JPS6351370A - ３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は３−アミノピロリジン誘導体およびその塩の製
造法に関する。

本発明により得られる３−アミノピロリジン誘導体およ
びその塩は、優れた抗閏活性を佇するピリド／カルボン
酸誘導体の製造における中間体としてｍ要な化合物であ
る。

従来の技術 従来、ピロリジンの３位にアミ７基を導入する方法とし
ては、オキシム基を還元する方法［ジャーナル・オプ・
メデイシナル・ケミストリー、第２４巻、第１２２４頁
（１９８１年）］あるいはフタルイミド基を導入した後
加水分解する方法［特開昭０１−５７５７９号］が知ら
れている。

発明の目的 本発明の目的は、操作が簡単で工業的にすぐれた３−ア
ミノピロリジン誘導体の新！！；ｌ製造法を提供するこ
とにある。

発明の構成 本発明の方法は、一般式 （式中、Ｒは置換基を任していてもよいベンジル基もし
くはベンズヒドリル基または低級アルコキシカルボニル
基を意味し、 Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはアリール基
を意味する。）で表わされる化合物に、アルカリの存在
下塩素よたけ臭素を反応させて１．一般式 （式中、ＲおよびＲＩは前掲と同じものをな味し、Ｒ２
は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を意味す
る。） で表わされる１−置換−３−アミ／ピロリジノ誘。

ＩＱ体とし、次いでこれを加水分解および／または加水
素分解することによって、一般式 （式中、ＲＩは前掲と同じものを意味し、Ｒ２’　は水
素原子または低級アルコキンカルボニル基を意味する。

） で表わされる３−アミノピロリジン誘導体およびその塩
を製造する方法である。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、インブ
トキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。ハロゲン原子と
しては、フッ階、塩素、臭素等が挙げられる。アリール
基としては、例えばフェニル、トリル、メトキシフェニ
ル、ナフチル等が挙げられる。また、置換基を存してい
てもよいベンジル基もしくはベンズヒドリル基における
置換基としては、例えばハロゲン。

低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ等が挙げられる
。

本発明により得られる化合物の塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩、あるい
は酢酸、乳酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸
等のを機酸との塩等が挙げられる。

本発明により得られる化合物は、光学活性体として存在
し得る。またＲ＋が水素原子以外の基である場合には、
立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得る。

化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への変換は一般にホフ
マン転位反応と呼ばれている。この反応は、化合物（Ｉ
）を適当な溶媒中θ〜１５０℃で、アルカリの存在下に
塩素または臭素と、１〜２０時間反応させることにより
実施される。

アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

等が挙げられる。なおアルカリの存在下に塩素または臭
素を反応させるかわりに、次亜塩素酸ナトリウム、次亜
臭素酸ナトリウム、アンチホルミン等の試薬を用いても
よい。

溶媒としては、例えば水、メタノールやエタノールの如
き低級アルコール、あるいはその混合溶媒等が使用され
る。溶媒として低級アルコールを用いた場合、Ｒ２が対
応する低級アルコキシカルボニル基である化合物（１）
）が得られ、水を用いた場合にはＮＲ２が水素原子であ
る化合物（■）が得られる。

Ｒ２が低級アルコキシカルボニル基である化合物（■）
は、加水分解によりＮＲ２が水素原子である化合物（■
）に導くことができる。この反応は後記の加水分解と同
様にして行われる。

化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩりへの変換は、化合物
（■）を加水分解および／または加水素分解することに
より実施される。

加水分解は、化合物（■）を、５〜５０倍モル量の＃１
酸、硫酸等の鉱酸と０〜１５０℃で１〜２４時間反応さ
せることにより行われる。

加水素分解は、Ｒが置換基を任していてもよいベンジル
基もしくはベンズヒドリル基である化合物（ＩＩ）を常
法により、例えばエタ／−ル等の適当な溶媒中パラジウ
ム−炭素の如き触媒の存在下に０〜６０℃で接触還元す
ることにより行われる。

