JPH04270222A

JPH04270222A - 脳機能改善剤

Info

Publication number: JPH04270222A
Application number: JP2979591A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Junichi Shimada; 純一島田; Akio Ishii; 石井　昭男; Shizuo Shiozaki; 静男塩崎
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1992-09-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は脳機能改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】後述する一般式（Ｉ）で表わされる化合
物がアデノシン受容体のＡ１　受容体に対し選択的に拮
抗作用を示し、利尿作用、腎保護作用および気管支拡張
作用を有することが本出願人により出願されている　（
特願平　２−２２８９４１号）　。しかし、該化合物が
脳機能改善作用を有することは知られていない。また、
一般式（Ｉ）に関連して、８−（１−アダマンチル）−
１，３，７　−トリメチルキサンチンがＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　２７　，　６３３７（１９８
６）に記載されているが、その薬理作用については知ら
れていない。

【０００３】また、後述する一般式　（Ｉ）中、Ｒ３　
が式（ｃ）

【０００４】

【化４】

【０００５】または式（ｄ）

【０００６】

【化５】

【０００７】で表わされるキサンチン誘導体がアデノシ
ン拮抗活性を有することが知られている（特開平　２−
２４７１８０号公報）　。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた脳機
能改善剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１０】

【化６】

【００１１】〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は同
一または異なって、水素または低級アルキルを表わし、
Ｘ１　およびＸ２　は同一または異なって、酸素または
硫黄原子を表わし、Ｑは、式（ａ）

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｙは単結合またはアルキレンを表
わす）または式（ｂ）

【００１４】

【化８】

【００１５】（式中、ｎは０または１を意味し、Ｙは前
記と同義である）を表わす〕で表わされるキサンチン誘
導体〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物
についても同様である〕またはその薬理的に許容される
塩を有効成分とする脳機能改善剤に関する。化合物（Ｉ
）の各基の定義において、低級アルキルは、直鎖または
分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等を包含する。またアルキレンは、直鎖または
分岐状の炭素数１〜４の、例えばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチレン、プロ
ピレン、エチルエチレン等を包含する。

【００１６】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は薬理
上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機
アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物（
Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげ
られ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム
塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩としてはアンモ
ニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、
薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモルホリン
、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付
加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の
付加塩があげられる。

【００１７】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）において、Ｒ３　が水素である化合物
（Ｉ−１）は、次の反応工程式（Ａ）に従い得ることが
できる。

【００１８】

【化９】

【００１９】（式中、Ｈａｌ　は塩素、臭素、ヨウ素の
ハロゲン原子を表わし、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ１　、Ｘ２
　およびＱは前記と同義である）工程１：公知の方法（例えば、特開昭５９−４２３８３
　号公報）に準じて得られるウラシル誘導体（ＩＩ）と
カルボン酸（ＩＩＩ）　あるいはその反応性誘導体とを
反応させることにより化合物（ＩＶ）を得ることができ
る。工程２：化合物（ＩＶ）を塩基の存在下、脱水剤での処
理または加熱により閉環した化合物（Ｉ−１）を得るこ
とができる。工程３：化合物（ＩＩ）とアルデヒド（Ｖ）とを、反応
させることによりシッフ塩基（ＶＩ）を得ることができ
る。工程４：化合物（ＶＩ）を酸化的環化反応に付すことに
より化合物（Ｉ−１）を得ることができる。工程５：公知の方法（例えば、特開昭６１−５０８２号
公報）に準じて得られるウラシル誘導体（ＶＩＩ）とア
ミン（ＶＩＩＩ）　とを反応させることにより化合物（
ＩＸ）を得ることができる。工程６：化合物（ＩＸ）とニトロソ化剤の亜硝酸ナトリ
ウム、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸誘導体とを反応させ
ることにより、化合物（Ｉ−１）を得ることができる。

【００２０】化合物（Ｉ）においてＲ３　が低級アルキ
ルである化合物（Ｉ−２）は、次の反応工程式（Ｂ）に
従い得ることができる。

【００２１】

【化１０】

【００２２】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｘ１　、Ｘ２　
およびＱは前記と同義であり、Ｒ３ａはＲ３　の定義中
、低級アルキルの場合を表わす）工程７：すなわち、上記した製造法で得られる（Ｉ−１
）とアルキル化剤とを必要により塩基の存在下に反応さ
せることにより化合物（Ｉ−２）を得ることができる。

【００２３】化合物（Ｉ）においてＸ２　が硫黄である
化合物（Ｉ−４）は、次の反応工程式（Ｃ）　に従い得
ることができる。

【００２４】

【化１１】

【００２５】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｘ１　
およびＱは前記と同義である）工程８：上記した製造法で得られる（Ｉ−３）〔化合物
（Ｉ）において、Ｘ２　が酸素である化合物〕を適当な
チオ化剤と反応させることにより、化合物（Ｉ−４）を
得ることができる。

