JPH042598B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、抗腫瘍活性又は脂血低下
（hypolipidemic）活性を有する生物学的活性物
質としてのアミノ酸ホウ素アナログのエステルの
製法に係る。 ［従来の技術］ アミノ酸のホウ素アナログは当業界では広く知
られている。例えばフアーマス−テイカルサイエ
ンス誌（Journal of Pharmaceutical
Sciences）、1981年３月、No.３、V.70、アミノシ
アノボラン、アミノカルボキシボラン及び関連化
合物の抗高脂質血症活性（Antihyperlipidemic
Activity of Amino Cyanoboranes、Amino
Carboxyboranes and Related Compounds）で
はアミノシアノボランの抗高脂質血症活性が論じ
られている。 アミノ酸のホウ素アナログに関して発行された
米国特許としては第4209510号；第4312989号；第
4368194号が挙げられる。 アミノ酸のホウ素アナログは、対応する酸及び
アルコール類をジクロロメタン中室温でジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下で縮
合させることにより、または以下に開示したクロ
ロホルメートを用いる方法によつて製造し得る。 代表的エステル物質の製造 １ （CH₃）₃NBH₂COOH及び無水エタノールの
溶液をDCCと共に室温で６日間脱水処理する
ことによりトリメチルアミン−カルボエトキシ
ボラン（CH₃）₃NBH₂COOC₂H₅を製造した。
この方法での収率は45％であつた。この甘い香
りのエステルは揮発性と水溶性が比較的高く、
それがこの方法の低収率の原因になつたと考え
られる。 ２ （CH₃）₃NBH₂COOH及びCH₃−OHを室温
で１週間DCCと縮合させることにより82％の
収率でトリメチルアミン−カルボメトキシボラ
ン（CH₃）₃NBH₂COOCH₃を製造した。反応時
間を２週間に延長すると収率も98％に増大し
た。 ３ （CH₃）₃NBH₂COOH₃と８倍の過剰量（重
量で）の（CH₃）₂NHとのアミノ交換反応をガ
ラス製耐圧反応容器内室温で２週間行なうこと
によりジメチルアミン−カルボメトキシボラン
（CH₃）₂NHBH₂COOCH₃を67％の収率で製造
した。H₂Oによる洗浄と真空ポンピングとに
より生成混合物中の未反応出発エステル８％を
除去した。出発材料及び生成物中のエステル結
合は過剰アミンによつて開裂しなかつた。変形
例として（CH₃）₂NHBH₂COOCH及びCH₃OH
とDCCとを室温で４日間縮合反応させること
もできた。この反応法では収率が極めて低かつ
た（８％）。 ４ CH₃NH₂BH₂COOH及びCH₃OHをDCCと室
温で６日間縮合させることによりメチルアミン
−カルボメトキシボラン、
CH₃NH₂BH₂COOCH₃を製造した。この反応
による収率は21％であつた。 ５ 化合物４の製法と同様の方法で、 （CH₃）₃NBH₂COOH及びHOCH₂CH₂Clを
DCCと室温で１週間縮合させることによりト
リメチルアミン−（カルボ−２−クロロエトキ
シ）ボラン（（CH₃）₃NBH₂COOCH₂CH₂Cl(5)
を製造した。この反応による収率は61％であつ
た。 ６ ステンレス鋼製耐圧容器内で
（CH₃）₃NBH₂COOCH₃と過剰の液体NH₃との
間のアミン交換反応を室温で２週間生起させる
ことによりアンモニア−カルボメトキシボラ
ン、H₃−NBH₂COOCH₃を製造した。 ７ エーテル中乾燥N₂の存在下で
（CH₃）₃NBH₂COOHをｎ−C₄H₉Liによりリチ
ウム化（lithiation）し、次いでリチウム塩
（未単離）を室温で16時間（CH₃）₃SiClと反応
させることによりトリメチルアミン−（カルボ
トリメチルシロキシ）ボラン、
（CH₃）₃NBH₂COOSi（CH₃）₃を製造した。操作
後減圧蒸留にかけると58％のシリルエステルが
透明で感湿性の液体として得られた。これは放
置しておくと凝固した。 これら化合物の総てを元素分析と、IR、
HNMR及びBNMR分光分析とにかけて特性を調
べた。 これらエステルの物理的データ及びスペクトル
データを表に示す。IRスペクトルはＢ−Ｈ及
びＣ＝０の特徴的吸収を示した。プロトン及びホ
ウ素のNMRスペクトルデータはこれら化合物の
表に示した式と調和していた。IRスペクトルは
パーキン−エルマー（Perkin−Elmer）297スペ
