JPH04253912A - 眼科用医薬組成物 - Google Patents
眼科用医薬組成物Info
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- JPH04253912A JPH04253912A JP3147795A JP14779591A JPH04253912A JP H04253912 A JPH04253912 A JP H04253912A JP 3147795 A JP3147795 A JP 3147795A JP 14779591 A JP14779591 A JP 14779591A JP H04253912 A JPH04253912 A JP H04253912A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、眼圧降下のための点
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】この発明で成分（イ）として用いる化合
物である、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン類は、合成によって得られるプロスタグラ
ンジン類似体である。プロスタグランジン類（以後プロ
スタグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する
ＰＧ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。
物である、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン類は、合成によって得られるプロスタグラ
ンジン類似体である。プロスタグランジン類（以後プロ
スタグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する
ＰＧ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。
【化１】
一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．
．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．
．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
【０００３】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（
水酸基がベータ配置である）に分類される。ピロカルピ
ンについては、従来、ＰＧＦ２αの眼圧降下作用を阻害
することが知られている（眼科ＭＯＯＫ４０号２２７頁
の図１０）。一方、上記成分（イ）の化合物が眼圧降下
作用を有することは、特開平２−１０８号公報により公
知である。同公報９頁左下欄下から第３−２行には、上
記成分を含む１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類
を、この発明の成分（ロ）であるピロカルピンまたはカ
ルバコール（これらは緑内障治療薬として知られている
）と併用し得ることが記載されている。しかし、上記記
載は、漠然と１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類
とピロカルピンまたはカルバコールを併用し得ることを
述べているだけであり、従来の技術を考慮した場合、こ
の発明の成分（イ）とピロカルピンのようなコリン作動
薬を併用した場合、この発明の成分（イ）の有する眼圧
降下作用をも阻害することが予想された。
よってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（
水酸基がベータ配置である）に分類される。ピロカルピ
ンについては、従来、ＰＧＦ２αの眼圧降下作用を阻害
することが知られている（眼科ＭＯＯＫ４０号２２７頁
の図１０）。一方、上記成分（イ）の化合物が眼圧降下
作用を有することは、特開平２−１０８号公報により公
知である。同公報９頁左下欄下から第３−２行には、上
記成分を含む１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類
を、この発明の成分（ロ）であるピロカルピンまたはカ
ルバコール（これらは緑内障治療薬として知られている
）と併用し得ることが記載されている。しかし、上記記
載は、漠然と１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類
とピロカルピンまたはカルバコールを併用し得ることを
述べているだけであり、従来の技術を考慮した場合、こ
の発明の成分（イ）とピロカルピンのようなコリン作動
薬を併用した場合、この発明の成分（イ）の有する眼圧
降下作用をも阻害することが予想された。
【０００４】
【発明の構成】この発明者らは、この発明の成分（イ）
と種々の物質との併用によって効果が改善される可能性
について検討した結果、驚くべきことに、ピロカルピン
のようなコリン作動薬によって、成分（イ）の効果が向
上し副作用が低下することを見出し、この発明を完成し
たのである。すなわち、この発明は、 （イ）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類、ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および（
ロ）コリン作動薬 を含有してなる、医薬組成物を提供するものである。こ
の発明の成分（イ）において、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧ類（以下、この発明の成分（イ）の酸
と略記）は、天然のＰＧ類において、１３−１４位の２
重結合の代りに単結合を有し、１５位のヒドロキシ基の
代りにケト基が結合した化合物および誘導体である。こ
の発明の成分（イ）の酸の命名に際しては式（Ａ）に示
したプロスタン酸の番号を用いる。
と種々の物質との併用によって効果が改善される可能性
について検討した結果、驚くべきことに、ピロカルピン
のようなコリン作動薬によって、成分（イ）の効果が向
上し副作用が低下することを見出し、この発明を完成し
たのである。すなわち、この発明は、 （イ）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ類、ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および（
ロ）コリン作動薬 を含有してなる、医薬組成物を提供するものである。こ
の発明の成分（イ）において、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧ類（以下、この発明の成分（イ）の酸
と略記）は、天然のＰＧ類において、１３−１４位の２
重結合の代りに単結合を有し、１５位のヒドロキシ基の
代りにケト基が結合した化合物および誘導体である。こ
の発明の成分（イ）の酸の命名に際しては式（Ａ）に示
したプロスタン酸の番号を用いる。
【０００５】前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のもの
である。この発明の成分（イ）の酸では炭素数がこれよ
りも増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環
に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２ま
でを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシ
ル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名す
る。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位か
ら炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。従って、ω
鎖に１０個の炭素原子を有する１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧ化合物を１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
である。この発明の成分（イ）の酸では炭素数がこれよ
りも増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環
に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２ま
でを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシ
ル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名す
る。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位か
ら炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。従って、ω
鎖に１０個の炭素原子を有する１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧ化合物を１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
【０００６】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン化合物は９位および／または１１位に他の
基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物
類は９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒド
ロキシ−１１−置換化合物類と称する。前述のように、
この明細書では、この発明の成分（イ）の酸の命名はプ
ロスタン酸骨格に基づいて行う。これをＩＵＰＡＣに基
づいて命名すると、例えば１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０−エチルＰＧＥ２は（Ｚ）−７−［（１Ｒ
