JPH04244098A - 高純度の結晶状ペプチドａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ及びａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ−ｖａｌ並びにその製造方法 - Google Patents
高純度の結晶状ペプチドａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ及びａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ−ｖａｌ並びにその製造方法Info
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- JPH04244098A JPH04244098A JP3206953A JP20695391A JPH04244098A JP H04244098 A JPH04244098 A JP H04244098A JP 3206953 A JP3206953 A JP 3206953A JP 20695391 A JP20695391 A JP 20695391A JP H04244098 A JPH04244098 A JP H04244098A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は高純度の結晶状ペプチドＡｒｇ−
Ｌｙｓ−Ａｓｐ及びＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、
それらを含む医薬製剤、並びにこれらのペプチド及び製
剤の製造方法に関する。
Ｌｙｓ−Ａｓｐ及びＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、
それらを含む医薬製剤、並びにこれらのペプチド及び製
剤の製造方法に関する。
【０００２】ハンガリー特許明細書Ｎｏ．１８５，２６
３はペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ及びＡｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ並びにそれらの免疫系に影響を及ぼ
す作用を開示する。複数の論文にそれらの広範囲にわた
る生体内及び生体外、免疫学的並びに免疫医学的効果が
記載されている。Ｈｏｏｐｅ Ｓｅｙｋｒ’ｓ Ｚ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ３６４，９３３．
（１９８３）；Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
， ７，６７（１９８５）；ｌｎｔ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ８，１６７（１９８６）；ｌ
ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ｌｍｍｕｎｏｔｏｘ
ｉｃｏｌ． ，９，１（１９８７）を参照のこと。
３はペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ及びＡｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ並びにそれらの免疫系に影響を及ぼ
す作用を開示する。複数の論文にそれらの広範囲にわた
る生体内及び生体外、免疫学的並びに免疫医学的効果が
記載されている。Ｈｏｏｐｅ Ｓｅｙｋｒ’ｓ Ｚ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ３６４，９３３．
（１９８３）；Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
， ７，６７（１９８５）；ｌｎｔ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ８，１６７（１９８６）；ｌ
ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ｌｍｍｕｎｏｔｏｘ
ｉｃｏｌ． ，９，１（１９８７）を参照のこと。
【０００３】好都合な生物学的効果の研究において、こ
れらの二種のペプチドの詳しい毒物学的及び臨床的試験
が開始されている。臨床的に有用な薬剤の調製のため、
このペプチドの合成は、数キログラム程度の工業的スケ
ール上にて、医薬製剤に対して決められた厳格な条件に
適用する高純度生成物が製造されるように実施されなけ
ればならない。
れらの二種のペプチドの詳しい毒物学的及び臨床的試験
が開始されている。臨床的に有用な薬剤の調製のため、
このペプチドの合成は、数キログラム程度の工業的スケ
ール上にて、医薬製剤に対して決められた厳格な条件に
適用する高純度生成物が製造されるように実施されなけ
ればならない。
【０００４】ハンガリー特許明細書Ｎｏ．１８５，２６
３において記載のこの二種のペプチドの合成の間にわた
り、アミノ基及びカルボキシル基はベンジル型保護基に
よって保護され、そしてアルギニンのグアニジノ基はニ
トロ基によって保護されている。最終段階において全て
の保護基は触媒水素付加により除去される。この保護基
の組合わせが働く条件は、反応の拡張、及び／又は工業
スケール上での実施を妨げ、更に水素付加により得られ
る生成物は現在求められているものとはかけ離れたもの
である。従って、新規の方法を苦心して作り上げた。
３において記載のこの二種のペプチドの合成の間にわた
り、アミノ基及びカルボキシル基はベンジル型保護基に
よって保護され、そしてアルギニンのグアニジノ基はニ
トロ基によって保護されている。最終段階において全て
の保護基は触媒水素付加により除去される。この保護基
の組合わせが働く条件は、反応の拡張、及び／又は工業
スケール上での実施を妨げ、更に水素付加により得られ
る生成物は現在求められているものとはかけ離れたもの
