JPH04261183A - 抗生物質ｃ−３ジヒドロキシフェニル置換セファロスポリン化合物、組成物およびそれらの使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は３位にプロペニルとジヒ
ドロキシフェニル（カテコール）の部分を含むセファロ
スポリン、およびその抗生物質としての使用とその組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質の技術において、新規で有効な
抗生物質化合物の必要が長いあいだ存在した。病原の迅
速な変化とそのための抗生物質化合物の必要性のために
、古くて広く使用されていた抗生物質はその病原に対し
て無効になるか又は効果が著しく小さくなることが多か
った。それ故、古くて広く使用された抗生物質を取替え
る必要が常にあった。

【０００３】従って、適切な抗生物質特性の非常に多数
のセファロスポリン化合物が当業者によって製造され試
験された。有力で効果的な抗生物質についての上記の必
要性が当業技術において長い間感じられたために、当業
技術においては小さな改良もしくは進歩でさえも時とし
て非常に重要でありうる。

【０００４】３位に２重結合またはカテコールをもつ多
数のセファロスポリン化合物が当業者によってその抗生
物質について検査されたが、これらの従来技術のうちの
どれ１つとして良好な抗菌活性をもつセファロスポリン
のＣ−３側鎖の部分としてプロペニル基とジヒドロキシ
フェニル基の組合せを教示しているものはない。

【０００５】Ｃ−３側鎖に２重結合および／またはジヒ
ドロキシフェニル部分をもつセファロスポリンに関する
特許および公開特許出願は次のとおりである。

【０００６】（ａ）欧州特許出願第３０，６３０号（１
９８１年６月２４日刊行）には非常に多数の７−アシル
アミノ−３−ビニル−セファロスポラン酸誘導体、とり
わけて次式の化合物が記載されている。

【化１０】 ただし式中のＡは低級アルキル基であってもよい。

【０００７】（ｂ）米国特許第４，４８６，５８６号（
１９８４年１２月４日発行；発明者ナリタら）および特
開平１−１５１５８６号公報（１９８９年６月１４日公
開）には、とりわけて次式のセファロスポリン誘導体が
記載されている。

【化１１】 ただし式中のＡは水素、１〜６個の炭素原子を含む直鎖
、枝分かれ鎖のアルキルもしくはシクロアルキル基、ま
たは次式の基である。

【化１２】 ここにＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、メチルま
たはエチルであるか、あるいはＲ３とＲ４はそれらが結
合する炭素原子と一緒になって３〜５個の炭素原子を含
むシクロアルキリデン環であってもよい。そして基

【化
１３】 は第４級アミノ基である。

【０００８】（ｃ）米国特許第４，７５１，２９５号（
発明者オカら；１９８８年６月１４日発行）および欧州
出願第３２９，７８５号（１９８９年８月３０日発行）
には、とりわけて次式のセファロスポリン誘導体が記載
されている。

【化１４】 ただし式中のＡは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または
枝分かれ鎖のアルキル基であるか、または次式の基であ
る

【化１５】 ここにＲ３とＲ４はそれぞれ独立に水素、メチルまたは
エチルであるか、あるいはＲ３とＲ４はそれらが結合す
る炭素原子と一緒になって３〜５個の炭素原子を含むシ
クロアルキリデン環であってもよい。そして基

【化１６
】 は第４級アミノ基である。

【０００９】（ｄ）欧州特許出願第２６５，１８５号（
公開１９８８年４月２７日）には次式の化合物が記載さ
れている。ただし式中のＡは水素、Ｃ１−６アルキル，
Ｃ３−６シクロアルキル、カルボキシＣ１−６アルキル
である。

【化１７】

【００１０】（ｅ）米国特許第４，８７４，８５６号（
１９８９年１０月１７日発行；発明者イイムラ）にはと
りわけて次式のセファロスポリンが記載されている。

【化１８】 式中、Ａは水素または２〜４個の炭素原子をもつアルカ
ノール基であり、Ｂは水素または２〜３個の炭素原子を
もつ低級アルカノイル基である。

【００１１】（ｆ）特開平２−６９４８４号公報（１９
９０年３月８日公開）にはとりわけて次式のセファロス
ポリンが記載されている。

【化１９】 式中、Ｒ１５は水素またはカルボキシであり；Ｒ１６お
よびＲ１７はそれぞれ独立に水素または１〜３個の炭素
原子を含む低級アルキルであり；そしてＲ１３およびＲ
１４はそれぞれ独立に水素またはアシルである。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は従来技術には
見出されない新規で非常に有用なセファロスポリン抗生
物質を提供しようとするものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は次式１の新規セ
ファロスポリンに関する。

