PL171468B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolopirolokarbazolu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 Sposób w ytw arzania now ych pochodnych indolopirolokarbazolu przedstaw ionych wzorem ogólnym l oraz ich farmaceu- tycznie dopuszczalnych soli w którym R1 i R2 kazdy niezaleznie od siebie oznacza nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alk in ylow a (niz sza grupa alkenylow a, niz sza grupa alkinylow a, kazda m oze zaw ierac 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmujacej grupy karbam oilowe, grupy sulfonow e, grupy cyjanowe), albo grupe o w zorze -Y -R 3 , przy czym Y oznacza grupe karbonylowa, grupe tiokarbonylowa albo grupe sulfonylow a, a R3 oznacza grupe cykloalkilow a, grupe cykloalkiloalkilow a, grupe arylowa, grupe aralkilowa, nizsza grupe alkoksylow a, grupe hydrazyno- wa, grupe aryloaminowa albo grupe heterocykliczna (grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkiloalkilow a, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna kazda m oze zawierac 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejm ujacej grupy karbam oilowe, grupy cyjanowe nizsze grupy alkoksykarbonylowe, a kazda z grup am inowych i karbam oilowych m oze b yc m ono- lub di-podstaw iona przez nizsza(e) grupe(y) alkilowa(e) ew entualnie podstaw iona(e) przez podstawnik(i) wybrane z grupy obejm ujacej atom y chlorowca, grupy hydroksylowe, grupy am inowe, grupy karboksylowe, grupy karbam oilowe i nizsze grupy alkoksykarbonylowe), albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, z którym sa zw iazane, tworza grupe heterocykliczna (grupa heterocykliczna m oze zawierac przy pierscieniu m zsza(e) grupe(y) alkilow a(e) ew entualnie podstawiona(e) przez grupe(y) wybrane z grupy obejm ujacej grupy am inow e, grupy hydroksy- low e, grupy karboksylowe 1 grupy sulfonow e) G oznacza grupe pentozy lub grupe heksozy, a X 1 i X 2 kazdy niezaleznie od siebie oznacza grupe aralkoksylowa, zn am ien n y tym , ze zw iazek przedstawiony ponizszym w zorem 2 lub 3 albo jeg o pochodna, w której grupy funkcyjne sa chronione, (w zór 2) przy czym Y oznacza atom wodoru albo podstaw iona lub niepodstawiona nizsza grupe alkilowa, a X 1 , X 2 i G maja znaczenie podane w yzej, poddaje sie reakcji ze zw iazkiem o w zorze ogólnym 4 albo jeg o pochodna, w której w przypadku gdy R13 i R2 3 zawieraja grupe funkcyjna, kazda grupa funkcyjna jest chroniona (w zór 3) przy czym R 1 3i R 2 3 kazdy niezaleznie od siebie oznacza nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe alkinylowa (nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkinylowa moga zawierac 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmujacej grupy kar boksylow e, grupy karbamoilowe, grupy sulfonowe lub grupy cyjanowe) albo grupe o wzorze -Y-R3 , w której Y oznacza grupe kar bonylowa, grupe tiokarbonylowa albo grupe sulfonylowa, a R1 oznacza grupe cykloalkilowa, grupe cykloalkiloalkilowa, grupe arylowa, grupe aralkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydrazynowa, grupe aryloaminowa lub grupe heterocykliczna, (grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkiloalkilowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocy- kliczna kazda m oze zawierac i do 4 podstawników wybranych z grupy obejmujacej grupy karbamoilowe, grupy cyjanowe i nizsze grupy alkoksykarbonylowe, a kazda z grup am inowych i karbamoilowych moze byc mono- lub di-podstawiona przez nizsza(e) grupe(y) alkilowa(e) ewentualnie podstawiona(e) przez grupe(y) wybrane sposród grupy obejmujacej atomy chlorow ca, grupy hydroksylow e, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe 1 niz\sze grupy alkoksykarbonylowe),........ wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolopirolokarbazolu.

Wynalazek niniejszy znajduje zastosowanie w dziedzinie medycyny i dotyczy nowych pochodnych indolopirolokarbazolu hamujących proliferację komórek nowotworowych i wykazujących działanie przeciwnowotworowe.

W dziedzinie chemioterapii raka wiele związków stosowano już w praktyce jako środki przeciwnowotworowe. Jednakże efekt ich działania wobec różnych rodzajów nowotworów nie zawsze jest wystarczający, a problem odporności komórek nowotworowych wobec tych leków komplikuje kliniczne stosowanie znanych środków przeciwnowotworowych (patrz 47 artykuł Japan Society of Cancer General Meeting, str. 12-15 (1988)).

W tym stanie rzeczy rozwój nowych substancji hamujących raka prowadzi się zawsze w dziedzinie terapii rakowej. W szczególności poszukiwane są substancje, które by przezwyciężały odporność wobec istniejących substancji hamujących raka i wykazywały skuteczność wobec takich rodzajów raka, w stosunku do których znane substancje hamujące raka nie mogą wykazywać dostatecznych efektów.

W świetle powyższego stanu rzeczy wynalazcy niniejsi poddali szerokim badaniom mikrobowe produkty metaboliczne i w wyniku znaleźli nowy związek o działaniu przeciwnowotworowym BE- 13793C (12,13-dihydro-1,11 -dihy droksy-5H-i ndo lo['2,3-a]pirolo[3,4-c] karbazolo-5,7(6H)-dion) i opublikowali go (patrz opublikowany japoński opis patentowy nr 20277/1991 oraz J. Antibiotics, 44, 723-728 (1991)).

Następnie wynalazcy niniejsi uzyskali związki indolopirolokarbazolowe o doskonałym działaniu przeciwnowotworowym drogą chemicznej modyfikacji BE-13793C i opublikowali je (patrz PCT(WO91) 18003).

W celu znalezienia związków również o doskonałym działaniu przeciwnowotworowym drogą chemicznej modyfikacji uprzednio opisanych przeciwnowotworowych związków indolopirolokarbazolowych wynalazcy niniejsi zsyntetyzowali wiele pochodnych indolopirolokarbazolu, zbadali ich działanie przeciwnowotworowe i stwierdzili, że szereg związków przedstawionych poniższym wzorem ogólnym stanowi nowe związki o nadzwyczaj doskonałym działaniu przeciwnowotworowym.

Tak więc wynalazek niniejszy dotyczy pochodnych indolopirolokarbazolu przedstawionych następującym wzorem ogólnym 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli,

w którym Ri i r2 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę arylową, grupę aralkilową albo grupę heterocykliczną (niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkenylowa, niższa grupa alkinylowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna każda może zawierać 1 do 5 pod8 stawników wybranych z grupy obejmującej grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe, grupy sulfonowe, grupy aminowe, grupy cyjanowe, grupy mono-niż.alkilo-aminowe, grupy di-niż.alkilo-aminowe, grupy hydroksylowe i atomy chlorowca), albo grupę o wzorze -Y-R³, w której Y oznacza grupę karbonylową, tiokarbonylową lub sulfonylową, a r3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę arylową, grupę aralkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydrazynową, grupę aminową, grupę aryloaminową, grupę karbamoilową lub grupę heterocykliczną (niższa grupa alkilowa, grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkiloalknowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna każda może zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowca, ewentualnie chronione grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe, grupy cyjanowe i niższe grupy alkokyykaabonylowe, a grupa aminowa i grupa karbamoilowa każda może być mono- lub di-podstawiona przez niższą alkilową grupę (lub grupy) ewentualnie podstawione przez podstawnik(i) wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe i niższe grupy alkoksykarbonylowe); albo

R¹ iR 2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę heterocykliczną (grupa heterocykliczna moŻe zawierać przy pierścieniu niż.alkilową grupę (lub grupy) ewentualnie podstawione przez grupę (lub grupy) wybrane z grupy obejmującej grupy aminowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe i grupy sulfonowe),

G oznacza grupę pentozy lub heksozy, a

X1 i χ2 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono-niż.aekieo-aminową, grupę di-niż.alkieo-aminową, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę aralkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową albo niższą grupę alkilową.

Określenie niższy stosowane w niniejszym opisie oznacza, że liczba atomów węgla w grupie lub związku, do którego odnosi się to określenie, wynosi 6 albo mniej, korzystnie 4 albo mniej.

Określenie mższa grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1 do 6 atomów węgla, a przykładami takich grup są grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa Π-rz.butylowa, grupa III-rz.butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa heksylowa itp.

Określenie niższa grupa alkenylowa obejmuje grupy alkenylowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 3 do 6 atomów węgla, a przykładami takich grup są grupa propenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 3-butenylowa, grupa 3-pentenylona, grupa 4-heksenylowa itp.

Określenie mższa grupa alkinylowa oznacza grupę alkinylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 3 do 6 atomów węgla, a przykładami takich grup są grupa propynylowa, grupa 2-butynylowa, grupa 3-butynylowa, grupa 3-pentynylowa, grupa 4-heksynylowa itp.

Określenie grupa cykloalkilowa obejmuje 3-6-członowe grupy cykloalkilowe, a przykładami takich grup są grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa, grupa cykloheksylowa itp.

Określenie grupa cykloalkilo-niż.ałkilowa oznacza grupę alkilową podstawioną przez grupę cykloalkilową, w której część cykloalkilowa i niższa alkilowa mają odpowiednio wyżej podane znaczenie, a przykładami takich grup są grupa cyklopropylometylowa, grupa cyklobutylometylowa, grupa cyklopentylometylowa, grupa cykloheksylometylowa, grupa Lcyklopropyloetylowa, grupa ż-cyklopropyloetylowa, grupa 1-cyklobutyloetylowa, grupa 2-cyklobutyloetylowa, grupa 1 -cyklopentyloetylowa, grupa 2-cyklopentyloetylowa, grupa 1 -cykloheksyloetylowa, grupa 3-yykeoCeZyylopaopylowa, grupa 3-cyklopentylopaoρylowa, grupa 4-cykloheZyylobutylona, grupa 4-cyZeopentylobutyeowa itp., a korzystnie grupa cykloalkiloalkilowa zawiera łącznie 4 do 10 atomów węgla.

Określenie grupa aazlowo może oznaczać grupę monnczZliczną lub doliczkliczną, o jako grupy arylowe o 6 do 12 atomów węgla można wymienić grupy takie jak grupa fenylowa, grupa noftyłowo i grupa tetrahydronaftylowo.

