JPH04264036A - 薬剤放出用製品及びその使用方法 - Google Patents

薬剤放出用製品及びその使用方法

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JPH04264036A
JPH04264036A JP3256755A JP25675591A JPH04264036A JP H04264036 A JPH04264036 A JP H04264036A JP 3256755 A JP3256755 A JP 3256755A JP 25675591 A JP25675591 A JP 25675591A JP H04264036 A JPH04264036 A JP H04264036A
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therapeutic agent
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antibody fragment
target site
peptide
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JP3256755A
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Thomas S Beggs
トマス・ステユアート・ベツグズ
Paul J Davis
ポール・ジエイムズ・デイビズ
Martine E Verhoeyen
マルテイネ・エリサ・フエルホウイエン
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Original Assignee
Unilever NV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、治療薬を標的部位に放出し標的
部位に結合させる製品及び方法に係る。
【０００２】治療薬が例えばグルコースオキシダーゼの
場合、治療薬を標的部位に結合させる手段として抗体／
抗原結合を使用することは既に提案されている。この酵
素は、分子酸素によってグルコースがグルコン酸に酸化
することを触媒し、その過程で過酸化水素を発生する。 過酸化水素は生体内で急速に分解するが、標的細胞の近
傍に到達することができれば、標的細胞に対する毒性を
発揮し得る。
【０００３】全抗体を使用したかかる提案の一例として
、Ｋｎｏｗｌｅｓ他，　　Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　　Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　　５２　　１４４３（１９
７３）は、標的細胞に結合し得る抗体にグルコースオキ
シダーゼを化学的に結合させ、選択的に排除すべき細胞
に対してグルコースオキシダーゼの細胞致死活性を作用
させる方法を記載している。しかしながら、細胞致死効
果を発揮できるのは、より強力な毒性を有する種を発生
させる別の（非標的）酵素が周囲媒体中に存在している
場合に限られる。
【０００４】ＷＯ８９／１１８６６（Ｒａｍａ　　Ｂｉ
ｏｌｉｎｋ）は、メンドリの免疫化によって得られた抗
Ｓ．ｍｕｔａｎｓ抗体に結合した抗生物質を開示してい
る。
【０００５】免疫結合を得るために全抗体でなく抗体フ
ラグメントを使用することは、ＥＰ−Ａ−１７５５６０
及びＥＰ−Ａ−３１５３６４などの種々の文献に提案さ
れている。これらの文献は、抗体フラグメントに対する
化学的結合について記載している。
【０００６】細菌中で可変ドメインを発現させ、これに
よって抗体のＦｖフラグメントを産生させる技術は、Ｓ
ａｉｋｌ他，　　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　　２３０　　１３
５０（１９８５）及びＯｒａｎｅｉ他，　　Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ　　ＵＳＡ　　８８　　３
８３３（１９８９）に記載されている。抗体フラグメン
トの産生はまた、ＥＰ−Ａ−３６８６８４（Ｍｅｄｉｃ
ａｌ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　Ｃｏｕｎｃｉｌ）におい
ても検討されている。この文献は、必要な機能を有する