【化２０】 ただし、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は水素、６個ま
での炭素原子をもつ直鎖、枝分かれ鎖、または環状の低
級アルキル基であるか、または式２の基であり、

【化２
１】 （式中のＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、メチル
またはエチルであるか、あるいはＲ３とＲ４はそれらが
結合する炭素原子と一緒になって３〜５個の炭素原子を
含むシクロアルキリデン環であってもよい）；Ｒ２は式
３および式４からえらばれた基である（ただし式中のＲ
５は水素またはアセチルである）

【化２２】 および

【化２３】

【００１４】別の面において、本発明は前記式１の化合
物とそれらの非毒性の医薬的に許容しうる塩、生理学的
に加水分解しうるエステルまたは溶媒和物質に関する。

【００１５】本発明の代表的な化合物は試験して有力な
抗菌活性を示すことのわかったものからえらばれた。従
って、本発明の別の面として、これらの系列の化合物は
バクテリア感染に苦しむ患者に使用するための医薬組成
物中に配合することができる。

【００１６】

【発明の態様】本発明は次式２４の新規セファロスポリ
ンに関する。

【化２４】 ただし、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は水素、６個ま
での炭素原子をもつ直鎖、枝分かれ鎖、または環状の低
級アルキル基であるか、または式２の基であり、

【化２
５】 （式中のＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、メチル
またはエチルであるか、あるいはＲ３とＲ４はそれらが
結合する炭素原子と一緒になって３〜５個の炭素原子を
含むシクロアルキリデン環であってもよい）；Ｒ２は式
３および式４からえらばれた基である（ただし式中のＲ
５は水素またはアセチルである）

【化２６】 および

【化２７】 式２４に示すように、この明細書においてセファロスポ
リンに使用する番号付けは当業技術において最も広く使
用されている様式に従う。

【００１７】式２４の化合物のＣ−７側鎖のイミノ基は
「シン」（Ｚ）または「アンチ」（Ｅ）の形態のいづれ
かをもつ。式２４は「シン」異性体として描かれている
。本発明は少なくとも９０％の「シン」異性体を含む式
２４（すなわち式１）の化合物から成る。好ましくは式
２４（または式１）の化合物は対応する「アンチ」異性
体を実質的に含まない「シン」異性体である。

【００１８】イミノ基に関して可能な幾何学的異性体の
他に、式２４（または式１）化合物およびその中間体の
Ｃ−３側鎖中の２重結合はＺ（シス）またはＥ（トラン
ス）の形態のいずれかとして存在しうる。本発明は式２
４（または式１）の化合物としてＺまたはＥの双方の形
態で２重結合をもつものを包含する。

【００１９】ここに示す構造式は本発明の化合物の構造
を最もよく表わすものであると信ぜられる。式２４（ま
たは式１）の範囲に入る若干の化合物は他の互変異性体
としても存在しうる。このような互変異性体において水
素原子は分子の他の部分に担当し、これらの分子の原子
間の化合結合はその結果として転位している。式２４（
または式１）はそれらが存在しうる限りこのような互変
異性体をも包含する。

【００２０】式２４（または式１）の化合物の非毒性の
医薬上許容しうる塩、生理学的に加水分解しうるエステ
ルまたは溶媒和物質も本発明の範囲内に含まれる。

【００２１】生理学的に加水分解しうるエステルは体内
で加水分解して抗生物質自体を生じることによって前記
薬剤として役立つ。それらは好ましくは経口投与される
。多くの場合の加水分解は主として消化酵素の影響下に
起るからである。エステル自体が活性である場合には、
あるいは加水分解が血中で生ずる場合には、非経口投与
を使用することもできる。式２４（または式１）の化合
物の生理学的に加水分解しうるエステルとして、Ｃ１−
６アルキル；ベンジル；４−メトキシベンジル；インダ
ニル；フタリジル；メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノ
イル（Ｃ１−６）アルキルたとえばアセレチシメチル、
ピパロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチ
ル；Ｃ１−６アルコキシカーボニルオキシ（Ｃ１−６）
アルキルたとえばメトキシカーボニルオキシメチルまた
はアルコキシカーボニルオキシメチル；グリシルオキシ
メチル；フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メ
チル；およびペニシリンとセファロスポリンの技術にお
いて知られており使用されている他の生理学的に加水分
解しうるエステル；があげられる。このようなエステル
は当業技術において周知の通常の技術によって製造され
る。