Określenie grupa oralkilowo oznacza niższą grupę alkilową podstawioną przez grupę arylową, przy czym część orylowo i niż.-olkilowo moją odpowiednio znaczenie wyżej podane, o jako grupy oralkilowe o 7 do 15 otomów węglo możno wymienić tokie jak no przykład grupa benzylowa, grupa fenyloetylowa, grupa fenylndaodylnwo, grupa fenylobutylowa, grupa fenzlodentylowa, grupa naftylometylowo i grupa noftyloetylowa.

Określenie grupa heterocykliczna obejmuje 5- lub 6- członowe grupy heterocykliczne zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej otomy azotu, otomy tlenu i atomy siarki, przy czym możno wymienić aromatyczne grupy heterocykliczne, takie jak na przykład grupo pirolilowa, grupa furylowa, grupa tienylowa, grupo nZsozolilnwa, grupa izoksoznlllnwa, grupa tiazolilowa, grupa izotiozolilowo, grupa imidazolilowa, grupa pirazolilnwa, grupa oksodiazolilowa, grupa niodiozolilnwa, grupa triazolilowa, grupa tetrazolilowa, grupo furazanylowo, grupa pirydylowo, grupa pirydazynylowa, grupo pirymidynylowa, grupo pirazynylnwa i grupa triozynylnwa; i niearomatyczne grupy heterocykliczne, tokie jak na przykład grupa dihydrotienylowo, grupo tetrohydrotienylnwa, grupa pirolinylnwa, grupa pirolidynylnwa, grupa imidozolidynylowa, grupa imidazolinylowa, grupa piperydynylnwa, grupo piperazynylowa, grupo oksozolinylowa, grupo nksozolidynylowa, grupa izoksazolinylowa, grupa iznksazolidynylnwa, grupa tiazolinylowa, grupo tiazolidynylowo, grupo izntiaznlinylowo, grupa iznnioznlidynylowo, grupa 1,2-ditiolanylowo, grupo 1,3-ditinlanylowa, grupo 1,2^^^^0, grupo 1,3-ditiolilowa, grupa dihydrotiopiranylzwo, grupo tetrahydrottopiranylowa, grupo 1,4dinianylnwo, grupo 1,4-ditiinylowo, grupa 1,4^80^^1^0 i grupa tinmorfolinylowa.

Joko grupy monn-niz.alkilo-ominowe możno na przykład wymienić grupę metylnominową, grupę etylnaminową, grupę daopyloominową, grupę izoprnpzloominową, grupę butyloominową, grupę dentyloaminową, grupę Ceksylnominnwą itp., o joko grupy di-niż.alkilo-aminowe można no przykład wymienić grupę dimetylnominnwą, grupę etylometylnaminową, grupę dietylnaminową, grupę etylnpropyloaminową, grupę didropyloominową, grupę butylometyloominową, grupę dibutyloominnwą, grupę bunyloenylnominową, grupę mety lodennylnaminową, grupę heksylomenyloaminową, grupę etyloCeksyloominową itp.

Określenie grupo aaylnaminowa oznaczy grupę aminową podstawioną przez grupę orylową, w której część orylowa mo znaczenie wyżej podane, a jako grupy aryloaminowe można wymienić takie jak na przykład grupa fenyloaminowo i grupa naftylnominowa.

Atomy chlorowca obejmują atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu.

Określenie niższo grupo alkoksylowa oznacza grupę (niż.olkilo)-O-, w której część niż.olkilowo ma znaczenie wyżej podone, a joko przykłady wymienia się grupę metoksylnwą, grupę etnksylową, grupę propoksylową, grupę izodropoksylnwą, grupę bunoZsylową, grupę izobutoksylową, grupę Π-rz.butoksylową, grupę III-rz.butoksylową, grupę dentoksylową, grupę izodentoksylnwą, grupę neodentnksylową, grupę Ceksnksylnwą itp.

Określenie mższa grupo alkilnksykarbnnylowa oznaczy grupę (niż.olkoksy)-CO-, w której część niż.alknksylowa mo znaczenie wyżej podane, o jako przykłady wymienia się grupę metokszkarbonylnwą, grupę enoksykyrbnnylnwą, grupę ρaodyloksykarbonylową, grupę izoprodyloksykyrbonylnwą, grupę butyloksykyrbonzlową, grupę izobutylnksykarbonylową, grupę dentzloksykaabnnylnwą, grupę Ceksyloksykarbnnylową itp.

Określenie grupa aralkoksylnwa oznacza niższą grupę alkoksylnwą podstawioną przez grupę orylową, w której część arylowa i niż.alkoksylowa mają znaczenie wyżej podane, a jako przykłady tych grup wymienia się grupę benzyloksylową, grupę fenyloetylnksylową, grupę fenylodrndoksylową, grupę α-naftylnmetoksylnwą, grupę β-naftylometnksylową, grupę naftyloetoksylową, grupę tetrahydronafty l<^i^f^l^(^^^ylową itp.

Joko przykłady grup ochronnych w ewentualnie podstowionej grupie hydroksylowej wymienia się grupy olkanoilowe o 2 do 6 atomach węgla, takie jok grupa acetylowi, grupa dropionylowa i grupa butyrylowa; grupy aroilowe, takie jok grupa benzoilowa; podstawione lub

171 468 ciepodsapwizce grupy orallżlowe, toZie joZ grupo beczzlowo i grupo 4-metoZsybepzylowo; grapy tworzące pceapl, toZie joZ pcetocid itdGrado pectnzy i grapo heZsozy ozcoczp grupę dectozy i grupę heZsozy, w Ztórych grupy hydroksylowe mogą być podstowioce przez 1 do 3 jedcoZzwych lub różcych grup wybrpcych z grupy obejmującej otomy wodoru, ciższe grupy plZilowe, ciższe grupy olZiloZorbzpyloZsylowe, ciższe grupy olZoZsylowe i grupy pmicnwe, olbo utlecioce, przy czym wymiecio się grupy pochodzące od deptnz, toZich joZ co przyZ^ aybozp, orobicozo, Zsyl^o i 2 dezoZsyrybozy, i grupy pochodzące od heZsoz, toZich joZ co przyZ^ ollozp, gluZozo, moccozp, gplpZtzzp, gluZozomico, gplpZtozomico, 2-dezoZsygluZozo, 4-O-metylzgluZzzo, romnoza i Zwos gluZuroczwz.

Koarysace wśród związZów o powyższym wzorze 1 według wycplpzZu są związZi przedstowizpe costępującym wzwera lo

>21 w Ztórym Rⁿ i R2i Zożdy piezoleżpie od siebie otom wndnau, ciższą grupę olZilową, ciższą grupę olZecylową, grupę paolnwą, grupę oralkilową, grupę pirolilową, grupę oZsozolilową, grupę izoZspzolilową, grupę tiozolilową, grupę imidozolilzwą, grupę piaydylową, grupę pirymidycylową, grupę oZsozolicylową, grupę oZsoznlidzcylową, grupę imidpzolicylzwą, grupę imidpzolidycylnwą grupę piaolidycylzwą, grupę dipeaozzcylową, grupę aiozycylową, grupę tipzolidycylową (ciższo grupo plZilowo, ciższo grupo plZecylowo, grupo orylowo, grupo oralkilowp i grupo heaeaocyZliczcp może zpwieapć 1 do 5 podstowciZów wybr^ych z grupy obejmującej grupy Zprboksylowe, grupy ZpI'bamoiiowe, grupy cyjocowe i grupy hydroksylowe), olbo grupę o wzorze -Y-R^M, w Ztórej Y zzcoczp grupę Zprbonyίową, grupę tioZorbonylnwą lub grupę sulfocylową, o R 31 nzcoczp otom wodoru, ciższą grupę plZilową, grupę orylową (ciższo grupo olZilzwp i grupo orylowo mogą zowieroć 1 do 4 podstPwciZów wybrocych z grupy obejmującej otomy chlorowco, ewectuplcie chrocioce grupy hydroksylowe, grupy ρmicowe i grupy Zorboksylowe), grupo omiczwo, grapo hydaazycowp, grupo orylzomipowo, ciższo grupo olZoZsylzwo, grupo Zorbamoikrwp, grupo pirolilową, grupo oZsozolilowo, grupo izoZspzolilowo, grupo tiozzlilowo, grupo imidozolilowp, grupo diaydylową, grupo dirymidycylnwa, grupo zZsozzlipylowp, grupo oZsozolidzczlowo, grupo imidozolicylowp, grupo imidpzolidycylowo, grupo dirolidycylową, grupo did^eaprycylnwo, grupo aipzycylnwo lub grupo aioznlidycylnwp; olbo

Ri i R2i wroz z otomem ozotu, z Ztórym są związoce, tworzą grupę dirolidypylzwą; grupę imidozzlidypylnwą, grupę imidpzolipylową, grupę pideaodycową lub grupę pideapzycylzwą (te grupy heaerocyZliczpe mogą dosiodpć przy pierścieciu ciż.olZilową grupę (lub grupy) ewectuplcie podstowioce przez grupę (lub grupy) hydroksylowe.

Gi ozcoczo grupę o wzorze

lub .0.

OH

OH OH

171 468 przy czym R⁷ oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a R⁸ oznacza grupę hydroksylowy lub grupę aminową, a

Xⁿ i X² wiążą się z pierścieniami indolopirolokarbazolu odpowiednio w pozycjach 1 lub 2 i w pozycjach 10 lub 11, i każdy niezależnie od siebie oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową albo grupę aralkoksylową.

Ponadto korzystnymi związkami są związki przedstawione następującym wzorem 1b

22 w którym Roznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową (niższa grupa alkilowa może zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe, grupy hydroksylowe i grupy cyjanowe), grupę aryiową, grupę aralkilową (grupa arylowa i grupa aralkilowa mogą zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy hydroksylowe i grupy karboksylowe), grupę pirydylową, grupę imidazolilową, grupę imidazolinylową, grupę tiazolilową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, albo grupę o wzorze -Y-R3², w której Y oznacza grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową albo grupę sulfonylową, i gdy Y oznacza grupę karbonylową lub tiokarbonylową, R³² oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę aryiową (niższa grupa alkilowa i grupa arylowa mogą zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowca, ewentualnie chronione grupy hydroksylowe, grupy aminowe i grupy karboksylowe), grupę aminową, grupę hydrazynową, grupę aryloaminową niższą grupę alkoksylową, grupę karbamoilową, grupę pirydylową, grupę pirymidynylową, grupę imidazolinylową albo grupę pirolidynylową, a gdy Y oznacza grupę sulfonylową, R³2 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę aryiową; albo

R i2 i r22 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę pirolidynylową, grupę piperydynową albo grupę piperazynylową (te grupy heterocykliczne mogą zawierać przy pierścieniu niż.alkilową grupę (lub grupy) ewentualnie zawierające grupę (lub grupy) hydroksylowe), a

G¹, X12 X2 ¹ mają znaczenie podane wyżej.