である。従って、新規の方法を苦心して作り上げた。
【０００５】ハンガリー特許出願Ｎｏ．３０３７／８８
（Ｎｏ．Ｔ／５０１９５のもとで公開）において、本発
明のペプチドの構造異性体及び光学異性体の合成の間に
わたりテルトーブチル型保護基のみを利用し、そしてア
ルギニンのグアニジノ基はプロトン化により保護されて
いる。この保護基はトリフルオロ酢酸を既知の方法にお
いて用いる一段階において除去される。この特許出願Ｎ
ｏ．３０３７／８８に詳述の合成方法は、ハンガリー特
許明細書Ｎｏ．１８３，２６３に記載の合成方法の副反
応をほとんど取り除き、そして得られる生成物は更に純
粋である。しかしながら、この工程の拡張及び工業スケ
ール上での実施は高価であり、複数の技術及び環境問題
を含み、生成物を損なう。
（Ｎｏ．Ｔ／５０１９５のもとで公開）において、本発
明のペプチドの構造異性体及び光学異性体の合成の間に
わたりテルトーブチル型保護基のみを利用し、そしてア
ルギニンのグアニジノ基はプロトン化により保護されて
いる。この保護基はトリフルオロ酢酸を既知の方法にお
いて用いる一段階において除去される。この特許出願Ｎ
ｏ．３０３７／８８に詳述の合成方法は、ハンガリー特
許明細書Ｎｏ．１８３，２６３に記載の合成方法の副反
応をほとんど取り除き、そして得られる生成物は更に純
粋である。しかしながら、この工程の拡張及び工業スケ
ール上での実施は高価であり、複数の技術及び環境問題
を含み、生成物を損なう。
【０００６】人の治療において、９７％以上の高純度の
ペプチドが一般に受け入れられ、そして単一夾雑物はそ
の構造が知られ、且つその無害性が毒性試験により証明
される場合のみ０．５％を超えうる。
ペプチドが一般に受け入れられ、そして単一夾雑物はそ
の構造が知られ、且つその無害性が毒性試験により証明
される場合のみ０．５％を超えうる。
【０００７】ハンガリー特許明細書Ｎｏ．１８５，２６
３及び特許出願Ｎｏ．３０３７／８８に記載の方法によ
ると、このトリペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ及びこ
のテトラペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは、
凍結乾燥後のイオン交換により、又はエバポレーション
後のエタノール処置のいづれかにより選別及び精製して
いる。
３及び特許出願Ｎｏ．３０３７／８８に記載の方法によ
ると、このトリペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ及びこ
のテトラペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは、
凍結乾燥後のイオン交換により、又はエバポレーション
後のエタノール処置のいづれかにより選別及び精製して
いる。
【０００８】両方法において、トリペプチドＡｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｓｐ及びテトラペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓ
ｐ−Ｖａｌはアモルファス状において単離された。アモ
ルファス状及び乾燥状物質の両者は７０〜８５％のペプ
チドを含み、残りは水、酢酸及びエタノールより成る。 凍結乾燥物は一般に１５％の酢酸を含む。水及び酢酸含
有量は技術的条件に大きく依存する（出発材料濃度、凍
結乾燥プログラム、乾燥時間及び温度）。イオン交換後
のエタノール単離されたこの物質の溶剤含有量は技術的
パラメーターにおける変更に大きく反映するものであり
、そしてあるアモルファス状サンプルからのエタノール
の除去は、広範囲における乾燥パラメーターの修正にも
かかわらず成功されていない。これらのアモルファス構
造は、粉末状態にして、Ｘ線回折像によっても確認でき
る。結晶構造を示すシャープなピークは観察できなかっ
た。熱重量分析及び示差熱量試験は、問題のペプチドが
髄判する溶剤の一部と吸着によって結合することを明確
に証明し、そしてそれ故それらの量及び割合が非常に広
範囲にわたって変化するものであり、おそらくこれは技
術パラメーターの小さな確認できない変化、例えば環境
の湿度の変化に起因するであろう。最終的な影響は熱重
量試験によって明確に証明されるであろう。赤外スペク
トルにおける１７００と１４００ｃｍ−１の間のわずか
に分析される広いストライプは、存在する水が吸着によ
る結合のみであることを示す。この化合物のアモルファ
ス状態のため、随伴する酢酸の量は理論的ではなく、そ
して水及びエタノールの量も広範囲において変動する。 ある国においては、医薬出発物質についての公定規格は
、広範囲における随伴する溶剤の量の変動又は６〜７％
に到達するエタノール含有量を許可しない。製品のペプ
チド含有量の変動は、医薬製剤の製造の間における目的
の投与量の判断を不明確にする。
ｙｓ−Ａｓｐ及びテトラペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓ
ｐ−Ｖａｌはアモルファス状において単離された。アモ
ルファス状及び乾燥状物質の両者は７０〜８５％のペプ
チドを含み、残りは水、酢酸及びエタノールより成る。 凍結乾燥物は一般に１５％の酢酸を含む。水及び酢酸含
有量は技術的条件に大きく依存する（出発材料濃度、凍
結乾燥プログラム、乾燥時間及び温度）。イオン交換後
のエタノール単離されたこの物質の溶剤含有量は技術的
パラメーターにおける変更に大きく反映するものであり
、そしてあるアモルファス状サンプルからのエタノール
の除去は、広範囲における乾燥パラメーターの修正にも
かかわらず成功されていない。これらのアモルファス構
造は、粉末状態にして、Ｘ線回折像によっても確認でき
る。結晶構造を示すシャープなピークは観察できなかっ
た。熱重量分析及び示差熱量試験は、問題のペプチドが
髄判する溶剤の一部と吸着によって結合することを明確