タンパク質に結合用ペプチドを介して抗体フラグメント
を結合させ、その結果として、抗体フラグメントのペプ
チド鎖と結合用ペプチドと機能タンパク質との全部を単
一融合タンパク質として発現させる方法を示唆している
。このような単一タンパク質を産生する方法の難点は、
発現されるタンパク質の収率が低いことである。
【０００７】リンカーとして作用する付加ペプチドによ
ってペプチド鎖の末端が延長された抗体フラグメントの
発現は、１９９１年６月１３日付けの本出願人によるＷ
Ｏ９１／０８４９２に記載されている。
【０００８】概括的には本発明の目的は、標的部位に結
合する抗体フラグメントを使用し、抗体フラグメントに
付属した付加ペプチドを介して治療薬を抗体フラグメン
トに結合させ、その結果として治療薬を標的部位に結合
させることである。
【０００９】本発明の１つの目的は、抗体フラグメント
に付属した付加ペプチドを有しており且つ標的部位に結
合し得る抗体フラグメントと、治療薬を付加ペプチドに
結合させる手段とを、同じビヒクル中に含むかまたは異
なるビヒクル間に分配した１種または複数のビヒクルか
ら成る製品を提供することである。
【００１０】本発明の製品は、治療薬を抗体フラグメン
トと同じビヒクル中に含有してもよく、必ずしも同じビ
ヒクル中に含有しなくてもよい。
【００１１】本発明はまた、付属した付加ペプチドと、
治療薬を付加ペプチドに結合させる手段とを有する前記
抗体フラグメントを標的部位に接触させることによって
治療薬を標的部位に放出する方法を提供する。
【００１２】本発明の別の目的は、治療薬を標的部位に
付着させる表面使用製品（ｐｒｏｄｕｃｔ　　ｆｏｒ　
　ｔｏｐｉｃａｌ　　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を製造
するために、付加ペプチドが付属した前記抗体フラグメ
ントを使用することである。
【００１３】抗体フラグメントは前記のごとく、抗体／
抗原結合を介して標的部位に結合し得る。付加ペプチド
は、抗体／抗原結合以外の目的で存在するので、抗体フ
ラグメントのこれらの結合特性を通常は増進させない。
【００１４】抗体フラグメントのペプチド鎖の一端への
ペプチド結合を介して抗体フラグメントに付加的タンパ
ク質を付着させる。その結果として、抗体フラグメント
のこのペプチド鎖がペプチドによって延長され、このペ
プチドは、得られた複合タンパク質の末端部分を形成す
る。タンパク質の一方の末端アミノ酸は抗体フラグメン
トのアミノ酸から成る。他方の末端アミノ酸は付加ペプ
チドのアミノ酸から成る。
【００１５】抗体フラグメントは、所望の標的に対する
抗体のＦｖフラグメントでもよい。かかるフラグメント
は、抗体のＬ鎖及びＨ鎖の可変ドメインだけを含有する
。フラグメントは任意に、２つの結合部位を提供するＦ
（ａｂ）２フラグメントであってもよい。また、抗体の
１つのペプチド鎖の単一可変ドメインと同じ大きさでも
よい。
【００１６】付加ペプチド鎖が付属した抗体フラグメン
トは、細菌中での発現によって産生され得る。細菌は、
ドメインのＣ末端に既に付着した追加ペプチドを有する
可変ドメインを発現させ得る。適当な短い核酸配列を合
成し、可変ドメインをコードする核酸にこの核酸配列を
付加するだけでよい。この処理には標準法を使用し得る
。
【００１７】付着ペプチドを有する抗体フラグメントの
産生は、本出願人による前出のＷＯ９１／０８４９２に
詳細に記載されている。
【００１８】付加ペプチドは、治療薬を付着させる「手
掛かり」として有効である。抗体フラグメントに対する
直接付着は、付着した治療薬が抗原／抗体結合機能を妨
害または阻害する危険を生じる。付加ペプチドに対する
付着はこの危険性を緩和する。付加ペプチドに対する付
着は概して、抗体フラグメントと鎖末端との間のペプチ
ドの一部になることを意味する。
【００１９】治療薬を結合させる手段が、付加ペプチド
と治療薬との間の共有結合だけから成ってもよい。
【００２０】共有結合を介して分子を結合させる化学反
応を用いた分子の結合方法は公知であり、標準法の使用
が可能である。前出のＷＯ９１／０８４９２は抗体フラ
グメントに付属した付加ペプチドに対する共有結合を記
載している。該特許の記載では、共有結合を介して別の
分子に付着し易いような付加ペプチドを設計することを
勧告している。このためには付加ペプチドが特にリシン
残基を含むとよい。
【００２１】治療薬が化学結合を介して結合するとき、
