JPH04257591A - ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたセロトニン３（５
−ＨＴ３）受容体拮抗作用を有し、制吐剤，健胃剤及び
抗偏頭痛剤等として有用である新規なピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリジン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５９−３６６７５号及び特開昭５
９−６７２８４号にはアザビシクロ系側鎖を有するイン
ドール誘導体が、又特開昭６１−２７５２７６号には同
じくインダゾール誘導体が開示されており、セロトニン
３（５−ＨＴ３）受容体拮抗作用を有することが示され
ているが、本発明に係るピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン誘導体はこれまで全く知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの化合物を医薬
として用いる際、臨床の場では、より効果的でかつ副作
用の少ない新しい薬剤の開発が強く望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体が優れたセロトニン拮
抗作用を有することを見い出し、本発明を完成させた。 即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、Ｒ１　は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２
　は水素原子，低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
−ＮＨ−又は−Ｏ−を、ｎは２又は３の整数を表す。）
で示されるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及び
その薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

【０００５】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１　及び
Ｒ２　で示される低級アルキル基としては、たとえば、
メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基
，シクロプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｓ
ｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−　ブチル基等が挙げられる
。

【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、たとえば、塩酸
，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱
酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，クエン
酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，メタンス
ルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，１０−カンファー
スルホン酸，マンデル酸等の有機酸塩等が挙げられる。

【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物には異なる立体配座が存在する。たとえば、アミド部
分が結合するピペリジン環は、椅子型，舟型又は中間型
の配置をとる。又、アミド部分にも２個の異なる立体配
置が存在する。即ち、ピペリジン環の炭素部分を平面と
して描くと、ピペリジン環の１位窒素原子は平面の上側
に、アルキレン架橋は平面の下側に描くことができるが
、一方は、アミド部分がアルキレン架橋と同じく平面の
下側に位置する場合で、α−配置をもつ。この立体配置
はエンド配置であり、トロピン等の立体配置に対応する
。もう一方は、アミド部分がピペリジン環の窒素原子と
同じく平面の上側に位置する場合で、β−配置をもつ。 この配置はエキソ配置であり、プソイドトロピン等の立
体配置に対応する。以下、エキソ／エンドの命名法を用
いる。

【０００８】本発明の特に好ましい化合物としては、以
下の様な化合物が挙げられる。 エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−３−カルボキサミド エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−３−カルボキサミド エキソ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミド エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミド エンド−５−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジン−３−カルボキサミドエンド−５−メ
チル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
−３−カルボキサミド エンド−Ｎ−（９−エチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミド エンド−Ｎ−（９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−３−カルボキサミド エンド−Ｎ−（９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−３−カル
ボキサミド エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル　　ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
−３−カルボキシレート エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル　　５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ
〕ピリジン−３−カルボキシレート

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体は、種々の方
法により製造することができる。

【００１０】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒ２　が低級アルキル
基又はベンジル基でありＸが−ＮＨ−である化合物は、
次の一般式（ＩＩ）

【化３】 （式中、Ｒ１　は前述と同意義を表す。）で示されるカ
ルボン酸を常法に従い、酸クロリドとした後、次の一般
式（ＩＩＩ）

【化４】 （式中、Ｒ３　は低級アルキル基又はベンジル基を表し
、ｎは前述と同意義を表す。）で示されるアミノ化合物
と、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存
在下で縮合させることにより製造することができる。

【００１１】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、ジクロロメタン，クロロホルム，四
塩化炭素，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素系溶媒，テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン
，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、使用される塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデセ−７−エン，ピリジン等が挙げられ、
又、反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行わ
れる。

【００１２】尚、本製造方法において出発原料となった
前記一般式（ＩＩ）で示される化合物は、公知化合物で
あり、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第３３巻，第２０６２頁，１
９６８年に記載の方法により製造することができる。

【００１３】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒ２　が低級アルキル
基又はベンジル基でありＸが−Ｏ−である化合物は、前
記一般式（ＩＩ）で示されるカルボン酸を常法に従い、
酸クロリドとした後、次の一般式（ＩＶ）

【化５】 （式中、Ｒ３　及びｎは前述と同意義を表す。）で示さ
れるアルコール化合物のリチウム塩，ナトリウム塩等の
アルカリ金属塩と、有機溶媒中、縮合させることにより
製造することができる。

【００１４】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、テトラヒドロフラン，１，４−ジオ
キサン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、又、反応
は、−１００℃から室温までの温度範囲で行われる。

【００１５】尚、本製造方法において使用される前記一
般式（ＩＶ）で示される化合物のアルカリ金属塩は、た
とえば、テトラヒドロフラン中、前記一般式（ＩＶ）で
示される化合物にｎ−ブチルリチウムを反応させる如く
、常法により製造することができる。

