JPH04273876A

JPH04273876A - ２−（３−ピリジル）−カルバペネム抗菌剤

Info

Publication number: JPH04273876A
Application number: JP3258184A
Authority: JP
Inventors: Ravindra N Guthikonda; ラヴィンドラ　エヌ．グチコンダ; Frank P Dininno; フランク　ピー．ディニッノ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-10-05
Filing date: 1991-10-05
Publication date: 1992-09-30
Anticipated expiration: 2010-09-27
Also published as: US5409920A; EP0479574A3; JPH0788383B2; CA2052425A1; EP0479574A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は２位側鎖が以下で更に詳細に記載
される種々の置換基によって置換された３−ピリジン部
分に特徴のあるカルバペネム類の抗菌剤に関する。

【０００２】チエナマイシンは広いスペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。

【化３】後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され式

【化４】を有する。

【０００３】本発明の２−（３−ピリジル）−カルバペ
ネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイルチエ
ナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴ではない
。むしろこれらの活性スペクトルは主にグラム陽性菌、
特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカス　　アウレウ
ム（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）（Ｍ
ＲＳＡ）　、メチシリン耐性菌スタフィロコッカス　　
エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅ
ｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）及びメチシリン耐
性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｉ）（ＭＲＣＮＳ）及び幾つかのグラム陰性生物に
限定される。従って本発明の抗菌化合物は病原菌を制御
することが困難な治療法に寄与することが重要である。更にその上このような病原菌（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）
に対して有効であると同時に安全な即ち望ましくない毒
性副作用のない薬剤がますます必要とされている。 β−ラクタム抗菌剤はこれらの要件を満たすことがまだ
見い出されていない。また現在の選択された薬剤バンコ
マイシン、糖ペプチド抗菌剤はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病
原菌に於て耐性の量が常に増加することを経験している
。

【０００４】更に最近例えばアミノメチル及び置換アミ
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号及び同第
４，２６０，６２７号に記載され式

【化５】を有する。

【０００５】関連特許である、Ｌ．Ｃａｍａ及びＢ．Ｇ
．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　による米国特許第４，７７
５，６６９号は幅広い抗菌活性スペクトルを有するもの
として未置換の２−（４−及び２−ピリジル）−カルバ
ペネム：

【化６】を開示している。その特許は一般的に、置換されたピリ
ジンを含む置換された２−ヘテロアリール−カルバペネ
ムを請求している。本発明の化合物、置換された２−（
３−ピリジル）カルバペネムはこの引例に特に開示され
ていないし、抗−メチシリン耐性スタフィロコッカス　
　アウレウス（ＭＲＳＡ）活性を有するようなこれらの
２−ヘテロアリールカルバペネム化合物の報告もしてい
ない。ピリジン核の５−位における置換基の選択群と共
に本発明の２−（５−置換−３−ピリジル）カルバペネ
ムが驚異的に高い抗−ＭＲＳＡ活性を付与することが見
いだされた。

【０００６】欧州特許出願第０２７７７４３号は式

【化
７】で表わされる化合物の個々の種類が記載されているが、
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。