製品は付加ペプチドを伴う抗体フラグメントと付加ペプ
チドに結合した治療薬とを含有するであろう。
【００２２】本発明の別の実施態様によれば、前記の第
１抗体フラグメントに治療薬を結合させる手段が、少な
くとも１つの付加的抗体フラグメントから成る。この場
合に可能な１つの態様では、第１抗体フラグメントに抗
体／抗原結合によって結合し得る第２抗体フラグメント
に治療薬を共有結合させる。
【００２３】または、より好ましい別の可能な態様では
、第２抗体フラグメントを抗体／抗原結合によって治療
薬に結合させる。この場合、２つの抗体フラグメントを
互いに結合させる手段が存在する。かかる手段は、２つ
の抗体フラグメント、特に第１及び第２の抗体フラグメ
ントに付属した抗原性ペプチドに結合し得るＦ（ａｂ）
２フラグメント（二価）から成り得る。
【００２４】より好ましいこの態様の利点は、治療薬と
標的部位との間の完全結合が自発的に成立するので、敏
感な物質が、共有結合の形成に必要な化学反応の影響か
ら免れることである。
【００２５】更に進歩した本発明の別の可能な態様では
、協同的な２種の治療薬を使用し、標的部位に結合し得
る前記抗体フラグメントに双方の治療薬を結合させる手
段を存在させる。この場合、双方の治療薬を標的部位の
近傍で互いに接近して維持することによってその協同作
用を増進することができ、しかも、同じ作用を与えるた
めに比較的嵩高な全抗体を使用するときに生じる立体障
害及び干渉の問題を解消し得る。最適な立体配置を有す
る完全複合体の自発的な形成が促進される。
【００２６】好ましくは、各治療薬を前記第１抗体フラ
グメントに付着させる手段が、少なくとも１つの付加的
抗体フラグメント、特に好ましくは、治療薬の各々に夫
々結合し得る抗体フラグメントから成り、これらの抗体
フラグメントを、標的部位に結合する前記第１抗体フラ
グメントに結合させる手段が存在する。
【００２７】本発明は種々の異なる標的部位に薬剤を放
出するために使用され得る。
【００２８】本発明は特に、抗体フラグメント及びその
他の任意の物質を血流中に導入することが必要な場合と
対照的に、表面使用によってアクセス可能な標的部位に
薬剤を放出するために使用され得る。従って本発明は、
表面使用によって体表面にアクセスできる標的部位、口
腔内の標的部位及び身体から一時的に取り出された物質
中の標的部位に薬剤を放出するために使用され得る。
【００２９】１つの重要な用途は、歯肉上の口腔微生物
叢の種に対する細胞毒性物質の放出である。口腔微生物
叢は多様な種類の微生物種を含む複合生態系である。こ
れらの種の１つを標的部位として選択する。しかしなが
ら、１つの種を標的としたとき、該種とその極く近傍に
存在する別の種との双方を攻撃するという効果が容易に
得られる。従って、歯垢中に存在する１つの種に対する
細胞毒性物質を歯垢に放出することによって、歯垢形成
の主因となる種も含めて歯垢中に存在するすべての種に
対する効果が容易に得られると考えてよい。
【００３０】かかる微生物によって産生される細胞外デ
キストラン自体を標的部位としてもよく、この場合には
、第１抗体フラグメントがデキストランに対する抗体の
フラグメントである。
【００３１】標的として選択され得る種の一例は、Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｍｕｔａｎｓである。この
細菌は、歯垢形成の重要な原因の１つであると同定され
ており、単一感染によって確認すると、歯胚のない動物
の臨床的齲歯病変を誘発し得ることが判明した。Ｓ．ｍ
ｕｔａｎｓは、食事として摂取された炭水化物を利用し
て不溶性多糖マトリックスを合成し、該マトリックスは
、硬質表面に対する付着及びそのコロニー化とエナメル
質を溶解し得る酸の産生とを促進する。これらの特性は
重要なビルレンス決定基であると同定されている。その
他の種及び属も、歯胚のない動物中で酸の産生及び歯垢
の形成を生じさせ、また齲食を開始させることが判明し
ているが、Ｓ．ｍｕｔａｎｓは、酸及び多糖の産生規模
から見て齲歯の重要な原因の少なくとも１つであると認
識されている。
【００３２】標的として選択され得るその他の種は、Ｓ
．ｓａｎｇｕｉｓ、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ及びＡ．ｎａ
ｅｓｌｕｎｄｉｉである。これらはすべて歯垢中に存在
し、歯垢中に通常検出される種のかなりの割合を占める
。これらの３つの種は頻繁に発生するので、やはり好ま
