JPH0426685A - 新規６Ｈ‐ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔１，２‐ｂ〕ピラン‐６‐オン誘導体、その製法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＬＬ上例肌■旦互 本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には腫瘍
細胞の増殖を阻害し、制癌効果を発揮す゛る新規な６Ｈ
−ベンゾ［ｄ］ナフト［１，２−ｂ］ピラン６−オン誘
導体、その製法及びその用途に関する。

従未二茨歪 癌化学療法の分野においては、すでに多数の化合物が医
薬として実用化されている。しかしながら、様々な種類
の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分ではなく、また
、これらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性の問題も臨床上
の使用法を複雑にしているし第４７回日本癌学会総会記
事、１２〜１５頁（１９８８年）参照］。

このような状況下、癌治療の分野においては、常に新規
制癌物質の開発が求められている。特に、既存の制癌物
質に対する耐性を克服し、既存の制癌物質が充分に効果
を発揮できない種類の癌に対して有効性を示す物質が必
要とされている。

このような現状に鑑み、本発明者らは広（微生物代謝産
物をスクリーニングした結果、抗腫瘍活性を有する新規
な６Ｈ−ベンゾ［ｄｌナフト［Ｉ、２ｂ］ピラン−６−
オン誘導体を見出し、それらの化合物について、先の特
許出願（特願平２−１７４８２号）において開示した。

が　決しよ−と　る　題 先の特許出願（特願平２−１７４８２号）において開示
した６Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［１，２−ｂ］　ピラン
−６−オン誘導体に化学的修飾を加え、さらに優れた抗
腫瘍活性を有する化合物を創製することが本発明が解決
しようとする課題である。

！題を　決　るための 本発明者らは、上記課題を解決すべく抗腫瘍性物質につ
いて微生物代謝産物を広（スクリーニングして得た新規
な６Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［１，２−ｂ］ピラン−６
−オン構造を有する抗腫瘍性物質についてその誘導体を
合成し、後記−形式［１］で表される新規な化合物が優
れた抗腫瘍作用を示すことを見出し、本発明を完成した
。

即ち、本発明は一般式 ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲｊはそれぞれ独立に水素原子
、低級アルキル基、α−Ｌ−ラムノピラノシル基又は式
％式％ は１〜４を示し、ｎは１〜３を示し、Ａはアミノ基、モ
ノ低級アルキルアミノ基、モノシクロアルキルアミノ基
又は３〜７員の少なくとも１個の窒素原子を含む複素環
基を示し、さらに、該−（ＣＨ２）、−１−（ＣＨ２）
。

及び複素環基上の水素原子は低級アルキル基で置換され
ていてもよい）で表される基を示す。但し、Ｒ１及びＲ
２が水素原子を示す場合、Ｒ３はメチル基ではなく、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がα−Ｌ−ラムノピラノシル基を示
す場合、Ｒ３は水素原子又はメチル基ではなく、Ｒ１が
α−Ｌ−ラムノピラノシル基、Ｒ２が水素原子を示す場
合、Ｒ３はメチル基ではない］で表される６Ｈ−ベンゾ
［ｄ］ナフト［１，２−ｂ］　ピラン−６−オン誘導体
及びその医薬上許容される塩、その製法並びにその用途
に関するものである。

次に本明細書において用いられる用語の定義を記載する
。

「低級」なる語は、この語が付された基の炭素数が５個
以下であることを意味する。したがって、低級アルキル
基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基等の炭素数１〜５個のフルキル基を意味す
る。モノ低級アルキルアミノ基とは、例えばメチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピ
ルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソ
ペンチルアミノ基等の炭素数１〜５個のモノアルキルア
ミノ基を意味し、ジ低級アルキルアミノ基とは、例えば
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルア
ミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基等の
炭素数１〜５個のアルキル基を窒素原子上に有するジア
ルキルアミノ基を意味する。シクロアルキルアミノ基と
は、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、
シクロペンチルアミノ基、シクロへキシルアミノ基、Ｎ
−メチルーＮ−シクロプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−
Ｎシクロペンチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプ
ロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミ
ノ基、Ｎ−エチル−Ｎ〜シクロへキシルアミノ基等の炭
素数３〜６個で環を形成するシクロアルキル基を１個の
み有するシクロアルキルアミノ基又はこれらのシフクロ
アルキルアミノ基の窒素上の水素原子がさらに低級アル
キル基で置換されたシクロアルキルアミノ基を意味する
。３〜７員の少な（とも１個の窒素原子を含む複素環基
とは、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピロリニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピリジ
ル基、ベルヒドロアゼピニル基等のへテロ原子として１
個の窒素原子のみ含有する３〜７員の飽和若しくは不飽
和の複素環基又はイミダゾリジニル基、イミダゾリニル
基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペラジニル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等のへテロ原
子として１個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子からなる群から選ばれる１若しくは２個のへ
テロ原子を含有する５〜７員の飽和若しくは不飽和の複
素環基を意味する。

また、該複素環基は、低級アルキル基、水酸基、カルボ
キシル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低
級アルキルアミノ基、５若しくは６員の環状アミノ基（
１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等）
で置換されていてもよい。