クトロメータで記録した。固体試料はKBrデイ
スクとして、NaClデイスク間のヌジヨールマル
（Nujol mulls）として、又は適切な溶媒中の溶
液として調製した。油類は明確に記録された。プ
ロトン及びホウ素NMRスペクトルは夫々バリア
ン（Varian）EM360Aスペクトルメータ及びジ
エオル（JEOL）FX90Qスペクトロメータで得
た。元素分析はテネシー州ノツクスビルのガルブ
レイスラボラトリー社（Galbraith
Laboratories、Inc.）又はニユーヨーク州ウツド
サイドのシユワルツコフマイクロアナリテイカル
ラボラトリー社（Schwarzkopf
Microanalytical Laboratory Inc.）によつて行
なわれた。

【表】 ａ （C₂H₅）₂O.BF₃を外部標準として使用した。
この表に示されている化学シフトは総て前記標
準から（負に）ずれていた（upfield）。 血清脂質スクリーニング 実験の間CF₁雄マウス（30ｇ）に齧歯動物用ラ
ボラトリーフードを与え、水も任意に与えた。本
発明の化合物を１％カルボキシメチルセルロース
−水に懸濁させ均質化（ホモゲナイズ）した。用
量はこれらマウスの各週の体重に基づいて計算し
た。テスト化合物を20mg／Kg／日の割合で腹腔内
（ip）投与した。９日目及び16日目に、アルカリ
を含まない非ヘパリン化毛様細管への尾部静脈放
血により採血を行ない、３分間遠心分離処理して
血清を得た。非溶血血清の30ml試料を一対使用
し、ネス（Ness）他によりクリヌ、ケム、アク
タ（Clin、Chem、Acta）誌、第10巻、p229
（1964年）に記載のリーバーマン−バーチヤード
（Liebermann−Burchard）反応を変形して血清
コレステロールレベル（ミリグラムパーセント）
を調べた。別のグループのマウスを14日目に放血
処理し、25ml試料を用いて血清トリグリセリドレ
ベル（ミリグラムパーセント）を測定した。 血清テスト結果を表２に示す。示されている値
はコントロールに対するパーセントの値である。
抑制パーセンテージ即ち化合物の効果は100から
前記のコントロールに対するパーセンテージを差
引くことによつて求められる。

【表】 これらの化合物は総て血清コレステロール及び
トリグリセリドに関して或る程度の制御活性を示
す。特にトリメチルアミンカルボメトキシボラン
は血清トリグリセリドに関して77％の抑制効果を
示した。ジヤーナル オブ フアーマス−テイカ
ル サイエンス（J.Pharm.Sci.）、第70巻、第339
頁（1981年）に報告されているように、対応する
エチルエステルは20mg／Kgの投与量で43％の抑制
しか示さないことに比較してみると上記の効果は
顕著である。 前述の如きアミノ酸のホウ素アナログのエステ
ルの製造は十分な量のテスト用物質を製造するた
めの技術を提供した。しかしながら対応の酸及び
アルコール類をCH₂Cl₂中室温でDCC存在下で縮
合させることにより前記化合物を製造する従来方
法では反応時間が非常に長い。この反応の収率は
通常良好ないしは中程度であるが、１週間以上も
の時間を必要とする。更にこのエステルは、除去
しなければならない副産物としてジシクロヘキシ
ルウレアを含む。分留晶出及び溶媒抽出による所
望生成物の分離は所望のエステルと該副産物とが
互に類似した溶解特性を有するため時間がかかり
困難である。 前記エステルを製造するための別の合成技術と
して、米国特許第4368194号に記載の如きテトラ
フルオロボレート化合物でのトリアルキルアミン
カルボキシボランの処理がある。この方法は出発
カルボキシボランがトリアミン置換基を有する場
合の化合物には効果的であつたが、ジアミン、モ
ノアミン又はアンモニアのカルボキシボランには
効果がない。これはボラン中のホウ素上の水素が
加水分解するためである。 本発明のエステル製造法 より効果的でより一般的に使用される新規な合
成法を以下に記載する。この新規な合成法は、ア
ミンカルボキシボランの窒素上に水素原子がある
かないかに関係なくエステルを製造するのに使用
することができる。通常所望のエステルは、混合
カルボン酸−炭酸無水物を穏やかな条件下で反応
させることにより製造する。この改良された合成
法では、当モル量のアミンカルボキシボラン、ア
ルキルクロロホルメート及びトリアルキルアミン
を塩化メチレン中で低温即ち−10〜＋10℃の温度
で混合することにより脱カルボキシル化を迅速に
生起させて所望のエステル生成物を得る。 ［実施例］ 塩化メチレン100mlにアミンカルボキシボラン