しい標的種であると考えられる。
【００３３】第１抗体フラグメントを歯垢の抗原性成分
と結合させる必要があることは明らかであろう。本発明
の特に好ましい用例では、第１抗体フラグメントが、Ｓ
．ｍｕｔａｎｓ、Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ、Ａ．ｖｉｓｃｏ
ｓｕｓまたはＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉに対する抗体で
あり、治療薬が酵素グルコースオキシダーゼである。
【００３４】別の用例では、歯周病の主因である歯肉下
の微生物叢の種を攻撃する。また、標的種がＢａｃｔｅ
ｒｉｏｉｄｅｓ　　ｇｉｎｇｖａｌｉｓでもよい。
【００３５】これらの口腔使用（歯科保健）のためには
、製品中の（１種以上の）ビヒクルとして口腔内での表
面使用に適したものを用いるとよい。
【００３６】別の可能な用途として、ヒト腫瘍細胞、特
に放射線療法を受けている患者の身体から一時的に取り
出した骨髄の腫瘍細胞を攻撃する治療薬の放出のために
本発明を使用し得る。
【００３７】すべての用途において、治療薬は付属ペプ
チドを伴う抗体とは分離して形成されるであろう。本発
明によれば、種々の物質を治療薬として放出させ得る。 放出可能な重要な物質の１つは、細胞毒性物質を産生し
得る酵素である。グルコースオキシダーゼに関しては前
述した。別の例としてガラクトースオキシダーゼがある
。標的部位が口腔内に存在するとき、この酵素は、ヨー
グルト中に天然に産生するガラクトースを基質とするで
あろう。放出可能な別の物質の例は、スーパーオキシド
を産生するキサンチンオキシダーゼ及び同じくスーパー
オキシドを産生するＮＡＤＰオキシダーゼである。
【００３８】標的部位に放出され得るその他の酵素の例
は、グラム陰性菌の細胞壁を攻撃し得るリゾチームまた
は歯垢の形成を助ける細胞外酵素を攻撃するプロテアー
ゼである。
【００３９】本発明によって放出され得る別の物質とし
て、標的微生物の細胞外酵素を阻害すべく作用する酵素
阻害物質がある。
【００４０】放出可能なさらに別の物質は、標的部位の
近傍の環境を改質すべく作用し得る酸素発生剤または酸
生成剤である。これらは、標的部位が歯肉ポケットに存
在するときに特に適当である。この空洞における酸素発
生またはｐＨ減少は、歯肉ポケットに侵入する嫌気性微
生物に不利な条件を与える。
【００４１】また、制限栄養素を除去し得る物質を放出
させることも可能である。より特定的には、歯肉ポケッ
ト内の標的にアエロバクチン（ａｅｒｏｂａｃｔｉｎ）
、エンテロケリン（ｅｎｔｅｒｏｃｈｅｌｉｎ）または
ポルフィリンを放出させる。これらは鉄との錯体を形成
し、このポケットの侵入細菌が利用できる鉄の濃度を減
少させる。これらの物質は、最も簡単な形態でも治療薬
として使用できるが、適当な抗体と結合し得る抗原性の
グリコシル鎖を有するグリコシル化形態でも使用できる
。または、抗体フラグメントが付着し得る別の任意の部
分に共有結合した形態で使用されてもよい。
【００４２】使用可能な別のタイプの治療薬は、非酵素
性触媒である。これは（１つ以上の）リガンドに付着し
た遷移金属でもよい。例えば、Ｂｏｒｇｇａａｒｄ、Ｆ
ａｒｖｅｒ及びＡｎｄｅｒｓｅｎ，　　Ａｃｔａ　　Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．２５（１９７１）３５４１は、エ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）をリガンドとする鉄
が、過酸化水素を、ヒドロキシルイオンと極めて短命で
あるが極めて毒性の強い遊離ＯＨ基とに変換する反応を
触媒することを記載している。
【００４３】治療薬を２種以上使用する場合としては特
に、互いに協同し得る酵素を使用する場合が考えられる
。グルコースまたはガラクトースオキシダーゼのような
オキシダーゼと、ペルオキシドを使用してハロゲンイオ
ンを変換しペルオキシドよりも毒性の強い酸化ハロゲン
化物を発生させる西洋ワサビペルオキシダーゼのような
ペルオキシダーゼとの組み合わせが特に重要である。 ペルオキシダーゼはまた、ペルオキシドを使用してチオ
シアナートをヒポチオシアナートに変換させる。更に、
治療薬が、共通中間物質に付着した２種類の酵素を含む
ことも可能である。この中間物質は、化学反応によって
酵素を付着させ得る化学的官能性を有する合成ポリマー