Korzystnie Gi oznacza

OH

OH

21 a korzystnie jako X i X występują grupy hydroksylowe związane odpowiednio w pozycji 1 i w pozycji 11 pierścienia indolopirolokarbazolu.

Związki wytwarzane według wynalazku mogą występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole takie obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy i z kwasami organicznymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas winowy i kwas maleinowy. Ponadto w przypadku, gdy związki według wynalazku zawierają grupę kwasową, ta grupa kwasowa może występować w postaci soli metalu alkalicznego, takiej jak na przykład sól potasowa i sól sodowa; soli metalu ziem alkalicznych, takiej jak na przykład sól magnezowa i sól wapniowa; i soli z zasadami organicznymi, takiej jak sól etyloaminy i sól argininy.

Podany wyżej związek o wzorze 1 według wynalazku można wytwarzać drogą reakcji związku przedstawionego wzorem 2 albo 3, albo jego pochodnej, w której grupy funkcyjne są chronione albo wzór 3

przy czym Y oznacza atom wodoru albo podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, a X\ X² i G mają znaczenie wyżej podane, ze związkiem przedstawionym następującym wzorem ogólnym 4 albo jego pochodną, w której w przypadku, gdy R¹³ i R2³ zawierają grupę funkcyjną, każda grupa funkcyjna jest chroniona

wzór 4

23 przy czym R i R każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową, grupę arylową, grupę aralkilową albo grupę heterocykliczną (niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkenylowa, niższa grupa alkinylowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna mogą zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe, grupy sulfonowe, grupy aminowe, grupy cyjanowe, grupy mono-niż.alkilo-aminowe, grupy di-niż.alkilo-aminowe, grupy hydroksylowe i atomy chlorowca), albo grupę o wzorze - Y-R3, w której Y oznacza grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową albo grupę sulfonylową, a r3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę arylową, grupę arakilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydrazynową, grupę aminową, grupę aryloaminową albo grupę karbamoilową lub grupę heterocykliczną (niższa grupa alkilowa, grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkiloalkilowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna każda może zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowca, ewentualnie chronione grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe, grupy cyjanowe i niższe grupy alkoksykarbonylowe, a każda grupa aminowa i grupa karbamoilowa może być mono- lub dipodstawibna przez niż.al171 468 kilową grupę (lub grupy) ewentualnie podstawione przez grupę (lub grupy) wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoiiowe i niższe grupy alkoksykarbonylowe); albo

R11 R23 wraz z atomem azotu, z którym są związane tworzą grupę heterocykliczną (grupa heterocykliczna może zawierać przy pierścieniu niż.alkilową grupę (lub grupy) ewentualnie podstawione przez grupę (lub grupy) wybrane z grupy obejmującej grupy aminowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe i grupy sulfonowe).

Jeśli to pożądane, usuwa się grupy ochronne występujące w produkcie; i jeśli to pożądane, otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól

Reakcję związku o wzorze 2 lub 3 (włącznie z jego pochodną, w której wprowadzona jest grupa funkcyjna) ze związkiem o wzorze 4 (włącznie z jego pochodną, w której jego grupa funkcyjna jest chroniona) można prowadzić zgodnie ze znaną reakcją imidu lub bezwodnika kwasowego z hydrazyną lub pochodną hydrazyny i można ją prowadzić na przykład w nieobecności rozpuszczalnika albo w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w rozpuszczalniku takim jak N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie od temperatury w przybliżeniu pokojowej do około 60°C.

Stosowana ilość związku o wzorze 4 w stosunku do związku o wzorze 2 lub 3 nie jest szczególnie ograniczona i może się zmieniać w szerokich granicach w zależności od rodzaju związku, warunków reakcji itp., lecz zazwyczaj korzystnie stosuje się związek o wzorze 4 w ilości w zakresie co najmniej 1 mola, korzystnie 1 do 10 moli, zwłaszcza 3 do 5 moli na mol związku o wzorze 2 lub 3. Ponadto, gdy związek o wzorze 4 jest ciekły w temperaturze reakcji, można również stosować związek w dużym nadmiarze, na przykład 10 do 40 moli na mol związku o wzorze 2 lub 3, tak by mógł służyć jako rozpuszczalnik.

W powyższych procesach ochronę grup funkcyjnych w związkach wyjściowych i usuwanie grup ochronnych występujących w uzyskanych związkach można prowadzić, stosując znane i dowolne sposoby szeroko stosowane w dziedzinie chemii.

Wyodrębnianie i oczyszczanie związków otrzymanych w powyższych reakcjach można prowadzić za pomocą znanych metod stosowanych w dziedzinie chemicznej syntezy organicznej, na przykład metodą wytrącania, metodą ekstrakcji rozpuszczalnikowej, za pomocą przekrystalizowania, chromatografii itp.

Związek o powyższym wzorze 2 stosowany jako związek wyjściowy w powyższych sposobach można wytwarzać drogą glikozydowania związku przedstawionego za pomocą ogólnego wzoru 6

_z 12· w którym X , X i Y mają znaczenie wyżej podane, otrzymywanego znanymi metodami (np. J.Chem.Soc. Perkin Transactions I., str. 2475-2480 (1990)), albo jego pochodnej, w której grupy funkcyjne są chronione.

Glikozydowanie związku o wzorze 6 albo jego pochodnej, w której grupy funkcyjne są chronione, można prowadzić za pomocą znanych metod (np. J.Am.Chem.Soc. 60,2559 (1938)), na przykład drogą kondensacji z reaktywną pochodną pentozy lub heksozy, w której grupy hydroksylowe są chronione, np. 1-bromo-2,3,4,6-0-tetraacetylo-glukoza, stosując jako środek aktywujący cyjanek rtęci, węglan srebra, tlenek srebra itp., korzystnie tlenek srebra, w aproty14

171 468 cznym rozpuszczalniku, np. w rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen lub chlorek metylenu, w temperaturze od około 0°C do około 100°C, korzystnie około 80°C.

Związek o wzorze 2 można też wytwarzać zgodnie z procesem opisanym w wyżej wspomnianym PCT/WO91/18003.

Ponadto związek o wzorze 3 można wytwarzać przez traktowanie zasadą tak otrzymanego związku o wzorze 2 albo jego pochodnej, w której grupy funkcyjne są chronione.

Korzystnie jako zasadę stosuje się wodny roztwór wodorotlenku potasu, przy czym traktowanie tą zasadą można zazwyczaj prowadzić w temperaturze pokojowej, lecz w niektórych przypadkach proces można prowadzić też z ogrzewaniem do temperatury około 50°C.

Zobojętnianie lub zakwaszanie mieszaniny reakcyjnej można, jeśli to pożądane, prowadzić z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego i wówczas związek o wzorze 3 można wytrącać w postaci kryształów.

Związki o wzorze 1 wytworzone według wynalazku wykazują doskonałe działanie przeciwnowotworowe, jak to wykazano w poniższych przykładach testów farmakologicznych.

(1) Efekt terapeutyczny przeciwko nowotworowi myszy (P388)

Efekt terapeutyczny związków wytworzonych według wynalazku przeciwko nowotworowi myszy (P388) przedstawiony jest w tabelach 1 i 2.

Tabela 1

Działania związku z przykładu III przeciwko P388

Nowotwór^	/9) Dawka1· ' mg/kg (iniekcja	MST(3) (dzień)	T(C/%)W
	śródotrzewnowa)
	0	12,3±0,95	100
P388	1	16,8±0,84	137
	3	17,8±1,92	145
	10	>26,2±10,18	>213
	30	>23,4±9,74	>190
	100	>36,4±8,05	>296

/Objaśnienia do tabeli 1 (1) Inokulacja nowotworu: 10⁶ komórek raka wszczepia się śródotrzewnowo (2) Dawka: po wszczepieniu nowotworu każdą dawkę poddaje się śródotrzewnowo raz dziennie od dnia 1 do dnia 10 (3) MST: oznacza liczbę dni przeżycia (4) T/C (%): (MST grup traktowanych/MIST kontroli) x 100 (5) Wzorzec: w przypadku T/C >125, ocenia się, że testowany związek wykazuje znaczące działanie przeciwnowotworowe dla danej dawki.

(2) Działanie hamujące proliferację wobec komórek białaczki myszy

Metoda pomiaru:

Porcja 100 gl pożywki hodowli komórkowej (pożywka RPMI-1640 zawierająca 10% płodowej surowicy bydlęcej) zawierającej 3 x 1()3 komórek białaczki myszy (P388) umieszcza się na mikropłytce o 96 wgłębieniach i komórki hoduje się przy 5% CO2 w 37°C w ciągu 24 godzin, dodaje się odpowiednio 10 μΐ każdego roztworu testowanego zawierającego testowany związek i komórki hoduje się dalej przy 5% CO2 w 37°C w ciągu 24 godzin. Następnie do hodowli bulionowej dodaje się porcje 10 gl 0,5% błękitu tiazoilowego i hodowlę prowadzi się dalej przy 5% CO2 w 37°C w ciągu 2 godzin w celu przeprowadzenia reakcji enzymatycznej. W celu przerwania reakcji dodaje się 20% dodecylosiarczanu sodu (SDS) i hodowlę prowadzi się dalej w 37°C w ciągu 4 godzin aż do rozpuszczenia utworzonego barwnika i mierzy absorbancję przy 550 nm i porównuje z grupą kontrolną. Wyniki podane są w tabeli 2.

