JPH0426675A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（Ｉ） で示される２、６−シメチルー４−（３’−二トロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルと式（ＩＩ）のアルコラードとを
反応させて、式［１１１）で示される２、６−シメチル
ー４−（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−
β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステ
ル又はその塩を製造する方法に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕上記〔
■〕式で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体又は
その塩は冠血管用剤として有用な化合物であり、従来こ
れの製造方法としては次のような方法が知られている。

（１）特公昭５５−４．５０７５号公報による方法式［
ＩＶ）で示される２−（３’−二トロペンジリデン）ア
セト酢酸エステルと式（Ｖ）で示されるアセト酢酸エス
テルにアンモニアを反応させるが、又は式［ＩＶ）の化
合物と式（Ｖｌ）で示されるβ−アミノクロトン酸エス
テルを反応させることにより、式〔■′〕 （式中Ｒ１とＲ２は一方がメチル基であり、他方はＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基を意味する）の化
合物を得る方法。

（２）特公昭５６−６４１７号公報による方法上記式〔
■〕で示されるアセト酢酸エステルをｍ−ニトロベンズ
アルデヒド及び式（ＶＩ）で示されるβ−アミノクロト
ン酸エステルと反応させることにより、式〔ｍ’）（Ｒ
工とＲ２は上述の通り）の化合物を得る方法。

（３）特公昭５６−１１７０２号公報による方法上記式
〔■〕　（式中Ｘはハロゲンを表わす）で示される１、
４−ジヒドロピリジン誘導体とＮベンジル−Ｎ−メチル
アミンを反応させて、式［ｍｙ　）の化合物を得る方法
。

以上のいずれの方法も目的物の式〔■〕の化合物が非対
象のジエステルであるために、副反応をさけるべくまわ
りくどい反応を行なっており、収率も満足すべきもので
はない。

（４）特公昭５９−３０７０４号公報による方法式〔１
′〕 （式中、Ｒは保護基である。） で示される化合物、即ち式〔Ｉ〕の化合物の保護体に式
［ｆｆ）の化合物を反応させて、式Ｃｍ３の化合物を得
る方法。

なお、この公報の方法は、式〔Ｉ′〕の化合物にアミノ
アルコールを反応させるとされているが、明細書には該
アルコールはアルカリ金属のアルコラード、即ち式（Ｉ
Ｉ）の化合物として反応に供することが好ましいと記載
され、後述するように、その実施例はアミノアルコール
をアルコラードに変え、アルコールの不存在下に反応を
行なうものである。

しかし、この方法は、式〔■〕の化合物の１．４−ジヒ
ドロピリジン環のＮ原子を保護した後、式（ＩＩ）の化
合物を反応させ、最後に保護基を脱離するものであり、
工程が繁雑である。また、この公報に記載された本発明
の目的物質と同一の化合物を得る方法は、その実施例４
に記載されているが、溶媒にベンゼンを使用しており、
がっＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール１　ｍ
Ｑ（０，００６モル）に６０％油性水素化ナトリウム３
００■（０，００７５モル）を加えてアルコールをアル
コラード化し、従ってアルコールの不存在下にアルコラ
ードと１−二トキシメチル２．６−シメチルー４−（ｍ
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル８００ｍｇ　（０，
００２モル）を反応させるもので、この方法によれば目
的物を得ることができる。しかし、この公報に示された
ような式〔Ｉ〕の化合物をいったん保護した後に反応を
行なう方法ではなく、式［１１の化合物を保護すること
なく直接反応に供する場合は、後述する実験結果に示し
たように、溶媒がベンゼンでは反応がうまく進行せず、
また、アルコール、即ち、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノエタノールの不存在下でも反応がうまく進行せず、
式（ＩＩＩ）の目的物が得られないものである。

（５）西独特許公開公報第２９２８０２２号による方法 この方法は、式ＣＩ）の化合物とＮ−ベンジルＮ−メチ
ルアミノエタノールとを触媒としてアルミニウムアルコ
キシド、好ましくはアルミニウムイソプロポキサイドを
使用し、溶媒として無極性の炭化水素、好ましくはトル
エンを使用して反応させるものである。

しかし、この方法は式（１）の化合物が無極性溶媒に溶
解し難く、懸濁状態で反応を行なうもので、厳しい条件
を採用しており、また副生ずるメタノールをアゼオトロ
ビックに留去する必要もあり、工業的に不利であり、本
発明者らの検討によれば、この方法では式〔■〕の目的
物が得られないものである。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、式（１３の化
合物を保護することなく直接式（Ｕ）の化合物と反応さ
せて、効率よく工業的有利に式（ｎＴ）の目的物を得る
方法を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段及び作用〕本発明者らは、
上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ
）の化合物にジオキサン中太［１１）のアルコラードを
Ｎ−ベンジル−Ｎメチルアミノエチルアルコールの存在
下で作用させて部分的にエステル交換することにより、
式（ＩＩＩＩの目的物が工業的に有利に得られることを
知見し、本発明を完成するに至った。