脱離基とは、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等
のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基若しくは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニ
ルオキシ基若しくはアリールスルホニルオキシ基を意味
する。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明の化合物は、一般式 ［式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に水素原子又はα
−Ｌ−ラムノピラノシル基を示し、Ｒ６は水素原子又は
メチル基を示す。但し、Ｒ４及びＲ１′が水素原子を示
す場合、Ｒ６はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、Ｒ６
がα−Ｌ−ラムノピラノシル基を示す場合、Ｒ６は水素
原子又はメチル基であり、Ｒ４がα−Ｌ−ラムノピラノ
シル基、Ｒ６が水素原子を示す場合、Ｒ６はメチル基で
ある］で表される化合物に １）一般式 ％式％［［ ［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ７は低級アルキル基又は
式ニー　（ＣＨ，）、、、−Ａ若しくは−（ＣＨ，）ｌ
ｌＣＯ−Ａ　（ここに、式ニー　（ＣＨ２）、−Ａ及び
−（ＣＨ，）。Ｃｏ−、Ａは第１請求項に記載される意
味を有する）で表される基を示す］で表される化合物を
塩基の存在下に反応させる工程。

２）グリコシド結合を加水分解する工程以上の工程のう
ち１以上を行ない、さらに必要に応じて医薬上許容され
る塩に変換することにより製造される。

化合物［１１］又は化合物［ＩＩ］のグリコシド結合を
加水分解して得た化合物と化合物［１１１］の反応は、
通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、適当な塩基を
用いて行なわれる。このような溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロパツール等の
アルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、＃、＃−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒若し
くはこれらの混合溶媒又はこれらと水との混合溶媒が挙
げることができ、用い得る適当な塩基としては、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナ
トリウム、水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物等
を挙げることができる。

この縮合反応を行なうに際しては、−形式［Ｉｒ］の化
合物又はそのグリコシド結合を切断して得られる化合物
１モルに対して、通常、−形式［Ｉ］の化合物１〜３モ
ルが用いられる。また、必要に応じて化合物［１ｒｒｌ
を当モル以下用いることもできる。

塩基の使用量は、原料化合物に対して等モル又は過剰量
であり、通常は１〜４モルである。

反応温度は、０°Ｃ〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０
°Ｃ〜１００°Ｃであり、反応時間は特に制限されるも
のではないが、通常０．５〜２４時間である。

また、必要に応じて、窒素又はアルゴン等の不活性ガス
の雰囲気下に反応を行なうことは反応を円滑、かつ、効
率よく進行させる上で有利である。

また、−形式［Ｉｒ］で表される化合物、又はこの化合
物［１１］と一般式［Ｉ［［］で表される化合物との縮
合反応で得られる化合物のグリコシド結合を加水分解す
る工程は、水又は水とアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の混合溶媒中、酸（塩酸、硫酸、臭化水
素酸、リン酸等）を触媒として用いて、室温又は加温条
件下、例えば３０６Ｃ〜溶媒の沸点までの温度範囲にお
いて、通常０．５〜３時間加温する方法を挙げることが
できるが、反応温度と反応時間はこの条件に制約される
ものではない。例えば、グリコシド結合の切断は、酸を
含むアルコール類、例えば塩酸−メタノール等の溶液中
で、通常、室温〜溶媒の沸点までの温度で１〜２４時間
反応させることによって達成される。

上記縮合反応及び加水分解反応後の生成物の単離・精製
は、当該技術分野における公知の方法、例えば溶媒抽出
、再結晶、クロマトグラフィーにより行なうことができ
る。

上記工程で得られる化合物を医薬上許容される塩に変換
する工程は、例えば前記の製法により製造される遊離体
に当分野で慣用されている技術を適用することにより製
造することができる。

医薬上許容できる塩の具体例としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸
水素塩若しくは過塩素酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩
、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩
、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩若しくはアスコル
ビン酸塩等の有機酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩若しくはトルエンスルホン酸塩等の
有機スルホン酸塩、又は、例えばアスパラギン酸塩若し
くはグルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。

また、塩に変換する方法の具体的な一例としては、例え
ば本発明の化合物の遊離塩基を水に懸濁し、計算量より
わずかに過剰の塩酸などの酸を含有する水を加えてｐＨ
４〜５とすることにより溶解し、この溶液を凍結乾燥に
付することにより対応する塩酸塩とする方法を挙げるこ
とができる。

なお、本発明化合物の製造に用いられる一般式［ＩＩ］
で表される化合物は、本発明者らが前記光の特許出願（
特願平２−１７４８２号）に開示した方法により製造す
ることができる。

一般式［１］で表される本発明化合物は、種々の癌細胞
に対して優れた増殖阻害活性を示し、抗腫瘍剤としての
用途が期待される有用な化合物である。

このことを立証するために、以下に薬理試験例を挙げて
説明する。なお対照化合物としてＢＥ−１２４０６Ａ［
ｌ−ヒドロキシ−１０−メトキシ−８−メチル−１２−
α−Ｌ−ラムノピラノシルー６Ｈ−ベンゾ［ｄ］カプト
［１，２ｂ］ピラン−６−オン（特願平２−１７４８２
号参照）］を用いた。

抗１１１Ｙ用 （１）検液の調製 被検化合物（２０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍ
ｌ）に溶解し、逐次希釈して検液とした。

（２）等細胞培養用培地 ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５、ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１は
牛胎児血清ｌＯ％含有ＤＭＥＭ培地を用い、ＰＣｌ３は
、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ−１６４０培地を用い
た。