から成り得る。適当なポリマーは、分枝の末端にアミノ
基を有する分枝状ポリマーである。
【００４４】グルコースオキシダーゼ及び西洋ワサビペ
ルオキシダーゼは双方とも、グリコシル側鎖を有する酵
素である。かかる酵素はポリエチレンイミンに共有結合
し得る。まず、水溶液中の酵素を過ヨウ素酸塩と共に最
初に酸化させ、グリコシル側鎖中にアルデヒド基を発生
させる。次に、これらの基が、アルカリ性ｐＨ（例えば
ｐＨ９．５）でポリエチレンイミンのアミノ基と共にシ
ッフ塩基を形成し、次いで、ボロヒドリド還元によって
未反応アルデヒド基及びシッフ塩基を還元し得る。シッ
フ塩基は酵素とポリマーとの間のリンクの安定性を向上
させる。
【００４５】（１種以上の）抗体フラグメント及び任意
に（１種以上の）治療薬を医薬として許容される１種以
上のビヒクルに組み込む。
【００４６】（１種以上の）治療薬は該ビヒクルまたは
ビヒクルの１つに含有されてもよいが、治療薬が第１抗
体の付加ペプチドに共有結合しない場合には、治療薬が
生体内の標的部位のほぼ近傍に存在してもよい。その場
合には、本発明による結合は、標的部位に治療薬を集中
させ、標的に対する治療薬の活性を増進する機能を果た
す。
【００４７】自発的に結合し得る複数の抗体フラグメン
トが存在する場合、これらの抗体を複数のビヒクル間に
分配するのが好ましい。治療薬に結合し得る抗体フラグ
メントと治療薬自体とが存在する場合にも同様である。 しかしながら、かかる配慮は必須ではない。抗体フラグ
メントの利点は、抗原／抗体結合によって形成される複
合体が、全抗体との複合体よりもかなり小さく且つより
安定なことである。
【００４８】治療薬と抗体とを含有する１種または複数
のビヒクルを含む製品は種々の形態を有し得る。標的部
位が口腔内の場合、口内洗剤、歯科用軟膏及び口腔内で
溶解するトローチ剤の形態が可能である。複数のビヒク
ルが必要な場合にもこれらの製品形態を使用し得る。製
品は、使用者が使用直前に混合するような２成分口内洗
剤でもよい。
【００４９】製品は、２つの成分を分離して維持するか
または少なくとも混合しないように維持し、使用者の口
腔内に同時に供給して混合させる歯科用軟膏容器に収容
された２成分歯科用軟膏でもよい。かかる２成分歯科用
軟膏製品は公知である。
【００５０】また、複数のビヒクルを用いる別の製品形
態としては、トローチ剤の別々の領域に複合体の種々の
成分を含む口腔内吸引用トローチ剤がある。好ましくは
異なる３つの領域を使用し、複合体の諸成分が第１（抗
標的）抗体から順次遊離されるように構成する。この場
合、複合体は標的部位で形成される。
【００５１】複数のビヒクルを用いるために、２つのビ
ヒクル形態を組み合わせて使用し、例えば、歯科用軟膏
の使用後に口内洗剤またはトローチ剤を使用してもよい
。
【００５２】治療薬が酵素のとき、製品は、酵素作用の
基質を含有するかまたは標的部位に存在する酵素基質を
利用する。従って酵素が口腔内の標的部位に与えられる
グルコースオキシダーゼのとき、製品は、食事として摂
取されたグルコースを酵素基質として利用するか、また
は製品に組み込まれグルコースオキシダーゼとは分離し
て維持されたグルコースを酵素基質とする。
【００５３】２種類の酵素を使用する場合、製品は両方
の酵素、例えばグルコースとハロゲン化物との双方を含
有してもよい。または基質を１種類だけ含有してもよく
、または基質を全く含有せず、別のソースから発生して
標的部位に存在している基質を利用してもよい。
【００５４】本発明の好ましい実施例を添付図面に基づ
いて説明する。
【００５５】標的１０の抗原性部位１２に付着するため
に、付加ペプチド１６を伴うＦｖ抗体フラグメント１４
が存在する。付加ペプチド１６は、Ｆｖフラグメントの
２つのペプチド鎖の一方の鎖の遠位（Ｃ−末端側）端に
付属して該ペプチド鎖を延長している短いペプチド１７
の複数の反復単位である。
【００５６】治療薬はグルコースオキシダーゼ（Ｇ．Ｏ
ｘ）及び西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）である
。各オキシダーゼが、該当酵素に夫々特異的なＦｖフラ
グメント１８，２０に結合し、Ｆｖフラグメントの１つ
のペプチド鎖に付属したペプチド１７の１つの反復単位
を有する。
【００５７】抗酵素Ｆｖフラグメント１８，２０に付属
したペプチド１７は、これらのペプチド１７に特異的に
結合するＦ（ａｂ）２フラグメント２２を介して抗標的