【００２６】上述した製造法における中間体および化合
物（Ｉ）は、有機合成化学で常用される精製法、例えば
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。また
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したい
とき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、その
まま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、通常の方法により塩を形成させればよい。

【００２７】本発明の脳機能改善剤として好ましい化合
物としては、以下第１表に示すものを挙げることができ
る。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】また第１表中の化合物の物性値を第２表に
示す。

【００３１】

【表３】

【００３２】化合物（Ｉ）は脳機能改善作用を有し、脳
卒中、頭部外傷もしくはアルツハイマー病などの脳変性
疾患に起因する痴呆症状を含む精神症状および神経症状
などに対する予防、治療剤として有効である。化合物（
Ｉ）またはその薬理上許容される塩はそのままあるいは
各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬
組成物は活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）また
はその薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均
一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、経口
的または注射による投与に対して適する単位服用形態に
あることが望ましい。

【００３３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクト
ースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、
大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類
などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント
などのフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤、
丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコー
ス、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん
粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール
、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合
剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなど
の可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル
剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経
口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固
体の製薬担体が用いられる。

【００３４】また注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコー
ス溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担
体を用いて調製することができる。この際、常法に従い
適当な助剤を用いて溶液、懸濁液または分散液として調
製される。化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容され
る塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤として非
経口的に投与することができ、その有効容量および投与
回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異
なるが、通常１日当り、１〜５０ｍｇ／ｋｇを３〜４回
に分けて投与する。

【００３５】次の化合物（Ｉ）の薬理作用について試験
例で説明する。試験例１　　　　あくび行動発現作用中枢性ムスカリン受容体刺激により、あくび反応が出現
することが知られている〔Ｎａｔｕｒｅ，　２６７　，
　２６１　−２６２（１９７７），　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ，　Ｂｅｈａｖ．，　２１　　，
　２９７−３００（１９８４）　〕。試験方法ウィスターラット（雄性，体重　２５０−３００　ｇ，
　チャールスリバー供給）　を１匹ずつ金網ケージ（２
１×１４×１４ｃｍ）　に入れ、試験化合物を腹腔内投
与（投与量；１．０　ｍｌ／ｋｇ）　した後、６０分間
あくび反応の回数を測定した。

【００３６】また、対照として試験化合物の代わりに生
理食塩水を用いる以外は上記と同様にあくび反応の回数
を測定した。結果を第３表に示す。

【００３７】

【表４】

【００３８】なお、第３表中のあくび反応数は、６０分
間あくび反応が出現したラットの　１匹あたりのあくび
反応数の平均で示した。試験結果によれば化合物（Ｉ）
は、あくび行動発現作用を示すことから、中枢性コリン
作動神経の賦活作用に基づく脳機能改善剤として有用で
ある。

【００３９】試験例２　　　　急性毒性試験体重２０±
１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試験化合物を経
口（ｐｏ　；　３００　ｍｇ／ｋｇ）　で投与した。投
与後７日後の死亡状況を観察し最小致死量（ＭＬＤ）　
値を求めた。化合物Ａ，Ｃ〜Ｆ，Ｈ，Ｋ〜ＮおよびＰ〜
Ｕについては、ＭＬＤは＞３００ｍｇ／ｋｇで、毒性が
弱く幅広い用量範囲で安全に用いることができる。

【００４０】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。

【００４１】

【実施例】実施例１　　　　錠　　　　剤常法により次
の組成からなる錠剤を作成した。化合物Ｄ　　４０ｇ、
ラクトース２８６．８　ｇおよび馬れい薯でんぷん６０
ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの１０％水
溶液　１２０ｇを加えた。この混合物を常法により練合
し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合
し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５
型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍ
ｇを含有する）を得た。

【００４２】　　処方　　　　化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０　　ｍｇ　　　　　　　　
　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１４３．４ｍｇ　　　　　　　　　　馬れい薯でん
粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　　ｍｇ
　　　　　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロース　
　　　　　６　　ｍｇ　　　　　　　　　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．６ｍｇ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２００　　ｍｇ実施例２
　　　　細粒剤常法により次の組成からなる細粒剤を作成した。

【００４３】化合物Ｄ　　２０ｇ、ラクトース６５５ｇ
およびとうもろこしでんぷん２８５ｇを混合し、ヒドロ
キシプロピルセルロースの１０％水溶液４００ｇを加え
た。この混合物を常法により練合し、造粒した後乾燥さ
せて、細粒剤（細粒剤１，０００ｍｇあたり活性成分２
０ｍｇを含有する）を得た。実施例３　　　　カプセル剤常法により次の組成からなるカプセル剤を作成した。