【００２２】式２４（または式１）の化合物の医薬的に
許容しうる酸付加塩は、常用の医薬ビイクルに相溶性が
あり、経口または非経口の投与に適する且つ塩の毒性に
目立って貢献しないアニオンをもつものである。医薬的
に許容しうる酸付加塩として、鉱酸たとえば塩酸、臭化
水素酸、リン酸および硫酸；有機カルボン酸または有機
スルホン酸たとえば酢酸、クエン酸、マレイン酸、ハコ
ク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アス
コルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、およびペニシリンやセファロスポリンの
技術に周知で使用されるその他の酸；と式２４（または
式１）の化合物との塩類があげられる。これらの塩の製
造は式２４（または式１）の化合物と実質的に等モル量
の酸との反応を包含する通常の技術によって行なわれる
。

【００２３】式２４（または式１）の化合物はまた医薬
的に許容しうる金属およびアミン塩を形成する。この場
合、カチオンは塩の毒性または生物学的活性にあまり貢
献しないものとする。これらの塩類も本発明の一部であ
る。好適な金属塩としてナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、バリウム、亜鉛およびアンモニウム塩があげられ
る。ナトリウムまたはカリウム塩が好ましい。たとえば
、酸性カルボキシル基と安定な塩を形成しうるベンジル
ペニシリンと共に、使用するアミンから製造されるアミ
ン塩として、トリアルキルアミンたとえばトリエチルア
ミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′−
ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、およびジ
シクロヘキシルアミンがあげられる。

【００２４】式２４（すなわち式１）の化合物は種々の
グラム陽性およびグラム陰性のバクテリアに対して高い
抗菌活性を示し、ヒトを含む動物のバクテリア感染の治
療に有用である。式２４（または式１）の化合物は周知
の医薬的担体および賦形剤を使用して常法により非経口
用途に配合することができ、単位調剤形態で、または多
重調剤容器中に、存在させることができる。この組成物
は油性または水性ビイクル中の溶液、懸濁液またはエマ
ルジョンの形体であることができ、通常の分散剤、懸濁
剤または乳化剤を含むことができる。この組成物はまた
使用直前にたとえば耐熱性菌を含まない滅菌水で再構成
するための乾燥粉末の形体にあることもできる。式２４
（または式１）の化合物はまた通常の坐薬基材たとえば
ココア・バターまたは他のグリセリドを使用して坐薬と
して配合することもできる。本発明の化合物は所望なら
ば他の抗生物質たとえばペニシリンまたは他のセファロ
スポリンと組合せて投与することもできる。

【００２５】単位調剤形体で提供するとき、この組成物
は式２４（または式１）の化合物の活性成分を好ましく
は約５０〜約１５００ｍｇ含む。式２４（または式１）
の化合物の調剤量は患者の体重と年令ならびに疾患の特
定の性質とひどさのような因子に応じて変わり、医者の
判断の範囲にある。然しながら、成人の治療用の調剤量
は回数および投与ルートに応じて１日当り通常５００〜
５０００ｍｇの範囲にある。成人への筋肉内または静脈
内投与の場合、１日当り約７５０〜３０００ｍｇの合計
調剤量を分割した調剤量で投与するのが一般に十分であ
るけれども、シュードモナス感染の場合には本発明の化
合物のいくつかを、これより多い毎日の調剤量として投
与するのが望ましい。

【００２６】Ｒ２が式４の基である（Ｒ５は前記定義の
とおりである化合物は下記のルートＡに記載の諸工程か
ら成る方法またはその適切な変形法によって製造するこ
とができる。

【化２８】

【００２７】（ルートＡ） ａ）下記の式２９の化合物中の塩素原子をヒドロキシ基
で置換して下記式３０の化合物を製造する。この転化は
湿潤ＤＭＳＯ中で硝酸銀を使用して行なうことができる
。

