ｇのノリット（Ｎｏｒｉｔ）を加える。 フラスコを８０℃油浴で数分間加温し、混合物を濾過す
る。室温まで冷却後、濾液を酢酸バリウムでｐＨ６．５
に中和し、１時間静置せしめる。次いで沈澱物を濾去し
、溶媒を除去して、無色の油状固体を得る。シリカゲル
（７５０ｇ）にてクロマトグラフィー（０〜３０％ＣＨ
３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）を行い、３０．０ｇの不純な［２
Ｒ−［２α（Ｓ＊），３α，４β］］−テトラヒドロ−
β，３，４−トリヒドロキシ−２−フランエタノールを
得、これをそのまま次工程に使用する。

【００６１】Ｂ．［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）
］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３
，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール 上記Ａの油状混合物の一部（２３．３ｇ）を２５０ｍｌ
のＨ２Ｏに懸濁する。３００ｍｌのＨ２Ｏ中の３０．４
ｇのＮａＩＯ４の溶液を滴下する。滴下終了後、反応液
を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を温
エタノール（７５℃）と共に３回トリチュレートする。 エタノール抽出物を冷却し、濾過する。溶媒を回転蒸発
で濃縮して、１５．５ｇの無色油状物を得る。この粗混
合物を３７０ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、５．０ｇのＮａＢ
Ｈ４で処理する。反応液を室温で約１５時間撹拌し、次
いでＡＧ　　ＭＰ−５０（Ｈ＋）イオン交換樹脂でｐＨ
２に酸性化する。混合物を濾過し、残渣をＨ２Ｏおよび
メタノールで十分に洗う。 コンバインした濾液を回転蒸発で濃縮して、無色シロッ
プとする。メタノール（５００ｍｌ）を加え、減圧除去
する。このメタノールの添加と蒸発を３回繰返す。生成
物を０．５ｍｍＨｇで乾燥して、１４．０ｇの無色油状
物を得る。この油状物の大半（１３．９ｇ）を９００ｍ
ｌのアセトンに懸濁し、アルゴン下撹拌しながら、ｐ−
トルエンスルホン酸・モノ水和物（９８２ｍｇ、５．１
２ミリモル）および２，２−ジメトキシプロパン（６３
．１ｍｌ）を加える。反応液を室温で４時間撹拌する。 約１０ｇのＮａＨＣＯ３固体を加え、溶媒を減圧除去す
る。残渣をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ混合物に懸濁し、混合物
をＣＨＣｌ３で数回抽出する。コンバインしたＣＨＣｌ
３抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して無色油状物
とする。シリカゲル（４５０ｇ）にてクロマトグラフィ
ー（０〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）を行い、４．４
４ｇの純標記Ｂ化合物を無色油状物で得、冷凍下で固化
せしめる。

【００６２】Ｃ．［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）
］−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３
，２−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール・アセテ
ートエステル［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）］−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２
−ｄ］−１，３−ジオキシン−７−オール（４．２０ｇ
、２４．１ミリモル）を、窒素下３０ｍｌの酢酸エチル
に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．２９４ｇ
、０．２４１ミリモル）で処理する。次いで無水酢酸（
１０ｍｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌する。反
応混合物を１２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液および塩水で洗う。酢酸エチル溶液を無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。減圧下トルエンより
濃縮を繰返して、残った溶媒を除去する。約５ｍｍＨｇ
、７０℃にて最終乾燥を１時間行い、３．７０ｇの標記
Ｃ化合物を無色シロップで生成する。

【００６３】Ｄ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２−フランメタノ
ール・４−アセテートエステル ［４ａＲ−（４ａα，７α，７ａα）］−テトラヒドロ
−−２，２−ジメチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］−１
，３−ジオキシン−７−オール（３．７０ｇ）を９０ｍ
ｌのエタノールに溶解し、０℃に冷却し、１７．８ｍｌ
の１Ｎ−ＨＣｌで処理する。反応液を室温まで加温し、
約４時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を３０ｍ
ｌのＣＨＣｌ３に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３固体で中和し、
濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して１．９５
ｇの標記Ｄ化合物を無色油状物で得る。

【００６４】Ｅ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェ
ニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール・４
−アセテートエステル ［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−３，
４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール・４−アセテ
ートエステル（１．７５ｇ、９．９４ミリモル）をアル
ゴン雰囲気下、５０．６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２／ジメチル
ホルムアミド（１０：１）溶液に溶解し、０℃に冷却し
、４−メトキシトリチルクロリド（３．０７ｇ。９．９
４ミリモル）で処理する。急撹拌下、３ｍｌのＣＨ２Ｃ
ｌ２中のトリエチルアミン（２．０９ｍｌ、１４．９ミ
リモル）の溶液を２分にわたって滴下する。反応液を０
〜５℃で４時間撹拌し、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ×１）およびＨ２
Ｏ（１００ｍｌ×２）で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４上で
乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣を２００ｇのシリカ
ゲルにて、５００ｍｌのヘキサン、次いでヘキサン／ア
セトン（８０：２０）で溶離するクロマトグラフィーに
付す。溶媒蒸発および高減圧乾燥を行って、３．１１ｇ
の標記Ｅ化合物を無色泡状物で得る。