，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−
１−デシル）−５−オキソ−シクロペンチル］−ヘプタ
−５−エン酸である。１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルは
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−デシル）シクロ
ペンチル］−ヘプタ−５−エン酸であり、１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチ
ルエステルは（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−ノ
ニル）−シクロペンチル］−ヘプタ−５−エン酸である
。この発明の成分（イ）の酸は１３−１４位が飽和し、
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する限り、あら
ゆるＰＧ類の誘導体であり得、これらは２重結合（ＰＧ
タイプ１化合物類）をもたないか、５位と６位の間に１
つの２重結合（ＰＧタイプ２化合物）、または５位と６
位および１７位と１８位の間に２つの２重結合（ＰＧタ
イプ３化合物）を有し得る。
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン化合物は９位および／または１１位に他の
基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物
類は９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒド
ロキシ−１１−置換化合物類と称する。前述のように、
この明細書では、この発明の成分（イ）の酸の命名はプ
ロスタン酸骨格に基づいて行う。これをＩＵＰＡＣに基
づいて命名すると、例えば１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０−エチルＰＧＥ２は（Ｚ）−７−［（１Ｒ
，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−
１−デシル）−５−オキソ−シクロペンチル］−ヘプタ
−５−エン酸である。１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルは
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−デシル）シクロ
ペンチル］−ヘプタ−５−エン酸であり、１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチ
ルエステルは（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ
）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−ノ
ニル）−シクロペンチル］−ヘプタ−５−エン酸である
。この発明の成分（イ）の酸は１３−１４位が飽和し、
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有する限り、あら
ゆるＰＧ類の誘導体であり得、これらは２重結合（ＰＧ
タイプ１化合物類）をもたないか、５位と６位の間に１
つの２重結合（ＰＧタイプ２化合物）、または５位と６
位および１７位と１８位の間に２つの２重結合（ＰＧタ
イプ３化合物）を有し得る。
【０００７】この発明に用い得る代表的な化合物の例は
、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ１、１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ２、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ３、１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＢ１、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＢ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＢ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＣ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ
２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ３、１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ１、１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ３、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＥ１、１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＥ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２、
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ３等および
それらの置換体または誘導体である。
、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ１、１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ２、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ３、１３，１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＢ１、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＢ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＢ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＣ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ
２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ３、１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ１、１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ３、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＥ１、１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＥ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２、
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ３等および
それらの置換体または誘導体である。
【０００８】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位のヒドロキ
シ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）
アルキル基を有する化合物等である。この発明において
３位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合し
得る置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基
があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１
６位の炭素原子に結合し得る置換基としては、例えばメ
チル基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基
、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチ
ルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７
位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロ
ゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合し得る置換
基としては、Ｃ１−６の低級アルキル基、Ｃ１−４アル
コキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ
−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを
含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素
などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基として
は、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。１１位の
炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒ
ドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の
立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかま
わない。特に好ましい化合物は、２０位の炭素に低級ア
ルキル基を有する化合物であり、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含む
が、炭素数２−４のものが好ましく、エチルが最も好ま
しい。
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位のヒドロキ