（３）測定方法 ３ＸＩＯ３個の癌細胞を含む細胞培養用培地１００４を
９６穴のマイクロプレートに分注し、３７°Ｃで２４時
間、５％Ｃ０２下で培養したのち、上記の検液１１４を
加え、３７°Ｃでさらに７２時間、５％Ｃｏｔ下で培養
したのち、細胞を５０％トリクロロ酢酸で固定し、０．
４％スルホローダミンＢで染色した。染色された細胞か
ら１０ｍＭ　　トリス液を用いて色素を抽出し、５４０
ｎｍにおける吸光度を測定して対照群と比較した。その
結果、本発明化合物はヒト癌細胞の増殖を顕著に阻止し
た。癌細胞の増殖を５０％阻止する濃度（Ｉ　Ｃ８Ｑ　
） を測定し、第１表にまとめた。

第１表 以上のように本発明化合物はヒトの胃癌細胞、大腸癌細
胞及び肺癌細胞に対し、その増殖を顕著に阻止すること
から臨床的に抗腫瘍剤として使用できることが期待され
る。

本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態と
しては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口剤、又は例えば溶
液若しくは懸濁液等の殺菌した液、状の非経口剤が挙げ
られる。

固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は
粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加
物を使用して製造することもできる。そのような添加物
としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例え
ばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類、例えばス
テアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、
例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレング
リコール等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウ
ム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例
えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール
等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導
体、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビア
ゴム等通常ｍｌいられる添加物が挙げられる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製
剤は一般的には０．１〜ｌＯＯ重量％、好ましくは５〜
１００重量％の有効成分を含む。

液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピー
ナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等、液状製剤に
おいて通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、
シロップ剤又は注射剤等の形態として製造される。

特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射
で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸
留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）
若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、
又はこれらの混合溶液が挙げられる。

また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末の
まま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形
態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜ｌＯ＊
量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。

また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０
．５〜１０重量％の有効成分を含む。

本発明化合物の実際に好ましい投与量は、使用される化
合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治
療すべき特定部位、宿主及び腫瘍によって変化すること
に注意すべきである。例えば、１日当りの成人１人当り
の投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００　ｍｇ
であり、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、１
日当り１０ないしＬｏｏｍ（７である。なお、投与回数
は投与方法及び症状により異なるが、１回ないし５回で
ある。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない
。

実施例１ １０−メ　キシ−８−メチル−１−２−ピペリジノエキ
シ）−１２−α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー６Ｈ−
ベロ０％油性水素化ナトリウム４．０ｍｇ　（０，１ミ
リモル）をアルゴンガス中において、／Ｖ、＃−ジメチ
ルホルムアミド２００Ｉｌｌに懸濁し、水冷下に１−ヒ
ドロキシ−１０−メトキシ−８−メチル−１２−α−Ｌ
−ラムノピラノシルオキシー６Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト
［１，２−ｂ］ピラン−６−オン（以下ＢＥ−１２４０
６Ａと略す）　４０ｍｇ（０，０８５ミリモル）をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２７に溶解した溶液を添加し
た。室温において３０分間撹拌したのち、１−（２−ク
ロロエチル）ピペリジン３７．６ｍｇ　（０，２５５ミ
リモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを
添加し、室温において１６時間撹拌した。反応溶液に水
１５ｙｙ＋Ａ’を添加し、ＩＮ塩酸を用いてｐＨ２，０
に調整したのち、酢酸エチル６０ｍ１を３回に分けて用
いて抽出し、未反応物を除去したのち、水層のｐＨをＩ
Ｎ苛性ソーダを用いて、９０に調整した。この水層を酢
酸エチル９０ｍ１を３回に分けて用いて抽出した。酢酸
エチル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮
乾固した。

得られた反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー［
キーゼルゲル６０、米国メルク社製、クロロホルム／メ
タノール（５：　１）で溶出］に付し、目的物を含む両
分を集め、減圧下に溶媒を留去して表題化合物３１．０
ｍｇ（収率：６３％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δｐ、１１）　：　１．２５
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．３８〜１．４
６　（２Ｈ，ｍ）、　１．５２−１．６０（４Ｈ，ｍ）
、　２．５０　（３Ｈ，ｓ）、　２．５６〜２．６０　
（４Ｈ。

ｍ）、　２．８６〜２．９４　（２Ｈ，ｍ）、　３．３
９　（ＩＨ。

ｍ）、　３．７５−３．８５　（２Ｈ，ｍ）、　４．０
８　（３Ｈ。

ｓ）、　４．０９〜４．１１　（ＩＨ，ｍ）、　４．２
８　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　４．６７　（ＩＨ，ｂｒｓ）
、　４．９０（ＩＨ，ｂｒｓ）、　５．０８　（ＩＨ，
ｂｒｓ）、　５．２８　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ　＝　１．５Ｈｚ）、　７．１９　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）。

７．５０　（ＩＨ，ｓ）、　７．５８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）。

７．８０　（ＩＨ，ｓ）、　７．９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）。

８．７８　（ＩＨ５） ＩＲシ五ｃｍ−’　＋　３４３０．２９２０．１７３０
．１５８５゜１４５０、１３９０．１３３０．１１２０
．１０５０．９７０゜ＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５８０　［Ｍ　＋　Ｈ］′″ 実施例２ 主２ ＢＥ−１２４０６Ａ　４０ｍＱ　（０，０８５ミリモル
）と１（２−クロロエチル）ピロリジン３４ｍＱ　（０
，２５５ミリモル）及び６０％油性水素化ナトリウム４
　、０　ｍｇ（０，１ミリモル）を用い実施例１と同様
の反応を行い表題化合物２９．４ｍｇ　（収率：６１．
２％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ、ｎ）　：　１．２５　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．７０−１．７６　
（４Ｈ，ｍ）、　２．５０　（３Ｈ。