【００４４】化合物Ｄ　　２００ｇ、アビセル９９５ｇ
およびステアリン酸マグネシウム５ｇを常法により混合
した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製
、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号（１カプ
セルあたり１２０ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１
カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。　　処方　　　　化合物Ｄ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０　ｍｇ　　　　　　　　　
　　アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　９９．５ｍｇ　　　　　　　　　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．５ｍｇ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１２０　　ｍｇ実施例
４　　　　注射剤常法により次の組成からなる注射剤を作成した。

【００４５】化合物Ｄ　　１ｇを精製ダイズ油１００ｇ
に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリ
セリン２５ｇを加えた。この混合物を常法により注射用
蒸留水で１０００ｍｌとして練合・乳化した。得られた
分散液を０．２μｍ　のディスポーザブル型メンブラン
フィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍ
ｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活
性成分２ｍｇを含有する）を得た。

【００４６】参考例８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロ
ピルキサンチン（化合物Ｄ）　の製造法３−ノルアダマンタンカルボン酸１．６２ｇ（９．７４
　ミリモル）をピリジン３０ｍｌに溶解し、０℃で塩化
チオニル０．７８ｍｌ　（１０．７ミリモル）　をゆっ
くり加えた。室温で３０分間攪拌後、１，３−ジプロピ
ル−５，６−ジアミノウラシル　　２．００ｇ（８．８
５　ミリモル）　を０℃でゆっくりと加えた。０℃で３
０分間攪拌した後、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えク
ロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。トルエンと共沸させてピリジンを除去し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：１％メタノール／クロロホルム）に付し、６
−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルア
ミノ）−１，３−ジプロピルウラシル３．５５ｇ　（収
率定量的）　を不定形状物質として得た。

【００４７】ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；　ＣＤＣｌ　３　）
　δ　（ｐｐｍ）　：　７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），　
５．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），　４．００　〜３．７０（
ｍ，４Ｈ），　２．９０〜２．６０（ｍ，１Ｈ），　２
．４０〜１．３０（ｍ，　１６Ｈ），　１．１０〜０．
８０（ｍ，　６Ｈ）上記化合物２．９０ｇ　（７．５５
ミリモル）　をオキシ塩化リン１００ｍｌ中で３０分間
加熱還流した。減圧下濃縮後、飽和重曹水を加え、クロ
ロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；２０％酢酸
エチル／ヘキサン）に付した後、イソプロパノール−水
で再結晶し、化合物Ｄ　　５０９ｍｇ　（収率１４％）
を白色針状晶として得た。

【００４８】融点：１９０．０　〜１９１．０　℃　（
ヘプタン）元素分析値：Ｃ　２０Ｈ　２８　Ｎ４　Ｏ　
２　計算値（％）　：　Ｃ　６７．３９，　　Ｈ　７．
９２，　　Ｎ　１５．７２実測値（％）　：　Ｃ　６７
．４１，　　Ｈ　７．６２，　　Ｎ　１５．７８ＩＲ（
ＫＢｒ）　νｍａｘ（ｃｍ−１）　：　１６９９，　１
６５１，　１４９９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　δ
　（ｐｐｍ）　：　１２．９７（ｓ，１Ｈ），　３．９
５（ｔ，２Ｈ），　３．８５（ｔ，２Ｈ），　２．７０
〜２．６０（ｍ，１Ｈ），　２．３５〜２．２６（ｍ，
２Ｈ），　２．２０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），　１．９
５〜１．８２（ｍ，４Ｈ），　１．８０〜１．５０（ｍ
，　８Ｈ），　０．９５　〜０．８０（ｍ，６Ｈ）１３
Ｃ　−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　δ（ｐｐｍ）　
：　１５９．９，　１５３．９，　１５０．７，　１４
７．６，１０６．６，　４８．８，　４８．２，　４５
．１，　４４．２，　４３．２，　４１．９，　３６．
９，　３４．１，　２０．８，　１１．１，　１０．９

【００４９】

【発明の効果】本発明により、優れた脳機能改善剤が提
供される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　およびＲ３　は同一または異な
って、水素または低級アルキルを表わし、Ｘ１　および
Ｘ２　は同一または異なって、酸素または硫黄原子を表
わし、Ｑは、式（ａ）【化２】（式中、Ｙは単結合またはアルキレンを表わす）または
式（ｂ）【化３】（式中、ｎは０または１を意味し、Ｙは前記と同義であ
る）を表わす〕で表わされるキサンチン誘導体またはそ
の薬理的に許容される塩を有効成分とする脳機能改善剤
。