【化２９】

【化３０】

【００２８】上記の式２９および式３０において、Ｒ６
はアミノ保護基、好ましくはトリフェニルメチル（トリ
チル）であり；Ｒ７はカルボキシ保護基、好ましくはジ
フェニルメチル（ＤＰＭ）である。Ｒ８は水素；通常の
ヒドロキシ保護基たとえばトリチル基；６個までの炭素
原子をもつ直鎖、枝分かれ鎖また環状の低級アルキル基
；または下記式３１の基である。

【化３１】 ただし式中のＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、メ
チルまたはエチルであるか、あるいはＲ３とＲ４はそれ
らが結合する炭素原子と一緒になって３〜５個の炭素原
子を含むシクロアルキリデンであってもよい。そしてＲ
９は水素または好ましくは通常のカルボキシ保護基たと
えばＤＰＭである。上記式２９の化合物は次の特許に記
載の方法またはその変形によって製造することができる
。米国特許第４，７０８，９５５号（１９８７年１１月
２４日発行；発明者イイムラら）；米国特許第４，７５
１，２９５号（１９８８年６月１４日発行；発明者オカ
ら）；および米国特許第４，４８６，５８６号（１９８
４年１２月４日発行；発明者ナリタら）

【００２９】ｂ
）下記式３２のイソシアネートを前記式３０の化合物と
反応させて下記式３３の化合物を製造する。

【化３２】

【化３３】 式３２の化合物の合成は特開昭６３−１５２３８９号公
報（１９８８年６月２４日公開）に記載されている。

【００３０】ｃ）最後に式３３中の保護基を除去して式
１の本発明の化合物を得る。Ｒ２が下記式３４の基であ
る式１の化合物の製造はルートＢに記載の諸工程から成
る方法によって行なうことができる。

【化３４】

【００３１】（ルートＢ） ａ）下記式３５中の塩素原子をヨードで置換して下記式
３６の化合物を得る。

【化３５】

【化３６】 上記の式３５および式３６において、Ｒ１１はアミノ保
護基好ましくはｔ−ブトキシカーボニルであり、Ｒ１０
は水素または通常のカルボキシ保護基たとえばＤＰＭで
ある。この転化はアセトン中の沃化ナトリウムを用いて
行なうことができる。

【００３２】ｂ）上記式３６中のヨード原子を下記式３
７で置換して下記式３８の化合物を得る。

【化３７】

【化３８】

【００３３】ｃ）上記式３８の化合物からアミノ保護基
を脱ブロッキングして下記式３９の化合物を得る。保護
基の性質に応じて、それらの除去は酸加水分解、酵素加
水分解などによって行なうことができる。

【化３９】 Ｒ１１がｔ−ブトキシカーボニル基であるとき、それは
湿潤アセトニトリル中のｐ−トルエンスルホン酸を用い
て除去しうる。

【００３４】ｄ）上記式３９の化合物を下記式４０の活
性化した酸とカップリングさせて下記式４１の化合物を
得る。

【化４０】

【化４１】 式中、Ｒ８は前記定義のとおりであり、Ｒ１２は水素ま
たはアミノ保護基好ましくはトリチルであり；Ｒ１３は
適当な離脱性基たとえばクロロまたは１−ベンゾトリア
ゾリルオキシ基である。

【００３５】ｅ）上記式４１から保護基を除去して前記
式１の所望の化合物を得る。保護基の性質に応じて、そ
れらの除去は酸加水分解、酵素加水分解などによって行
なうことができる。

【００３６】

【実施例】下記の特定の実施例１〜１４および後記の反
応式４２，４３（図式Ａ）および反応式４４（図式Ｂ）
は本発明の代表的な化合物の合成を示すものであるが、
これらは範囲において本発明を限定するものと解すべき
ではない。開示した方法は本発明に含まれる化合物を製
造するために変化させうるが、その変化は具体的に示し
てはいない。更に、やや異った方法で同じ化合物を製造
するための方法の変化も当業者にとって明らかである。

【００３７】すべての温度は他に特別の記載のない限り
摂氏温度（℃）であることが理解される。核磁気共鳴（
ＮＭＲ）スペクトル特性は基準物質としてのテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表示する化学シフ
ト（δ）のことをいう。プロトンＮＭＲスペクトルデー
タ中の種々のシフトについて報告した相対面積は分子中
の特定の官能形の水素原子の数に相当する。多重性につ
いてのシフトの性質はブロード−シングレット（ｂｒ，
ｓ）、シングレット（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダ
ブレット（ｄ）、カルテット（ｑ）、ダブレット・オブ
・ダブレット（ｄｄ）、ダブレット・オブ・トリブレッ
ト（ｄｔ）、およびダブレット・オブ・カルテット（ｂ
ｑ）として報告してある。ＭＭＲスペクトルの操作に使
用した溶媒はＤＭＳＯ−ｄ６（パーデューテロジメチル
スルホキサイド）、Ｄ２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ３（デュ
ーテロクロロホルム）および他の通常のデューテレーテ
ッド溶媒である。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能
基同定値をもつ吸収波数（ｃｍ−１）のみを含む。