に証明し、そしてそれ故それらの量及び割合が非常に広
範囲にわたって変化するものであり、おそらくこれは技
術パラメーターの小さな確認できない変化、例えば環境
の湿度の変化に起因するであろう。最終的な影響は熱重
量試験によって明確に証明されるであろう。赤外スペク
トルにおける１７００と１４００ｃｍ−１の間のわずか
に分析される広いストライプは、存在する水が吸着によ
る結合のみであることを示す。この化合物のアモルファ
ス状態のため、随伴する酢酸の量は理論的ではなく、そ
して水及びエタノールの量も広範囲において変動する。 ある国においては、医薬出発物質についての公定規格は
、広範囲における随伴する溶剤の量の変動又は６〜７％
に到達するエタノール含有量を許可しない。製品のペプ
チド含有量の変動は、医薬製剤の製造の間における目的
の投与量の判断を不明確にする。
【０００９】理論的組成の結晶状物質は、イオン交換後
に得られるオイルの溶剤による再沈殿もしくは処理、又
はこのオイルから得られる固形、アモルファス状物質の
いずれを介しての既知の方法によって調製することはで
きない。
に得られるオイルの溶剤による再沈殿もしくは処理、又
はこのオイルから得られる固形、アモルファス状物質の
いずれを介しての既知の方法によって調製することはで
きない。
【００１０】上記の研究において、ハンガリー特許明細
書Ｎｏ．１８５，２６３及び特許出願Ｎｏ．３０３７／
８８に記載の方法により得られるＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓ
ｐ及びＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは微量の酢酸を
含む水−エタノールによる処理によって結晶状にするこ
とができることが驚くべきことに見い出せた。
書Ｎｏ．１８５，２６３及び特許出願Ｎｏ．３０３７／
８８に記載の方法により得られるＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓ
ｐ及びＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは微量の酢酸を
含む水−エタノールによる処理によって結晶状にするこ
とができることが驚くべきことに見い出せた。
【００１１】本発明によると、粗製、アモルファス状ペ
プチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ又はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌのそれぞれは、室温にて、酢酸０．５〜４
．０重量％及び水５〜２５重量％を含むエタノール５〜
２０単位容量の中に保ち（ここで単位容量は材料の質量
単位に対して計算したものであり、そしてｇがｍｌに相
対するように質量単位は容量単位に相対する） 、次い
でこの結晶状ペプチドを、好ましくは冷却後、結晶懸濁
物から単離せしめる。
プチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ又はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌのそれぞれは、室温にて、酢酸０．５〜４
．０重量％及び水５〜２５重量％を含むエタノール５〜
２０単位容量の中に保ち（ここで単位容量は材料の質量
単位に対して計算したものであり、そしてｇがｍｌに相
対するように質量単位は容量単位に相対する） 、次い
でこの結晶状ペプチドを、好ましくは冷却後、結晶懸濁
物から単離せしめる。
【００１２】粗製ペプチド１質量単位当たり、前記溶剤
混合物１０容量単位を適用することによって実施するこ
とが好ましい。この溶剤混合物の水分含有量は、ペプチ
ドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐの場合は好ましくは１０重量
％、そしてペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの
場合は好ましくは１９重量％に調整せしめる。この溶剤
系の組成は、組成物の結晶の形成を、最初のケースにお
いては「アセテート−２水和物」に近づけ、第２のケー
スにおいては「アセテート−１水和物」に近づけること
を促進せしめる。
混合物１０容量単位を適用することによって実施するこ
とが好ましい。この溶剤混合物の水分含有量は、ペプチ
ドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐの場合は好ましくは１０重量
％、そしてペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの
場合は好ましくは１９重量％に調整せしめる。この溶剤
系の組成は、組成物の結晶の形成を、最初のケースにお
いては「アセテート−２水和物」に近づけ、第２のケー
スにおいては「アセテート−１水和物」に近づけること
を促進せしめる。
【００１３】本発明の方法は好ましくは、粗製ペプチド
をあらかじめ準備した溶剤混合物中にそれらが結晶状と
なるまで数日間保つ。このアモルファス状物質は最初、
わずかに柔らかくなり、やがて油状になり、その後ゆっ
くりと結晶状になる。この結晶化は冷却によって完全と
なりうる。この結晶ペプチドは好ましくは母液からの濾
過によって分離される。濾過後、この結晶物質を水性エ
タノールにより洗浄せしめ、そして大気中又は乾燥機の
もとで乾燥せしめる。
をあらかじめ準備した溶剤混合物中にそれらが結晶状と
なるまで数日間保つ。このアモルファス状物質は最初、
わずかに柔らかくなり、やがて油状になり、その後ゆっ
くりと結晶状になる。この結晶化は冷却によって完全と
なりうる。この結晶ペプチドは好ましくは母液からの濾
過によって分離される。濾過後、この結晶物質を水性エ
タノールにより洗浄せしめ、そして大気中又は乾燥機の
もとで乾燥せしめる。
【００１４】ペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ
を結晶化せしめる場合、粗製ペプチドを適量の酢酸を含
む水に溶解せしめ、次いでその後一定量のエタノールを
この溶剤に加えることによって実施される。結晶状生成
物の分離及び沈殿の処理を前述の通りに実施される。
を結晶化せしめる場合、粗製ペプチドを適量の酢酸を含
む水に溶解せしめ、次いでその後一定量のエタノールを
この溶剤に加えることによって実施される。結晶状生成
物の分離及び沈殿の処理を前述の通りに実施される。
【００１５】本発明の方法は、凍結乾燥粗製ペプチド及
びエタノール又は水性エタノールにより単離される粗製
ペプチドの両ケースにおいて好適に利用されうる。この
方法は再現性があり、そして工業的スケールのために拡
張されうる。
びエタノール又は水性エタノールにより単離される粗製
ペプチドの両ケースにおいて好適に利用されうる。この
方法は再現性があり、そして工業的スケールのために拡
張されうる。
【００１６】本発明の不明な点は、他の類似ペプチド、
例えばＬ−アルギニル−Ｌ−リジル−Ｄ−アスパラギン
酸、即ち特許出願Ｎｏ．３０３７／８８において開示さ
れるジアステレロマー化合物がこの方法において結晶化
されない事実が示されたことにある。
例えばＬ−アルギニル−Ｌ−リジル−Ｄ−アスパラギン
酸、即ち特許出願Ｎｏ．３０３７／８８において開示さ
れるジアステレロマー化合物がこの方法において結晶化
されない事実が示されたことにある。
【００１７】得られるこの結晶状ペプチドのＸ線回折ス
ペクトルは、出発物質として用いられるアモルファス状
ペプチドに比べ、より強く現れた。結晶構造に関する多
数のピークがその中に認められた。ＩＲスペクトルにお
いて、結晶水の存在を示す３３００〜３４００ｃｍ−１
の波長の間にシャープピークが認められた。結晶物質に
よって得られる熱重量分析曲線は、アモルファス状物質
に比べ、より狭い温度範囲において認められる非常に強
い変動を示す。
ペクトルは、出発物質として用いられるアモルファス状
ペプチドに比べ、より強く現れた。結晶構造に関する多
数のピークがその中に認められた。ＩＲスペクトルにお
いて、結晶水の存在を示す３３００〜３４００ｃｍ−１
の波長の間にシャープピークが認められた。結晶物質に
よって得られる熱重量分析曲線は、アモルファス状物質
に比べ、より狭い温度範囲において認められる非常に強
い変動を示す。
【００１８】本発明の方法に従って調製せしめたこのペ
プチドは高純度を有する。Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐの純
度は９９％を超え、この物質は酢酸０．７〜０．８モル
／モル、水約２モル／モル及びエタノール０．５重量％
未満を含む。異なるサンプルの融点は、最高４℃の較差
において、１４７から１５８℃の間で変動する（分解の
間）。ペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは酢酸
約０．８モル／モル、水約１モル／モル、及びエタノー
ル１重量％未満を含む。異なるサンプルの融点は、最高
４℃の較差において、２０８から２１８℃の間で変動す
る（分解の間）。
プチドは高純度を有する。Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐの純
度は９９％を超え、この物質は酢酸０．７〜０．８モル
／モル、水約２モル／モル及びエタノール０．５重量％
未満を含む。異なるサンプルの融点は、最高４℃の較差
において、１４７から１５８℃の間で変動する（分解の
間）。ペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは酢酸
約０．８モル／モル、水約１モル／モル、及びエタノー
ル１重量％未満を含む。異なるサンプルの融点は、最高
４℃の較差において、２０８から２１８℃の間で変動す
る（分解の間）。
【００１９】本発明の方法により調製せしめるこのペプ
チドの結晶状態は、それらの融点の測定の他に、それら
の熱重量分析及び示差熱量試験、並びにＸ線回折像によ
って証明される。優れた一定の組成を有するこの結晶状
物質は、詳しい品質管理試験により、アモルファス状製
品に比べ、より高純度であった。これらの結晶状態に起
因して、これらはより安定であり、これらの保存はより
安全であり、これらはアモルファス状ペプチドほど環境
条件（温度及び湿度）に対する感受性を示さない。既知
のアモルファスペプチドの腸内投与は複雑、且つ高価な
封入方法を必要とし、なぜなら環境条件により引き起こ
される不安定な組成物及び変質のし易さは錠剤の調製を
不可能にする。これに対し、本発明の方法により調製せ
しめたペプチドは薬剤の固形形態の調製に適しており、
これによりこれらの連続経口投与を促進せしめる。
チドの結晶状態は、それらの融点の測定の他に、それら
の熱重量分析及び示差熱量試験、並びにＸ線回折像によ
って証明される。優れた一定の組成を有するこの結晶状
物質は、詳しい品質管理試験により、アモルファス状製
品に比べ、より高純度であった。これらの結晶状態に起
因して、これらはより安定であり、これらの保存はより
安全であり、これらはアモルファス状ペプチドほど環境
条件（温度及び湿度）に対する感受性を示さない。既知
のアモルファスペプチドの腸内投与は複雑、且つ高価な
封入方法を必要とし、なぜなら環境条件により引き起こ
される不安定な組成物及び変質のし易さは錠剤の調製を
不可能にする。これに対し、本発明の方法により調製せ
しめたペプチドは薬剤の固形形態の調製に適しており、
これによりこれらの連続経口投与を促進せしめる。
【００２０】本発明の高純度結晶状ペプチドＡｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｓｐ又はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは、
希釈剤、賦型剤、安定剤、ｐＨ及び浸透圧調整剤、風味