【００６５】Ｆ．［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テ
トラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェ
ニルメトキシ］メチル］−３，４−フランジオール・４
−アセテート・３−メタンスルホネートエステル ［２Ｒ−（２α，３α，４β）］−テトラヒドロ−２−
［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メ
チル］−３，４−フランジオール・４−アセテートエス
テル（３．１１ｇ、６．９２ミリモル）を、アルゴン下
３０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃に冷却する。メ
タンスルホニルクロリド（１．０７ｍｌ、１３．８ミリ
モル）を注射器で加え、反応混合物を室温まで加温せし
める。５時間後、反応混合物を氷水／クロロホルム混合
物に注ぎ、得られる混合物をクロロホルムで２回抽出す
る。コンバインした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、
水で３回洗い、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を減
圧除去し、残渣をトルエン（３倍量）に懸濁し、溶媒を
減圧除去して、３．３６ｇの標記Ｆ化合物を無色泡状物
で得、これを精製せずに使用する。

【００６６】Ｇ．［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３
，４−エポキシテトラヒドロ−２−［［（４−メトキシ
フェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３，４−フ
ランジオール・４−アセテート・３−メタンスルホネー
トエステル（３．３６ｇ、６．３９ミリモル）を、窒素
下３６ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３
（１．０６ｇ、７．６７ミリモル）で処理する。反応液
をＴＬＣ（ヘキサン／アセトン＝７：３）に付し、アセ
テートの加メタノール分解で形成される中間体アルコー
ルの消失を注意深く監視する。３時間後、エポキシドの
形成が完全に現出し、溶媒を減圧除去する。残渣をＣＨ
Ｃｌ３と５％ＮａＨＣＯ３中に分配し、水性層をさらに
ＣＨＣｌ３で抽出する。有機層をコンバインし、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濃縮して淡黄色シロップとする。フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、ヘキ
サン／アセトン＝８：２）を行い、２．１３ｇの標記Ｇ
化合物を白色泡状物で得る。

【００６７】Ｈ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５
−メチル−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−
［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メ
チル］−３−フラニル］−２，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリミ
ジンジオン［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３，４−
エポキシテトラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニ
ル）ジフェニルメトキシ］メチル］フラン（１．０５ｇ
、２．７０ミリモル、トルエンと共に３回共沸乾燥する
）、１８−クラウン−６（６０７ｍｇ、２．２９ミリモ
ル）、乾燥チミン（１．４６ｇ、１１．６ミリモル）お
よびＮａＨ（６０％分散液、６４．８ｍｇ、１．６ミリ
モル）を、アルゴン下８ｍｌの乾燥スルホランに懸濁し
、反応容器を１１０℃油浴に入れる。反応液をアルゴン
下１１０℃にて３．５日間撹拌する。さらに６４．８ｍ
ｇの６０％ＮａＨを加え、反応液を２４時間加熱する。 混合物を室温まで冷却し、１５ｇのシリカゲルで処理し
、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２にパックした１００ｇのシリカゲルカラムに適用す
る。このカラムを６００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、次いでス
テップ勾配の０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でゆっく
りと（重力により）溶離する。適切な画分をコンバイン
し、不純物を再度、１００ｇのシリカゲルにてクロマト
グラフィー（ヘキサン／アセトン＝６０：４０で溶離）
に付して、トータル４５８ｍｇの純標記Ｈ化合物を得る
。

【００６８】Ｉ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５
−メチル−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２，４（１Ｈ
、３Ｈ）ピリミジンジオン ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−５−メチル−１−［
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキ
シフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３−フラ
ニル］−２，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオン（４５
０ｍｇ、０．８７５ミリモル）を、５ｍｌのメタノール
および５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。この混
合物を２．２ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌで処理する。反応容器
を６０℃油浴に入れ、窒素雰囲気下６０℃で１．５時間
加熱する。溶液を０．１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ５．５に調
整し、溶媒を減圧除去する。残渣を１０ｍｌのＨ２Ｏと
１０ｍｌのエーテル間に分配する。水性層を約３ｍｌに
濃縮し、逆相クロマトグラフィーカラム（ＨＰ−２０Ｐ
）に適用し、Ｈ２Ｏで溶離する。 適切画分をコンバインし、凍結乾燥して１８５ｍｇの標
記化合物を潮解性固体で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．２
５（ブロードｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．
５８（ブロードｓ、１Ｈ）、４．８９（ブロードｔ、１
Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、
４．２０（ｄｄ、Ｊ＝９，６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８
５（ｄｄ、Ｊ＝９，５Ｈｚ）、３．６１〜３．７２（ｍ
、１Ｈ）、３．４８〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７８
（ｓ、３Ｈ）

