JPH04273816A - パルス放出型有核錠 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規パルス放出型有核錠
に関する。

【０００２】

【従来の技術】パルス放出型製剤は、投与後医薬活性成
分を保持したまま放出しない時間（ラグタイムと称され
る。）を有し、その後急速に該医薬活性成分が溶出する
製剤である。

【０００３】このようなパルス放出型製剤としては、膨
潤剤を含有する内核を、エチルセルロース等の水不溶性
物質でスプレーコーティングした製剤が知られている（
特開昭６２−３０７０９号）。しかしながら、この製剤
は、専らスプレーコーティング層の厚さにより、ラグタ
イムを調節しているので、調節できるラグタイムの範囲
は必ずしも充分と言えるものではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ラグタイム
を任意に調節することができ、しかも医薬活性成分を速
やかに溶出するパルス放出型有核錠を提供しようとする
ものであり、また、該有核錠の表面に、医薬活性成分を
含有する速放性外部被覆層を設けた反復放出するパルス
放出型有核錠も提供しようとするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）医薬活
性成分と水膨潤性物質を含有する内核と、（２）この内
核の表面に、圧縮被覆により形成された、水溶性物質と
マトリックス形成能を有する疎水性物質とからなる放出
制御層とよりなるパルス放出型有核錠、及びこの放出制
御層の表面に、更に医薬活性成分を含有する速放性外部
被覆層を設けてなる反復作用型のパルス放出型有核錠で
ある。

【０００６】上記本発明のパルス放出型有核錠における
放出制御層は、水溶性物質が疎水性物質のマトリックス
中に埋め込まれた構造となっており、水溶性物質と疎水
性物質の種類、配合割合及び量を選択することにより、
容易にラグタイムを調節できる。

【０００７】内核に含まれる水膨潤性物質としては、水
で急速に膨潤する物質であればいかなるものでも用いる
ことができる。かかる水膨潤性物質としては、例えば、
デンプン、セルロース、カルボキシアルキル化多糖類（
例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルスターチ）、ヒドロキシアルキル化多糖類（例えば、
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ）及びこれらのアルカリ金属塩（例えば
、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル
シウム塩）等があげられる。

【０００８】これらの内、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウムが、特に好まし
い。水膨潤性物質は、水で膨潤して放出制御層を破裂さ
せるのに充分な量を、内核中に含有させればよく、通常
、内核に対し、約５〜３０Ｗ／Ｗ％の割合で含有させる
のが好ましい。

【０００９】また、内核中には、内核錠を形成させるの
に通常この分野で使用される賦形剤（白糖、乳糖、リン
酸カルシウム等）、結合剤（ポリビニルアルコール、マ
クロゴール類、ゼラチン等）、滑沢剤（ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）等を
配合してもよい。

【００１０】放出制御層の構成成分である水溶性物質と
しては、ポリエチレングリコール類（分子量：１５００
〜２００００）、白糖、乳糖、ソルビトール、マンニト
ール等の糖類等を用いることができ、とりわけ、ポリエ
チレングリコール６０００が好ましい。

【００１１】放出制御層の構成成分である疎水性物質と
しては、圧縮被覆によりマトリックスを形成する疎水性
物質であれば、特に限定されない。かかる疎水性物質と
しては、高級脂肪酸エステル及び高級炭化水素より選ば
れる１種又はこれらの混合物があげられる。

【００１２】高級脂肪酸エステルとしては、例えば、（
Ａ）炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の脂
肪族一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１０〜
２２の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステ
ルまたはそれらの水素添加物があげられ、具体的には、
例えば、（Ａ）としてパルミチン酸ミリスチル、ステア
リン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセ
リン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラク
セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、
セラック蝋などの動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カ
ンデリラ蝋の如き植物由来の天然蝋があげられる。

【００１３】また、（Ｂ）として、グリセリルモノラウ
リレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリル
モノステアレート、グリセリルジラウリレート、グリセ
リルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グ
リセリルトリラウリレート、グリセリルトリミリスチレ
ート、グリセリルトリステアレートなどの他、牛脂、豚
脂、硬化油（例えば、硬化牛脂、ナタネ硬化油、ヒマシ
硬化油、ヤシ硬化油、大豆硬化油等）などがあげられる
。

【００１４】高級炭化水素としては、例えば、炭素数１
２〜３２の炭化水素があげられ、具体的には種々の炭化
水素の混合物である固形パラフィンがあげられる。これ
ら疎水性物質のうち、高級脂肪酸エステルが好ましく、
とりわけ、硬化油が好ましい。水溶性物質は、疎水性物
質に対し、約１０〜５０Ｗ／Ｗ％の割合で使用するのが
好ましい。