料及び芳香剤、並びにその他の添加剤及び補助剤であっ
て製剤化を容易にせしめる、一般に医薬製剤の調製にお
いて用いられるものに混合せしめることで、免疫調節に
作用する医薬製剤を調製できる。
ｙｓ−Ａｓｐ又はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌは、
希釈剤、賦型剤、安定剤、ｐＨ及び浸透圧調整剤、風味
料及び芳香剤、並びにその他の添加剤及び補助剤であっ
て製剤化を容易にせしめる、一般に医薬製剤の調製にお
いて用いられるものに混合せしめることで、免疫調節に
作用する医薬製剤を調製できる。
【００２１】本発明による方法の更なる詳細を以下の限
定ではない例により示す。本明細書に用いる略語は、当
業界において一般に用いられる略語を適用するＢｉｏ
ｃｈｅｍ Ｊ．， ２１９，３４５（１９８４） 。 成分の記号名において、アミノ酸グループは一般の標識
慣習に従うＬ型を意味する。薄層クロマトグラフィーは
、以下の溶剤（比は全て容量である；ストック溶液はピ
リジン、酢酸及び水の２０：６：１１混合物である）に
よる、予め組立てたシリカゲル吸着体上にて行った：１
．ｎ−ブタノールとストック溶液の３：７混合物、２．
ｎ−ブタノールとストック溶液の２：８混合物、３．ｎ
−ブタノール、酢酸、酢酸エチル及び水の１：１：１：
１混合物。
定ではない例により示す。本明細書に用いる略語は、当
業界において一般に用いられる略語を適用するＢｉｏ
ｃｈｅｍ Ｊ．， ２１９，３４５（１９８４） 。 成分の記号名において、アミノ酸グループは一般の標識
慣習に従うＬ型を意味する。薄層クロマトグラフィーは
、以下の溶剤（比は全て容量である；ストック溶液はピ
リジン、酢酸及び水の２０：６：１１混合物である）に
よる、予め組立てたシリカゲル吸着体上にて行った：１
．ｎ−ブタノールとストック溶液の３：７混合物、２．
ｎ−ブタノールとストック溶液の２：８混合物、３．ｎ
−ブタノール、酢酸、酢酸エチル及び水の１：１：１：
１混合物。
【００２２】クロマトグラフィーはニンヒドリンにより
、そしてヨードカリウム／トリジン試薬による塩素化に
より分析した。高圧液体クロマトグラフィー分析は、Ｌ
ａｂｏｒ− ＭＩＭ（ハンガリーの会社）型ループイン
ジェクター、供給ポンプ並びにギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ
）８０２Ｃと３０２ユニット及びＨＰ３３００Ａ型イン
テグレーターより成る圧力指示計の備わった装置におい
て行った。 分離のため、以下のパラメーターのチャージー（ｃｈａ
ｒｇｅ）を利用した：グレインサイズ＝６μｍ、相＝Ｃ
１８、長さ＝２５０ｍｍ及び内径＝４．６ｍｍ（Ｂｉｏ
ｓｚｅｐａｒａｃｉｏｓ Ｇｍｋ、ハンガリー製造）。 溶出液として１０％の亜リン酸水溶液を用いた。ペプチ
ドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐはこの溶液により試験され、
そしてペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの試験
のためには、この溶液に３重量％のアセトニトリルを加
えた。測定は、流速１ｍｌ／分で行い。溶液の吸光度を
２１２ｎｍで検出した。
、そしてヨードカリウム／トリジン試薬による塩素化に
より分析した。高圧液体クロマトグラフィー分析は、Ｌ
ａｂｏｒ− ＭＩＭ（ハンガリーの会社）型ループイン
ジェクター、供給ポンプ並びにギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ
）８０２Ｃと３０２ユニット及びＨＰ３３００Ａ型イン
テグレーターより成る圧力指示計の備わった装置におい
て行った。 分離のため、以下のパラメーターのチャージー（ｃｈａ
ｒｇｅ）を利用した：グレインサイズ＝６μｍ、相＝Ｃ
１８、長さ＝２５０ｍｍ及び内径＝４．６ｍｍ（Ｂｉｏ
ｓｚｅｐａｒａｃｉｏｓ Ｇｍｋ、ハンガリー製造）。 溶出液として１０％の亜リン酸水溶液を用いた。ペプチ
ドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐはこの溶液により試験され、
そしてペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの試験
のためには、この溶液に３重量％のアセトニトリルを加
えた。測定は、流速１ｍｌ／分で行い。溶液の吸光度を
２１２ｎｍで検出した。
【００２３】比施光度はＰｅｒｋｉｎ −Ｅｌｍｅｒ２
４１型施光計によって測定された。全てのエバポレーシ
ョンはＢｕｃｈｉ型ロータリーバキュームエバポレータ
ー上にて、４０℃の湯浴において行った。融点はＴｏｔ
ｔｏｌｉ型（Ｂｕｃｈｉ）測定装置により測定した。
４１型施光計によって測定された。全てのエバポレーシ
ョンはＢｕｃｈｉ型ロータリーバキュームエバポレータ
ー上にて、４０℃の湯浴において行った。融点はＴｏｔ
ｔｏｌｉ型（Ｂｕｃｈｉ）測定装置により測定した。
【００２４】熱重量分析及び示差熱量測定はＭｅｔｔｌ
ｅｒ型ＴＡ３０００ｓ ＤＳＣ Ｔ６５０組合せ装
置により行った。Ｘ線回折像はＰｈｉｌｉｐ Ｗ １
８４０型回折機により得た。
ｅｒ型ＴＡ３０００ｓ ＤＳＣ Ｔ６５０組合せ装
置により行った。Ｘ線回折像はＰｈｉｌｉｐ Ｗ １
８４０型回折機により得た。
【００２５】最終生成物のアミノ酸分析はＢｉｏｔｒｏ
ｎｉｃ ＬＣ ５００１型装置で行った。サンプル
を６モル／ｌの塩酸溶液において、１１０℃の温度で２
４時間加水分解せしめた。結果は全てのケースにおいて
±５％の誤差限界内であった。
ｎｉｃ ＬＣ ５００１型装置で行った。サンプル
を６モル／ｌの塩酸溶液において、１１０℃の温度で２
４時間加水分解せしめた。結果は全てのケースにおいて
±５％の誤差限界内であった。
【００２６】
【実施例】例１
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐの結晶化