【００６９】実施例３ ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４−アミノ−１−［
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）−３−フラニル］−２（１Ｈ）−ピリミジンオンの
製造：−Ａ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４−ア
ミノ−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［［
（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル
］−３−フラニル］−２（１Ｈ）−ピリミジンオン ［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−３，４−エポキシテ
トラヒドロ−２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェ
ニルメトキシ］メチル］フラン（０．９２０ｇ、２．３
７ミリモル、トルエンと共に３回共沸乾燥する）、１８
−クラウン−６（０．４７０ｇ、１．７８ミリモル）、
シトシン（０．５４０ｇ、４．８６ミリモル）および無
水炭酸カリウム（０．１６４ｇ、１．１９ミリモル）を
、アルゴン下１０ｍｌの乾燥スルホランに懸濁する。反
応容器を１１５℃油浴に入れる。反応液をアルゴン下１
１５℃で５日間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン＝
６０：４０）により、エポキシドの消失および所望生成
物の現出（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８０：２０）を監視
する。反応混合物を室温まで冷却し、１５ｇのシリカゲ
ルで処理し、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化し
、ＣＨ２Ｃｌ２にパックしたシリカゲル（１００ｇ）カ
ラムに適用する。このカラムを３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２、次いでステップ勾配の３〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２でゆっくりと溶離する。純粋な標記Ａ化合物（０．
６５０ｇ）を黄色がかった泡状物で得る。

【００７０】Ｂ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４
−アミノ−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−
（ヒドロキシメチル）−３−フラニル］−２（１Ｈ）−
ピリミジンオン ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−４−アミノ−１−［
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［［（４−メトキ
シフェニル）ジフェニルメトキシ］メチル］−３−フラ
ニル］−２（１Ｈ）−ピリミジンオン（０．６１０ｇ、
１．２２ミリモル）を２５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、６
．１ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌで処理する。反応容器を６０℃
油浴に入れ、アルゴン雰囲気下６０℃で１時間加熱する
。得られる溶液を０．５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ８に調整し
、溶媒を減圧除去する。 残渣をＨ２Ｏ／エーテル間に分配し、水層をもう１回エ
ーテルで洗う。エーテル洗液を水で逆抽出し、コンバイ
ンした水性層を約３ｍｌに濃縮する。逆相クロマトグラ
フィー（水で溶離）を行い、水を減圧除去した後、メタ
ノールの添加および濃縮乾固を３回行って、標記化合物
（２０１ｍｇ）を白色固体で得る。ｍ．ｐ．２３５℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．５９
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．００（ブロードｓ
、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５
．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．７９〜４．
８５（ｍ、２Ｈ）、４．０４〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、
４．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０，１０．１Ｈｚ）、
３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１，１０．１Ｈｚ）、
３．４８〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝
５．３Ｈｚ）

【００７１】実施例４ ［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−１−［テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−フ
ラニル］−２，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオンの製
造：−Ａ．［２Ｒ−（２α，３β，４β）］−テトラヒ
ドロ−２−［（トリフェニルメトキシ）メチル］−３，
４−フランジオール ４５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５ｇ（３７．
３ミリモル）の１，４−アンヒドロ−Ｄ−リビトール（
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８５、１０００〜１００７頁、１９
５２年）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７．８ｍｌ
、５５ミリモル）、塩化トリチル（１２．４８ｇ、４４
．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（０
．２２８ｇ、１．８７ミリモル）を連続して加える。得
られる混合物を周囲温度で３時間撹拌し、５５℃に加温
し、同温度で５時間撹拌する。アリコートの１Ｈ−ＮＭ
Ｒにより、出発物質の目的生成物への完全な変換が認め
られる。反応混合物を３００ｍｌの塩化メチレンで希釈
し、水（２００ｍｌ×３）で洗う。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン〜５０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離）に付して、７．１ｇ（収率
５１％）の標記Ａ化合物を得る。［α］Ｄ＝＋３５．５
゜（Ｃ＝１、塩化メチレン）。