Ｉｉ７科化金化合物■）は、参考例に記αの方法あるい
はこれに準する方法で製造される。

以上の様にして製造される各化合物は、常法に従い単雛
、精製され、その条件によって塩の形や遊離塩基の形で
得られるが、これらは目的に応じて相互に変換され、目
的とする形の化合物が製造される。

本発明により得られる３−アミノピロリジノ誘導体およ
びその塩は、優れた抗閉活性を存するピリド／カルボ／
酸誘導体の製造における中間体として重要な化合物であ
る。例として、７−　（３−アミ／−１−ピロリジニル
）−１−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボ／！ｌｌ！
塩酸塩の製造を参考例５に記ず。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

参考例　１ １−ベンジルアミノ−２−ブタンール：ペンジルアミン
ｌ０ＬｆｆをエタノールＩ！に溶かし、これに１，２−
ブチレンオキシド７２ｇを滴下する。

反応混合物を６時間加熱還流した後、溶媒を留去する。

残渣を減圧で蒸留して、目的物１３２ｇを得る。　　ｂ
、　９．１３０〜１４０℃（２ｍｍｍｍ１ｌ　。

同様にして次の化合物を得る。

１−ベンジルアミノ−２−プロパツール。

２−ベンジルアミノ−１−フェニルエタノール。

２−ベンジルアミノ−１−メトキシメチルエタノール。

２−ベンジルアミ／−１−フルオロメチルエタノール。

参考例　２ １−べ／ジルー３−ピロリジンカルボニトリル：公知化
合物、Ｎ−ベンジルエタノールアミン１００■ｌ、アク
リロニトリル７０■１およびエタノール２００■１の混
合物を４時間加熱還流する。溶媒を留去した後、５５渣
をトルエン１）に溶かし、水冷下にトリエチルアミン１
８６１を加える。これにメタンスルホニルクロリド６６
■！を滴下し、４℃で１０分次いで室温で１０分撹拌す
る。不溶物を濾去し、濾液にカリウムｔ−ブトキシド１
４０ｇを加え、室温で一夜撹拌する。反応液に水を加え
てトルエン層を分け、乾燥後濃縮する。残渣を減圧で蒸
留して、目的物９４．９ｇを得る。

ｂ、　　ｐ、１４０〜１４４℃　（２鵬ｍｌ１ｇ）　　
。

同様にして次の化合物を得る。

１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリジンカルボニト
リル。

１−ベンジル−４−エチル−３−ピロリジンカルボニト
リル。

１−ベアジル−４−メトキシメチル−３−ピロリジンカ
ルボニトリル。

１−べ／ジルー４−フルオロメチルー３−ピロ。

リジンカルボニトリル。

１−ベアジル−４−フェニル−３−ピロリシフカルボニ
トリル。

参考例　３ １−ベンジル−３−ピロリシフカルボキサミド：水冷し
たり硫酸８２１中に１−ベンジル−３−ピロリシフカル
ボニトリル４０ｇを加えた後、８０〜８５℃で１．５時
間加熱撹拌する。反応液を冷却し、これに氷水＋５０■
１を加えた後、５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性としクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し濃縮
して、目的物２５ｇを得る。酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶する。

ｍ、　ｐ、　１）９〜１２０℃。

＋Ｒスペクトル（Ｋｎ　ｒ）　ｃｍ−’　：　３３５０
．３１６０．１０５０゜１０２５゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：　７．２５　（
５１），ｓ。