ｓ）、　２．６０〜２．６８　（４Ｈ，ｍ）、　３．０
１　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　３．３９　（ＬＨ，ｍ）、　
３．７２〜３．７８　（ＬＨ，ｍ）、　３．８１〜３．
８８　（ＩＨ，ｍ）。

４．０８　（３Ｈ，ｓ）、　４．１０〜４．１２　（Ｌ
Ｈ，ｍ）。

４．２６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　６．０Ｈｚ）、　４．
６４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）４．８８　（ＬＨ，ｂｒｓ）
、　５．０５　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　５．２６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　＝　１．５Ｈｚ）、　７．１８　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）、７．４８　（ＬＨ，ｓ）、　７
．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）、　　７．
７９　（ＩＨ，ｓ）、７．９８　（ＩＨｄ、Ｊ　〜７．
８Ｈｚ）、８．７９　（ＩＨ，５）ＩＲｖ’４ｃｍ−’
　：　　３４００，２９３０，１７２２，１５８０゜１
４５０．１３９０，１３３０．１３００，１２４０，１
０６０゜９６７．７８２，７５３ ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　５６６　　［Ｍ　＋　
Ｈ］”実施例３ 一６−オン ＢＥ−１２４０６Ａ　４０ｍｔｔ　（０，０８５ミリモ
ル）とＮ、Ｎジエチルアミノエチルクロライド３４．６
ｍｇ　（０，２５５ミリモル）及び６０％油性水素化ナ
トリウム４　、０　ｍｇ（０８１ミリモル）より、実施
例１と同様の反応を行い表題化合物２２．０ｍ（７（収
率：　４５．６％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ、、、）　：　１．０
５　（６Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）。

１．２５　（３Ｈ，ｄ、、ｆ　＝　６．３Ｈｚ）、　２
．５０　（３Ｈ，ｓ）。

２．６２〜２．６８　（４Ｈ，ｍ）、　２．９４〜３．
０２　（２Ｈ。

ｍ　）　、３．３９　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　　３　、
７５〜３　、８８　（２Ｈ。

ｍ）、４．０８　（３Ｈ，ｓ）、’　、４．０９〜４．
１１　　（ＬＨ。

ｍ）、　４．２３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）
、　４．６３　（ＩＨ。

ｂｒｄ、Ｊ＝　４．６Ｈｚ）、４．８８　（ＬＨ，ｂｒ
ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．０８　（ＩＨ，ｂｒｓ）、
５．２８　（ＩＨ。

ｂｒｓ）、７．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．５０（ＩＨ，ｓ）、　７．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
７．８Ｈｚ）、　７．８０（ｌＨ，ｓ）、　７．９８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　８．７８（ＩＨ，５
） ＩＲｖ二ｃｍ−１：　３４５０，１７３２，１５９０，
１３９０゜１３４０．１０６０，９７５，７８２ ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　５６８　［：Ｍ＋　Ｈ
］’実施例４ ＢＥ−１２４０６Ａ　４０ｍｇ　（０，０８５ミリモル
）と４−（２−りＤＯエチル）モルホリン３８．１ｍ（
７（０，２５５ミリモル）及び６０％油性水素化ナトリ
ウム４．０ｍｇ（０，１ミリモル）より実施例１と同様
の反応を行い表題化合物２１．３ｍｇ（収率：　４３．
１％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ＝）　：　１．２６　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６．３Ｈｚ）、　２．５０　（３Ｈ，
ｓ）、　２．５２〜２．５８　（４８ｍ）、　２．８６
　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、　３．３６〜、３．
９４　（ＩＨ，ｍ）、　３．６１　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝４
．２Ｈｚ）。

３．７５−３．８５　（２Ｈ，ｍ）、　４．０８　（３
Ｈ，ｓ）４．１１−４．１４　（ＩＨ，ｍ）、　４．２
７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　４．６７　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６．１Ｈｚ）、　４．８８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　５．０２　（ＩＨ，ｂｒｄ。

Ｊ　＝　３．４）（ｚ）、　５．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　＝　１．３Ｈｚ）。

７．１８　（ＩＨ，ｄｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．４８　
（ＩＨ，ｓ、）。

７．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．７９
　（ＬＨ，ｓ）。

７．９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　８．８０
　（ＩＨ，５）ＩＲＸｊｊ：、ｃｍ−’　：　３４４０
．２９２０．１７２０．１５Ｂ５゜１４５５、１３９０
．１３３０．１３００．１１１０．１０６０゜９８０、
７８０ ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：　　５８２　　［Ｍ　＋
　　Ｈ］”実施例５ ＩＯ−メ　キシ−８−メチル−１４−チル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルメトキシ　−１２−α−Ｌ−ラムノ
ピラノシルオキシー６Ｈ−ベンゝ　ｄ　ナフ　　１ＢＥ
−１２４０６Ａ　２０ｍｇ　（０，０４３ミリモル）と
１−ブロモアセチル−４−メチルビペラジン　１９ｍａ
　（０，０８６ミリモＩし）及び６０％油性水素化ナト
リウム３．５ｙｙ＋ｇ（０，０８８ミリモル）を用い実
施例１と同様の反応を行い表題化合物１３．４ｍｇ（収
率：　５１．２％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｆ６．δ工）　：　１．２５　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６．３Ｈｚ）、　２．５０　（３Ｈ
，ｓ）、　２．６５　（３Ｈ，ｂｒｓ）。

２．９５〜３．０５　（４Ｈ，ｍ）、　３．３９〜３．
４３　（ＩＨ。

ｍ）、　３．７６〜３．９０　（６Ｈ，ｍ）、　４．０
１−４．０４（ＩＨ，ｍ）、　４．０７　（３Ｈ，ｓ）
、　４．７８　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