シ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）
アルキル基を有する化合物等である。この発明において
３位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合し
得る置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基
があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１
６位の炭素原子に結合し得る置換基としては、例えばメ
チル基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基
、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチ
ルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７
位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロ
ゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合し得る置換
基としては、Ｃ１−６の低級アルキル基、Ｃ１−４アル
コキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ
−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを
含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素
などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基として
は、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。１１位の
炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒ
ドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の
立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかま
わない。特に好ましい化合物は、２０位の炭素に低級ア
ルキル基を有する化合物であり、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含む
が、炭素数２−４のものが好ましく、エチルが最も好ま
しい。
【０００９】好ましいこの発明の成分（イ）は式（Ｉ）
【化２】
［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ
（但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい）、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｒ１は非置換またはハロ、オキソまたはアリー
ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基、Ｒ２は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
、シクロ（低級）アルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素
原子数が５以上の中級脂肪族炭化水素残基］を有する。 上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。 好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ
（但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい）、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｒ１は非置換またはハロ、オキソまたはアリー
ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基、Ｒ２は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
、シクロ（低級）アルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素
原子数が５以上の中級脂肪族炭化水素残基］を有する。 上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。 好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。
【００１０】「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級
脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１
４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３の
ものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましく
はＲ１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場
合炭素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は
、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級
」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を
有する基を包含するものである。「低級アルキル」の語
は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
およびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フ
ェニルを意味する。「ヒドロキシ（低級）アルキル」の
語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記
のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１
−メチル−１−ヒドロキシエチルである。「低級アルカ
ノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣ
Ｏ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるア
シル、例えばアセチル）で示される基を意味する。「シ
クロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アルキル
基が閉環して生ずる基を意味する。
脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１
４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３の
ものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましく
はＲ１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場
合炭素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は
、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級
」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を
有する基を包含するものである。「低級アルキル」の語
は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
およびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フ
ェニルを意味する。「ヒドロキシ（低級）アルキル」の
語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記
のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１
−メチル−１−ヒドロキシエチルである。「低級アルカ
ノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣ
Ｏ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるア
シル、例えばアセチル）で示される基を意味する。「シ
クロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アルキル
基が閉環して生ずる基を意味する。
【００１１】「アリール」の語は、置換されていてもよ
い芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基
）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよび
チエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン
置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級
アルキル基は前記の意味）が含まれる。「アリールオキ
シ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のような
アリール基）で示される基を意味する。Ａで示されるカ
ルボキシル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適
当である。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えば
メチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩
、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性
アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反応に
よってまたは塩交換によって製造し得る。
い芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基
）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよび
チエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン
置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級
アルキル基は前記の意味）が含まれる。「アリールオキ
シ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のような
アリール基）で示される基を意味する。Ａで示されるカ
ルボキシル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適
当である。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えば
メチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩
、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性
アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反応に
よってまたは塩交換によって製造し得る。
【００１２】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチル
エステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（
低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１
−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール（低級）アルキルエステルがあげられる。これら
のエステルは、例えば対応する酸およびアルコールから
常套のエステル化反応によってまたはエステル交換によ
って製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ（
ＣＨ３）である。上記式（Ｉ）中、環、αおよび／また
はω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と
同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この
発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置
を有する化合物の混合物も包含する。
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチル
エステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（
低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１
−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール（低級）アルキルエステルがあげられる。これら
のエステルは、例えば対応する酸およびアルコールから
常套のエステル化反応によってまたはエステル交換によ
って製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ（
ＣＨ３）である。上記式（Ｉ）中、環、αおよび／また
はω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と
同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この
発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置
を有する化合物の混合物も包含する。
【００１３】この発明の典型的な化合物類の例は、１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰ
ＧＡ〜Ｆ類および△２−誘導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導
体、６−ケト誘導体、５Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、５，
５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１
６，１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導
体、１６，１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘
導体、１７Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１７，１７−ジフ
ルオロ誘導体、および１９−メチル誘導体である。この
発明の成分（イ）の酸のうち、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧにおいて、１１位のヒドロキシと１５
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれら両者を含むものとし、このような異性
体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命
名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜
上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよ
うとするものではない。この発明においては、個々の互
変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、
ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的
に使用することが可能である。この発明の成分（イ）の
あるものは、特開平２−１０８号に記載の方法によって
製造し得る。また一般に、これらの化合物は、上記と同
様の方法または環部分に関する既知合成法を加味した方
法によって製造し得る。
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰ
ＧＡ〜Ｆ類および△２−誘導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導
体、６−ケト誘導体、５Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、５，
５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１
６，１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導
体、１６，１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘
導体、１７Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１７，１７−ジフ
ルオロ誘導体、および１９−メチル誘導体である。この
発明の成分（イ）の酸のうち、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧにおいて、１１位のヒドロキシと１５
位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミア
セタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性
体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構
造または置換基の種類により変動し、場合によっては一
方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明
においてはこれら両者を含むものとし、このような異性
体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命
名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜
上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよ
うとするものではない。この発明においては、個々の互
変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、
ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的
に使用することが可能である。この発明の成分（イ）の
あるものは、特開平２−１０８号に記載の方法によって
製造し得る。また一般に、これらの化合物は、上記と同
様の方法または環部分に関する既知合成法を加味した方
法によって製造し得る。
【００１４】１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の（−）コーリーラクトンを出発原
料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これ
にジメチル（２−オキソアルキル）ホスホネートアニオ
ンを反応させて、α，β−不飽和ケトンを得、これを還
元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオール
と反応させてケタールとして保護し、次いで脱 ｐ−フ
ェニルベンゾイル化によってアルコールを得、この新た
に生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒド
ロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類
の前駆体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料と
して
造法としては、市販の（−）コーリーラクトンを出発原
料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これ
にジメチル（２−オキソアルキル）ホスホネートアニオ
ンを反応させて、α，β−不飽和ケトンを得、これを還
元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオール
と反応させてケタールとして保護し、次いで脱 ｐ−フ
ェニルベンゾイル化によってアルコールを得、この新た
に生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒド
ロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類
の前駆体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料と
して
【化３】
である６−ケト−ＰＧ１類はテトラヒドロピラニルエー
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに（４−カルボキシブチル
）トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを
反応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結
合と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化
して、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハ
ロゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保
護基を外すことによって得ることができる。
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに（４−カルボキシブチル
）トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを
反応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結
合と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化
して、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハ
ロゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保
護基を外すことによって得ることができる。
【００１５】さらに、
【化４】
であるＰＧ２類は、上記テトラヒドロピラニルエーテル
を還元してラクトールを得、これに（４−カルボキシブ
チル）トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
を還元してラクトールを得、これに（４−カルボキシブ
チル）トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
【化５】
であるＰＧ１類を得るには、
【化６】
であるＰＧ２類と同様にし、得られた化合物の５−６位
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
【化７】
である５，６−デヒドロ−ＰＧ２類の合成は、下に示す
ようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
ようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【
化８】 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
化８】 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
【００１６】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる
。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られ
るアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理して
得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティヒ
反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール（９
位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル銅錯
体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１１−
メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロ
キシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。 １１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α，β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル（３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル（６−メチル−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる
。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られ
るアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理して
得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティヒ
反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール（９
位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル銅錯
体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１１−
メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロ
キシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。 １１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α，β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル（３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル（６−メチル−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
【００１７】この発明で成分（ロ）として用いるコリン
作動薬は、副交感神経節後線維の支配を受けている自律
神経効果細胞の興奮または抑制を起す薬剤であり、副交
感神経模倣薬とも呼ばれる。主なものは、アセチルコリ
ン、コリン作動性アルカロイドおよびそれらの類似体で
ある。好ましいものは、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬
、診断用縮瞳薬、または内斜視治療薬として市販されて
いるものであり、例えばピロカルピン、アセチルコリン
、メタコリンおよびカルバコールが含まれる。この発明
の成分（イ）は、眼圧低下作用を有し、天然形のＰＧ類
が示す一過性の眼圧上昇作用を示さないので、この発明
の組成物は、眼圧の低下が望まれる種々の疾患および症
状、例えば緑内障、高眼圧症およびその他の眼圧上昇に
よる疾患の処置に使用される。ここにいう処置には、疾
患の予防、治療、症状の軽減、悪化防止、悪化の緩和等
のあらゆる管理を含む。また、この発明の組成物は、成
分（ロ）を含むことにより相乗作用が現われ、成分（イ
）の目的とする効果が向上し、したがって用量を減少さ
せることができ、または副作用が低下するという利点を
有する。
作動薬は、副交感神経節後線維の支配を受けている自律
神経効果細胞の興奮または抑制を起す薬剤であり、副交
感神経模倣薬とも呼ばれる。主なものは、アセチルコリ
ン、コリン作動性アルカロイドおよびそれらの類似体で
ある。好ましいものは、緑内障治療薬、高眼圧症治療薬
、診断用縮瞳薬、または内斜視治療薬として市販されて
いるものであり、例えばピロカルピン、アセチルコリン
、メタコリンおよびカルバコールが含まれる。この発明
の成分（イ）は、眼圧低下作用を有し、天然形のＰＧ類
が示す一過性の眼圧上昇作用を示さないので、この発明
の組成物は、眼圧の低下が望まれる種々の疾患および症
状、例えば緑内障、高眼圧症およびその他の眼圧上昇に
よる疾患の処置に使用される。ここにいう処置には、疾
患の予防、治療、症状の軽減、悪化防止、悪化の緩和等
のあらゆる管理を含む。また、この発明の組成物は、成
分（ロ）を含むことにより相乗作用が現われ、成分（イ
）の目的とする効果が向上し、したがって用量を減少さ
せることができ、または副作用が低下するという利点を
有する。
【００１８】この発明における成分（イ）と（ロ）の配
合割合は、特に限定されないが、通常１：１０〜１：２
０００の範囲内にあり、１：５０〜１：１０００が好ま
しく、１：１００〜１：５００が特に好ましい。この発
明の組成物中の成分（イ）の配合量は、患者の状態、病
気の重さ、治療目的、医師の判断および組成物の投与総
量により異なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲内
にあり、０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の組
