JPS63264490A - アミンボランエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗腫瘍活性又は脂血低下（ｈｙｐｏｌｉｐｉ
ｄｅｎｉｃ　）活性を有する生物学的活性物質としての
アミノ酸ホウ素アナログのエステルの製法に係る。

［従来の技術］ アミノ酸のホウ素アナログは当業界では広く知られてい
る。例えばファーマス−ティカル−サイエンス誌（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｉａｃｅｕｔｉｃａｌ　５
ｃｉｅｎｃｅｓ）　。

１９８１年３月、懇３．　Ｖ、７０．アミノシアノボラ
ン。

アミノカルボキシボラン及び関連化合物の波高脂質血症
活性（＾ｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｎｉｃ　Ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ　ｏｆＡＩｌｌｉｎｏ　Ｃｙａｎｏｂｏｒａ
ｎｅｓ、　Ａｌｎｏ　Ｃａｒｂｏｘｙｂｏｒａｎｅｓ　
ａｎｄＲｅｌａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）ではアミ
ノシアノボランの波高脂質血症活性が論じられている。

アミノ酸のホウ素アナログに関して発行された米国特許
としては第４，２０９，５１０号：第４，３１２，９８
９号；第４，３６８．１９４号が挙げられる。

アミノ酸のホウ素アナログは、対応する酸及びアルコー
ル類をジクロロメタン中￥温でジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ＞の存在下で縮合させることにより、
または以下に開示したクロロホルメートを用いる方法に
よって製造し得る。

代表的エステル物質の製造 １、（ＣＨ）　　ＮＢＨ２ＣＯＯＨ及び無水エタノール
の溶液をＤＣＣと共に室温で６日間脱水処理することに
よりトリメチルアミン−カルボエトキシボラン（ＣＨ３
）３ＮＢＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５を製造した。この方法での
収率は４５％であった。

この甘い香りのエステルは揮発性と水溶性とが比較的高
く、それがこの方法の低収率の原因になったと考えられ
る。

２、（Ｃ）−１）　　ＮＢＨＣｏｏ）（及びＣＨ３，−
０Ｈを室温で１週間ＤＣＣと縮合させることにより８２
％の収率でトリメチルアミン−カルボメトキシボラン（
ＣＨ）　　ＮＢＨＣ００ＣＩ（３を製造した。反応時間
を２３！！１間に延長すると収率も９８％に増大した。

３、（ＣＩ−（）　　ＮＢ）（Ｃ００Ｃ）（３と８倍の
過剰量（重量で）の（ＣＨ３）２ＮＨとのアミン交換反
応をガラス製耐圧反応容器内室瀉で２週間行なうことに
よりジメチルアミン−カルボメトキシボラン ６７％の収率で製造した。Ｈ，Ｏによる洗浄と真空ボン
ピングとにより生成混合物中の未反応出発エステル８％
を除去した。出発材料及び生成物中のエステル結合は過
剰アミンによって開裂しなかった。変形例として（ＣＨ
３）２ＮＨＢＨ２ＣＯＯＨ及びＣＨ３０ＨとＤＣＣとを
室温で４日間綿合反応させることもできた。この反応法
では収率が極めて低かった（８％）。

４、ＣＨ　　ＮＨ　　８Ｈ　　Ｃ００１−１及びＣＨ３
０１−（をＤＣＣと室温で６日間綿合させることにより
メチルアミン−カルボメトキシボラン．　ＣＩ−１３Ｎ
Ｈ　　Ｂ　Ｈ　　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　３を製造した。

この反応による収率は２１％であった。

５、化合物４の製法と同様の方法で、 （ＣＨ　）　　ＮＢＩ−１２０００１−１及びＨＯＣ）
−１２０Ｈ２Ｃｊ　ｅＤｃｃと室温で１週間縮合させる
ことによりトリメチルアミン−（カルボ−２−クロロエ
トキシ）ボラン（ＣＨ　　）　　ＮＢＨ２ＣＯＯＣＨ２
ＣＨ２Ｃ１■を製造した。この反応による収率は６１％
であった。

６、ステンレス鋼製耐圧容器内で（ＣＨ３）３ＮＢＨ　
　ＣＯＯＣＨ　　と過剰の液体ＮＨ３との間のアミン交
換反応を室温で２週間生起させることによりアンモニア
−カルボメトキシボラン，Ｈ３−Ｎ　Ｂ　ＨＣＯＯＣＨ
３を製造した。