４．９２　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　５．
叫（ＩＨｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　５．１Ｈｚ）、　５．０８
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１４．８Ｈｚ）、　５．１３　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１４．８Ｈｚ）、　５．３０（ＬＨ
，ｂｒｓ）、　７．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
）。

７．４８　（ＩＨ，ｓ）、　７．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）。

７．７８　（ＩＨ，ｓ）、　７．９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）。

８．７０　（ＩＨ，ｓ） ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｓ：　６０９　［Ｍ＋Ｈ］”実施
例６ １．ｌＯ−ジヒドロキシ−８−メチル−１２−α−Ｌ−
ラムノピラノシルオキシー６Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［
１，２−ｂ］ピラン−６−オン（以下ＢＥ−１２４０６
Ｂと略す）　３７．３ｍｇ（０，０８２ミリモル）と２
−　（／Ｖ、＃−ジエチルアミノ）エチルクロライド３
４．５ｍｇ　（０，２４６ミリモル）及び６０％油性水
素化ナトリウム３．９２ｍｇ（（１，０９８ミリモル）
より、実施例１と同様の反応を行い表題化合物３３．６
ｍｇ（収率：　７４．１％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ工）：　１．０１　（６Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．３Ｈｚ）、　２．４８　（３Ｈ。

ｓ）、　２．６２　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　
３．０２〜３．１０　（２Ｈ，ｍ）、　３．３７〜３．
４２　（ＬＨ，ｍ）。

３．６４−３．７０　（ＩＨ，ｍ）、　３．７３〜３．
８０　（ＩＨ。

ｍ）、　４．０５〜４．１０　（ＬＨ，ｍ）、　４．２
４〜４．３２（２Ｈ，ｍ）、　４．８５　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ）、５．１１　　（ＬＨ，ｂｒｄ、Ｊ４．１Ｈｚ）
、５．５４　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１．２Ｈｚ）６．
９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９　（Ｉ
Ｈ，ｔＪ−７，８Ｈｚ）、７．５１　（ＩＨ，ｓ）、７
．７６　（ＩＨ，ｓ）。

７．８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６５　
（ＩＨ，ｓ）９．６７　　（ＩＨ，５） ＩＲｖ二ｃｍ−’　＋　　３４２０．２９７０，１７３
０，１６１５゜１５８５．１３８５，１２４．０，１１
４０，１０４２．９７０ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　
　５５４　［Ｍ＋　Ｈ］”実施例７ ＢＥ−１２４０６Ｂ　４０ｍｃｔ　（０，０８８ミリモ
ル）と１ブロモアセチル−４−メチルピペラジン５８．
３ｍｃｔ　（０，２６４ミリモル）及び６０％油性水素
化ナトリウム４２４ｍ（／　（０，１０６ミリモル）を
用い実施例１と同様の反応を行い表題化合物２６．２ｍ
（７（収率５０．１％）を得ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、
δｐｐｍ）　：　　１．１１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３
Ｈｚ）、　　２．２０　（３Ｈ，ｓ）、　２．２８−２
．３８　（４Ｈ。

ｍ）、２．４７　（３Ｈ，ｓ）、３．３６−３．４０　
（ＩＨｍ）、　３．５０〜３．５７　（４Ｈ，ｍ）、　
　３．７２〜３．８０（２Ｈ１ｍ）、４．０９〜４．１
２　（ＩＨ，ｍ）、４．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　５．
５Ｈｚ）、　４．９０　（ＩＨ，ｄｊ　＝　５．５Ｈｚ
）、　５．０４　（ＬＨ，ｄＪ＝４．２Ｈｚ）、　５．
１２　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ　＝　１４．８Ｈｚ）、　５．２１　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ　＝　１４．８Ｈｚ）。

５．７２　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．０１　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　＝　８．０Ｈｚ）。

７．４８　（ＬＨ，ｓ）、７．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ）。

７．８１　（ＩＨ，ｓ）、　７．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ）。

８．９２　（ＩＨ，ｓ）、　　９．７９　（ＬＨ，５）
ＩＲシ！：ｃｍ−’　＋　　３４２０．２９２０，１７
２２，１６６０゜１５９０．１４６０，１３９０，１２
５０，１１４０，１０１０５０ＦＡＢ−ｍ／ｚ　：　　
５９５　［Ｍ＋　Ｈ］”実施例８ Ｈ ベンゾ ナ フト ピラン−６ ＋２ ６０％油性水素化ナトリウム４．４ｍ（７　（０．１１
ミリモル）をアルゴンガス中において、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２００７ｚｌ’に懸濁し、水冷下にＢＥ
−１　２４０６Ｂ４０ｍｇ，（０．０８８ミリモル）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解した溶液を
添加した。室温において３０分間撹拌したのち、ｌ−（
２−クロロエチル）ピペリジン３８．９ｍｇ（０．２６
４ミリモル）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド溶液１ｍｌ
を添加し、さらに同温にて１６時間撹拌した。以下実施
例Ｉと同様の抽出操作を行った。得られた反応粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー［キーイルゲル６０，
米国メルク社製：　クロロホルム／メタノール（１０　
：　１→３：ｌ）で溶出コに付して、表題化合物を含む
画分を集め、減圧下に溶媒を留去して表題化合物８、９
ｍ（７　（収率：１８．２％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐ．．）　：　１．１８　
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．３８　〜１．４
７　（２Ｈ，ｍ）、　１．５０−１．６０（４Ｈ，ｍ）
、　２．４８　（３Ｈ，ｓ）、　２．５０　〜２．５２
　（２Ｈ。