成物中の成分（ロ）の配合量は、例えば成分（イ）の濃
度により異なるが、通常０．００５〜２０重量％の範囲
内にあり、０．０１〜１０重量％が好ましい。この発明
の組成物は、成分（イ）および（ロ）以外に、点眼剤に
慣用される種々の成分、例えば担体および補助剤を含む
ことができる。この発明の組成物は、溶液、乳液または
懸濁液のような液体、またはゲル、眼軟膏のような半固
体の形をとることができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希
釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフ
ィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルド
デカノール等がある。また涙液と等張にすることを目的
として塩化ナトリウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等
の等張化剤、ｐＨを例えば５．０〜８．０程度に一定に
保持することを目的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液
等の緩衝剤を加えることができる。さらに、亜硫酸ナト
リウム、プロピレングリコール等の安定剤、エデト酸ナ
トリウム等のキレート剤、グリセリン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、
メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐剤を含んで
いてもよい。これらは例えば細菌保留フィルターを通す
濾過、加熱滅菌等によって無菌化される。眼軟膏は、ワ
セリン、ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等
を基剤とし、親水性を高めることを目的として界面活性
剤を加えることができる。また、カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー
などのゼリー剤等を含んでいてもよい。さらに、この発
明の組成物は、細菌感染の防止または治療のために、ク
ロラムフェニコール、ペニシリン等の抗生物質を含むこ
とができる。
合割合は、特に限定されないが、通常１：１０〜１：２
０００の範囲内にあり、１：５０〜１：１０００が好ま
しく、１：１００〜１：５００が特に好ましい。この発
明の組成物中の成分（イ）の配合量は、患者の状態、病
気の重さ、治療目的、医師の判断および組成物の投与総
量により異なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲内
にあり、０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の組
成物中の成分（ロ）の配合量は、例えば成分（イ）の濃
度により異なるが、通常０．００５〜２０重量％の範囲
内にあり、０．０１〜１０重量％が好ましい。この発明
の組成物は、成分（イ）および（ロ）以外に、点眼剤に
慣用される種々の成分、例えば担体および補助剤を含む
ことができる。この発明の組成物は、溶液、乳液または
懸濁液のような液体、またはゲル、眼軟膏のような半固
体の形をとることができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希
釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフ
ィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルド
デカノール等がある。また涙液と等張にすることを目的
として塩化ナトリウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等
の等張化剤、ｐＨを例えば５．０〜８．０程度に一定に
保持することを目的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液
等の緩衝剤を加えることができる。さらに、亜硫酸ナト
リウム、プロピレングリコール等の安定剤、エデト酸ナ
トリウム等のキレート剤、グリセリン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、
メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐剤を含んで
いてもよい。これらは例えば細菌保留フィルターを通す
濾過、加熱滅菌等によって無菌化される。眼軟膏は、ワ
セリン、ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等
を基剤とし、親水性を高めることを目的として界面活性
剤を加えることができる。また、カルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー
などのゼリー剤等を含んでいてもよい。さらに、この発
明の組成物は、細菌感染の防止または治療のために、ク
ロラムフェニコール、ペニシリン等の抗生物質を含むこ
とができる。
【００１９】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
【００２０】製造例
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＡ２イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２イソプロピルエス
テルおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの合成（合成
チャートＩ参照）： （１） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
−オキソ−１−トランス−デセニル）−７Ｒ−（４−フ
ェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ［３．３．
０］オクタン（３）の合成：市販の（−）−コーリーラ
クトン（１）（７ｇ）をジクロルメタン中コリンズ酸化
し、アルデヒド（２）を得た。これをジメチル（２−オ
キソノニル）ホスホネート（４．９７ｇ）アニオンと反
応させ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，
３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセニル）−７
Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシク
ロ［３．３．０］オクタン（３）を得た。 （２） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
−オキソデシル）−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオ
キシ）−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（４）
の合成：不飽和ケトン（３）（７．８０ｇ）を酢酸エチ
ル（１７０ｍｌ）中、５％Ｐｄ／炭素および水素を用い
て還元した。常法処理により得られた生成物（４）を次
の反応に用いた。
ＧＡ２イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２イソプロピルエス
テルおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの合成（合成
チャートＩ参照）： （１） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
−オキソ−１−トランス−デセニル）−７Ｒ−（４−フ
ェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ［３．３．
０］オクタン（３）の合成：市販の（−）−コーリーラ
クトン（１）（７ｇ）をジクロルメタン中コリンズ酸化
し、アルデヒド（２）を得た。これをジメチル（２−オ
キソノニル）ホスホネート（４．９７ｇ）アニオンと反
応させ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，
３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセニル）−７
Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシク
ロ［３．３．０］オクタン（３）を得た。 （２） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
−オキソデシル）−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオ
キシ）−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（４）
の合成：不飽和ケトン（３）（７．８０ｇ）を酢酸エチ
ル（１７０ｍｌ）中、５％Ｐｄ／炭素および水素を用い
て還元した。常法処理により得られた生成物（４）を次
の反応に用いた。
【００２１】（３） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ
−６Ｒ−（３，３−エチレンジオキシ−デシル）−７Ｒ
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ
［３．３．０］オクタン（５）の合成：飽和ケトン（４
）を乾燥ベンゼン（１５０ｍｌ）中、エチレングリコー
ルおよびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を用いてケ
タール（５）とした。 （４） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
，３−エチレンジオキシ−デシル）−７Ｒ−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（６）の合成
：ケタール（５）を無水メタノール（１５０ｍｌ）に溶
解し、炭酸カリウム（２．７３ｇ）を加え、室温で終夜