Tabela 2

Działanie hamujące proliferację wobec komórek białaczki myszy P388

Testowany związek	50% stężenie hamujące (IC50, (tM)
1	2
Związek z przykładu I	<0,030
Związek z przykładu II	0,096
Związek z przykładu III	0,28
Związek z przykładu IV	0,028
Związek z przykładu V	0,46
Związek z przykładu VI	0,31
Związek z przykładu VIII	0,044
Związek z przykładu X	0,11
Związek z przykładu XI	<0,025
Związek z przykładu XII	0,001
Związek z przykładu XIII	0,048
Związek z przykładu XV	0,027
Związek z przykładu XVI	0,003
Związek z przykładu XVII	0,011
Związek z przykładu XVIII	0,17
Związek z przykładu XIX	0,002
Związek z przykładu XX	0,095

Jak wynika z powyższych testów farmakologicznych, związki wytwarzane według wynalazku wykazują doskonałe działanie przeciwnowotworowe i można je stosować jako środki przeciwnowotworowe do hamowania lub zapobiegania chorobom, zwłaszcza do leczenia raka. W przypadku, gdy związek wytworzony według wynalazku stosuje się do tego celu, przeprowadza się go zazwyczaj w preparat farmaceutyczny zawierający skuteczną ilość tego związku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.

Jako postacie do podawania w przypadku stosowania związku wytworzonego według wynalazku można dobierać różne postacie, przy czym wymienia się środki doustne, takie jak na przykład tabletki, kapsułki, proszki, granulki lub preparaty ciekłe, albo sterylizowane ciekłe środki pozajelitowe, takie jak na przykład roztwory lub zawiesiny, albo czopki, maście itp.

Stałe preparaty można wytwarzać jako takie w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, albo można je wytwarzać z zastosowaniem odpowiednich dodatków. Jako takie dodatki można stosować dodatki zwykle używane i obejmują one sacharydy, takie jak na przykład laktoza i glukoza; skrobie, takie jak np. kukurydza, pszenica i ryż; kwasy tłuszczowe, takie jak na przykład kwas stearynowy; sole nieorganiczne, takie jak na przykład glinian metakrzemianu magnezu i bezwodny fosforan wapnia; syntetyczne makrocząsteczki, takie jak na przykład poliwinylopirolidon i glikol polialkilenowy; sole kwasów tłuszczowych, takie jak na przykład stearynian wapnia i stearynian magnezu; alkohole, takie jak na przykład alkohol stearylowy i alkohol benzylowy; syntetyczne pochodne celulozy, takie jak na przykład metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza i hydr^^l^.syjprDjgYlcomctt^yi^iccluloza; ponadto żelatyna, talk, oleje roślinne, guma arabska itp.

Stałe preparaty, takie jak tabletki, kapsułki, granulki i proszki zawierają substancję czynną na ogół w ilości 0,1-100% wagowych, korzystnie 5-100% wagowych.

Ciekłe preparaty wytwarza się w postaci takiej, jak zawiesiny, syropy, preparaty do iniekcji lub krople, z zastosowaniem odpowiednich dodatków zwykle używanych w preparatach ciekłych, takich jak woda, alkohole albo oleje roślinne, takie jak na przykład olej sojowy, olej arachidowy i olej sezamowy.

W szczególności rozpuszczalniki odpowiednie do podawania pozajelitowego w postaci iniekcji domięśniowych, iniekcji dożylnych lub iniekcji podskórnych obejmująnaprzyklad wodę destylowaną do iniekcji, wodne roztwory chlorowodorku lidokainy (do iniekcji domięśniowych), sól fizjologiczną, wodne roztwory glukozy, etanol, glikol polietylenowy, ciecze do iniekcji dożylnych (np. wodne roztwory kwasu cytrynowego i cytrynianu sodu itp.), roztwory elektrolitów (do kroplówek dożylnych i iniekcji dożylnych) itp., oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.

Takie preparaty iniekcyjne mogą występować w postaci proszku same lub z odpowiednimi dodatkami, przy czym rozpuszcza się je w chwili użycia, oprócz tego takie postacie tych składników są rozpuszczone uprzednio. Taki preparat do iniekcji zawiera zazwyczaj 0,1-10% wagowych, korzystnie 1-5% wagowych substancji czynnej.

Ponadto ciekły czynnik zawiesiny, syropu itp. do podawania doustnego zawiera zazwyczaj 0,5-10% wagowych substancji czynnej.

Korzystna dawka związków wytwarzanych według wynalazku może się zmieniać w zależności od rodzaju stosowanego związku, rodzaju i częstotliwości podawania kompozycji związku, specyfiki miejsca traktowania, stopnia schorzenia, wieku pacjenta, diagnozy lekarza, rodzaju nowotworu itp., lecz jako zbliżony wzorzec dawka dzienna dla osobnika dorosłego może wynosić na przykład w zakresie 10 do 500 mg w przypadku podawania doustnego i w zakresie 10 do 100 mg w przypadku pozajelitowego, zwłaszcza w przypadku iniekcji dożylnej. Częstotliwość podawania zmienia się w zależności od sposobów podawania i objawów, lecz wynosi na ogół 1 do 5 razy dziennie. Ponadto można stosować sposoby podawania, takie jak podawanie przerywane, np. podawanie co drugi dzień albo podawanie co trzeci dzień.

Wynalazek jest bardziej szczegółowo opisany poniżej w przykładach, lecz nie jest ograniczony tylko do tych przykładów.

Przykład A

Związek przedstawiony wzorem

3,4 g 12,13-dihydro-1,1 1-dihydroksy-13-(3-D-glukopiranozylo)-5H-indolo[2,3-a]piaolo[3,4-c]kaabazolo-5,7(6H)-dionu rozpuszcza się w 120 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasu i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Roztwór reakcyjny zobojętnia się przez dodatek 120 ml 2N kwasu chlorowodorowego, a wytrącone czerwone kryształy odsącza się, przemywa wodą i suszy, otrzymując 3,0 g powyższego związku.

FAB-Mb(m/z): 520 (M)+, 521 (M+H)+ ‘H-NMR (400 MHz, DMbO-de), δ (ppm): 3.42 (1H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,95 (1H, d, J=4.6Hz), 5,24 (1H, d, J=5.4Hz), 5,32 (1H, dd, J=4,9, 5,1Hz), 7,06 (2H, dd, J=7,6,7.8Hz), 7,09 (1H, d, J=8,0Hz), 7,20 (1H, d, J=7.8Hz), 7,40 (1H, d, J=7,8Hz), 8,36 (1H, d, J=7.6Hz), 8,51 (1H, d, J=7,6Hz), 10,13 (1H, s), 10,52 (1H, s), 11,11 (1H, s).

171 468 mg rebekamycyny rozpuszcza się w 5 ml N,N-dimetyloiormamidu, dodaje 5 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 3,- godzin. Do roztworu reakcyjnego dodaje się 60 ml wody, mieszaninę chłodzi się lodem, a wytrącony żółty osad odsącza się. Osad ten poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (średnica wewnętrzna 1,5 cm, długość 45 cm), kolumnę przemywa się chloroformem, eluuje się chloroformem-tetrahydrofuranem (10:1) i frakcję zawierającą żądany produkt zatęża się do sucha. Otrzymany żółty proszek przemywa się chloroformem, otrzymując 6,4 mg powyższego związku.

Wartość Rf: 0,51 (żel krzemionkowy produkowany przez Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform:me'tanol:te^trahydroiuran:kwas octowy = 10:1:1:0,2

FAB-MS(m/z): 571 [M+H]+ ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de), δ (ppm): 10.9 (1H, s), 9.07 (1H, d, J=7,8Hz), 8,92 (1H, d, J=7,8Hz), 7,78 (2H, t, J=7.8Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 7.03 (1H, d, J=8.9Hz), 3,96 (2H, m), 3.87 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.54-3.73 (3H, m),

Przykład I

Związek przedstawiony wzorem

3,51 g 12,13-dihydro-1,11-dihydroksy-13-(P-D-glukopiranozylo)-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu rozpuszcza się w 8 ml wodzianu hydrazyny (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) i reakcję prowadzi w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Po zakończeniu reakcji dodaje się 180 ml oczyszczonej wody, wartość pH roztworu doprowadza się do 5,0 za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego, mieszaninę chłodzi lodem i otrzmany osad odsącza się, przemywa oczyszczoną wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3,51 g powyższego związku przedstawionego powyższym wzorem. Wydajność: 97%).

FAB-MS (m/z) : 535 (M+H)+ ‘H-NMR (400MHz, DMSO-de), δ (ppm): 10,9 (1H, brs), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=7.8Hz), 8.54 (1H, d, J=7.8Hz), 7.19 (2H, t, J=7.8Hz), 7.19 (2H, t, J=7.8Hz), 7.05 (1H, d, J=9.3Hz), 7.02 (1H, d, J=7.8Hz), 7.00 (1H, d, J=7.8Hz), 5.42 (1H, brd, J=5.8Hz), 5,35 (1H, brs), 5.22 (1H, brd, J=4.4Hz), 4.96 (2H, brs), 4,91 (1H, brd, J=5.3Hz), 4.01 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.39(1H, m).

Przykład II

Związek przedstawiony wzorem

511 mg rebekamycyny (związek opisany w J. Antibiotics 40, 668-678 (1987)) rozpuszcza się w 3 ml wodzianu hydrazyny (W ako Pure Chemical Industries, Ltd.) i roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 200 ml oczyszczonej wody i wytrącony osad odsącza się, przemywa 100 ml oczyszczonej wody i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 497 mg powyższej ó-N-aminorebekamycyny przedstawionej powyższym wzorem. Wydajność: 95%).

FAB-MS (m/z): 585 (M+H)+ 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds), δ (ppm): 10,64 (1H, brs), 9.24 (1H, d, J=7.8Hz), 9.07 (1H, d, J=7.8Hz), 7.70 (2H, t, J=7.8Hz), 7.45 (1H, d, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 6.93 (1H, d, J=8.8Hz), 5.42 (1H, d, J=5.8Hz), 5.33 (1H, t, J=5.4Hz), 5,03 (3H, brs), 3.97 (2H, m), 3.84 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.50-3.70 (3H, m).

P r z y k ł a d III

Związek przedstawiony wzorem

25,9 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 15,0 mg formohydrazydu i mieszaninę miesza się w 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę miesza się z 70 ml octanu etylu i przemywa wodą (20 ml). Warstwę octanu etylu odwadnia się bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do sucha, otrzymując 26,9 mg pomarańczowego proszku. Proszek ten rozpuszcza się w metanolu i poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH 20 (średnica wewnętrzna 1,5 cm, długość 48 cm, eluowanie metanolem) i frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 16,3 mg powyższego związku przedstawionego wzorem w postaci pomarańczowego proszku.

Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy wytworzony przez Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol-tetrahydrofuran = 2:1: 1).

FAB-MS (m/z): 562 (M)+

1H-NMR (400MHz, DMSO-de), δ (ppm): 11.0 (1H, brs), 10.8 (1H, s), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=8.3Hz), 8.47 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, s), 7.21 (2H, t, J=7.8Hz), 7.06 (1H, d, J=9.7Hz), 7.05 (1H, d, J=7.8Hz), 7.02 (1H, d, J=7.8Hz), 5.43 (1H, d, J=5.8Hz), 5,36 (1H, brs), 5.22 (1H, d, J=5.4Hz), 4.92 (1H, d, J=5.4Hz), 4.02 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3,39 (1H, m).

Przykład IV

Związek przedstawiony wzorem

171 468 ml metocolu dodoje się do 501,7 mg związZu otrzym^ego w jż/yZłodzie A, po czym dodoje się 501,7 mg chlnrΌwndorZu semiZprbpzydu, 0,325 ml arietyloommy i mieszocmę poddoje się zgrzewociu pod chłodcicą zwrnacą w ciągu 8 godzic. Po zoZończeciu reoZcji roztwór repZcyjco zotężp się do sucho, dodoje 300 ml metyloeayloZetocu (MEK) i 200 ml wody, drzeprowpdzp eZstroZcję i popowcie dodoje 300 ml MEK do worstwy wodcej w celu przedrowodzepio recZslroZcji. Worstwy MEK łączy się i zotężo do sucho, do pozosapłości w celu jej rozduszcrecio dodoje się 300 ml meapcnlu, roztwór poddoje się chromptogrofii Zolumcowej co bedhpdex LH-20 (3 x 28 cm) i eluuje się meapcolem. FroZcje zpwierpjące żądocy droduZa zotężo się do sucho, otrzymując 461 mg powyższego związZu przedstawiocego wzorem w dzstpci czerwocego Zaystaliczpegn proszZu.

Wprtość Rf: 0,15 (żel ZrzemiocZowy firmy MercZ Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczolciZ rozwijojący: chlorofnI·m:meapcol:tetrohydrofuapp = 2:1:1).

FAB-Mb (m/z): 577 (M)+ *H-NMR (400MHz, DMbO-d6), δ (ppm): 11.0 (1H, s), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=7.8Hz), 8.66 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.07 (3H, m), 6.41 (2H, brs), 5.44 (1H, d, J=5.4Hz), 5.38 (1H, brs), 5.23 (1H, d, J=4.9Hz), 4.91 (1H, brs), 4.00-4.09 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.39 (1H, m)

ml metocolu wprowpdzo się do 22 mg związZu otrzym^ego w przyZłodzie A i 20 mg tizsemiZprbpzydu i mieszocicę zgazewp się pod chłodcicą zwrotcą w ciągu 22 godzic. Roztwór reoZcyjcz zotężo się do sucho, pozosaołość rozduszczo się w 4 ml metodlu, roztwór poddoje się chromoazgrpfii Zolumcowej co bephodex LH-20 (1,8 x 35 cm) i eluuje się metodlem. FroZcje zowierojące żądocy produZt zpaężp się do sucho, otrzymując 10,7 mg powyższego związZu przedst^wiacego wzorem.

Wortość Rf: 0,29 (żel ZrzemizcZowy firmy MercZ Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczplpiZ rozwijojący: chloroform: metopol:aetrohydrofuapc = 2:1:1).

FAB-Mb (m/z): 594 (M+H)+ *H-NMR(400MHz,DMbO-d6), δ (ppm): 11.0(1H.s), 10.4(1H, brs), 10.1 (1H,brs), 9.73 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J=7,8Hz), 8.49 (1H, d, J-7.8Hz), 8.27 (2H, s), 7.21 (2H, t, J=7.8Hz), 7.01-7,12 (3H, m), 5.45 (1H, brs), 5.37 (1H, brs), 5.24 (1H, brs), 4.91 (1H, brs) 3.97-4.10 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.40 (1H, m)

P r z y Z ł o d VI

HO

ΌΗ

OH

171 468 ml metanolu wprowadza się do 11 mg związku otrzymanego w przykładzie A i 10 mg Z-hydrazynopirydyny (Aldrich Chemical Co.) w celu uzyskania roztworu i roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny zatęża się do sucha, dodaje 30 ml wody i 50 ml octanu etylu, warstwę wodną doprowadza się do pH 5 za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego, prowadzi się ekstrakcję, a uzyskaną warstwę octanu etylu zatęża się do sucha. Otrzymaną surową substancję rozpuszcza się w 2 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na bephadex LH-20 (1,8 x 36 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 10 mg powyższego związku przedstawionego wzorem,

Wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: yCloaofo)Ian-metanol-tetrah\daΌfda'an = 2:1:1).

FAB-Mb (m/z): 612 (M+H)+ ‘H-NMR (400 MHz, DMbO-de), δ (ppm): 11.0 (1H, s), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 9.34 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J=7.8Hz), 7.95 (1H, d, J=4.9Hz), 7.62 (1H, t, J=7.8Hz), 7.18 (2H, t, J=7.8Hz), 7.00-7.08 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=7.8Hz), 6.78 (1H, dd, J=4 9.7. 8Hz), 5.44 (1H, d, J=5.8Hz), 5.37 (1H, brs), 5.23 (1H, d, J=5.8Hz), 4.92 (1H, brs), 4.02 (2H,

ml metanolu wprowadza się do 24 mg związku otrzymanego w przykładzie A i kwasu 4-hydrazynobenzoesowego (Aldrich Chemical Co.) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Roztwór reakcyjny poddaje się chromatografii kolumnowej na bephadex LH-20 (1,8 X 44 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha otrzymując 20,9 mg powyższego związku przedstawionego wzorem w postaci czerwonego krystalicznego proszku.

Wartość Rf: 0,31 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: cCloaofolml-metanolttetraCydrofuran = 2:1:1).

FAB-Mb (m/z): 655 (M+H)+ 'H-NMR (500MHz, DMbO-de), δ (ppm): 11.0 (1H, s), 10.5 (1H, brs), 10.1 (1H, brs), 9.11 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=7.9Hz), 8,48 (1H, d, J=7.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.3Hz), 7,18 (2H, t, J=7.6Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 6.84 (2H, d, J=8.3Hz), 5.20-5.60 (3H, brs), 4.96 (1H, brs), 4.03 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.41 (1H, m).

ml 50% metanolu wprowadza się do 26 mg związku otrzymanego w przykładzie A i 38 mg oksaminoCydrazyny (Aldrich Chemical Co.) i mieszaninę miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 20 godzin. Roztwór reakcyjny zotężo się do sucho, dodaje 15 ml wody i 50 ml octanu etylu, mieszaninę doprowadza do pH 2 za pomocą 1N kwasu chlorowodorowego i prowadzi ekstrakcję. Warstwę octanu etylu zatęża się, a wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując 10 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: cCloroform-me^ty^no]-te’trahydaotUlran = 2:1: 1).

FAB-Mb (m/z): 606 (M+H)+ ‘H-NMR (500MHz, DMbO-de), δ (ppm): 11,4 (1H, s), 11.0 (1H, s), 10.4 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=7.9Hz), 8.46 (1H, d, J=7.9Hz), 8.38 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7,21 (2H, t, J=7.9Hz), 7.02-7.07 (3H, m), 5.41 (1H, d, J=5.8Hz), 5.35 (1H, t, J=5.8Hz), 5.19 (1H, d, J=5.2Hz), 4.89 (1H, d, J=5.5Hz), 4.03 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.40 (1H, m).

Przykład IX

40,0 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 3 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 42,2 mg 1-dezoksy-1-hydrozyno-D-sorbitolu i 0,1 ml trietylnaminy i mieszaninę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę doprowadza się znów do temperatury pokojowej, poddaje chromatografii kolumnowej na bephadeK LH-20 (1,8 x 20 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zowierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 20,0 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

FAB-Mb (m/z): 699 (M+)+ ^IH-NMR (400MHz, DMbO-dg), δ (ppm): 10.91 (1H, s), 10.35 (1H, brs), 9.96 (1H, brs), 8.73 (1H, d, J=8.9Hz), 8.54 (1H, d, J=8.9Hz), 7.20 (2H, t, J=8.4Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.76 (1H, t, J=3.8Hz), 5.42 (1H, d, J=5, 5Hz), 5.37 (1H, brs), 5.22 (1H, d, J=5.5Hz), 4,89 (1H, brs), 4.67 (1H, d, J=3.4Hz), 4.45 (1H, d, J=5.1Hz), 4.37 (1H, d, J=7.0Hz), 4.25-4.43 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.55-3.80 (7H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m)

Przykład X

Związek przedstawiony wzorem

171 468

100 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 100 mg karbohydrazydu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 3 godzin i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu, a nierozpuszczalne składniki usuwa się drogą sączenia przez Celite. Otrzymany przesącz zatęża się, a pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,5 x 20 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 91,2 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,1 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chlorotorm-mctanoMctrahydrofuran = 2:1:1).

FAB-MS (m/z): 593 (M+H)+ 'H-NMR (400MHz, DMSO-dó), δ (ppm): 10.96 (1H, s), 10.40 (1H, s), 10.01 (1H, s), 8 95 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=8.2Hz), 8.50 (1H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1H, s), 7.17 (2H, t, J=6.9Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.43 (1H, d, J=4.1Hz), 5.38 (1H, brs), 5.20 (1H, s), 4.90 (1H, s), 4.39 (2H, brs), 4.04 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.38 (1H, m)

15,0 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 1 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 32 mg dichlorowodorku 3-hydroksybenzylohydrazyny i 0,1 ml 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę miesza się z 50 ml octanu etylu, po czym przemywa kolejno 0,2 N kwasem chlorowodorowym i następnie nasyconą solanką i warstwę octanu etylu odwadnia się bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 15 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując powyższy związek przedstawiony wzorem.

Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanolttetrahyclrofuran = 5:1:1).

FAB-MS (m/z) : 641 (M+H)+ ‘H-NMR (200MHz, DMSO-dó), δ (ppm): 10.90 (1H, s), 10.38 (1H, s), 9.99 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=8.1Hz). 8.53 (1H, d, J=8.5Hz), 6.86-7.22 (8H, m), 6.61 (1H, dd, J=2. 2. 8. 4Hz), 6.03 (1H, t, J=5.1Hz), 5.43 (1H, d, J=5.4Hz), 5.35 (1H, t, J=5.0Hz), 5.22 (1H, d, J=5.4Hz), 4.89 (1H, d, J=5.4Hz), 4.19 (2H, d, J=5.1Hz), 4.00 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 3.38(1 H, m)

Przykład XII

HO

fOH

OH

64,6 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 2 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 30 mg 2-cyjanoetylohydrazyny i mieszaninę miesza w 90°C przez 1,5 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodaje się 50 ml 0,2 N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (50 ml x 2). Warstwę octanu etylu zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 30 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha otrzymując 45,0 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość RF: 0,39 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol = 3:1).

FAB-MS (m/z): 588 (M+H)+ ‘H-NMR (200MHz, DMSO-dó), δ (ppm): 10.91 (1H, s), 10.36 (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=8.4Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (2H, t, J=8.4Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 6.15 (1H, t, J=4.2Hz), 5.42 (1H, d, J=5.7Hz), 5.34 (1H, brs), 5.23 (1H, d, J=4.4Hz), 4.91 (1H, d, J=5.3Hz), 4 00 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.30 (2H, td, J=4. 2. 6. 2Hz), 2.69 (2H, t, J=6.2Hz)

Przykład XI11

Związek przedstawiony wzorem

1,09 g związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 35 ml N,N-dimetyloformamidu-2 ml wody, dodaje 455 mg bromowodorku 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 211 mg wodorowęglanu sodu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 2 godzin i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 300 ml 0,2 N kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje n-butanolem (1L x 2). Warstwę butanolową zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (3,0 x 80 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 650 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: n-butanol-kwas octowy-woda = 4:1:1).

FAB-MS (m/z): 603 (M+H)+ ‘H-NMR (400MHz, DMSO-de), δ (ppm): 11.2 (1H, s), 10.90 (1H, brs), 10.50 (1H, s), 10.14 (1H, s), 9.42 (1H, brs), 8.92 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=10.6Hz), 8.45 (1H, d, J=9.5Hz), 7.22 (2H, t, J=6.5Hz), 7.02-7.10 (3H, m), 5.48 (1H, d, J=4.7Hz), 5.32 (2H, brm), 4.94 (1H, d, J=3.5Hz), 4.04 (2H, m), 3.70-3.90 (5H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.41 (1H, m)

171 468

Przykład XIV

48,3 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 1 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 14,3 mg 1-amino-4-(2-hydroksyetylo)-piperazyny i 0,1 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę miesza w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy 50 ml octanu etylu i 50 ml wody, dodaje 5 ml 0,2 N kwasu chlorowodorowego do warstwy wodnej i mieszaninę ekstrahuje n-butanolem (100 ml x 2). Warstwę butanolową zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 30 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 22 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,53 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: n-butanol-kwas

FAB-MS (m/z): 648 (M+H)+ ‘H-NMR (400MHz, DMSO-de), δ (ppm): 10.92 (1H, s), 10.50 (2H, brs), 10.10 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=7.2Hz), 8.50 (1H, d, J=8.9Hz), 7,18 (2H, t, J=8.9Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 5.46 (1H, d, J=5.6Hz), 5.25-5.40 (3H, brm), 4.86 (1H, d, J=5.6Hz), 3.95-4.20 (4H, m), 3.70-3.90 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.20-3.50 (6H, m)

P r z y k ł a d XV

Związek przedstawiony wzorem o

mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 0,6 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 10 mg karbazynianu III-rz.butylowego i mieszaninę miesza się w 80°C w ciągu 6 godzin. Mieszaninę miesza się z 50 ml octanu etylu, mieszaninę przemywa kolejno wodą

171 468 (30 ml x 2) i nasyconą solanką, a warstwę octanu etylu odwadnia się za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 1 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na bephadex LH-20 (1,6 x 20 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 27,2 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,42 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol = 4:1).

FAB-Mb (m/z): 634 (m+H)+ *H-NMR (400MHz, DMbO-d₆). δ (ppm): 10.99 (1H, s), 10.42 (1H, s), 10.02 (1H, s), 9.82 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J=7.7Hz), 8,49 (1H, d, J=7.7Hz), 7.18 (2H, t, J=7.7Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.42 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 4.90 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 3.40 (1H, m), 1,50 (9H, s)

Przykład XVI O

,4 g związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 30 ml N,N-dimetylofofmamidu, dodaje 1 g karbazynianu metylu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny dodaje się 400 ml wody i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (500 ml x 3). Uzyskaną warstwę octanu etylu zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na bephadex LH-20 (3,0 x 80 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 1,3 g powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,18 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol = 4:1).

FAB-Mb (m/z): 592 (M+H)+ *H-NMR (300MHz, DMbO-de), δ (ppm): 11.00 (1H, s), 10.42 (1H, brs), 10.18 (1H, s), 10.04 (1H, br_S), 8.64 (1H, d, J=7.6Hz), 8.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.20 (2H, t, J=8.3Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 5.42 (1H, brs), 5.35 (1H, brs), 5.21 (1H, brs), 4.91 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.50-3.70 (3H, m), 3,40 (1H, m)

171 468 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 1 ml N,N-dimetylnfnrmamidu, dodaje 67 mg karbohydrazydu (2R, 3S)-3,4,-0-izoprnpylidenn-2,3,4-trihydznksybutanu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 7 godzin i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Do mieszaniny dodaje się 50 ml wody i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (50 ml x 2). Uzyskaną warstwę octanu etylu zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 3 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 25 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 112 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,14 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol = 4:1).

FAB-MS (m/z): 692 (M+H)+ 'H.NMR (300MHz, DMSO-de), δ (ppm) :11.01 (1H, s), 10.70 (1H, s), 10.45 (1H, s), 10.05 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=7.4Hz), 8.47 (1H, d, J=7.4Hz), 7.21 (2H, t, J=7.4Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 6,26 (1H, d, J-6.7Hz), 5.44 (1H, d, J=5.9Hz), 5,39 (1H, brs), 5.24 (1H, d, J=5.9Hz), 4.93 (1H, d, J=5.9Hz), 4.31 (1H, dd, J=6. 7. 11. 9Hz), 4.22 (1H, t, J=6. 7Hz), 4.10 (1H, ddd, J=6. 7. 6. 7.

11. 9Hz), 4.05 (2H, m), 3.91 (1H, t, J=6.7Hz), 3.76 (1H, m), 3.57-3.71 (2H, m), 3.40 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.36 (3H, s).

Przykład XVIII

Związek przedstawiony wzorem

mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 30 mg α-piknllnnhydrazydu i mieszaninę miesza w 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę miesza siię z 50 ml octanu etylu i przzmywa kolejno wodą i następnie nasyconą solanką, odwadnia za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 1 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 15 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające Żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 30 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chlnroform-metanol-tetrahydrofuran = 2:1:1).

FAB-MS (m/z): 640 (M+H)+ ‘H-NMR (300MHz, DMSO-de), δ (ppm): 11.43 (1H, s), 11.02 (1H, s), 10.45 (1H, s), 10.07 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=4.2Hz), 8.75 (1H, d, J=7.3Hz), 8.48 (1H, d, J=7.8Hz), 8.12 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.20 (2H, t, J=7.0Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=6.3Hz), 5.40 (1H, brs), 5.25 (1H, d, J=6.3Hz), 4.96 (1H, brs), 4.04 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 3.42 (1H, m)

P r z y k ł a d XIX

Związek przedstawiony wzorem

mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 1 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 30 mg 2-hydrazynoetanolu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 1 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 20 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 32 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol = 2: 1).

‘H-NMR (300MHz, DMSO-de), δ (ppm): 10,91 (1H, s), 10.35 (1H, brs), 9.98 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J=6.7Hz), 8.53 (1H, d, J=6.9Hz), 7.18 (2H, t, J=7.6Hz), 6.99-7.06 (3H, m), 5.76 (1H, t, J=5.2Hz), 5.41 (1H, d, J=5.6Hz), 5.32 (1H, brs), 5.20 (1H, d, J=5.2Hz), 4.90 (1H, brs), 4.51 (1H, t, J=4.9Hz), 3.96-4.06 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.39 (1H, m), 3.12 (2H, m).

Przykład XX

Związek przedstawiony wzorem

Q

mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 2 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje 10 mg chlorowodorku 1-aminopirolidyny i 0,1 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny dodaje się 40 ml wody i ekstrahuje octanem etylu (40 ml x 2). Uzyskaną warstwę octanu etylu odwadnia się za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 1 ml metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,8 x 20 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 10,0 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

171 468

Wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: cCloaofnr'm-menonol = 4:1).

FAB-Mb (m/z) : 589 (M+H)+ ‘H-NMR (300MHz, DMbO-de), δ (ppm): 10,91 (1H, s), 10.35 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=8.3Hz), 8.52 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 (2H, t, J=7,6Hz), 6.98-7.06 (3H, m), 5.40 (1H, d, J=5.5Hz), 5.33 (1H, t, J=5.7Hz), 5.18 (1H, d, J=5.5Hz), 4.85 (1H, d, .1=4,8Hz), 4.02 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.53-3.68 (2H, m), 3.30-3.42 (5H, m), 1.97 (4H, m)

Przykład XXI

Związek przedstawiony wzorem

mg 6-benzyloZsymctn^ⁱlo-1,11-dibenzyloZsy-12.13-deCydro-5H-indolo|2,3-o]pirnio[3,4-c)Zyrb;oz.olo-4,7(6H)-dionu, związek opisany w PCT(W091)18003, 1,3 g tlenku srebro i 550 mg sita molekularnego 4A zawiesza się w 30 ml bezwodnego benzenu. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 minut, po czym wZrydly roztwór 416,4 mg α-bromn-3deznksy-3-azydo-2,4,6-tπacetyln-D-glukozy w 5 ml bezwodnego benzenu w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewo się dolej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dni, nierozpuszczalne składniki odsącza się przez Celite. Przesącz zatężo się do suchy, o pozostałość rozpuszcza w 150 ml octanu etylu, przemywa kolejno 0,2 N kwasem solnym, wodą 1 następnie nasyconą solanką, odwadnia za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i zotęża do sucho. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml chloroformu, poddaje chromatografii kolumnowej na bephodeK LH-20 (3,0 x 80 cm) i eluuje chloroformem. Frakcje zawierające żądany produkt zatężo się do sucha, o pozostałość oczyszcza drogą paedarotywnej chromatografii cienkowarstwowej [n-Cekson:oceton:netaoCydrnfuryn = 3:1:0,1 (Rf:0,5), następnie toluernaceton = 10:1 (Rf:0,5)], otrzymując 9,2 mg 6-benzyloksymetylo- 1,11 -dibenzyloksy-12,13-dehydro-13-(3-0^^^^ rynozylo)-5H-mdolo[2,3-a]piro-lo[3,4-c]karbyzoln-5,7(6H)-dinnu.