【００１６】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒ２　が水素原子であ
る化合物は、前記一般式（Ｉ）中Ｒ２　がベンジル基で
ある化合物を、有機溶媒中、遷移金属触媒下、加水素分
解することにより製造することができる。

【００１７】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、メタノール，エタノール，酢酸等が
挙げられ、使用される遷移金属触媒としては、たとえば
、パラジウム−炭素，水酸化パラジウム−炭素，酸化白
金，ラネーニッケル等が挙げられ、又、反応は室温から
１００℃までの温度範囲及び常圧から１５０気圧までの
圧力範囲で行われる。

【００１８】本発明に係る化合物の製造方法の第四の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中Ｒ２　が低級アルキル
基又はベンジル基である化合物は、前記一般式（Ｉ）中
Ｒ２　が水素原子である化合物に、次の一般式（Ｖ）Ｒ
３　−Ｙ　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｙはハロ
ゲン原子を表し、Ｒ３　は前述と同意義を表す。）で示
されるハロゲン化化合物を、有機溶媒中、脱ハロゲン化
水素剤としての塩基の存在下反応させることにより製造
することができる。

【００１９】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、メタノール，エタノール，ｎ−プロ
パノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール等のアル
コール系溶媒、テトラヒドロフラン，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒等が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば、
金属ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド
，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げられ、又、反
応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００２０】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導
体及びその薬理学的に許容しうる塩は、常法により錠剤
，散剤，カプセル剤，注射剤，点眼剤，点鼻剤，吸入剤
又は外用剤等の製剤とすることができ、経口又は非経口
投与により臨床に供される。投与量は治療すべき症状及
び投与方法により左右されるが、成人に経口投与する場
合で、通常１日１〜１０００ｍｇである。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

【００２２】実施例１ エキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−３−カルボキサミド ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−３−カルボン酸１．
００ｇのジクロロメタン５ｍｌ懸濁液に、室温攪拌下、
オキザリルクロライド０．８１ｍｌを加え、その後、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。室温で２時
間攪拌した後、反応液を減圧乾固して、ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジン−３−カルボニルクロライドを得た。 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．３．１〕
オクタン−３−アミン０．９５ｇ，トリエチルアミン１
．０３ｍｌ及びジクロロメタン１５ｍｌの混合物に氷冷
攪拌下、上記で得たピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−
３−カルボニルクロライド（全量）のジクロロメタン７
ｍｌ溶液を滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反
応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、融点１９７．
５〜１９９℃の淡褐色板状晶０．８８ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４　Ｏ 理論値　　Ｃ，　６７．５８；　　Ｈ，　７．０９；　
Ｎ，１９．７０実験値　　Ｃ，　６７．４１；　　Ｈ，
　７．０８；　Ｎ，１９．６９

【００２３】実施例１の
方法に準拠して、実施例２〜８の化合物を得た。

【００２４】実施例２ エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−３−カルボキサミド 性状　　淡黄色針状晶　　（ＥｔＯＨ）融点　　１４０
〜１４２℃ ２０８〜２０９℃ 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４　Ｏ・Ｈ２　Ｏ理論値
　　Ｃ，　６３．５６；　　Ｈ，　７．３３；　Ｎ，１
８．５３実験値　　Ｃ，　６３．８２；　　Ｈ，　７．
１５；　Ｎ，１８．４５

【００２５】実施例３ エキソ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミド 性状　　無色羽毛状晶　　（ＡｃＯＥｔ）　融点　　１
６８〜１６９．５℃ 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４　Ｏ 理論値　　Ｃ，　６８．４３；　　Ｈ，　７．４３；　
Ｎ，１８．７８実験値　　Ｃ，　６８．３９；　　Ｈ，
　７．６８；　Ｎ，１８．７０

【００２６】実施例４ エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミド 性状　　淡褐色針状晶　　（ＡｃＯＥｔ）　融点　　１
７６〜１７７℃ 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４　Ｏ 理論値　　Ｃ，　６８．４３；　　Ｈ，　７．４３；　
Ｎ，１８．７８実験値　　Ｃ，　６８．４１；　　Ｈ，
　７．４４；　Ｎ，１８．８１

【００２７】実施例５ エンド−５−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジン−３−カルボキサミド性状　　微黄色
プリズム晶　　（ＥｔＯＨ）融点　　１９８〜１９９℃ 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４　Ｏ・１／２Ｈ２Ｏ理
論値　　Ｃ，　６６．４２；　　Ｈ，　７．５４；　Ｎ
，１８．２３実験値　　Ｃ，　６６．５１；　　Ｈ，　
７．４８；　Ｎ，１８．１８

【００２８】実施例６ エンド−５−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリジン−３−カルボキサミド 性状　　微黄色針状晶　　（ＥｔＯＨ）融点　　１９９
〜２０１℃ 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４　Ｏ 理論値　　Ｃ，　６９．２０；　　Ｈ，　７．７４；　
Ｎ，１７．９３実験値　　Ｃ，　６９．１３；　　Ｈ，
　７．９３；　Ｎ，１７．７４