ｍ）、　２．５４〜２．７０　（２Ｈ，ｍ）、２．９６
−３、１３（２Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４３　（ＩＨ
，ｍ）、３．６７−３．７３　（ＩＨ，ｍ）、３．７６
〜３．８２　（ＩＨ，ｍ）。

４．０６〜４．１２　（超重）、　４．３５〜４．４８
　（２Ｈ。

ｍ）、　４．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　６．４Ｈｚ）、
　４．９７　（ＩＨ。

ｃｌ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　　５．１４　（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）、　　５．５８（ＬＨ，ｂｒｓ）、７．００　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

７．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．５７
　（ＩＨ，ｓ）。

７．８０　（ＩＨ，ｓ）、７．８７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
７．８Ｈｚ）。

８．６９　（ＬＨ，ｓ）、９．６８　（ＩＨ，５）ＩＲ
ｖ慕ｃｍ−’　：　　３４２０，２９３０，１７３０，
１６２０１５９０．１３９０，１２４０，１１４０，１
０５０．９８０７Ｂ５，７５５ ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　５６６　［Ｍ＋　Ｈ］
”実施例９ 実施例８におけるシリカゲルのクロマトグラフィーにお
いて、実施例８の表題化合物が溶出された後さらに溶出
をつづけることにより、表題化合物を含む両分が得られ
るので、この画分の溶媒を減圧下に留去して表題化合物
９．６ｙｙ＋ｇ（収率：　１５．９％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ、、１ｌｌ）　：　　１．
１５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．．３８〜
１．４６　（４Ｈ，ｍ）、　１．４８〜１．６０（８Ｈ
，ｍ）、　２．４８　（３Ｈ，ｓ）、　２．５０−２．
５２　（４Ｈ。

ｍ）、　２．５５〜２．６８　（４Ｈ，ｍ）、　２．８
８−２．９６（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０８　（２
Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４２　（ＬＨ，ｍ）　　３．
６３−３．７１　（ＩＨ，ｍ）。

３．８４〜３．９１　（ＩＨｍ）　　４．０５〜４．１
１　（ＬＨ。

ｍ）、　４．２５〜４．３４　（２Ｈ，ｍ）、　４．３
７〜４．４６（２Ｈ，ｍ）、　４．７３　（ＬＨ，ｂｒ
ｓ）、　４．９３　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、　５．０８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．
４５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

７．１９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．５５
　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．５７　（ＩＨ，ｓ）、　７．
８１　（ＩＨ。

ｓ）、　７．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　
８．７６　（ＩＨ，５）ＩＲｖｊＬｃｍ−’　＋　３４
２０．２９３０，１７２５，１６２０１５８５、１３８
５．１３３０．１０５０．９７５．７８０゜ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　　ｍ／ｚ：　６７７　［Ｍ＋Ｈ］”実施例１０ 」ゴＬ２ ＢＥ−１２４０６Ｂ　４０ｍｇ　（０，０８８ミリモル
）と１（２−クロロエチル）ピロリジン３５．２ｍｇ　
（０，２６４ミリモル）及び６０％油性水素化ナトリウ
ム４．２４ｍＱ　（０，１０６ミリモル）より、実施例
８と同様の反応を行い表題化合物１３．２ｍｇ　（収率
：　２７．２％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δユ＞：　１．ｔｓ　（３Ｈ
ａ　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．７５〜１．８５　（４Ｈ
，ｍ）、　２．４９　（３Ｈ。

ｓ）、　２．７６〜２．９５　（４Ｈ，ｍ）、　３．１
３〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、　３．３７〜３．４３　（
ＩＨ，ｍ）、　３．６６〜３．７３　（ＩＨ，ｍ）、　
３．７６〜３．８２　（ＩＨ，ｍ）。

４．０６〜４．１０　（ＩＨ，ｍ）、　４．３６〜４．
５２　（２Ｈ。

ｍ）、　４．８５　（ＬＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）
、　４．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　５．１
８　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

５．６４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．００　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）。

７．４８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．５５
　（ＩＨｌｓ）。

７．８１　（ＬＨ，ｓ）、　７．８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）。

８．６９　（ＩＨ，ｓ）、９．６８　（ＩＨ，５）ＩＲ
ｖ’４ｃｍ−’　：　　３４２０，２９２０，１７２５
，１６１５゜１５８５．１３８０，１２４０，１１４０
，１０４５．９７５ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　＋　　５
５２　［Ｍ＋　Ｈ］”実施例１１ 実施例１２におけるシリカゲルのクロマトグラフィーに
おいて、実施例１０の表題化合物が溶出された後さらに
溶出をつづけることにより、表題化合物を含む画分が得
られるので、この画分の溶媒を減圧下に留去して表題化
合物７．１ｍｇ（収率：１２５％）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ、、、’）　：　１．１５
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６．３Ｈｚ）、　１．６５〜１
．７５　（８Ｈ，ｍ）、　２．４９　（３Ｈｓ）、　２
．５３−２．６４　（８Ｈ，ｍ）、　２．９７　（２Ｈ
ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．０３〜３．２０　（２Ｈ，
ｍ）３．３５〜３．４０　（ＬＨ，ｍ）、　３．６６−
３．７４　（ＩＨ。

ｍ）、　３．８２−３．８８　（ＩＨ，ｍ）、　　４．
０６〜４．１０（ＩＨ，ｍ）、４．２３　（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．３１〜４．４１　（２Ｈ，ｍ）
、４．６８　（ＩＨ，ｂｒｓ）、４．９２（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）、　５．０８　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　５．４１　（
ＬＨ。