【００３８】実施例１ ７−ｔ−ブトキシカーボニルアミノ−３−〔（Ｅ）−３
−ヨード−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル（後記反応式ＡのＶＩ
Ｉａ参照） アセトン中の沃化ナトリウム（９００ｍｇ，６ミリモル
）の氷冷溶液に、アセトン（２．５ｍｌ）中の７−ｔ−
ブトキシカーボニルアミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（ＶＩａ）（１．０８ｇ，２ミ
リモル）を加えた。この混合物を氷浴中で３．５時間冷
却しながら攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエチルア
セテートおよび水性チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈した
。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。水容量のエタノールからの結晶化の後に９
２３ｍｇの表記生成物を黄色粉末としてえた。７３％収
率。

【数１】

【００３９】実施例２ ７−ｔ−ブトキシカーボニルアミノ−３−〔（Ｅ）−３
−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（ＩＸａ） ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３，４−ジアセトキシ安息香酸（
ＶＩＩＩ）（２４０ｍｇ，１ミリモル）と炭酸セシウム
（１６０ｍｇ，０．４９ミリモル）の混合物を室温で一
夜攪拌して透明溶液をえた。この冷却溶液にヨードプロ
ペニル・セフエムＶＩＩａ（６００ｍｇ，０．９５ミリ
モル）を加えた。この混合物を冷却下に３０分間攪拌し
、エチルアセテートおよび水性チオ硫酸ナトリウムで希
釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮して８１５ｍｇの無定形粉末をえ
た。次いでこれを溶離液としてトルエン／エチルアセテ
ート（１０／１）を使用するカラムクロマトグラフ（Ｋ
ｅｉｒｅｌ　　ｇｅｌ　　６０，２０ｇ）にかけて５３
６ｍｇの表記生成物をえた。収率７６％。

【数２】

【００４０】実施例３ ７−アミノ−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジアセトキ
シベンゾイルオキシ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（Ｘａ）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の式ＩＸａの化合物（５
００ｍｇ，０．６７ミリモル）の加温溶液に、アセトニ
トリル（１０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物
（２６０ｍｇ，１．３７ミリモル）の溶液を加えた。こ
の混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで真空農縮した
。残渣をエチルアセテートで希釈し、重炭酸ナトリウム
と塩水で希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を真空除去して３７６ｍｇの式Ｘａの化合物をえた
。収率８７％

【数３】

【００４１】実施例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル（ＸＩＩａ）ＴＨＦ（２．５ｍｌ）
中の式Ｘａの化合物（３７０ｍｇ，０．５７ミリモル）
の攪拌溶液に、１−ベンゾトリアゾリル（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール）−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセテート（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）を加
えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、真空濃縮
した。残渣を溶離液としてクロロホルム−メタノール（
３０／１）を使用するカラムクロマトグラフ（ｋｉｅｒ
ｅｌゲル６０，３０ｇ）にかけて３０８ｍｇの表記化合
物をえた。収率６５％。