9,2 mg otrzymanego związku rozpuszcza się w 1 ml monowndziynu hydrazyny i roztwór mieszo się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Mieszaninę miesza się z 30 ml octanu etylu i mieszaninę przemywa się kolejno 0,2 N kwasem chlornwodnrnwym, wodą i następnie solanką odwodnia za pomocą bezwodnego siarczanu sodu i zotężo do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 0,5 ml tetrahydrnfuranu -1 ml metanolu, dodaje czerni dyllodnwej i mieszaninę mieszo w strumieniu wodoru w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Nierozpuszczalne składniki odsącza się, stosując Celite, do przesączu dodaje się 1,5 ml 10% chlorowodoru-metonolu i mieszaninę zatęża się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 0,5 ml metanolu, poddaje cCrnmotogrofii kolumnowej na bedCadex LH-20 (1,0 x 15 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zowierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 2,0 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,5 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: n-butonol-kwos octowy-wnda = 4:1:1).

FAB-Mb (m/z) : 534 (M+H)+ 'H-NMR (400MHz, DMbO-de), δ (ppm): 10.80 (1H, s), 10.48 (1H, s), 10.20 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=7.9Hz), 8.52 (3H, br), 8.50 (1H, d, J=9.2Hz), 7.61 (1H, d, J=6.6Hz), 7.16 (IH, dd, J=9.

2. 9. 2Hz), 7.10 (1H, dd, J=9. 2. 9. 2Hz), 7.05 (1H, dd, J=9. 2. 9. 2Hz), 7.00 (1H, dd, J=9. 2. 9. 2Hz), 6.42 (1H, d, J=5. 2Hz), 6.16 (1H, d, J=3. 9Hz), 5.18 (1H, br), 4.93 (1H, br), 4,40 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.42 (1H, m)

P r z y Z 1 a d XXII

ZwiązeZ drzedstawiopy wzorem

O

mg związZu otrzym^ego w paryZłpdzie A aozpuszczo się w 1,5 ml N,N-dimetylofcrmomidu, dodoje 60 mg cyjpcnpcetnhydapzydu i mieszppipę mieszo w 80°C w ciągu 9 godzic. Mieszocipę mieszo się z 30 ml octocu etylu, mieszocicę drzemywp się Zolejco wodą i costępcie coszczcą solocZą, o worstwę oc-tocu etylu odwpdcip się bezwodcym siorczopem sodu i zotężo do sucho. Pozzstołzść aozduszczo się w ciewielZiej ilości metocolu, poddoje chromptogrofii Zolumpowej co bedhodex LH-20 (1,5 x 15 cm) i eluuje metocolem. FroZcje zowierojące żądocy produZt zPtęZp się do sucho, otrzymując 27,8 mg powyższego związZu dazedstowiocego wzorem.

Wprtzść Rf: 0,53 (żel ZaremiocZowy firmy MercZ Co., Kiesel gel 6OF254, aozpuszczplciZ rzzwijρjącz: chlorzform-meapcol-tetrphzdrofuroc = 3:1:0,1).

FAB-Mb (m/z): 601 (M+H)+ ‘H-NMR (300MHz, DMbO-de), δ (ppm): 11.14 (1H, s), 11.01 (1H, s), 10.42 (1H, s), 10.04 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=7.6Hz), 8.47 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (2H, t, J=7.6Hz), 7.05 (3H, t, J=7.6Hz), 5.41 (2H, d, J=4.5Hz), 5.19 (1H, d, J=6.8Hz), 4.90 (1H, d, J=6.8Hz), 4.13 (2H, s), 4.04 (2H, br), 3.75 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.43 (1H, m).

P r z z Z1 a d XXIII

ZwiązeZ daredstawinpz wzorem

171 468 g 12,13ldihydro-1,11-dihydtoksy-13-(β-Dlglukopiranozylo)-5Hlindolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]-katbaćolOl5,7(6H)-dionu rozpuszcza się w 25 ml tetrahydrofuranu, dodaje się eterowy roztwór nadmiaru diazometanu, mieszaninę miesza się w 4°C przez noc i utworzony żółty osad odsącza się. Osad ten rozpuszcza się w 3 ml monowodzianu hydrazyny i roztwór poddaje reakcji w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Po zakończeniu reakcji dodaje się 200 ml oczyszczonej wody i uzyskany osad odsącza się, przemywa kolejno oczyszczoną wodą i następnie metanolem i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 683,4 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

HPLC; Rt, 10,5 minut (kolumna: Chromatolex ODS, średnica wewnętrzna 4,6 mm, długość 250 mm, wywoływanie: UV 305 nm, szybkość przepływu: 1 ml/minutę, faza ruchoma: metanol:woda = 6:4).

FAB-MS (m/z): 563 (M+H)+ 'H-NMR (300MHz, DMSO-de), δ (ppm): 10.9 (1H, s), 8.87 (1H, d, J-7.8Hz), 8.65 (1H, d, J-7.8Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8Hz), 7.23 (1H, t, J=7.8Hz), 7,25 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6,90 (1H, d, J=9.3Hz), 5.40 (1H, brs), 5.18 (1H, brs), 5.00 (2H, brs), 4.90 (2H, brs), 4.06 (6H, s), 4.00 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.42 (1H, m)

Przykład XXIV

Związek przedstawiony wzorem

ml monowodzianu hydrazyny wprowadza się do 3,2 mg 12,13-dihydro-2,10ldihydrOl ksy-13-(β-Dlglukopir^nozylo)l5H-indolo[2,3-a]pitolo[3,4lC]karbazolo-5,7(6H)ldionu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę tę rozdziela się pomiędzy octan etylu i 0,2 N kwas chlorowodorowy i warstwę octanu etylu przemywa kolejno wodą i następnie nasyconą solanką i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii na Sephadex LH-20 (1,0 x 5 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 3,0 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,22 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający· chlotofotm-metanol-tetrahydrofuran = 3:1:1).

FAB-MS (m/z): 534 [M]+

1H-NMR (300MHz, DMSO-de), δ (ppm): 11.16 (1H, s), 9.76 (1H, s), 9.73 (1H, s), 8.90 (1H, d, J=7.3Hz), 8.82 (1H, d, J=7.3Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0Hz), 6.98 (1H, d, J=2.0Hz), 6.83 (2H, dt, J=2. 0. 7. 3Hz), 5.97 (1H, d, J=7.2Hz), 5.84 (1H, t, J=3.3Hz), 5.32 (1H, d, J=5.3Hz), 5.10 (1H, d, J=5.3Hz), 4.93 (1H, d, J=5.2Hz), 4.90 (2H, s), 4.04-3.86 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.60-3.35 (3H, m)

171 468

Przykład XXV Związek przedstawiony wzorem

w którym Bn oznacza grupę benzylową.

100 mg 6-benzyloksymetylo-1,11 -dibenzyloksy-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]p-rolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu, 1,4 g tlenku srebra i 0,7 g sita molekularnego 4A zawiesza się w 40 ml bezwodnego benzenu, zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 minut, po czym wkrapla roztwór 1-bromo-2,3,5-tn-O-acetylo-D-rybozy w 10 ml bezwodnego benzenu w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, a nierozpuszczalne składniki odsącza się przez Celite.

Przesącz zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu i roztwór przemywa się kolejno 0,2 N kwasem solnym, wodą i następnie nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w chloroformie, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (2,5 x 20 cm) i eluuje chloroformem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (2,5 x 25 cm) i eluuje toluenem - octanem etylu (3:1) i frakcje zawierające żądany produkt zatęża do sucha. Pozostałość ponownie oczyszcza się drogą preparat^wnej chromatografii cienkowarstwowej (toluen - octan etylu = 5:1 (Rf = 0,6)), otrzymując 20,8 mg 6-benzyloksymetylo-1,11-dibenzyloksy-12,13-dihydro-13-(3-D-rybofuranozylo)-5H-indolo[2,3-a]pirolo-['3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu.

20,8 mg tego związku rozpuszcza się w 2 ml monowodzianu hydrazyny i roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę miesza się z 30 ml octanu etylu, mieszaninę przemywa się kolejno 0,2 N kwasem chlorowodorowym, wodą i następnie nasyconą solanką i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sephadex LH-20 (1,0 x 15 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, a pozostałość oczyszcza się drogą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (chloroform-metanol = 10:1) (Rf = 0,5)), otrzymując 2,9 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,5 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: chloroform-metanol = 10:1).

FAB-MS (m/z): 684 [M]+ ‘H-NMR (300MHz, DMSO-de), δ (ppm): 10.45 (1H, s), 8.90 (1H, d, J=0.75Hz), 8.68 (1H, d, J=0.75Hz), 7.18 (2H, d, J=0.75Hz), 7.11 (2H, d, J=0.75Hz). 7.20-7.50 (11H, m), 5.35-5.45 (5H, m), 5.17 (1H, d, J=0.38Hz), 5.10 (1H, d, J=0.45Hz), 4.98 (2H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m)

171 468

Przykład XXVI Związek przedstawiony wzorem

33,0 mg związzu otrkymanegm w grzykładzik A rozpurzcza się w 3 ml N ^lduT^etyim formamidu, dodaje 8,4 mg hyyroksywcetohyyrazyyu i mieszaninę miesza się w 80°C w ciągu 2 dni. Mieszaninę zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sezhadex LH-20 (1,5 x 25 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w 30 ml octanu etylu. Roztwór przemywa się wodą, a warstwę octanu etylu suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kolumnowej na Sezhadex LH-20 (1,5 x 15 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 29,0 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

FAB-MS (m/z): 593 [M+H]+ 'H-NMR (300MHz, DMSOty₆), δ (ppm): 11.00(1H,s), 10.55 (1H, s), 10.41 (1H, s), 10.02 (1H, s). 8.63 (1H, d, J=7.8Hz), 8.47 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (2H, t, J=7.8Hz), 7.04 (3H, m), 5.88 (1H, t, J=7.0Hz), 5.41 (1H, d, J=6.2Hz), 5.35 (1H, br), 5.20 (1H, d, J=6.2Hz), 4,90 (1H, d, .1=6.21 Iz), 4.16 (2H, d, J=5.7Hz), 4.03 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.39 (1H, m)

Przykład XXVII

Związek przedstawiony wzorem

35,0 mg związku otrzymanego w przykładzie A rozpuszcza się w 1,0 ml KN-dimetyloformamidu, dodaje 35,0 mg szczawianu etylohydrazyny i 0,5 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i mieszaninę miesza w 80°C w ciągu 1 dnia. Mieszaninę zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w niewielkiej ilości metanolu, poddaje chromatografii kołu171 468 mnowej na bephadex LH-20 (1,5 x 15 cm) i eluuje metanolem. Frakcje zawierające żądany produkt zatęża się do sucha, otrzymując 20,8 mg powyższego związku przedstawionego wzorem.