（式中Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属
原子を表わす） 本発明の出発原料である対象ジエステルＣＩ）の合成を
行なうには、溶媒として低級アルコール、好ましくはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール２００容〜３
００容を用いてアセト酢酸メチルエステル２．５モルと
ｍ−ニトロベンズアルデヒド１モルおよび戻酸水素アン
モニウム約１．３モルを撹拌下に６０℃〜７５℃、好ま
しくは７０℃〜７４℃で５〜１０時間、好ましくは６〜
８時間反応させたのち、放冷するもので、これにより析
出結晶として目的物の対象ジエステルＣＩ）が得られる
。上述のごとくして得られた対象ジエステル（１）はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必要なら
ばアセトンから再結晶により精製し、次の反応に用いる
こともできる。

上のようにして得られた対象ジエステル（１１を部分的
にエステル交換するには、ジオキサン３０００容〜７０
００容に対象ジエステル〔１３１モルを溶解し、これに
１〜８モル、好ましくは１．５〜３モルのアルコラード
〔■〕と、０．２〜２モル、好ましくは０．８〜１．２
モルのＮ−ベンジルーＮ−メチルアミノエチルアルコー
ルを加え、２０〜８０℃、好ましくは３ｏ〜４０℃で４
〜２４時間、好ましくは８〜１２時間撹拌下に反応を行
ない１次いで反応液を通常の化学操作、例えば抽出、カ
ラムクロマトグラフィー等で処理して目的物を単離し、
必要ならばこれを常法により適当な無機又は有機の塩と
する。

なお、このとき用いるアルコラードとしてはナトリウム
アルコラード、カリウムアルコラード、カルシウムアル
コラードが適当である。

次に、本発明の実施例を示すが、本発明はその要旨を逸
脱しないかぎり下記の例によって制限を受けるものでは
ない。

〔実施例〕

メタノール４０ｍＱに炭酸水素アンモニウム１５．５ｇ
　（０，１９６モル）とアセト酢酸メチルエステル４．
３．２ｇ　（０，３７２モル）及びｍ−ニトロベンズア
ルデヒド２２．５ｇ　（０，１４９モル）を加え、撹拌
下に７２〜７４℃で８時間反応させた。反応物を一夜室
温に放置し、析出結晶を枦取し、メタノールで洗浄し、
減圧乾燥して、２，６−シメチル−４−（３’−二トロ
フェニル）−１，４ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル結晶４４．ｏｇを得た。必要な
らばアセトンから再結晶する。融点２１４℃。

次いで、上記化合物３．４６ｇ　（０，０１モル）をジ
オキサン３５蔽に溶かし、ナトリウムＮ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノエトキサイド３．７５ｇ　（０，０２モ
ル）及びＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルアルコ
ール１６．５ｇ　（０，１モル）を加えて８時間室温で
反応させた。反応液を水中に流入し、ジクロルメタン抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去回収し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付す。クロロホルム−メタノール混液（容量
比１００：１）を溶離液として溶出し、目的物を含む溶
出液を集めて溶媒を留去し、２，６−シメチルー４−（
３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル２．１
５ｇを得た。

また必要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、溶媒
を留去し、アセトンから再結晶することにより、塩酸塩
を得る。融点１６８〜１７０°Ｃ（塩酸塩）。

赤外吸収スペク１−ル　特徴的吸収（■−１）：３３６
０．３２４０，３１５０，３０６０゜２９４０．２７９
０，２５８０．１Ｇ９０゜１６４０、　１６２０ 核磁気共鳴吸収スペクトル（塩基）（重クロロホルム）
（δ＋　ＰＰ”）　　’ ３４　（６Ｈ，Ｓ、Ｃ２，５−ＣＨ５）。

６２　（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ，Ｎ＜）。

５０　（２Ｈ，ｓ、−Ｃ旦２−Ｃ６Ｈ９）６３　（３Ｈ
、ｓ　、　　ＣＯＯＣＨ３）　。

１７　（２Ｈ，ｔ、−ＣＯＯＣＨ２−）１７　（ＬＨ，
ｓ、Ｃ４−Ｈ）。

１４　（ＬＨ，ｓ、＞Ｎ−Ｈ） （塩基）：Ｍ／ｅ＝４７９ 次に、本発明の効果を明確に示すため、以下の実験を行
った。

〔実験１〕 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノールｌｄ　（０
，００６モル）をベンゼン４ｄに溶かし、室温で６０％
油状水素化ナトリウム３００■（０，００７５モル）を
加え、３０分間かきまぜた。この溶液に２，６−シメチ
ルー４−（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル６９
３■（０，００２モル）を加え、室温で２時間かきまぜ
た。