ｂｒｓ）、７．１７　（ＩＨ，ｄｊ＝７．８Ｈｚ）、７
．５６（ＩＨ，ｓ）、　７．５８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ）、　７．８１（ＩＨ，ｓ）、　７．９８　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　８．７８（ＩＨ，５） ＩＲｖ”ｊ：ｃｍ−’　：　３４５０，２９３０，１７
３５，１５９０゜１４６０．１３９５，１３４０，１３
００，１１４０，１０６０゜９８０．８８０，７８５，
７６０ ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　６４９　［Ｍ＋Ｈ］”
″実施例１２ ＢＥ−１２４０６Ｂ　　４０ｍｇ　（０，０８８ミリモ
ル）と！−（２−クロロエチル）モルホリン ３９．５ｍｇ　（０，２６４ ミリモル）及び６０％油性水素化ナトリウム４．２４ｍ
ｇ（０，１０６ミリモル）を用い、実施例８と同様の反
応を行い表題化合物１４．．８ｍｇ（収率　２９７％）
を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δい）：　１．１８　（３Ｉ
（、ｄ、Ｊ　＝　６．３Ｈｚ）、　２．４８　（３Ｈ，
ｓ）、　２．５０〜２．５２　（２Ｈｍ）、　２．５３
〜２．６０　（２Ｈ，ｍ）、　２．８５〜２．９７（２
Ｈ，ｍ）、　３．３６−３．４２　（ｌＨ，ｍ）、　３
．５３〜３．６３　（４Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７３
　（ＬＨ，ｍ）３．７５〜３．８２　（ＩＨ，ｍ）、　
４．０６〜４．１０　（ＩＨ。

ｍ）、　４．．３０−４．４９　（２Ｈ，ｍ）、　４．
８４　（ＩＨ。

ｂｒ　ｄ、Ｊ　＝　５．５Ｈｚ）、　４．９７　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）。

５．１３　（ＬＨ，ｂｒｓ）、　５．４９　（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）、　６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）
、　７．４９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　７．８Ｈｚ）、　
７．８１　（ＬＨ，ｓ）、　７．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、　８．７２　（ＬＨ，ｓ）、　９．６
９　（ＩＨ，５）ＩＲｖ二ｃｍ−’　：　３４２０，２
９２０，１７３０，１６２０゜１５９０、１３８５．１
３００．１２４０．１１４０．１１０５゜１０５０．９
７０，７８０，７５０ ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　：　　５６８　　［Ｍ　＋
　　Ｈコ実施例１３ 実施例１４におけるシリカゲルのクロマトグラフィーに
おいて、実施例１２の表題化合物が溶出された後さらに
溶出をつづけることにより、表題化合物を含む両分が得
られるのでこの画分の溶媒を減圧下に留去することによ
り表題化合物８．５ｍｇ　（収率：２４．２％）を得る
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ工）　：　１．１６　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．４９　（３Ｈ，ｓ）
、　２．５０〜２．５２　（４Ｈ。

ｍ）、　２．５３〜２．５８　（４Ｈ，ｍ）、　２．８
２〜２．８４（２Ｈ，ｍ）、　２．８５〜３．１０　（
２Ｈ，ｍ）、　３．３５〜３．４０　（１８，ｍ）、　
３．５３〜３．６２　（８Ｈ，ｍ）。

３．６６−３．７０　（ＬＨ，ｍ）、　３．８２〜３．
８９　（ＬＨ。

ｍ）、　４．０８〜４．１１　（ＩＨ，ｍ）、　４．２
８　（２Ｈ。

ｔｊ＝５．１Ｈｚ）、　４．３３〜４．４５　（２Ｈ，
ｍ）。

４、．６７　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４
．９０　（ＬＨ。

ｂｒｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　５．０３　（ＩＨ，ｂｒ
ｄ、Ｊ２．８Ｈｚ）、５．４３　（ＩＨ，ｂｒｓ）、７
．１８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６　（ＩＨ，ｓ）、７．
５８　（ＩＨｔｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８０　（ＩＨ，
ｓ）、７．９９　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．７８　（ＬＨ，５）ＩＲシ
零ｃｍ−’＋　　３４３０　２９２０　１７３０１４５
５．１３９０，１３３０，１２９５，１１０５，１０５
５１０００．９７５，９１０，８６０，７８０ＦＡＢ−
ＭＳ　　ｍ／ｚ　：　　６８’ｌ　　［Ｍ　＋　Ｈｌ”
参考例 斜面寒天培地に培養したＢＡ−１２４０６株〔微工研条
寄第２７０２号（ＦＥＲＮ　ＢＰ−２７ＣＩ２号〕コを
グルコース０１％、デキストリン２，０％、コーングル
テンミール１．０％、魚粉０．５％、酵母エキス０．１
％、塩化ナトリウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０
５％、塩化カルシウム０．０５％、硫酸第一鉄０．００
０２％、塩化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０
．００００４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸
亜鉛０．００００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００
８％、モリブデン酸アンモニウム０．００００２４％、
及び３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．５
％からなる培地（ｐＨ６，７）　１００７を含む５００
ｍ１容の三角フラスコ４本に接種し、２８°Ｃで７２時
間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。この
培養液を１ｍｌずつ、上記の培地１００７を含む５００
ｍ１容の三角フラスコ１５０本に接種し、２８℃で１２
０時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。

