JPH04247030A - 抗菌剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ペネム化合物又はカル
バペネム化合物から選ばれる抗菌性物質（以下、「ペネ
ム類」という）とＮ−アセチル−Ｌ−システインを組み
合わせ配合した抗菌剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ペネム類は、広範な抗菌スペクトルと強
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。

【０００３】しかしながらカルバペネム系化合物に関し
ては、経口投与ではほとんど吸収されないために、実際
の投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されて
いるのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】静脈投与は勿論、経口
投与されるペネム類の生物学的利用率を増大せしめペネ
ム類の適用範囲を拡大することは非常に重要なことであ
り、このような技術が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ペネム類
を含有する経口抗菌剤の生物学的利用率の改善を目的と
して鋭意研究した結果、ペネム類とＮ−アセチル−Ｌ−
システインを同時経口投与すると、ぺネム類の生物学的
利用率が顕著に増加することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００６】すなわち、本発明はペネム類とＮ−アセチ
ル−Ｌ−システインとを含有することを特徴とする抗菌
剤組成物を提供するものである。

【０００７】本発明の抗菌剤組成物を調製するには、ペ
ネム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその塩を配
合し、常法に従って経口用に製剤化すれば良い。

【０００８】本発明で用いられるペネム類は、抗菌作用
を有するものであれば良く、構造的には次式（Ｉ）で示
されるものである。

【化２】 〔式中、Ｒ１は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜５）、−Ｏ−
又は−Ｎ−を、Ｒ２は、アルキル基、アラルキル基、ア
リール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スルフィ
ド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメ
ート基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子を１
個〜４個含む複素環を、Ｒ３は、水素原子又は薬理学上
許容されうるアルカリ金属もしくは生理的条件下で脱離
しうるカルボキシル基の保護基を示す〕

【０００９】ペネム類のうち好ましいものとしては、一
般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−
、Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０）、Ｒ２は、テトラ
ヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジ
オキサニル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラニル基又は１，３−ジオキソラ
ニル基を示し、Ｒ３は、水素原子、薬理学上許容されう
るアルカリ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボキ
シル基の保護基を示す化合物、もしくは、一般式　（Ｉ
）において、Ｒ１は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、
−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１）、Ｒ２は、酸素原子１個又
は２個を環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基を
示す化合物等が挙げられる。一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−
システインは既に医薬として利用されている化合物であ
り、容易に入手することができ、かつ、そのＬＤ５０値
も経口投与（ラット）で５０５０ｍｇ／ｋｇと安全性の
高い化合物である。

【００１０】本発明の抗菌剤組成物の調製におけるペネ
ム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン又はその塩の配合
比率（モル比）は、１：３〜６０：１、好ましくは１：
１〜１０：１程度とするのが望ましい。

【００１１】本発明の抗菌剤組成物は、錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の剤型
とすることができ、これらの製剤化にあたっては、公知
の薬学的に許容される担体を使用することができる。

【００１２】このような担体の例としては、例えば、乳
糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース等の希
釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース等の結合剤、タルク、ステアリ
ン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用担体、及び例
えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、
キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、トラガント
、カルボキ　　シメチルセルロースナトリウム等の液剤
用担体等が挙げられる。

【００１３】

【発明の効果】本発明の抗菌剤組成物によれば、これま
で消化管からほとんど吸収されないために制限されてい
たペネム類の投与経路を経口投与にまで拡大することが
できる。

【００１４】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は、これらの実施例になんら制約される
ものではない。

【００１５】実　施　例　　１ ７週令のスプラーグ・ドウリー系雄性ラットに（１’Ｒ
，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチ
ル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物　５７．１ｍｇ
（力価）／Ｋｇを経口投与した。　同時にＮ−アセチル
−Ｌ−システインを　５７．１ｍｇ／Ｋｇを経口投与し
た。投与後、０．１から２．０時間までに採血を行い、
血漿中の上記ペネムの遊離酸濃度を高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、最高血漿中濃度お
よび血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。　
この結果を以下の表に示す。