反応終了後、溶媒を留去し、クロロホルム：アセトンを
溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付したところ
、原料化合物である２、６−シメチルー４−（３’−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジメチルエステル３．０４ｇ　（回収率８
７．９％）が回収された。他は不純物であり、本発明の
目的物は得られなかった。

〔実験２〕 反応時間を２時間から６時間に延長した以外は実験１と
同様に処理したが、原料化合物２，６−シメチルー４−
（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル２．９１ｇ　
（回収率８４．１％）を回収した（他は不純物である）
だけで、本発明の目的物は得られなかった。

〔実験３〕 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール１．６５ｇ
　（０，１モル）をジオキサ’）　３５　ｍｉｉに溶か
し、金属ナトリウム０．４６ｇ　（０，０２モル）を加
えた後、撹拌下に加熱還流した。反応後室温にもどし、
２，６−シメチルー４−（３’ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
エステル３．４６ｇ（０，０１モル）を加え、室温で２
４時間かきまぜた後、酢酸１．１５ｍＱ　（０，０２モ
ル）を加えて反応を止めた。

また、」二記実験において、溶媒としてジオキサンに代
えてベンゼン、トルエンを使用した以外は同様の操作を
行なった。

更に、上記実験において、上記各溶媒を用い、実験例１
と同様にＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノールを
全てアルコラードに変え、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノエタノールの不存在下で同様の操作を行なった。

上記実験で得られた結果（本発明の目的物質及び原料化
合物の高速液体クロマトグラフィーによる収率もしくは
回収率）を第１表に示す。

第　　１　　表 ＊Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノエタノールなお、分
析条件は下記の通りである。

分析条孔 内標準溶液： パラオキシ安息香酸プロピルのメタノール溶液（３→５
０００）１ｍＱにメタノール・水混液（１：　１）を加
えて１０ｍ１としたもの検出器： 紫外吸光光度計（測定波長２５４ｎｍ）カラム： 内径的６　ｍｍ　、長さ約１５ａｎのステンレス管に５
μｓのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。

カラム温度： ３０℃ 移動相： メタノール・ｐＨ３，０１−ペンタスルホン酸ナトリウ
ム溶液（注１）混液（６：４）流　量： 塩酸ニカルジピンの保持時間が約８分になるように調整
する（約１　、０　ｍＱ／ｍ１ｎ）。

（注１）Ｏ，ＯＩＭ　　１−ペンタスルホン酸すｌ〜リ
ウム溶液に氷酢酸を加えて ｐＨを３．０に調整する。

〔実験４〕 撹拌装置と連続的にメタノールを留去するための蒸留装
置を付したフラスコ中に２，６−シメチルー４−（３’
−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル３．４．６ｇ　（０
，０１モル）、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルベン
ジルアミン１．５０ｇ（０，００９モル）及び無水トル
エン２０ｄを加えた。次いでアルミニウムイソプロポキ
サイド０．１５ｇを加えて撹拌下に１２時間加熱還流し
た。その際、メタノール・トルエンの共沸混合物を精留
塔で分離した。反応後放冷し、析出物をろ集した。ろ壊
物をアセトンから再結晶したところ、原料化合物２，６
−シメチルー４−（３’−二トロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５ジカルボン酸ジメチルエステ
ル３．１２ｇ　（回収率９０．２％）が回収された。他
は原料等の不鈍物であり、本発明の目的物質は得られな
かった。

〔実験５〕 アルミニウムイソプロポキサイド０．１５ｇの代わりに
ナトリウムＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキサイ
ド０．４１ｇを加える以外は実験４と同様に処理したが
、原料化合物２，６−シメチルー４−（３’−二トロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル２．５１ｇ　（回収率７２，５
％）を回収した（他は原料等の不純物である）だけで、
本発明目的物質は得られなかった。

以上の結果より、溶媒にジオキサンを使用し、かつＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルアルコールの存在下
で反応させることにより、２，６−シメチルー４−（３
’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの部分エステル交
換化が良好に進み、目的物を有利に得られることが認め
られる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、式（Ｉ）の対象ジエステルをそのピリ
ジン環の窒素原子を保護することなく直接式〔■〕の化
合物と反応させて、好収率で式（ｍ）の目的物を得るこ
とができ、しかもこのように式（１）の化合物の保護、
脱保護の必要がなく、工程が短縮化されて、工業的に有
利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・〔 I 〕 で示される２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェ
   ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
   ン酸ジメチルエステルにジオキサン中式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・〔II〕 （式中Ｍは金属原子を示す） で示されるアルコラートをＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア
   ミノエチルアルコールの存在下で反応させることを特徴
   とする式〔III〕で示される２，６−ジメチル−４−（
   ３′−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
   ３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ
   −ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル又はそ
   の塩の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・〔III〕