【００２９】実施例７ エンド−Ｎ−（９−エチル−９−アザビシクロ〔３．３
．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
ン−３−カルボキサミド 性状　　無色針状晶　　（ＡｃＯＥｔ−ｎ−Ｈｅｘａｎ
ｅ）融点　　１５２〜１５５℃ 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４　Ｏ 理論値　　Ｃ，　６９．２０；　　Ｈ，　７．７４；　
Ｎ，１７．９３実験値　　Ｃ，　６９．１５；　　Ｈ，
　７．９１；　Ｎ，１７．８５

【００３０】実施例８ エンド−Ｎ−（９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ジン−３−カルボキサミド 性状　　無色針状晶　　（ＤＭＦ）　 融点　　２１０〜２１３℃ ２１９〜２２０℃ 元素分析値　　Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４　Ｏ 理論値　　Ｃ，　７３．７７；　　Ｈ，　７．００；　
Ｎ，１４．９６実験値　　Ｃ，　７３．５３；　　Ｈ，
　７．１０；　Ｎ，１４．８７

【００３１】実施例９ エンド−Ｎ−（９−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−
３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−３−カル
ボキサミド エンド−Ｎ−（９−フェニルメチル−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ
〕ピリジン−３−カルボキサミド１．４７ｇ，酢酸４ｍ
ｌ及びメタノール３６ｍｌの混合物にパールマン触媒（
２０％水酸化パラジウム炭素）０．２２ｇを加え、常温
常圧で３時間加水素分解を行った。触媒を除去し、濾液
を減圧濃縮した。残渣に水及び１０％塩酸を加え、ｐＨ
約２とした後、エチルエーテルで洗浄した。水層に炭酸
カリウムを加え、ｐＨ約９とした後、ジクロロメタンで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。得られた結晶をメタノールから再結晶して、
融点１００〜１０３℃，１６１〜１６２℃の無色針状晶
０．５６ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４　Ｏ・７／４Ｈ２Ｏ理
論値　　Ｃ，　６０．８４；　　Ｈ，　７．５０；　Ｎ
，１７．７４実験値　　Ｃ，　６０．７２；　　Ｈ，　
７．３８；　Ｎ，１７．７３

【００３２】実施例１０ エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル　　ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
−３−カルボキシレート ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−３−カルボン酸１．
０ｇのジクロロメタン８ｍｌ懸濁液に、室温攪拌下、オ
キザリルクロライド０．８１ｍｌを加え、続いてＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。室温で２時間攪
拌した後、反応液を減圧乾固し、さらに残渣にトルエン
１０ｍｌを加え減圧乾固して、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリジン−３−カルボニルクロライドを得た。窒素雰囲
気中、トロピン１．３９ｇの無水テトラヒドロフラン６
．６０ｍｌ溶液に氷冷攪拌下ｎ−ブチルリチウム／ｎ−
ヘキサン溶液（１．５８Ｍ）６．２０ｍｌを滴下し、そ
のまま１５分間攪拌した。次に上記で得たピラゾロ〔１
，５−ａ〕ピリジン−３−カルボニルクロライド（全量
）の無水テトラヒドロフラン４．４０ｍｌ溶液を滴下し
た。氷冷下２時間攪拌した後、反応液を１０％塩酸水溶
液でｐＨ約１０にし、減圧下テトラヒドロフランを留去
した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、黄色針状晶１．
７４ｇを得た。 これを酢酸エチルから再結晶し、融点１２０〜１２１℃
の淡黄色針状晶１．０１ｇを得た。 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３　Ｏ２　理論値　　Ｃ
，　６７．３５；　　Ｈ，　６．７１；　Ｎ，１４．７
３実験値　　Ｃ，　６７．３３；　　Ｈ，　６．５７；
　Ｎ，１４．６４

【００３３】実施例１０の方法に準拠
して、実施例１１の化合物を得た。

【００３４】実施例１１ エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクト−３−イル　　５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ
〕ピリジン−３−カルボキシレート 性状　　微黄色プリズム晶　　　（ＡｃＯＥｔ）融点　
　１４１．５〜１４３℃ 元素分析値　　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３　Ｏ２　理論値　　Ｃ
，　６７．９８；　　Ｈ，　７．３８；　Ｎ，１３．９
９実験値　　Ｃ，　６８．１３；　　Ｈ，　７．１３；
　Ｎ，１３．９１

【００３５】

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式（Ｉ
）で示される新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘
導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた５−Ｈ
Ｔ３　受容体拮抗作用を有し、制吐剤，健胃剤及び抗偏
頭痛剤等として極めて有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ１　は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２
   　は水素原子，低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
   −ＮＨ−又は−Ｏ−を、ｎは２又は３の整数を表す。）
   で示されるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及び
   その薬理学的に許容しうる塩。