７、エーテル中乾ｆｉＮ　　の存在下で（ＣＨ３）３Ｎ
ＢＨＣ０ＯＨをｎ−Ｃ４Ｈ９Ｌｉによりリチラム化（ｌ
１ｔｈｉａｔｉｏｎ）　Ｌ／、次イテリチウム塩（未単
離）を室温で１６時間（ＣＨ３）３ＳｉＣ１と反応させ
ることによりトリメチルアミン−（カルボトリメチルシ
ロキシ）ボラン、（ＣＨ３）３ＮＢＨＣＯＯ８ｉ　　（
ＣＨ３）３を製造した。操作後減圧蒸留にかけると５８
％のシリルエステルが透明で感湿性の液体として得られ
た。これは放置しておくと凝固した。

これら化合物の総てを元素分析と、ＩＲ，ＨＮＭＲ及び
ＢＮＭＲ分光分析とにかけて特性を調べた。

これらエステルの物理的データ及びスペクトルデータを
表■に示す。ＩＲスペクトルはＢ−）（及びＣ＝０の特
徴的吸収を示した。プロトン及びホウ素のＮＭＲスペク
トルデータはこれら化合物の表に示した式と調和してい
た。ＩＲスペクトルはパーキン−エルｖ−（Ｐｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｎｅｒ）　　２９７スベクトロメータで記録し
た。固体試料はＫＢｒディスクとして、ＮａＣｊ！ディ
スク間のヌジョールマル（Ｎ　ｕｊｏ！　１ｕｌｌｓ）
として、又は適切な溶媒中の溶液として調製した。油類
は明確に記録された。

プロトン及びホウ素ＮＭＲスペクトルは夫々パリアン（
Ｖ　ａｒｉａｎ）　Ｅ　Ｍ　３６０Ａスペクトロメータ
及びジエオル（ＪＥＯＬ）ＦＸ９０Ｑスペクトロメータ
で得た。元素分析はテネシー州ノックスビルのガルブレ
イスラボラトリ−社（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ　　１ａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ、　ｌ　ｎｃ、）又はニューヨーク州
ウッドサイドのシュワルツコフマイクロアナリテイカル
ラボラトリー社（Ｓ　ｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ　　Ｍ　１
ｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＬ　ａｂｏｒａｔｏｒｙ　
Ｉｎｃ、）によって行なわれた。

ａ　　（Ｃ２Ｈ５）２０．ＢＦ３を外部標準として使用
した。この表に示されている化学シフトは総て前記標準
から（負に）ずれていた（ａｐｒ＋ｅ＋ｄ）。

血清脂質スクリーニング 実験の間ＣＦ１雄マウマウス０ｇ）に茸菌動物用ラボラ
トリーフードを与え、水も任意に与えた。

本発明の化合物を１％カルボキシメチルセルロース−水
に懸濁させ均質化（ホモゲナイズ）した。

用量はこれらマウスの各週の体重に基づいて計ｐした。

テスト化合物を２０ｒＲＷ／に’Ｊ１日の割合で腹腔内
（ｉｐ）投与した。９日目及び１６日目に、アルカリを
含まない非ヘパリン化毛様ＩＩｌ管への尾部静脈放血に
より採血を行ない、３分間遠心分離処理して血清を臀だ
。非溶血血清の３０戒試料を一対使用し、ネス（Ｎ　ｅ
ｓｓ）他によりクリヌ、ケム、アクタ（（：、　ｌ　ｉ
ｎ、　Ｃｈｅｌ、　Ａ　ｃｔａ）誌、第１０巻、　ｐ２
２９　　（１９６４年）に記載のリーバーマンーバーチ
ャード（ｌ　１ｅｂｅｒｎａｎｎ−３ｕｒｃｈａｒｄ）
反応を変形して血清コレステロールレベル（ミリグラム
パーセント）を調べた。別のグループのマウスを１４日
目に放向処理し、２５ｄ試料を用いて血清トリグリセリ
ドレベル（ミリグラムパーセント）を測定した。

血清テストの結果を表２に示す。示されている値はコン
トロールに対するパーセントの値である。

抑制パーセンテージ即ち化合物の効果は１００から前記
のコントロールに対するパーセンテージを差引くことに
よって求められる。

これらの化合物は総て血清コレステロール及びトリグリ
セリドに関して成る程度の制御活性を示す。特にトリメ
チルアミンカルボメトキシボランは血清トリグリセリド
に関して７７％の抑制効果を示した。ジャーナル　オプ
　ファーマス−ティカル　サイエンス（Ｊ　、　Ｐｈａ
ｒｎ、　３ｃｉ、）、第７０巻。