【数４】

【００４２】実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−〔２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（Ｉａ）メチレンクロライド（１．５ｍｌ）およびア
ニソール（１ｍｌ）中の式ＩＩａ（３００ｍｇ，０．３
６ミリモル）の氷冷混合物に、トリフルオロ酢酸（４ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間放置し、減圧
下で濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（３００ｍ
ｌ）と共にすりつぶし、濾過によって固体を集めて２５
８ｍｇの淡黄色粉末をえた。これを次いでリン酸塩緩衝
液（ｐＨ７．０，０．３Ｈ，２５ｍｌ）にとかした。こ
の緩衡された溶液をアセチルエステラーゼ（ＳＩＧＭＡ
，１．５ｍｌ）で処理し、混合物のｐＨを重炭酸ナトリ
ウムとクエン酸により６．８と７．２との間に保った。 反応が完了（ＨＰＬＣによって決定）に達した後に、混
合物を２Ｎ塩酸によってｐＨ２に酸性化し、そしてダイ
アイオンＨＰ−２０（４０ｍｌ）のカラム上に吸着させ
た。このカラムを水で溶離し、次いで５０％メタノール
で溶離した。溶離物をＵＶ（２５４ｎｍ）によって検査
した。所望の留分を集めて濃縮し、９８ｇの淡黄色粉末
をえた。これを更に次のようにして精製した。粗生成物
（９０ｍｇ）を重炭酸ナトリウム（２０ｍｇ，０．２４
ミリモル）を含む水にとかし、生成する溶液をＰｒｅｐ
ａｒｅｔｉｖｅ　　Ｃ−１８１２５Å（Ｗａｔｅｒｓ，
６０ｍｌ）のカラム上に吸着させ、水で溶離し、次いで
１０％および１５％水性メタノールで溶離した。溶離液
をＵＶ（２５４ｎｍ）によって連続的に検査した。所望
の留分を集め、もとの容積の半分に濃縮した。生成溶液
を２Ｎ塩酸で酸性化し、ＨＰ−２０（３０ｍｌ）のカラ
ムに通した。このカラムを水で溶離し、次いで５０％メ
タノールで溶離し、所望の留分を濃縮して４７ｍｇの式
Ｉａの化合物を淡黄色粉末として得た。収率２３％。融
点＞１６３℃（分解）。

【数５】

【００４３】実施例６ ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジアセトキシベン
ゾイルオキシ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＸＩＩｂ）式
ＸＩＩａの化合物を得るために同様の方法を使用し、７
−アミノセフェムＸａをベンゾトリアゾール−１−イル
　　２−〔（Ｚ）−５−アミノ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル〕−２−メトキシイミノアセテートでア
シル化して表記生成物３２３ｍｇを得た。収率７８％。

【数６】

【００４４】実施例７ ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イルオキシ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（Ｉｂ） 式ＸＩＩｂの化合物（３１０ｍｇ，０．３７ミリモル）
の保護基の除去および精製を実施例５に記載の方法と同
様に行なって８０ｍｇの表記生成物を淡黄色粉末として
得た。収率３７．５％。融点＞１５５℃（分解）。

【数７】

【００４５】実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシカーボニル−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）−１
−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル（ＸＩＩｃ） メチレンクロライド（３ｍｌ）中の（Ｚ）−２−（トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブトキ
シカーボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（３０
０ｍｇ，０．５ミリモル）の冷却溶液に−１０℃におい
て５塩化リン（１０４ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた
。この混合物を冷却下に３０分間攪拌し、生成する透明
溶液を−１０℃の冷却下にメチレンクロライド（５ｍｌ
）中の式Ｘａの化合物（３００ｍｇ，０．４７ミリモル
）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（
０．２ｍｌ，０．８ミリモル）の攪拌溶液に移した。 この混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、更に０℃で３
０分間攪拌してから、エチルアセテート（５０ｍｌ）と
６％水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）との攪拌混合物
中に注入した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮して６１３ｍｇの粗生成物
をえた。これをカラム・クロマトグラフ（Ｋｉｅｒｅｌ
ゲル６０，２０ｇ）によって精製した。このカラムをト
ルエン／エチルアセテート（５／１）で溶離し（ＴＬＣ
で検査）、所望の留分を集めて濃縮し、３１２ｍｇの式
ＸＩＩｃの化合物をえた。収率５６％。

【数８】

【００４６】実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイルオキシ）−１−プロペン−１−イル
〕−３−セフエム−４−カルボン酸（Ｉｃ）式ＸＩＩｃ
の化合物の保護基の除去と精製を実施例５に記載の方法
と同様に行なって７６ｍｇの表記化合物を淡黄色粉末と
してえた。収率４５％。融点＞１６３℃（分解）。

【数９】

【００４７】実施例１０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔
（Ｅ）−３−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ
）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル（ＸＩＩｄ）ＤＭＦ（４ｍｌ
）中の７−アミノ−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジア
セトキシベンジルオキシ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（Ｘ
ａ）（３７６ｍｇ，０．５９ミリモル）の溶液に、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセテート
（３４５ｍｇ，０．６３ミリモル）を加え、混合物を室
温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥して減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ処理
して４２２ｍｇの表記化合物をえた。収率６８％。