ペプチド８５％を含むアモルファス状トリペプチド３１
ｇを、エタノール８６容量部、水１３容量部及び酢酸１
容量部を含む混合物３１０ｍｌの中に噴霧せしめ、そし
てこの粘着性物質を、完全に粒状の結晶体へと変わる迄
スパチュラによって時々破砕せしめた。結晶形成の開始
は約１５時間後に肉眼によって識別された。３日後、こ
の混合物を冷蔵庫の中に数時間入れ、その後、この懸濁
物を濾過せしめ、前記の溶剤混合物４５ｍｌによって２
回洗浄せしめ、そしてその塊が固くなる迄大気中で乾燥
せしめた。これにより、２９．０ｇの最終生成物が得ら
れ、これは分解しながら１５４〜１５７℃で融解した。 その純度は薄層クロマトグラフィー及び高圧液体クロマ
トグラフィーにより９９％を超えることが認められた。 Ｒ１ｆ＝０．０８；Ｒ２ｆ＝０．１５；Ｒ３ｆ＝０．２
０。 アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．００（ｌ）、Ｌｙｓ＝０．
９７（ｌ）、Ａｒｇ＝１．０１（ｌ）。 α ２５Ｄ＝＋３．４°（Ｃ＝１；１０％の酢酸）；
α ２５Ｄ＝＋９．１°（Ｃ＝１：酢酸）。
ｇを、エタノール８６容量部、水１３容量部及び酢酸１
容量部を含む混合物３１０ｍｌの中に噴霧せしめ、そし
てこの粘着性物質を、完全に粒状の結晶体へと変わる迄
スパチュラによって時々破砕せしめた。結晶形成の開始
は約１５時間後に肉眼によって識別された。３日後、こ
の混合物を冷蔵庫の中に数時間入れ、その後、この懸濁
物を濾過せしめ、前記の溶剤混合物４５ｍｌによって２
回洗浄せしめ、そしてその塊が固くなる迄大気中で乾燥
せしめた。これにより、２９．０ｇの最終生成物が得ら
れ、これは分解しながら１５４〜１５７℃で融解した。 その純度は薄層クロマトグラフィー及び高圧液体クロマ
トグラフィーにより９９％を超えることが認められた。 Ｒ１ｆ＝０．０８；Ｒ２ｆ＝０．１５；Ｒ３ｆ＝０．２
０。 アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．００（ｌ）、Ｌｙｓ＝０．
９７（ｌ）、Ａｒｇ＝１．０１（ｌ）。 α ２５Ｄ＝＋３．４°（Ｃ＝１；１０％の酢酸）；
α ２５Ｄ＝＋９．１°（Ｃ＝１：酢酸）。
【００２７】本例記載の方法の繰り返し実験により得ら
れた種々のサンプルのペプチド含有率は、８０〜８３％
の値を示し、それらのエタノール含有率は０．５％未満
であり、それらの水含有率は６．５から８．０％の間で
変動し、そして酢酸含有率は８から１０％の間であった
。
れた種々のサンプルのペプチド含有率は、８０〜８３％
の値を示し、それらのエタノール含有率は０．５％未満
であり、それらの水含有率は６．５から８．０％の間で
変動し、そして酢酸含有率は８から１０％の間であった
。
【００２８】例２
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの結晶化ペプチド８３
％を含むアモルファス状テトラペプチド１３．８ｇを、
水２６ｍｌ、酢酸１．５ｍｌ及びエタノール１１０ｍｌ
の混合物により、例１の通りに処理せしめた。結晶形成
の開始は約１０時間後に肉眼によって識別された。２日
後、この混合物を冷蔵庫の中に数時間入れ、その後この
懸濁物を濾過せしめ、８０重量％のエタノール３０ｍｌ
によって２回洗浄せしめ、そしてその塊が固くなる迄大
気中で乾燥せしめた。これにより１３．０ｇの最終生成
物が得られ、これは分解しながら２１２〜２１５℃の間
で融解した。その純度は薄層クロマトグラフィー及び高
圧液体クロマトグラフィーにより９９％を超えることが
認められた。 Ｒ１ｆ＝０．１５；Ｒ３ｆ＝０．３０。 アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．００（ｌ）、Ｌｙｓ＝１．
０２（ｌ）、Ａｒｇ＝１．０１（ｌ）、Ｖａｌ＝０．９
７（ｌ）。 α ２５Ｄ＝−２２．４°（Ｃ＝１；０．１モル／ｌ
酢酸）
％を含むアモルファス状テトラペプチド１３．８ｇを、
水２６ｍｌ、酢酸１．５ｍｌ及びエタノール１１０ｍｌ
の混合物により、例１の通りに処理せしめた。結晶形成
の開始は約１０時間後に肉眼によって識別された。２日
後、この混合物を冷蔵庫の中に数時間入れ、その後この
懸濁物を濾過せしめ、８０重量％のエタノール３０ｍｌ
によって２回洗浄せしめ、そしてその塊が固くなる迄大
気中で乾燥せしめた。これにより１３．０ｇの最終生成
物が得られ、これは分解しながら２１２〜２１５℃の間
で融解した。その純度は薄層クロマトグラフィー及び高
圧液体クロマトグラフィーにより９９％を超えることが
認められた。 Ｒ１ｆ＝０．１５；Ｒ３ｆ＝０．３０。 アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．００（ｌ）、Ｌｙｓ＝１．
０２（ｌ）、Ａｒｇ＝１．０１（ｌ）、Ｖａｌ＝０．９
７（ｌ）。 α ２５Ｄ＝−２２．４°（Ｃ＝１；０．１モル／ｌ
酢酸）
【００２９】本例記載の方法の繰り返し実験により得ら
れた種々のサンプルのペプチド含有率は、８４〜８８％
の値を示し、それらのエタノール含有率は１％未満、そ
れらの水含有率は３から５％の間で変動し、そして酢酸
含有率は８から１０％の間であった。
れた種々のサンプルのペプチド含有率は、８４〜８８％
の値を示し、それらのエタノール含有率は１％未満、そ
れらの水含有率は３から５％の間で変動し、そして酢酸
含有率は８から１０％の間であった。
【００３０】例３
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの結晶化ペプチド８３
％を含むアモルファス状テトラペプチド１３．８ｇを、
振騰させながら水２６ｍｌ及び酢酸１．５ｍｌの混合物
中に溶解せしめ、次いでこの溶剤をエタノール１１０ｍ
ｌによって希釈せしめた。この結晶化生成物はこの透明
な溶液からゆっくりと沈殿した。小塊の形成の開始は１
０時間後に観察された。２日後、この混合物を冷蔵庫の
中に数時間入れ、その後これを濾過し、そしてこの沈殿
物を８０重量％のエタノール水溶液３０ｍｌによって２