第３３９頁（１９８１年）に報告されているように、対
応するエチルエステルは２０■／Ｋｇの投与量で４３％
の抑制しか示さないことに比較してみると上記の効果は
顕著である。

前述の如きアミノ酸のホウ素アナログのエステルの製造
は十分な吊のテスト用物質を製造するための技術を提供
した。しかしながら対応の酸及びアルコール類をＣＨＣ
ｌ１２中室温でＤＣＣ存在下で縮合させることにより前
記化合物を製造する従来方法では反応時間が非常に長い
。この反応の収率は通常良好ないしは中程度であるが、
１週間以上もの時間を必要とする。更にこのエステルは
、除去しなければならない副産物としてジシクロへキシ
ルウレアを含む。分留品出及び溶媒抽出による所望生成
物の分離は所望のエステルと該副産物とが互に類似した
溶解特性を有するため時間がかかり困難である。

前記エステルを製造するための別の合成技術として、米
国特許第４，３６８，１９４号に記載の如きテトラフル
オロボレート化合物でのトリアルキルアミンカルボキシ
ボランの処理がある。この方法は出発カルボキシボラン
がトリアミン置換基を有する場合の化合物には効果的で
あったが、ジアミン、モノアミン又はアンモニアのカル
ボキシボランには効果がない。これはボラン中のホウ素
上の水素が加水分解するためである。

本発明のエステル製造法 より効果的でより一般的に使用される新規な合成法を以
下に記載する。この新規な合成法は、アミンカルボキシ
ボランの窒素上に水素原子があるかないかに関係なくエ
ステルを製造するのに使用することができる。通常所望
のエステルは、混合カルボン酸−炭酸無水物を穏やかな
条件下で反応させることにより製造する。この改良され
た合成法では、当モル吊のアミンカルボキシポラン、ア
ルキルクロロホルメート及びトリアルキルアミンを塩化
メチレン中で低温即ち一１０〜＋１０℃の温度で混合す
ることにより脱カルボキシル化を迅速に生起させて所望
のエステル生成物を得る。

−例として、塩化メチレン１００ｍｅにアミン力Ｊレボ
キシボラン０，０１モルとトリエチルアミン０．０１１
モルとを溶解した溶液にアルキルクロロホルメート０．
０１モルとジメチルアミノピリジン０．００１モルとを
加えた。常時撹拌しながらこの混合物を１時間Ｏ℃に維
持した。二酸化炭素の発生リグリセリドを減少させる効
果を示す。

を伴いながら反応はスムーズに進んだ。１時間後に該溶
液を２０ｄの水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。得られた物質を濃縮して純エステルにした
。

種々の出発材料を用いて、種々の出発化合物を使用した
基本構造（Ｒ＞　　ＮＢＨ２ＧＯＯＲ’のエステル類を
製造した。Ｒがメチルまたはエチルを表わす場合のエス
テル類をａｔした。アミノ窒素に結合した有機基の数は
１〜３であった。

Ｒ′がメチル、エチル、コレステリル、ベンジル、フェ
ニル、臭化エチル及び塩化エチルを表わす場合のエステ
ル類を製造した。

この方法を用いると多様のエステル物質が迅速に且つ高
収率で得られる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１） 一般式： Ｒ＿１Ｒ＿２Ｒ＿３ＮＢＨ＿２ＣＯＯＲ′ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は夫々独立して水素
   、メチル又はエチルを示し（但し、少なくともＲ＿１、
   Ｒ＿２及びＲ＿３のうちの一つはメチル又はエチルであ
   る。）、Ｒ′はメチル、エチル、コレステリル、フェニ
   ル、ベンジル又はハロエチルを示す。］を有するアミン
   ボランエステルの製造方法であって、 等モル量のアミンカルボキシボラン及び一般式：ＣｌＣ
   ＯＯＲ′ （式中、Ｒ′は上記定義と同じ。） の化合物並びに少なくとも等モル量の一般式：Ｒ＿１Ｒ
   ＿２Ｒ＿３Ｎ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記定義と同じ。 ）のトリアルキルアミンを相容性溶媒中で混合し、該反
   応混合物からアミンボランエステルを単離する段階から
   成る前記方法。
2. （２）反応混合物に触媒量のジメチルアミノピリジンを
   添加することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。
3. （３）トリアルキルアミンがトリメチルアミンまたはト
   リエチルアミンであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。
4. （４）溶媒が塩化メチレンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。
5. （５）反応を−１０℃〜＋１０℃の温度で行なうことを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。