【数１０】

【００４８】実施例１１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ
）−３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルオキシ）−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（Ｉｄ） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔
（Ｅ）−３−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ
）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル（ＸＩＩｄ）（４２０ｍｇ，
０．４０ミリモル）、ＴＥＡ（４ｍｌ）、アニソール（
０．４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）の混合
物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣をイソプロピルエーテルと共にすりつぶしてジアセ
トキシベンゾイル基をＴＥＡ塩としてもつ部分脱プロト
ン化生成物２９３ｍｇをえた。 ＩＲ；νｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−１　　１７６５，　　
１７１０，　　１６７０ このＴＥＡ塩（２９０ｍｇ）をｐＨ７の緩衝液（２９ｍ
ｌ）にとかし、アセチルエステラーゼ（１ｍｌ）で処理
した。水性ＮａＨＣＯ３の添加によって溶液のｐＨを７
に保持しながら、この混合物を室温で４時間攪拌した。 反応混合物を４ＮのＨＣｌで酸性化し、ＨＰ−２０のカ
ラム上でクロマトグラフ処理した。所望の留分を集め、
減圧濃縮して１１９ｍｇの表記化合物をえた。収率５４
％。融点１５３℃（分解）。

【数１１】

【００４９】実施例１２ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−ヒドロキシプロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル（ＩＩＩａ） ＤＭＳＯ（９ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中の７−〔
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−
クロロプロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（ＩＩａ）（７１５ｍｇ，０．
８２５ミリモル）の混合物に、冷却下に硝酸銀（９００
ｍｇ）を加え、この混合物を室温で６時間攪拌した。こ
の混合物を水（５０ｍｌ）中に入れ、ＣＨＣｌ３（３０
０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮し
た。残渣を、次々に０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、１
％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３および３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
３で溶離することによって、シリカゲル（メルクのＫｉ
ｒｅｌｇｅｌ６０，２０ｇ）のカラム上でクロマトグラ
フ処理した。溶離液をＴＬＣによって検査し、所望の生
成物を含む留分を一緒にした。減圧下で蒸発させて４５
２ｍｇの表記化合物を無定形粉末としてえた。収率６５
％。

【数１２】

【００５０】実施例１３ ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（Ｎ−３，４−ジアセトキシフェニル）カーバモ
イルオキシ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル（Ｖａ）３，４−ジ
アセトキシフェニルイソシアネート（５．３ミリモル；
この化合物の製造は特開昭６３−１５２３８９号公報、
１９８８年６月２４日公開，を参照）をＤＭＦ（１ｍｌ
）中の式ＩＩＩａの化合物の溶液に加え、生成混合物を
室温で３時間攪拌した。この混合物を水（２０ｍｌ）中
に入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。抽出物
を水で洗浄し、ＣＨＣｌ３での溶離によってシリカゲル
（メルクのＫｉｅｒｅｌ　　６０，２０ｇ）のカラム上
でクロマトグラフ処理した。溶離液をＴＬＣによって検
査し、所望の留分を集めた。集めた留分を減圧下で濃縮
して４１５ｍｇの表記化合物を無定形粉末としてえた。 収率７２％。

【数１３】

【００５１】実施例１４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）
−３−（Ｎ−３，４−ジヒドロキシフェニル）カーバモ
イルオキシ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（Ｉｅ） ＴＥＡ（３ｍｌ）中の式Ｖａの化合物（４００ｍｇ，０
．３７ミリモル）とアニソール（２ｍｌ）の混合物を室
温で１時間攪拌した。この混合物をイソプロピルエーテ
ルで希釈して表記生成物のジアセトキシフェニル誘導体
（１０８ｍｇ）を沈殿させ、濾過によって集めた。ｐＨ
７のリン酸塩緩衝液（０．３３Ｍ，１０ｍｌ）中の上記
生成物の溶液に、０．８ｍｌのアセチルエステラーゼ（
Ｓｉｇｍａ）を加え、溶液をＮａＨＣＯ３またはクエン
酸の添加によって室温で０．５時間ｐＨ７に保った。 この混合物を濃ＨＣｌの添加によってｐＨ２に酸性化し
、ＨＰ−２０（２０ｍｌ）のカラム上でクロマトグラフ
処理した。このカラムを水で、次にＭｅＯＨで溶離した
。メタノール性留分を真空濃縮し、残渣をＢｏｎｄａｐ
ａｋＣ１８（２０×３００ｍｌ）のカラム上でクロマト
グラフ処理し、このカラムを２．５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
，５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏおよび１２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ
で次々に溶離した。溶離液を２５４ｎｍのＵＶ吸収によ
って検査し、ＵＶ吸収を示す留分を更にＨＰＬＣによっ
てチェックした。所望の生成物を含む留分を集めて真空
濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して表記生成物３１ｍｇ（
１４％）をえた。融点１５０℃（分解）。