0.01モルとトリエチルアミン0.011モルとを溶解
した溶液にアルキルクロロホルメート0.01モルと
ジメチルアミノピリジン0.001モルとを加えた。
常時攪拌しながらこの混合物を１時間０℃に維持
した。二酸化炭素の発生を伴いながら反応はスム
ーズに進んだ。１時間後に該溶液を20mlの水で２
度洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。
得られた物質を濃縮して純エステルにした。 種々の出発材料を用いて、種々の出発化合物を
使用した基本構造（Ｒ）₃NBH₂COOR′のエステ
ル類を製造した。Ｒがメチルまたはエチルを表わ
す場合のエステル類を製造した。アミノ窒素に結
合した有機基の数は１〜３であつた。 R′がメチル、エチル、コレステリル、ベンジ
ル、フエニル、臭化エチル及び塩化エチルを表わ
す場合のエステル類を製造した。 以下、本発明の実施例をより具体的な実験例を
参照しつつ説明する。 トリメチルアミン−メトキシカルボニルボラン
（3a）の製造 トリメチルアミン−カルボキシボラン（1.1696
ｇ、0.01mol）及びトリエチルアミン（1.1131ｇ、
0.011mol）のジクロロメタン溶液（100ml、０
℃）を攪拌し、これに、メチルクロロホルメート
（0.945ｇ、0.01mol）を加え、次に４−ジメチル
アミノピリジン（0.1222ｇ、0.001mol）を加え
た。得られた混合物を０℃にて１時間攪拌し、そ
の後、水で洗浄し（２×20ml）、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮することにより、以下の表３
中、3aで示す純粋なエステルが得られた。収率
1.1ｇ（84％）。m.p.＝90〜92℃。 分析データ C₅H₁₄BNO₂（76.0） 計算値 C45.85 H10.77 N10.69 実測値 C45.95 H10.99 N10.56 IR（CDCl₃）；ν＝2950（CH）；2385（BH）；
1660（CO）cm^-1、 ¹H−NMR（CDCl₃）；δ＝2.72
［ｓ、（CH₃）₃N］3.48ppm（ｓ、OCH₃）、 ¹¹B−
NMR［CDCl₃／（C₂H₅）₂OBF₃］：δ＝−9.09ppm
（ｔ、J_B-H＝99Hz）． 同様な方法により、表３中の他の化合物を製造
した。但し、化合物5a及び7aについては、トリ
メチルアミンカルボキシボランの代りに、同モル
量のジメチルアミンカルボキシボラン及びメチル
アミンカルボキシボランを夫々用いた。 また、3eについては、室温にて１日かけて反応
を行つた。

【表】 この方法を用いると多様のエステル物質が迅速
に且つ高収率で得られる。 以上、アミノ酸のホウ素アナログの新規の改良
されたエステル製造法について説明したきたが、
この種のエステル類は血清コレステロール及びト
リグリセリドを減少させる効果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： R₁R₂R₃NBH₂COOR′ ［式中、R₁、R₂及びR₃は夫々独立して水素、メ
   チル又はエチルを示し（但し、少なくともR₁、
   R₂及びR₃のうちの一つはメチル又はエチルであ
   る。）、R′はメチル、エチル、コレステリル、フ
   エニル、ベンジル又はハロエチルを示す。］を有
   するアミンボランエステルの製造方法であつて、 等モル量のアミンカルボキシボラン及び一般式： ClCOOR′ （式中、R′は上記定義と同じ。） の化合物並びに少なくとも等モル量の一般式： R₁R₂R₃N （式中、R₁、R₂及びR₃は上記定義と同じ。）のト
   リアルキルアミンを相容性溶媒中で混合し、 該反応混合物からアミンボランエステルを単離
   する段階から成る前記方法。 ２ 反応混合物に触媒量のジメチルアミノピリジ
   ンを添加することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の方法。 ３ トリアルキルアミンがトリメチルアミンまた
   はトリエチルアミンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 溶媒が塩化メチレンであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５ 反応を−10℃〜＋10℃の温度で行なうことを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。