Ｆｖフラグメント１４のペプチド１６の部分１７に結合
する。Ｆ（ａｂ）２フラグメント２２は二価なので、酵
素が付着した抗酵素フラグメントを抗標的フラグメント
１４に付着させるブリッジを形成し得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】標的部位に形成された複合体の説明図である。
【符号の説明】
１０　　標的 １２　　抗原性部位 １４　　Ｆｖ抗体フラグメント １６　　付加ペプチド １８，２０　　Ｆｖフラグメント ２２　　Ｆ（ａｂ）２フラグメント

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　抗体フラグメントのペプチド鎖の末端
    が付加ペプチドによって延長されるように、ペプチド結
    合を介して該抗体フラグメントに付属した付加ペプチド
    を有しており且つ標的部位に結合し得る抗体フラグメン
    トと、治療薬を付加ペプチドに結合させる手段とを、同
    じまたは異なるビヒクル中に含有することを特徴とする
    １種または複数のビヒクルから成る製品。
  2. 【請求項２】　　治療薬を結合させる手段が、前記付加
    ペプチドに結合し得る少なくとも１つの付加的抗体フラ
    グメントから成ることを特徴とする請求項１に記載の製
    品。
  3. 【請求項３】　　更に、付属した付加ペプチドを有して
    おり且つ治療薬に結合し得る第３の抗体フラグメントを
    含み、前記第２の抗体フラグメントが双方の付加ペプチ
    ドに結合し得ることを特徴とする請求項２に記載の製品
    。
  4. 【請求項４】　　更に、治療薬を含有することを特徴と
    する請求項１から３のいずれか一項に記載の製品。
  5. 【請求項５】　　治療薬が酵素であることを特徴とする
    請求項１から４のいずれか一項に記載の製品。
  6. 【請求項６】　　酵素がオキシダーゼであることを特徴
    とする請求項５に記載の製品。
  7. 【請求項７】　　更に、第１抗体フラグメントの付加ペ
    プチドに第２治療薬を付着させる手段を含むことを特徴
    とする請求項１から６のいずれか一項に記載の製品。
  8. 【請求項８】　　（１種以上の）ビヒクルが口腔内での
    表面使用に適していることを特徴とする請求項１から７
    のいずれか一項に記載の製品。
  9. 【請求項９】　　標的部位に結合し得る抗体フラグメン
    トが、歯垢の抗原性成分に対する抗体のフラグメントで
    あることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に
    記載の製品。
  10. 【請求項１０】　　標的部位に結合し得る抗体フラグメ
    ントが、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓ．ｓａｎｑｕｉｓ、Ａ．
    ｖｉｓｃｏｓｕｓまたはＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉに対
    する抗体のフラグメントであることを特徴とする請求項
    １から９のいずれか一項に記載の製品。
  11. 【請求項１１】　　製品または少なくとも１種のビヒク
    ルが、口内洗剤、歯科用軟膏またはトローチ剤によって
    与えられることを特徴とする請求項１から１０のいずれ
    か一項に記載の製品。
  12. 【請求項１２】　　請求項１から１１のいずれか一項に
    記載の製品を標的部位に接触させることを特徴とする治
    療薬を標的部位に放出する方法。
  13. 【請求項１３】　　抗体フラグメントのペプチド鎖の末
    端が付加ペプチドによって延長されるように、ペプチド
    結合を介して該抗体フラグメントに付属した付加ペプチ
    ドを有しており且つ標的部位に結合し得る抗体フラグメ
    ントを、付加ペプチドに結合した治療薬または治療薬を
    付加ペプチドに結合させる手段と共に、標的部位に接触
    させることを特徴とする治療薬を標的部位に放出する方
    法。
  14. 【請求項１４】　　治療薬を標的部位に付着させる表面
    使用製品を製造するための請求項１に記載の抗体フラグ
    メントの使用。
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