【００１６】表　　　１ 　　＊　　　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ
）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テ
トラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム・２．５水和物対Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモ
ル比を示し、単独投与とは、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”
−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム・２．５水和物のみの投与を意味する。 ＊＊　　濃度時間曲線下面積

【００１７】ペネム類とＮ−アセチル−Ｌ−システイン
を同時に投与した場合、その血漿中濃度時間曲線下面積
はペネム類単独投与時の２．１倍に増加した。

【００１８】実　施　例　　２ カ　プ　セ　ル　剤　： 　（　組　　成　） 　　　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’
−ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒ
ドロフラニ　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水和
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　
　　結　晶　セ　ル　ロ　ー　ス　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　
　　タ　　　ル　　　ク　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２ｍｇ　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　
（　製　　法　）上記組成を１カプセル分の材料として
常法によりカプセル剤を得た。即ち、上記成分を混合し
、この混合物をカプセルに充填し、所望充填量のカプセ
ル剤を得た。

【００１９】実　施　例　　３ 錠　　　　　　　剤　　　　： 　（　組　　成　） 　　　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’
−ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒ
ドロフラニ　　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水
和物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇ　　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０ｍｇ　　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　（　製　
　法　）上記組成を１錠分の材料として常法により錠剤
を得た。即ち、ステアリン酸マグネシウム以外の成分の
すべてを顆粒化し、顆粒にステアリン酸マグネシウムを
加え混合した。　この混合物を打錠機を使用して、圧縮
し、所望重量の錠剤を得た。

【００２０】実　施　例　　４ ド　ラ　イ　シ　ロ　ッ　プ　剤　： 　（　組　成　） 　　　　（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’
−ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒ
ドロフラニ　　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水
和物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ｍｇ　　　　白　　　　　　　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５５０ｍｇ　　　　マ　ン　ニ　ト　ー　ル　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２９１ｍｇ　　　　ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
ｍｇ　　　　メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ　（　製　
　法　）上記組成を１ｇ分の材料とし、常法により用時
溶解して用いるシロップ剤を得た。　即ち、上記成分の
すべてを顆粒化し、所望含量のドライシロップ剤を得た
。以　　　　　　　上

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質とＮ−アセチル−Ｌ−システイ
   ンとを含有することを特徴とする抗菌剤組成物。
2. 【請求項２】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質が一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ１は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
   る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
   Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜５）、　　−
   Ｏ−又は−Ｎ−を、Ｒ２は、アルキル基、アラルキル基
   、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スル
   フィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カル
   バメート基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子
   を１個〜４個含む複素環を、Ｒ３は、水素原子、薬理学
   上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離し
   うるカルボキシル基の保護基を示す〕で表されるペネム
   又はカルバペネム化合物である請求項第１項記載の抗菌
   剤組成物。
3. 【請求項３】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質が、一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、
   水素原子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、単結合、
   Ｒ２、はテトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル
   基、１，４−ジオキサニル基、５−オキソ−オキソラニ
   ル基、２−オキソ−１，３−ジオキソラニル基又は１，
   ３−ジオキソラニル基を示し、Ｒ３は、水素原子又は薬
   理学上許容されうるアルカリ金属もしくは生理的条件下
   で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す化合物であ
   る請求項第２項記載の抗菌剤組成物。
4. 【請求項４】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質が一般式（Ｉ）において、Ｒ１
   は、水素原子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−Ｃ
   Ｈ２−、Ｒ２は、酸素原子１個又は２個を環内に有する
   ５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示し、Ｒ３は、水素原
   子、薬理学上許容されるアルカリ金属又は生理的条件下
   で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す化合物であ
   る請求項第２項記載の抗菌剤組成物。
5. 【請求項５】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質とＮ−アセチル−Ｌ−システイ
   ン又はその塩の配合比（モル比）が１：３〜６０：１で
   ある請求項第１項記載の抗菌剤組成物。
6. 【請求項６】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
   ン又はその塩および薬剤として使用し得る担体からなる
   請求項第１項記載の抗菌剤組成物。