Ｃ６Ｈ３）、６．７５〜６．５０（ＩＨ，ｂｒ、Ｃ０Ｎ
Ｈ２）。

５．５０〜５．１０　（ＩＨ，ｂｒ、Ｃ０ＮＨ２）、　
　３．６０（２Ｈ，ｓ、ＰｈＣＨ２）　　。

同様にして次の化合物を得る。

トランス−１−ベンジル−４−エチル−３−ピロリシフ
カルボキサミド（ｍ、　９．７８〜８０℃）。

トラ／スー１−ベンジル−４−メトキシメチル−３−ピ
ロリシフカルボキサミド（ｍ、　ｐ、　８７〜８８℃）
。

トランス−１−べ／ジルー４−フルオロメチルー３−ピ
ロリシフカルボキサミド（ｍ、　ｐ、　６６〜６７℃）
。

実施例　１ １−ベンジル−３−メトキシカル、ボニルアミノピロリ
ジン： １−ベンジル−３−ピロリジンカルボキサミド１．０ｇ
とメタノール１０　ｍｌの混合物を水冷し、これにアン
チホルミン５１を滴下する。水冷下に１時間、８０℃で
２０分撹拌した後、溶媒を減圧で留去する。残渣に水お
よびクロロホルムを加え、クロロホルム層を分ける。乾
燥後濃縮して、目的物０．７４ｇを油伏物として得る。

＋Ｒスペクトル（液膜）　ｃｓ−’　：　３３３０．１
７００゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：　７．
３０　（５Ｈ。

ｓ、　Ｃａ１）５）　、　５．１０〜４．７０　（１）
４，ｂｒ、　Ｎｌり　。

３．０５　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ（ｈｃ■３）　、　３．（
ｉｏ　（２＋−１，ｓ。

ＰｈＣＨ２’）　− 同様にして次の化合物を得る。

トランス−１−ベンジル−４−エチル−３−メトキシカ
ルボニルアミノピロリジン（ｍ、　ｐ、　７５〜７０℃
）。

トランス−１−べ／ジルー３−メトキンカルボニルアミ
ノ−４−メトキシメチルピロリジノ（ｉ１ｈ伏物）。

トランス−１−ベンジル−４−フルオロメチル−３−メ
トキシカルボニルアミノピロリジン（浦秋物）。

実施例　２ ３−アミノピロリジ／： （１）１−べ／ジルー３−メトキシカルボニルピロリジ
ンＩＯ，［ｉｇとＱ塩酸１５０１の混合物を１２時間加
熱還流する。減圧で濃縮し、５３．渣に水を加え、１０
％水酸化ナトリウム水ｍｌでアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した後濃縮して、３
−アミノル１−ベンジルピロリジン１２ｇを油状物とし
て得る。

ｂ、　ｆ）、　７４〜７６で（０，２ａｍＩＩｇ）　−
（２）　上記化合物１２ｇをエタノール４０璽１に溶か
し、５％パラジウム−炭素１ｇを加えて５０℃で接触ぶ
元する。計算量の水素吸収後、触媒をｉ）！去する。濾
液を減圧で濃縮して、目的物５．４ｇを油状物として得
る。　　　ｂ、　９．１５３〜１５５℃。

参考例　４ １−エトキシカルボニル−３−ピロリシフカルボキサミ
ド： １−エトキシカルボニル−３−ピロリジ７カルボ二トリ
ル［ｂ、ｆ）、１４０〜１４３℃（５ｍｍｌ１ｇ）コ１
７ｇを水冷し、これにＱ　６１）９１）２８　ｍｌを滴
下する。水冷下で３０分、次いで６０℃で３０分撹拌す
る。以下参考例３と同様に処理して、目的物８．１ｇを
得る。

ｍ、　ｐ、　１）３〜１）４℃。

ＩＲスペクトル（ＫＩ３ｒ）　：　３３８０．３２００
．１０８０゜１０００、　１０２０゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ＋　）δ：　５．７０　（
２＋１゜ｓ、Ｃ０Ｎ１）２）一 実施例　３ １−エトキシカルボ二ルー〇−メトキシカルボニルアミ
／ピロリシフ： １−エトキシカルボニル−３−ピロリジンカルボキサミ
ド１．０ｇをメタノール１０１に溶かし、４〜８℃でア
ンチホルミン７．５　ｍｌを加える。水冷下で４５分、
次いで室温で一夜撹拌する。メタノールを留去し、１０
％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで油出するゆクロロホルム層を乾燥後濃縮して
、目的物０．７ｇを油状物として得る。