回洗浄し、大気中で乾燥せしめた。これにより、分解し
ながら２１２〜２１５℃で融解する結晶化テトラペプチ
ド１２．８ｇが得られた。その純度は薄層クロマトグラ
フィー及び高圧液体クロマトグラフィーにより９９％を
超えることが認められた。 Ｒ１ｆ＝０．１５；Ｒ３ｆ＝０．３０。 アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．０１（ｌ）、Ｖａｌ＝０．
９８（ｌ）、Ｌｙｓ＝１．０２（ｌ） 、Ａｒｇ＝１．０１（ｌ）。 α ２５Ｄ＝−２２．４°（Ｃ＝１；０．１モル／ｌ
酢酸）。
％を含むアモルファス状テトラペプチド１３．８ｇを、
振騰させながら水２６ｍｌ及び酢酸１．５ｍｌの混合物
中に溶解せしめ、次いでこの溶剤をエタノール１１０ｍ
ｌによって希釈せしめた。この結晶化生成物はこの透明
な溶液からゆっくりと沈殿した。小塊の形成の開始は１
０時間後に観察された。２日後、この混合物を冷蔵庫の
中に数時間入れ、その後これを濾過し、そしてこの沈殿
物を８０重量％のエタノール水溶液３０ｍｌによって２
回洗浄し、大気中で乾燥せしめた。これにより、分解し
ながら２１２〜２１５℃で融解する結晶化テトラペプチ
ド１２．８ｇが得られた。その純度は薄層クロマトグラ
フィー及び高圧液体クロマトグラフィーにより９９％を
超えることが認められた。 Ｒ１ｆ＝０．１５；Ｒ３ｆ＝０．３０。 アミノ酸分析：Ａｓｐ＝１．０１（ｌ）、Ｖａｌ＝０．
９８（ｌ）、Ｌｙｓ＝１．０２（ｌ） 、Ａｒｇ＝１．０１（ｌ）。 α ２５Ｄ＝−２２．４°（Ｃ＝１；０．１モル／ｌ
酢酸）。
Claims (10)
- 【請求項１】 粗アモルファス状ペプチドＡｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｓｐ及びＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌから
の、高純度の結晶状ペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ及
びＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの調製方法であって
、粗アモルファス状ペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ又
はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌを、酢酸０．５から
４．０重量％及び水５から２５重量％含むエタノール５
から２０単位容量の中に放置せしめ（ここで該容量単位
は材料の質量単位に対して計算され、そしてｇがｍｌに
相対するように質量単位は容量単位に相対する）、次い
で該結晶状ペプチドをこの結晶懸濁物から、好ましくは
冷却後分離せしめる、ことにおいて特徴付けられる方法
。 - 【請求項２】 前記粗アモルファス状ペプチド１質量
単位当り、前記の溶剤混合物１０容量単位用いることに
より特徴付けられる、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 １重量％の酢酸を含む前記溶剤混合物
を利用することにより特徴付けられる、請求項１又は２
記載の方法。 - 【請求項４】 １０重量％の水を含む前記溶剤混合物
を用いることにより特徴付けられる、高純度結晶状ペプ
チドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐの調製のための、請求項１
から３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 １９重量％の水を含む前記溶剤混合物
を用いることにより特徴付けられる、高純度結晶状ペプ
チドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの調製のための、
請求項１から３のいづれかに記載の方法。 - 【請求項６】 前記アモルファス状ペプチドＡｒｇ−
Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌを最初に水−酢酸混合物中に溶
解せしめ、そしてその後計算量のエタノールを加えるこ
とにより特徴付けられる、高純度結晶状ペプチドＡｒｇ
−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌの調製のための請求項１から
３及び４のいづれかに記載の方法。 - 【請求項７】 前記高純度結晶状ペプチドＡｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ａｓｐ又はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌを、
希釈剤、賦型剤、安定剤、ｐＨ及び浸透圧調整剤、風味
料及び芳香剤、並びにその他の添加剤及び補助剤であっ
て製剤化を容易にせしめる、一般に医薬製剤の調製にお
いて用いられるものに混合せしめることにより特徴付け
られる、免疫調節に作用する医薬製剤の調製のための方
法。 - 【請求項８】 高純度、結晶状ペプチドＡｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ａｓｐ。 - 【請求項９】 高純度、結晶状ペプチドＡｒｇ−Ｌｙ
ｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ。 - 【請求項１０】 希釈剤、賦型剤、安定剤、ｐＨ及び
浸透圧調整剤、風味料及び芳香剤、並びにその他の添加
剤及び補助剤であって製剤化を容易にせしめる、一般に
医薬製剤の調製において用いられるものと混合状態にお
ける、高純度結晶状ペプチドＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ又
はＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌを活性薬剤として含