【００１５】また、放出制御層には、高級脂肪酸エステ
ルや高級炭化水素と共に、所望により、水不溶性高分子
化合物（例えば、エチルセルロース、ポリ塩化ビニル、
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アク
リル酸エチル・メタクリル酸メチル・塩化トリメチルア
ンモニウムエチル共重合体）が含まれていてもよい。

【００１６】本発明のパルス放出型有核錠は、医薬活性
成分及び水膨潤性物質を含有する内核を水溶性物質と疎
水性物質の混合物で圧縮被覆することにより、製造する
ことができる。内核の調製は、通常の製剤化手法で実施
することができる。例えば、医薬活性成分と水膨潤性物
質に、必要により、適当な賦形剤、結合剤、滑沢剤等を
混合し、そのまま或いは一旦造粒した後、打錠して実施
することができる。

【００１７】かくして得られる内核の圧縮被覆は、圧縮
打錠機を用いて、常法により、実施することができる。 圧縮被覆に用いる水溶性物質と疎水性物質の混合物は、
そのまま用いてもよく、また一旦造粒して、打錠用顆粒
として用いることもできる。かかる打錠用顆粒は、水溶
性物質と疎水性物質とを均質に混合し、常法により、造
粒・整粒することにより調製できるが、特に、水溶性物
質として、疎水性物質が溶融しない温度で溶融するもの
〔例えば、ヒマシ硬化油（疎水性物質）に対してポリエ
チレングリコール６０００（水溶性物質）〕を用いて、
水溶性物質のみを溶融させた状態で両者を混合すれば、
均質な混合物が容易に得られる。圧縮被覆は、例えば圧
縮圧２００〜１２００ｋｇ／ｃｍ２及び圧縮速度１〜２
０ｍｍ／分、とりわけ５〜１０ｍｍ／分の条件下で実施
するのが好ましい。

【００１８】かくして得られる本発明のパルス放出型有
核錠は、そのまま医薬製剤として、使用することができ
る。また、所望により、上記で得られた有核錠の表面に
、上記と同様の圧縮被覆法により、医薬活性成分を含有
する速放性外部被覆層を設けるか又はこの速放性外部被
覆層と放出制御層とを交互に単回又は複数回設けて、多
層構造の有核錠とすれば、医薬活性成分を反復放出する
パルス放出型有核錠とすることができる。

【００１９】本発明において、内核に含有される医薬活
性成分としては、経口投与可能な医薬活性成分であれば
特に限定されない。かかる医薬活性成分としては、例え
ば、ビタミン類、アミノ酸、ペプチド、化学療法剤、抗
生物質、呼吸促進剤、鎮咳去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自
律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤
、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠
鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不整
脈治療剤、降圧利尿剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強
壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降
下剤等があげられる。

【００２０】

【実施例】実施例１ （１）イソニアジド７５ｇとＬ−ＨＰＣ（低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース；商標、信越化学工業株式会
社製）２５ｇを混合した。ステアリン酸マグネシウム１
ｇを添加し、この混合物１０１ｍｇを直径７ｍｍの杵で
、圧縮打錠機（オートグラフＩＳ−５０００、島津製作
所製、以下同様）を使用し、圧縮速度１０ｍｍ／分、圧
縮圧０．４９ｔｏｎ／杵の条件で打錠して　　内核錠を
得た。

【００２１】（２）ヒマシ硬化油とポリエチレングリコ
ール６０００（以下、ＰＥＧと略称）を、下記第１表に
示す種々の割合で、ＰＥＧが溶融する温度で加熱練合し
た。放冷後、２０メッシュ以下に篩過し、ステアリン酸
マグネシウム２ｇを添加して、放出制御層形成用の打錠
用顆粒を得た。

【００２２】（３）上記（１）で得た内核錠及び上記（
２）で得た各種の打錠用顆粒３００ｍｇを用い、直径１
０ｍｍの杵で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度１０ｍｍ
／分、圧縮圧０．４ｔｏｎ／杵の条件で打錠して、下記
第１表記載の試料Ｎｏ．１〜６の有核錠を得た。

【００２３】

【表１】

【００２４】（溶出試験）上記で得た試料Ｎｏ．１〜６
の有核錠について、水９００ｍｌを溶出液とし、３７°
Ｃ、パドル回転数１００ｒｐｍの条件下で、溶出試験を
行った。