【数１４】

【００５２】上記の実施例１〜１４に含まれる合成反応
を下記の反応式４２，４３（図式Ａ）および反応式４４
（図式Ｂ）によって要約して示す。

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【００５３】（生物学的データ）本発明のいくつかの代
表的な化合物の一次評価について、最少阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）をミューラー・ヒントン寒天中の２倍連続寒天希釈
法によって試験微生物の３２菌株に対して決定した。表
１は試験微生物の６群のＭＩＣの幾何平均を示す。

【表１】

【００５４】この系列のセファロスポリンの３種のバク
テリア感染、すなわちエス・アウレウス・スミス、イー
・コリ・ジュールおよびピー・アエルギノサＡ９８４３
Ａに対する生体内抗菌活性を、バクテリア変化直後のマ
ウスに筋肉内投与することによって決定した。表２は対
応する微生物に対するＭＩＣ値との比較において３つの
感染に対する式Ｉａ，ＩａおよびＩｃの化合物のＰＤ５
０を示す。

【表２】

【００５５】表３は式ＩａおよびＩｄの化合物の試験管
内活性を示す。

【表３】

【００５６】嫌気性菌に対する試験管内活性をビー・フ
ラギリスの８菌株についてＧＡＭ寒天中の２倍連続寒天
希釈法によって決定した。表４は式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃお
よびＩｅの化合物のＭＩＣ値を示す。

【表４】

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式１の化合物またはその非毒性の医薬
   的に許容しうる塩、生理学的に加水分解しうるエステル
   または溶媒和物質： 【化１】 ただし、ＹはＮまたはＣＨであり、Ｒ１は水素、６個ま
   での炭素原子をもつ直鎖、枝分かれ鎖、または環状の低
   級アルキル基であるか、または式２の基であり、【化２
   】 〔式中のＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、メチル
   またはエチルであるか、あるいはＲ３とＲ４はそれらが
   結合する炭素原子と一緒になって３〜５個の炭素原子を
   含むシクロアルキリデン環であってもよい）；そしてＲ
   ２は式３および式４からえらばれた基である（ただし式
   中のＲ５は水素またはアセチルである）【化３】 および 【化４】
2. 【請求項２】　　次式５（式中のＹはＣＨであり、Ｃ−
   ３側鎖中の２重結合はＥ形態にある）をもつ請求項１の
   化合物。 【化５】
3. 【請求項３】　　次式６（式中のＹはＮであり、Ｃ−３
   側鎖中の２重結合はＥ形態にある）をもつ請求項１の化
   合物。 【化６】
4. 【請求項４】　　Ｒ２が次式の基に等しい請求項２の化
   合物。 【化７】
5. 【請求項５】　　Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈに等し
   い請求項４の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１がメチルに等しい請求項４の化合
   物。
7. 【請求項７】　　Ｒ１がＨに等しい請求項４の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｒ２が次式の基に等しい請求項２の化
   合物。 【化８】
9. 【請求項９】　　Ｒ１がメチルに等しい請求項８の化合
   物。
10. 【請求項１０】　　Ｒ２が次式の基に等しい請求項３の
    化合物。 【化９】
11. 【請求項１１】　　Ｒ１がメチルに等しい請求項１０の
    化合物。
12. 【請求項１２】　　請求項５の化合物の抗菌有効量と医
    薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤とを含む抗菌医薬
    組成物。
13. 【請求項１３】　　請求項６の化合物の抗菌有効量と医
    薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤とを含む抗菌医薬
    組成物。
14. 【請求項１４】　　請求項７の化合物の抗菌有効量と医
    薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤とを含む抗菌医薬
    組成物。
15. 【請求項１５】　　請求項９の化合物の抗菌有効量と医
    薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤とを含む抗菌医薬
    組成物。
16. 【請求項１６】　　請求項１１の化合物の抗菌有効量と
    医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤とを含む抗菌医
    薬組成物。