むことにより特徴付けられる、免疫調節に作用する医薬
製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905284A HU205952B (en) | 1990-08-23 | 1990-08-23 | Process for producing cristalline h-arg-lys-asp-oh and h-arg-lys-asp-val-oh and pharmaceutically active compositions containing them |
| HU5284/90 | 1990-08-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04244098A true JPH04244098A (ja) | 1992-09-01 |
Family
ID=10969978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3206953A Pending JPH04244098A (ja) | 1990-08-23 | 1991-08-19 | 高純度の結晶状ペプチドａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ及びａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ−ｖａｌ並びにその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5273960A (ja) |
| EP (1) | EP0474414B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04244098A (ja) |
| KR (1) | KR920004414A (ja) |
| AT (1) | ATE132874T1 (ja) |
| DE (1) | DE69116272T2 (ja) |
| DK (1) | DK0474414T3 (ja) |
| ES (1) | ES2084116T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019411T3 (ja) |
| HU (2) | HU205952B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2600887A4 (en) * | 2010-07-09 | 2014-01-22 | Amylin Pharmaceuticals Llc | MICROCRYSTALLINE Y RECEPTOR AGONISTS |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU185263B (en) * | 1981-06-12 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing peptides effective on the immuncontroll analogous with the tp5 |
-
1990
- 1990-08-23 HU HU905284A patent/HU205952B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-19 JP JP3206953A patent/JPH04244098A/ja active Pending
- 1991-08-21 KR KR1019910014368A patent/KR920004414A/ko not_active Ceased
- 1991-08-23 AT AT91307788T patent/ATE132874T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 US US07/748,943 patent/US5273960A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 DK DK91307788.9T patent/DK0474414T3/da active
- 1991-08-23 ES ES91307788T patent/ES2084116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 DE DE69116272T patent/DE69116272T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 EP EP91307788A patent/EP0474414B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-22 HU HU95P/P00092P patent/HU210721A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-26 GR GR960400791T patent/GR3019411T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE69116272D1 (de) | 1996-02-22 |
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| DK0474414T3 (da) | 1996-05-06 |
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| GR3019411T3 (en) | 1996-06-30 |
| HU905284D0 (en) | 1991-02-28 |
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