【００２５】（結果）結果は図１に記載の通りである。 本発明のパルス放出型有核錠は、放出制御層におけるＰ
ＥＧに対するヒマシ硬化油の配合割合を高めることによ
り、パルス放出性を維持したままラグタイムのみを延長
した。

【００２６】実施例２ （１）塩酸ジルチアゼム３０ｇ、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（
アクージーゾル、クロスリンクカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム；商標、エフエムシー株式会社製）２ｇ
及びＰＥＧ５．５ｇを混合した後、ＰＥＧが溶融する温
度で加熱練合した。放冷後、２０メッシュ以下に篩過し
、カルボキシメチルセルロースカルシウム１２．５ｇと
ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して、内核錠の打
錠用顆粒とした。この顆粒５１ｍｇを、直径６ｍｍの杵
で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度１０ｍｍ／分、圧縮
圧０．３６ｔｏｎ／杵の条件で打錠して内核錠を得た。

【００２７】（２）ヒマシ硬化油８０ｇとＰＥＧ２０ｇ
を、ヒマシ硬化油は溶融せずにＰＥＧのみが溶融する温
度で加熱練合した。放冷後２０メッシュ以下に篩過し、
ステアリン酸マグネシウム２ｇを添加し、放出制御層形
成用の打錠用顆粒を得た。

【００２８】（３）上記（１）で得た内核錠及び上記（
２）で得た打錠用顆粒４００ｍｇを用い、直径１０ｍｍ
の杵で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度１０ｍｍ／分、
圧縮圧０．４ｔｏｎ／杵で打錠して、有核錠を得た。

【００２９】（４）上記（１）で内核錠の打錠に用いた
顆粒５１ｍｇを、直径１０ｍｍの杵で、圧縮打錠機を使
用し、圧縮速度１０ｍｍ／分、圧縮圧１．０ｔｏｎ／杵
の条件で，上記（３）で得た有核錠に打錠して、試料Ｎ
ｏ．７の有核錠を得た。

【００３０】（溶出試験）上記で得られた試料Ｎｏ．７
の有核錠について、水９００ｍｌを溶出液とし、３７°
Ｃ、パドル回転数１００ｒｐｍの条件下で、溶出試験を
行った。

【００３１】（結果）結果は図２に記載の通りである。 本発明の試料Ｎｏ．７の有核錠は、試験開始直後及び試
験開始から５４０分後に、速やかなパルス性の医薬活性
成分放出を示した。

【００３２】実施例３ （１）塩酸ジルチアゼム３０ｇとＰＥＧ５ｇを混合した
後、ＰＥＧが溶融する温度で加熱練合した。放冷後、２
０メッシュ以下に篩過し、カルボキシメチルセルロース
カルシウム１２ｇとステアリン酸マグネシウム１ｇを添
加して、内核錠の打錠用顆粒を得た。この顆粒４８ｍｇ
を直径５ｍｍの杵で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度１
０ｍｍ／分、圧縮圧０．２５ｔｏｎ／杵の条件で打錠し
て、内核錠を得た。

【００３３】（２）ヒマシ硬化油８０ｇとＰＥＧ２０ｇ
を、ヒマシ硬化油は溶融せずにＰＥＧのみが溶融する温
度で加熱練合した。放冷後２０メッシュ以下に篩過し、
ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して、放出制御層
形成用の打錠用顆粒を得た。

【００３４】（３）上記（１）で製造した内核錠および
上記（２）で製造した打錠用顆粒１５０ｍｇを用い、直
径９ｍｍの杵で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度１０ｍ
ｍ／分、圧縮圧は０．３２ｔｏｎ／杵の条件で打錠して
、有核錠を得た。

【００３５】実施例４ 実施例３−（１）で製造した内核錠及び実施例３−（２
）で製造した打錠用顆粒２００ｍｇを用い、実施例３−
（３）と同様に処理して、有核錠を得た。

【００３６】実施例５ 実施例３−（１）で製造した内核錠及び実施例３−（２
）で製造した打錠用顆粒２５０ｍｇを用い、実施例３−
（３）と同様に処理して、有核錠を得た。

【００３７】実施例６ 実施例３−（１）で製造した内核錠及び実施例３−（２
）で製造した打錠用顆粒３００ｍｇを用い、実施例３−
（３）と同様に処理して、有核錠を得た。

【００３８】実施例７ （１）塩酸ジルチアゼム３０ｇ、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ２
ｇ及びＰＥＧ５．５ｇを混合した後、ＰＥＧが溶融する
温度で加熱練合した。放冷後、２０メッシュ以下に篩過
し、カルボキシメチルセルロースカルシウム１２．５ｇ
とステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して、内核錠の
打錠用顆粒とした。この顆粒５１ｍｇを、直径６ｍｍの
杵で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度１０ｍｍ／分、圧
縮圧０．３６ｔｏｎ／杵の条件で打錠して内核錠を得た
。