Wartość Rf: 0,5 (żel krzemionkowy firmy Merck Co., Kiesel gel 6OF254, rozpuszczalnik rozwijający: cC]oao)oam:metanol:tetaaCydao)uaan = 2:1:1).

FAB-Mb (m/z): 563 [M+H]+ ‘H-NMR (300MHz, DMbO-de), δ (ppm): 10.90 (1H, s), 10.35 (1H, s), 9.96 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=7.9Hz), 8.54 (1H, d, J=7.9Hz), 7.17 (2H, t, J=7.9Hz), 7.03 (3H, m), 5.72 (1H, t, J=4.8Hz), 5.41 (1H, d, J=6.3Hz), 5.35 (1H, t, J=4.0Hz), 5.21 (1H, d, J=4.0Hz), 4.87 (1H, d, J=6.3Hz), 3.96-4.09 (2H, m), 3.73-3.77 (1H, m), 3.58-3.67 (2H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.07 (2H, m), 1.09 (3H, t, J=7.1Hz).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytw arzania nawa cii pochoPoycO irKkńopiroloParbozolu aroed stawionach wzorem ogólnym 1 oraz iyC farmacedtyynnie dopuszczalnych soli nzóa 1 w którym R¹ i R² każdy niezależnie od siebie oznacza niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową (niższa grupa alkenylowa, niższa grupa alkinylowa, każda może zawierać 1 do 5 pi^o^d^t^i^a^iril^ct^ wybranych z grupy obejmującej grupy kartmmoik)n'e, grupy sulfonowe, grupy cyjanowe), albo grupę o wzorze -Y-R³, przy czym Y oznacza grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową albo grupę sulfonylową, a R³ oznacza grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę arylową, grupę aralkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę Cydrazynową, grupę aryloammową albo grupę heterocykliczną (grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkiloalkilowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna każda może zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karbamoilowe, grupy cyjanowe i niższe grupy alZoksyZaabonylowe, a każda z grup aminowych i karbamoilowych może być mono- lub di-podstawiona przez niższą(e) grapę(y) alkilową^) ewentualnie podstawioną(e) przez podstawnik(i) wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe i niższe grupy alkoksykarbonylowe); albo

   R¹ i R2 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę heterocykliczną (grupa heterocykliczna może zawierać przy pierścieniu niższą(e) grupę(y) alkilową(e) ewentualnie podstawioną^) przez grupę(y) wybrane z grupy obejmującej grupy aminowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe i grupy sulfonowe).

   G oznacza grapę pentozy lub grupę heksozy, a

   X¹ i X2 każdy niezależnie od siebie oznacza grupę aralkoksylową, znamienny tym, że związek przedstawiony poniższym wzorem 2 lub 3 albo jego pochodną, w której grupy funkcyjne wzór 2 wzór 3

   171 468 przy czym Y oznacza atom wodoru albo podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, a X¹, X² i G mają znaczenie podane wyżej, poddaje, się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4 albo jego pochodną, w której w przynadku gd każda grupa funkcyjna jest chroniona

   R¹³ i r2³ zawierają grupę funkcyjną, ^H2” · ,23

   R wzór 4 przy czym Rⁿ i r23 każdy niezależnie od siebie oznacza niższą grupę alkenylową, niższą grupę alkinylową (niższa grupa alkenylowa, niższa grupa alkinylowa mogą zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe, grupy sulfonowe lub grupy cyjanowe) albo grupę o wzorze -Y-R3, w której Y oznacza grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową albo grupę sulfonylową, a r3 oznacza grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę arylową, grupę aralkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydrazynową, grupę aryloaminową lub grupę heterocykliczną, (grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkiloalkilowa, grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna każda może zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karbamoilowe, grupy cyjanowe i niższe grupy alkoksykarbonylowe, a każda z grup aminowych i karhamoilowych może być mono- lub di-podstawiona przez niższą(e) grupę(y) alkilową(e) ewentualnie podstawioną^) przez grupę(y) wybrane spośród grupy obejmującej atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe, grupy karbamoilowe i niższe grupy alkoksykarbonylowe); albo Rⁿ i R²3 wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę heterocykliczną (grupa heterocykliczna może zawierać przy pierścieniu niższą(e) grupę(y) alkilową(e) ewentualnie podstawioną(e) przez grupy wybrane z grupy obejmującej grupy aminowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe i grupy sulfonowe); jeśli to pożądane, usuwa się grupy ochronne występujące w produkcie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolopirolokarbazolu przedstawionych wzorem ogólnym 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wzór 1 w którym R i R każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, która może zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono-niż.alkilo-aminowe, grupy di-niż.alkilo-aminowe,

   G oznacza grupę pentozy lub grupę heksozy, a χΐ i χ2 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono-niż.alkilo-aminową, grupę di-niż.alkilo-aminową, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową albo niższą

   171 468 grupę alkilową, znamienny tym, że związek przedstawiony wzorem 2 albo 3 albo jego pochodną, w której grupy funkcyjne są chronione,

   1 2 przy czym Y oznacza atom wodoru, a X , X i G mają znaczenie podane powyżej, poddaje się^ reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4 albo jego pochodną, w której w przypadku gdy Η¹³ i R²³ zawierają grupę funkcyjną, każda grupa funkcyjna jest chroniona

   R¹³

   HoN-N \r²³ wzór 4

   1 93 przy czym R i R każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, która może zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy karboksylowe, grupy aminowe, grupy mono-niz.alkilo-aminowe i grupy di-niż.alkilo-aminowe, jeśli to pożądane, usuwa się grupy ochronne występujące w produkcie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.
3. 3. Sposób wytwarzania nowynh pychodnyco indolonirolokrrbazoru przedstawionych wzorem ogólnym 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wzór 1 w którym R¹ i R² każdy niezależnie od siebie oznacza grupę arylową, grupę aralkilową albo grupę heterocykliczną (grupa arylowa, grupa aralkilowa i grupa heterocykliczna każda może zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy hydroksylowe i atomy chlorowca), albo grupę o wzorze -Y-R³, przy czym Y oznacza grupę tiokarbonylową albo grupę sulfonylową, a R oznacza niższą grupę alkilową, grupę aminową albo grupę karbamoilową (niższa grupa alkilowa może zawierać 1 do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atomy chlorowca, ewentualnie chronione grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy karboksylowe),

   G oznacza grupę pentozy lub grupę heksozy, a

   Xi i X2 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę aminową, grupę mono-niż.alkilo-aminową, grupę di-niż.alkilo-aminową, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę aralkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową albo niższą grupę alkilową, znamienny tym, że związek przedstawiony poniższym wzorem 2 lub 3 albo jego pochodną, w której grupy funkcyjne są chronione, przy czym Y oznacza atom wodoru albo podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, a X i X² i G mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4 albo jego pochodną, w której w przypadku gdy R1³ i R2³ zawierają grupę funkcyjną, każda grupa funkcyjna jest chroniona

   R¹3

   H_?N-N \„23 wzór 4 i 3 · 23 przy czym Ri R każdy niezależnie od siebie oznacza grupę aryiową, grupę aralkilową albo grupę heterocykliczną (grupa arylowa, grupa arallklowa i grupa heterocykliczna mogą zawierać 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy hydroksylowe lub atom chlorowca), i jeśli to pożądane, usuwa się grupy ochronne występujące w produkcie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.

   171 468
4. 4. Sposób wytwwzania nowy cli pochodnych indol opirolokarbazolu przedstawionych wzorem ogólnym 1 nror ich formoceutyczcie dzsusrcrolczch szli n Zaórym R¹ i R² Zożdy ciezoleżcie od siebie zzcoczo grupę z wzorze -Y-R³, przy czym Y ozcoczo grupę Zorbonylową o R³ ozpoczo otom wodoru lub ciższą grupę olZilową

   G ozpoczp grupę peptozz lub grupę heZsozy, o

   Xi i χ2 Zożdy ciezoleżcie od siebie nzpoczo otom wodoru, otom chlorowco, grupę omicową, grupę mopn-piż.olZiln-omicową, grupę di-piż.plZiln-pmipnwą, grupę hydroksylową ciższą grupę olZoZszlnwą, grupę oaaikoksylową, grupę Zorboksylową, ciższą grupę olZoZsyZoabocylową olbo ciższą grupę ρlZilową, zppmieppy tym, że związeZ przedsaowίzpy wzorem 2 lub 3 olbo jego pochodcą, w Zaórej grupy fucZcyjce są chropinpe, przy czym Y ozcoczo otom wodoru olbo podsapwinpą lub ciepodsaowiocą ciższą grupę olZilową, oX, X i G mpjązcoczepie podoce powyżej, poddoje się reoZcji ze związZiem o wzorze ogó^ym 4 olbo jego dochndpą, w Zaórej w przypodZu gdy Rⁿ i r2³ zowieroją grupę fucZcyjcą, Zożdo grupo fucZcyjpo jest chrocinpp

   H₂N-N ,13 ,23 wzór 4 przy czym R¹³ i R²³ oznacza grupę o wzorze -Y-R³, w której Y oznacza grupę karbonylową, a R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, jeśli to pożądane, usuwa się grupy ochronne występujące w produkcie i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.