培養液（１５ρ）を濾過法によって濾過し、得られた菌
体を脱イオン水５００ｒｒＬｌで洗浄した後、菌体にメ
タノール４．５１を加え室温で１時間撹拌した。濾過法
によってメタノール抽出液を得た。メタノール抽出をも
う一度行ない、合せて約９１のメタノール抽出液を約８
００　ｍｌにまで濃縮した。得られた濃縮液を酢酸エチ
ル５１を用いて抽出し、酢酸エチル抽出液を濃縮した。

得られた残渣にテトラヒドロフラン約２５０ｍ１を加え
て抽出し、沈殿物を除いた溶媒層を濃縮することにより
ＢＥ−１２４０６Ａ及びＢを含む粗物質８．２ｇを得た
。得られた粗物質をクロロホルム／テトラヒドロフラン
（３：２）　５００ｍ１に溶解し、シリカゲルのクロマ
ト塔（６，５ｘ　３７ｃｍ）にかけ、クロロホルム／テ
トラヒドロフラン（１：１）で展開するクロマトグラフ
ィーを行なった。本クロマトグラフィーにおいて、ＢＥ
−１２４０６ＡはＢＥ−１２４０６Ｂよりも先に溶出さ
れるので、ＢＥ−１２４（１６Ａのみの溶出画分を濃縮
し、析出した淡黄色物質を濾取し、ＢＥ−１２４０６Ａ
　６７１ｙｎｇを得た。

更に、上記のシリカゲルのクロマトグラフィにおいてＢ
Ｅ−１２４０６Ａが溶出されてきたのちに同じ展開溶媒
を用いて溶出を続けると、ＢＥ−１２４０６ＢがＢＥ−
１２４０６Ａと共に溶出される。このＢＥ−１２４０６
複合体画分を濃縮することにより、ＢＥ−１２４０６Ａ
及びＢの複合体２８０　ｍｇを得た。

得られたＢＥ−１２４０６複合体１４．４ｍｇをシリカ
ゲルの薄層プレート（２０Ｘ２０ｃｍ、米国メルク社製
）を用いて、クロロホルム／メタノール（５：１）の展
開溶媒で展開する薄層クロマトグラフィーを行なった。

ＢＥ１２４０６Ｂの部分をかき取ってメタノールで抽出
し、濃縮した後、セファデックスＬＨ−２０（１，５ｘ
　１２０ｃｍ。

ファルマシア社製）のカラムクロマトグラフィにかけ、
メタノールで溶出し、ＢＥ−１２４０６Ｂ画分を得て濃
縮することにより、ＢＥ−１２４０６Ｂ　５．１ｍｇを
淡黄色結晶状物質として得た。

Ｒ月Ｒ扉九里 本発明化合物はヒトの胃癌、大腸癌、肺癌などの癌細胞
に対し強い増殖阻止効果を有することがら医薬の分野に
おいて抗腫瘍剤として有用である。

特許出願人　　萬有製薬株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ独立に水
   素原子、低級アルキル基、α−Ｌ−ラムノピラノシル基
   又は式：−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａ若しくは−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎＣＯ−Ａ（ここに、ｍは１〜４を示し、ｎは１〜
   ３を示し、Ａはアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、
   モノシクロアルキルアミノ基又は３〜７員の少なくとも
   １個の窒素原子を含む複素環基を示し、さらに、該−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−及び複素環基
   上の水素原子は低級アルキル基で置換されていてもよい
   ）で表される基を示す。但し、Ｒ＾１及びＲ＾２が水素
   原子を示す場合、Ｒ＾３はメチル基ではなく、Ｒ＾１が
   水素原子、Ｒ＾２がα−Ｌ−ラムノピラノシル基を示す
   場合、Ｒ＾３は水素原子又はメチル基ではなく、Ｒ＾１
   がα−Ｌ−ラムノピラノシル基、Ｒ＾２が水素原子を示
   す場合、Ｒ＾３はメチル基ではない］で表される６Ｈ−
   ベンゾ［ｄ］ナフト［１，２−ｂ］ピラン−６−オン誘
   導体又はその医薬上許容される塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立に水素原子又
   はα−Ｌ−ラムノピラノシル基を示し、Ｒ＾６は水素原
   子又はメチル基を示す。但し、Ｒ＾４及びＲ＾５が水素
   原子を示す場合、Ｒ＾６はメチル基であり、Ｒ＾４が水
   素原子、Ｒ＾５がα−Ｌ−ラムノピラノシル基を示す場
   合、Ｒ＾６は水素原子又はメチル基であり、Ｒ＾４がα
   −Ｌ−ラムノピラノシル基、Ｒ＾５が水素原子を示す場
   合、Ｒ＾６はメチル基である］で表される化合物に １）一般式 Ｒ＾７−Ｘ［III］ ［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ＾７は低級アルキル基又
   は式：−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａ若しくは−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎＣＯ−Ａ（ここに、式：−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａ及
   び−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ−Ａは第１請求項に記載され
   る意味を有する）で表される基を示す］で表される化合
   物を塩基の存在下に反応させる工程。 ２）グリコシド結合を加水分解する工程 以上の工程のうち１以上を行ない、さらに必要に応じて
   医薬上許容される塩に変換することを特徴とする一般式
   ［ I ］で表される第１請求項記載の６Ｈ−ベンゾ［ｄ
   ］ナフト［１，２−ｂ］ピラン−６−オン誘導体又はそ
   の医薬上許容される塩の製造法。
3. （３）第１請求項記載の６Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［１
   ，２−ｂ］ピラン−６−オン誘導体又はその医薬上許容
   される塩を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。