【００３９】（２）上記（１）で製造した内核錠および
実施例３−（２）で製造した放出制御層形成用の打錠用
顆粒２００ｍｇを用い、直径１０ｍｍの杵で、圧縮打錠
機を使用し、圧縮速度は１０ｍｍ／分、圧縮圧０．４ｔ
ｏｎ／杵の条件で打錠して、有核錠を得た。

【００４０】実施例８ 実施例７−（１）で製造した内核錠及び実施例３−（２
）で製造した放出制御層形成用の打錠用顆粒３００ｍｇ
を用い、実施例７−（２）と同様に処理して、有核錠を
得た。

【００４１】実施例９ 実施例７−（１）で製造した内核錠及び実施例３−（２
）で製造した放出制御層形成用の打錠用顆粒４００ｍｇ
を用い、実施例７−（２）と同様に処理して、有核錠を
得た。

【００４２】実施例１０ （１）エチルセルロース７０ｇ、ヒマシ硬化油１０ｇと
ＰＥＧ２０ｇを混合した後、溶融成分がすべて溶融する
温度で加熱練合した。放冷後、１６メッシュ以下に篩過
し、ステアリン酸マグネシウム２ｇを添加して、放出制
御層形成用の打錠用顆粒を得た。

【００４３】（２）実施例７−（１）で製造した内核錠
及び上記（１）で製造した打錠用顆粒３００ｍｇを用い
、直径１１ｍｍの杵で、圧縮打錠機を使用し、圧縮速度
１０ｍｍ／分、圧縮圧１．０ｔｏｎ／杵で打錠して、有
核錠を得た。

【００４４】

【発明の効果】本発明のパルス放出型有核錠は、放出制
御層を構成する疎水性物質と水溶性物質の種類と配合割
合及び量を選択することにより、ラグタイムを任意に調
節できる。また、ラグタイム後の医薬活性成分の放出が
急速なため、肝臓で代謝されやすい医薬活性成分に適用
する場合にも、バイオアベイラビリティの低下を防ぐこ
とができる。さらに、この有核錠の表面に、医薬活性成
分を含有する速放性外部被覆層を設けるか又はこの速放
性外部被覆層と放出制御層とを交互に単回又は複数回設
けて、多層構造の有核錠とすれば、医薬活性成分を反復
放出するパルス放出型有核錠とすることができ、かかる
有核錠を用いれば、薬効が長時間持続することから、患
者の服用回数を減らすことができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた試料Ｎｏ．１〜６の有核錠
の溶出試験結果を示した図である。

【図２】実施例２で得られた試料Ｎｏ．７の有核錠の溶
出試験結果を示した図である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（１）医薬活性成分と水膨潤性物質を
   含有する内核と、（２）この内核の表面に、圧縮被覆に
   より形成された、水溶性物質とマトリックス形成能を有
   する疎水性物質とからなる放出制御層とよりなるパルス
   放出型有核錠。
2. 【請求項２】　　水溶性物質がポリエチレングリコール
   、白糖、乳糖、ソルビトール又はマンニトールである請
   求項１記載のパルス放出型有核錠。
3. 【請求項３】　　疎水性物質がマトリックス形成能を有
   する高級脂肪酸エステル又は高級炭化水素である請求項
   １又は２記載のパルス放出型有核錠。
4. 【請求項４】　　水膨潤性物質がデンプン、セルロース
   、カルボキシアルキル化セルロース、カルボキシアルキ
   ル化スターチ、ヒドロキシアルキル化セルロースもしく
   はヒドロキシアルキル化スターチ又はこれらのアルカリ
   金属塩もしくはアルカリ土類金属塩である請求項１、２
   又は３記載のパルス放出型有核錠。
5. 【請求項５】　　水膨潤性物質の量が水で膨潤して、放
   出制御層を破裂させるのに充分な量である請求項１、２
   、３又は４記載のパルス放出型有核錠。
6. 【請求項６】　　水溶性物質がポリエチレングリコール
   であり、疎水性物質が硬化油である請求項１、４又は５
   記載のパルス放出型有核錠。
7. 【請求項７】　　放出制御層の表面に、更に医薬活性成
   分を含有する速放性外部被覆層を設けてなる請求項１、
   ２、３、４、５又は６記載のパルス放出型有核錠。