撹拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水
で洗浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、アルコール（６）を得た。収
量： ３．３１ｇ。 （５） ラクトール（７）の合成：アルコール（６）
（０．８０ｇ）を−７８℃で乾燥トルエン（８ｍｌ）中
、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール（７）を得た。 （６） １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレ
ンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２α（８）の合成：
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（３．６５ｇ）から調整したイリドにラクトール
（７）のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
（８）を得た。 （７） １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレ
ンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエ
ステル（９）の合成：カルボン酸（８）をアセトニトリ
ル中、ＤＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３
，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（９）を
得た。収量： ０．７１ｇ。
−６Ｒ−（３，３−エチレンジオキシ−デシル）−７Ｒ
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ
［３．３．０］オクタン（５）の合成：飽和ケトン（４
）を乾燥ベンゼン（１５０ｍｌ）中、エチレングリコー
ルおよびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を用いてケ
タール（５）とした。 （４） １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
，３−エチレンジオキシ−デシル）−７Ｒ−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（６）の合成
：ケタール（５）を無水メタノール（１５０ｍｌ）に溶
解し、炭酸カリウム（２．７３ｇ）を加え、室温で終夜
撹拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水
で洗浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、アルコール（６）を得た。収
量： ３．３１ｇ。 （５） ラクトール（７）の合成：アルコール（６）
（０．８０ｇ）を−７８℃で乾燥トルエン（８ｍｌ）中
、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール（７）を得た。 （６） １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレ
ンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２α（８）の合成：
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（３．６５ｇ）から調整したイリドにラクトール
（７）のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
（８）を得た。 （７） １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレ
ンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエ
ステル（９）の合成：カルボン酸（８）をアセトニトリ
ル中、ＤＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３
，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（９）を
得た。収量： ０．７１ｇ。
【００２２】（８） １３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
（１０）の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル（９）（０．７１ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水
（３／１／１）に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル（１０）を得た。収量： ０．５５
４ｇ。 （９） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＡ２イソプロピルエステル（１２）の合成
：１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１０）（０．１２５
ｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１１２ｇ
）のピリジン溶液（５ｍｌ）を０℃に２日間保った。常
法処理によりトシレート（１１）を得た。トシレート（
１１）をアセトン（８ｍｌ）中、−２５℃でジョーンズ
酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＡ２ イソプロピルエステル（２）を得
た。収量：０．０６０ｇ。 （１０） １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１３）
の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエス
テル（９）（３．０５１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２５ｍｌ）に溶解し、塩化ｔ−ブチルジメチル
シリル（１．０８８ｇ）、イミダゾール（０．４９ｇ）
を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４−
ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２０−エチ
ル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル（１３）を得た。収量： ２．６４
１ｇ。
ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
（１０）の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル（９）（０．７１ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水
（３／１／１）に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル（１０）を得た。収量： ０．５５
４ｇ。 （９） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＡ２イソプロピルエステル（１２）の合成
：１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１０）（０．１２５
ｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１１２ｇ
）のピリジン溶液（５ｍｌ）を０℃に２日間保った。常
法処理によりトシレート（１１）を得た。トシレート（
１１）をアセトン（８ｍｌ）中、−２５℃でジョーンズ
酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＡ２ イソプロピルエステル（２）を得
た。収量：０．０６０ｇ。 （１０） １３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１３）
の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエス
テル（９）（３．０５１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２５ｍｌ）に溶解し、塩化ｔ−ブチルジメチル
シリル（１．０８８ｇ）、イミダゾール（０．４９ｇ）
を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４−
ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２０−エチ
ル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル（１３）を得た。収量： ２．６４
１ｇ。
【００２３】（１１） １３，１４−ジヒドロ−１５
，１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ２ イソプロピルエス
テル（１４）の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＦ２α イソプロピルエステ
ル（１３）（０．１７１ｇ）を常法に従い、塩化メチレ
ン中、室温でコリンズ酸化（２０当量）した。５０分後
、反応液に硫酸水素ナトリウム（１．１５ｇ）を加え濾
過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）した。１３
，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧ
Ｅ２ イソプロピルエステル（１４）が得られた。収量
： ０．１５３ｇ（８９％）。 （１２） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＥ２ イソプロピルエステル（１５）の
合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＥ２ イソプロピルエステル（１４）（０．