【００７２】Ｂ．（３ａＲ−（３ａα，４α，６ａα）
］−テトラヒドロ−４−［（トリフェニルメトキシ）メ
チル］フロ［３，４−ｄ］−１，３，２−ジオキサチオ
ール・２，２−ジオキシド ５５０ｍｌの無水エーテル中の［２Ｒ−（２α，３β，
４β）］−テトラヒドロ−２−［（トリフェニルメトキ
シ）メチル］−３，４−フランジオール（７．０ｇ、１
８．６ミリモル）およびトリエチルアミン（９．１ｍｌ
、６５．２ミリモル）の撹拌溶液に、周囲温度で塩化チ
オニル（１．６３ｍｌ、２２．３ミリモル）を滴下する
。混合物を同程度で４５分間撹拌し、セライト（ｃｅｌ
ｉｔｅ）で濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を２００ｍｌ
のアセトニトリルに溶解した後、ＮａＩＯ４（５．９７
ｇ、２７．９ミリモル）、ＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（１５
４．４ｍｇ、０．７４ミリモル）および水（３００ｍｌ
）を連続して加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌し
、５００ｍｌのエーテルで希釈する。有機層を分離し、
２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液、２００ｍｌの塩水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルで濾
過する。濾液を減圧濃縮して、７．８ｇ（収率９６％）
の標記Ｂ化合物を白色固体で得る。 部分的１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４８（ｍ、
１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．７５，６．４５Ｈｚ
、１Ｈ）

【００７３】Ｃ．［３Ｒ−（３α，４β，５α
）］−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［（
トリフェニルメトキシ）メチル］−３−フラニル］−２
，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオン ２２５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の［３ａＲ−
（３ａα，４α，６ａα）］−テトラヒドロ−４−［（
トリフェニルメトキシ）メチル］フロ［３，４−ｄ］−
１，３，２−ジオキサチオール・２，２−ジオキシド（
３．５ｇ、８ミリモル）。 ウラシル（４．４８ｇ、３９．９５ミリモル）および無
水炭酸カリウム（３．３１ｇ、２３．９７ミリモル）の
混合物を、９０℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、濾
過し、減圧濃縮する。残渣を５００ｍｌのジオキサンに
溶解した後、１ｍｌの水および０．２５ｍｌの２０％Ｈ
２ＳＯ４を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌後、
硫酸マグネシウムと共に５分間撹拌し、炭酸カリウムで
濾過する。 濾液を減圧濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチルのステップ勾
配溶離）に付して、１．４５ｇ（収率４５％）の標記Ｃ
化合物を白色泡状物で得る。［α］Ｄ＝−３０．５゜（
Ｃ＝１、塩化メチレン）。

【００７４】Ｄ．［３Ｒ−（３α，４β，５α）］−１
−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシ
メチル）−３−フラニル］−２，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリ
ミジンジオンメタノール中の［３Ｒ−（３α，４β，５
α）］−１−［テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−［
（トリフェニルメトキシ］メチル］−３−フラニル］−
２，４（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオンの混合物に、室
温で１０％ＨＣｌ水溶液を加える。混合物を室温で１０
時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を水と混合し、１Ｎ
水酸化カリウムでｐＨ７に調整する。得られる混合物を
ＨＰ−２０Ｐ逆相樹脂にて、クロマトグラフィーに付し
て標記化合物を得る。

【００７５】実施例５ インビトロの細胞培養におけるウイルス感染の治療：−
細胞培養システムにおいて、数種のウイルス感染の予防
に有効な化合物濃度を測定する検定を行った。検定法は
以下の通りであり、結果を下記表１に示す。 略語：ＨＳＶ−１（単純ヘルペス１型ウイルス、スクー
ラー（Ｓｃｈｏｏｌｅｒ）株）、ＨＳＶ−２（単純ヘル
ペス２型ウイルス、１８６株）、ＶＺＶ（水痘状帯状ヘ
ルペスウイルス、エレン（ＥＬＬＥＮ）株） 細胞培養検定（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびＶＺＶ抗
ウイルス検定）：６枚のウエル培養平板（マサチューセ
ッツ州ケンブリッジ、コウスター）のＷＩ−３８細胞培
養単層に、ウイルスを１時間吸着せしめた後、２倍希釈
の試験化合物を含有する維持培地を加える。ＨＳＶ−１
およびＨＳＶ−２の場合３７℃で４日間の培養、ＶＺＶ
の場合３７℃で６〜７日間の培養を行った後、固定およ
び染色単層におけるプラグ発育の抑制を評価する。ウイ
ルス対照と比較して、少なくとも５０％プラグ減少を付
与する薬物濃度から、ＩＤ５０値（μｇ／ｍｌ）を測定
した。なお、試験化合物は式：

【化５４】 で示され、Ｒ１が

【化５５】

【化５６】 および

【化５７】 の場合を、それぞれ試験化合物１、２および３とする。