ＩＲスペクトル（液膜）　ｃｍ−’：　３３００．１７
００゜＋６８０．１５４０゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：　３．６８　（
３１）゜ｓ、　Ｃ０２ＣＩ＋３）　、４．７５　（ＩＨ
，ｂｒ、　ＮＨＣＯｚＣＩｈ）実施例　４ ３−アミノ−１−エトキシカルボニルピロリジン： 水酸化カリウム２．４ｇを水１０ｍ１に溶かし、水冷下
これに臭素０．１７　ｍｌを滴下し１０分間撹拌する。

この溶液に１−エトキシカルボニル−３−ピロリシフカ
ルボキサミド１．０ｇを加え、水冷下で１時間、次いで
室温で１８時間撹拌する。反応液に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えて中和した後、減圧で濃縮する。残渣
をクロロホルムで抽出し、抽出液を乾燥後′ｔ５縮して
、目的物０．４２ｇを油状物として得る。

ＩＲスペクトル（液１０．　）　ｃｓ”　：　３↓５０
．１７００゜１０８０、１５ＧＯ。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：　６．５０　（
２Ｈ。

ｂｒ、　ＮＨ２）　一 実施例　５ ３−アミノピロリジン： （１）１−エトキシカルボニル−３−メト手ジカルボニ
ルアミノピロリジン５．０ｇに濃塩酸５０１を加えて１
２時間加熱還流する。減圧で濃縮し、残渣にエタノール
を加えて訃３取する。これにメタノール１０■１および
ナトリウムメトキシド２．５ｇを加えて室温で１２けす
る。不溶物をｔ１去し、濾液をＯ縮して、目的物１．８
ｇを油状物として得る。

ｂ、　Ｉ）、　：　１５３〜１５５℃。

（２）　３−アミ／−１−エトキシカルボニルピロリジ
ン３．６ｇにＯ塩Ｎｉ↓０■１を加えて１２時間加熱還
流する。以下（１）と同様に処理して目的物１．’７ｇ
を油状物として得る。　　ｂ、　ｆ）、　１５３〜１５
５℃。

参考例　５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６、８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキンキ７リンー３−カルボ／酸塩酸塩： Ｊ　ｍ　例２で得た３−アミノピロリジン５．４ｇをア
セトニトリル１００閤１に溶かし、これに１−シクロプ
ロピルーｆ３．７．８−）リフルオＯ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５．７ｇを加
えて２時間加熱還流する。冷後析出する結晶を濾取し、
エタノールで洗う。結晶をエタ／−ルに懸濁し、これに
ａ塩酸を加える。得られる結晶を水−エタノールより再
結晶して、目的物６．５６ｇを得る。ｍ、　り、　２６
７〜２７０℃。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは置換基を有していてもよいベ ンジル基もしくはベンズヒドリル基または 低級アルコキシカルボニル基を意味し、 Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
   キル基、低級アルコキシ低級ア ルキル基またはアリール基を意味する。） で表わされる化合物に、アルカリの存在下塩素または臭
   素を反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ＿１は前掲と同じものを意味し、Ｒ
   ＿２は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を意
   味する。） で表わされる１−置換−３−アミノピロリジン誘導体お
   よびその塩の製造法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは置換基を有していてもよいベ ンジル基もしくはベンズヒドリル基または 低級アルコキシカルボニル基を意味し、 Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アル
   キル基、低級アルコキシ低級ア ルキル基またはアリール基を意味する。） で表わされる化合物に、アルカリの存在下塩素または臭
   素を反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ＿１は前掲と同じものを意味し、Ｒ
   ＿２は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を意
   味する。） で表わされる１−置換−３−アミノピロリジン誘導体と
   し、次いでこれを加水分解および／または加水素分解す
   ることを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （式中、Ｒ＿１は前掲と同じものを意味し、Ｒ＿２’は
   水素原子または低級アルコキシカルボニル基を意味する
   。） で表わされる３−アミノピロリジン誘導体およびその塩
   の製造法。