０８９ｇ）をアセトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水
素酸の４６％水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で４０分撹
拌した。反応液を常法に従い処理して、得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２ イソプロピルエス
テルを得た。収量： ０．０６３ｇ（９７％）。１ＨＮ
ＭＲ： δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．２
０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０５〜２．９６
（２９Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．９５（１
Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ，ｍ
）。Ｍａｓｓ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋）、４
０４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３４５（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−ｉ−Ｃ
３Ｈ７Ｏ）。
，１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ２ イソプロピルエス
テル（１４）の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＦ２α イソプロピルエステ
ル（１３）（０．１７１ｇ）を常法に従い、塩化メチレ
ン中、室温でコリンズ酸化（２０当量）した。５０分後
、反応液に硫酸水素ナトリウム（１．１５ｇ）を加え濾
過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）した。１３
，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧ
Ｅ２ イソプロピルエステル（１４）が得られた。収量
： ０．１５３ｇ（８９％）。 （１２） １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＥ２ イソプロピルエステル（１５）の
合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＥ２ イソプロピルエステル（１４）（０．
０８９ｇ）をアセトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水
素酸の４６％水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で４０分撹
拌した。反応液を常法に従い処理して、得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２ イソプロピルエス
テルを得た。収量： ０．０６３ｇ（９７％）。１ＨＮ
ＭＲ： δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．２
０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０５〜２．９６
（２９Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．９５（１
Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ，ｍ
）。Ｍａｓｓ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋）、４
０４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３４５（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−ｉ−Ｃ
３Ｈ７Ｏ）。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２４】試験例１
日本白色種雄性うさぎ（体重２．５−３．５ｋｇ、１群
６匹）を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計（アルコン社製）を用いた。各処方
例における５時間後の眼圧下降値（平均）を以下に示す
。
６匹）を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計（アルコン社製）を用いた。各処方
例における５時間後の眼圧下降値（平均）を以下に示す
。
【００２５】
処方例１
塩酸ピロカルピン
２．０ｇ滅菌精製
水
適量 全量を１０
０ｍｌとする。 処方例２ （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−｛３−オキソデシル｝シクロペンチ
ル］−ヘプト−５−エン酸イソプロピル（１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプ
ロピルエステル、以下、化合物Ａと略記）
０．０１ｇ滅菌精製水
適量 全量を１００ｍｌとす
る。 処方例３ 塩酸ピロカルピン
２．０ｇ化合物Ａ
０．０１ｇ滅菌精
製水
適量 全量を１
００ｍｌとする。
２．０ｇ滅菌精製
水
適量 全量を１０
０ｍｌとする。 処方例２ （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−｛３−オキソデシル｝シクロペンチ
ル］−ヘプト−５−エン酸イソプロピル（１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプ
ロピルエステル、以下、化合物Ａと略記）
０．０１ｇ滅菌精製水
適量 全量を１００ｍｌとす
る。 処方例３ 塩酸ピロカルピン
２．０ｇ化合物Ａ
０．０１ｇ滅菌精
製水
適量 全量を１
００ｍｌとする。
【００２６】
上記の結果から、この発明の成分（イ）と（ロ）の
併用により相乗作用が得られることがわかった。
併用により相乗作用が得られることがわかった。
Claims (7)
- 【請求項１】 （イ）１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−プロスタグランジン類、またはそれらの塩類、ま
たはそれらのエステル、および （ロ）コリン作動薬 を含有してなる、医薬組成物。 - 【請求項２】 成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−プロスタグランジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
もしくはＦ類、またはそれらの塩類、またはそれらのエ
ステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジン
類、またはそれらの塩類、またはそれらの低級アルキル
エステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジン類、ま
たはその塩類、またはその低級アルキルエステルである
、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジン
Ｆ２α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエ
ステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ２α
類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステル
である、請求項１記載の組成物。 - 【請求項７】 成分（ロ）が、ピロカルピン、アセチ
ルコリン、メタコリンおよびカルバコールから選ばれた
ものである、請求項１記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3147795A JP2511587B2 (ja) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | 眼科用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-132912 | 1990-05-22 | ||
| JP13291290 | 1990-05-22 | ||
| JP3147795A JP2511587B2 (ja) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | 眼科用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04253912A true JPH04253912A (ja) | 1992-09-09 |
| JP2511587B2 JP2511587B2 (ja) | 1996-06-26 |
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ID=15092428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3147795A Expired - Fee Related JP2511587B2 (ja) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | 眼科用医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5397797A (ja) |
| EP (1) | EP0458589B1 (ja) |
| JP (1) | JP2511587B2 (ja) |
| KR (1) | KR960010437B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2042934C (ja) |
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