【０００７】本発明は下記式の新規カルバペネム化合物
を提供する。

【化８】式中、ＲはＨ又はＣＨ３　であり；Ｒ１　及びＲ２　は
それぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３　−、ＣＨ３　ＣＨ２　−
、（ＣＨ３　）２ＣＨ−、ＨＯＣＨ２　−、ＣＨ３　Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−、（ＣＨ３　）２　Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ
２　ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ２　ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ３
　ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ３　ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ３　
ＣＦ２　−又は（ＣＨ３　）２　Ｃ（Ｆ）−であり；Ｒ
３　はａ）ハロゲン原子：−Ｂｒ，−Ｃｌ，−Ｆ，又は−Ｉ；
ｂ）硫黄ラジカル：−（Ｓ）Ｏｎ　Ｒｓ　，ここでｎ＝
０−２、そしてＲｓ　は後述にて定義されるとおりであ
る。ｃ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチル
であり、任意に後述にて定義されるＲ４　でモノ−置換
されていてもよい、ｄ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、環原子
５又は６個を有する単環芳香族炭化水素基であるが、炭
素原子が連結点であり炭素原子の一つは窒素原子に置き
換えられており、五員複素環の場合更にもう一つの炭素
原子が任意にＯ又はＳから選択された複素原子によって
置き換えられていてもよく、そして１乃至３個のさらな
る炭素原子が任意に窒素複素原子によって置き換えられ
ていてもよく、そしてヘテロアリールは任意に後述する
ようなＲ４　でモノ置換されていてもよい。又はｅ）任
意に後述で定義されるＲ５　で窒素上で置き換えられて
いてもよい上述したようなヘテロアリール、そしてＲ４
　は水素又は以下からなる群から選択される。ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ３　；ｂ）Ｃ１　−
Ｃ４　アルコキシ基：−ＯＣ１−４　アルキル、ここで
アルキルはＲｑ　により任意にモノ置換されていても良
く、Ｒｑ　は−ＯＨ、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ２　、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、−ＣＨＯ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３　）２　、−ＳＯ２　ＮＨ２　、−Ｓ
Ｏ２　Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３　、−ＳＯ２　
ＣＨ３　、−Ｆ、−ＣＦ３　、−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ　
は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラ
ゾリル（ただし連結部位はテトラゾール環の炭素原子で
あり、窒素原子の１個は前記のＭａ　でモノ置換されて
いる）及び−ＳＯ３　Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素又はアルカ
リ金属）からなる群から選択した基であり、ｃ）水酸基：−ＯＨ；ｄ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ
　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであり、いずれも
上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていても良
い）；ｅ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（
Ｒｙ　）Ｒｚ　［Ｒｙ　とＲｚ　はそれぞれＨ、Ｃ１−
４　アルキル（上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換
されていても良い）であるか、一緒になって３乃至５員
のアルキレン基として環（上記定義のＲｑ　により任意
にモノ置換されていても良い）を形成するか、或は−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２　−で中断
された２乃至４員のアルキレン基として環（上記定義の
Ｒｑ　により任意にモノ置換されていても良い）を形成
する；ｆ）硫黄基：−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　（ｎは０乃至２で
あり、Ｒｓ　は上記定義の通りである）；ｇ）スルファ
モイル基：−ＳＯ２　Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　とＲ
ｚ　は上記定義の通りである）；ｈ）アジド：−Ｎ３　；ｉ）フォルムアミド基：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（
ＲｔはＨ又はＣ１−４　アルキルであり、このアルキル
は上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていても
良い）；ｊ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルア
ミノ基：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４　アルキル
（Ｒｔ　は上記定義の通りであり、そしてアルキルは上
記定義のＲｑにより任意にモノ置換されていても良い）
；ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基
：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（Ｒ
ｔは上記定義の通りであり、そしてアルキルは上記定義
のＲｑ　により任意にモノ置換されていても良い）；ｌ
）ウレイド基：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）
Ｒｚ　（Ｒｔ　、Ｒｙ　及びＲｚ　は上記定義の通りで
ある）；ｍ）スルフォンアミド基：−Ｎ（Ｒｔ　）ＳＯ
２　Ｒｓ　（Ｒｓ　及びＲｔ　は上記定義の通りである
）；ｎ）シアノ基：−ＣＮ；ｏ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝Ｏ
）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ３　）２　；ｐ）カルボニルを
アセタール化した（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニ
ル基：−Ｃ（ＯＣＨ３　）２　Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
（アルキルは上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換さ
れていても良い）；ｑ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ　は上記
定義の通りである）；ｒ）酸素又は炭素原子がＣ１　−Ｃ４　アルキル基で任
意に置換されていてもよいヒドロキシイミノメチル基：
−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は共に
結合して環を形成しないことを除けば上記定義の通りで
ある）；ｓ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニル
基：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（アルキルは上
記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていても良い
）；ｔ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ
ｚ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は上記定義の通りである）；ｕ
）窒素原子が更にＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換され
ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は共に結合し
て環を形成しないことを除けば上記定義の通りである）
；ｖ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）
Ｒｚ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は上記定義の通りである）；
ｗ）カルボキシル：−ＣＯＯＭｂ　（Ｍｂ　は上記定義
の通りである）；ｘ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｙ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ３　；ｚ）アミ
ノ基、Ｎ（Ｒｔ　）２　、ここでＲｔ　は上述したとお
りである。ａａ）以下の一群から選択したアニオン性官能基：ホス
ホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２　］：アルキルホスホノ｛
Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−［Ｏ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）
］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）］；ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ
（ＯＭｂ　）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　及び［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ
　）ＮＨＲｘ　］；スルフィノ（ＳＯ２　Ｍｂ　）；ス
ルホ（ＳＯ３Ｍｂ　）；式ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２　Ｒｘ　
、ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２　Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２　
ＮＭｂ　ＣＯＮ（Ｒｙ　）Ｒｚ　から選択したアシルス
ルホンアミド；及びＳＯ２　ＮＭｂＣＮ；（ここで、Ｒ
ｘ　はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であり、炭素原子が連結点であり、炭素原子の１個
は窒素に置き換えられており、更にもう１個の炭素原子
を、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
ても良い、更に１乃至２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子
に任意に置き換えても良い、フェニル又はヘテロアリー
ルは上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていて
も良い、Ｍｂ　は上記定義の通りであり、Ｒｚ　及びＲ
ｙ　は上記定義の通りである；ａｂ）以下のＣ５　−Ｃ７　シクロアルキル基：環の炭
素原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　ア
ルキル）より選択したヘテロ原子に置き換えられており
、更に炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アル
キル）に置き換えても良く、各窒素ヘテロ原子に隣接す
る炭素原子の少なくとも１個は、結合している水素のい
ずれもが１個の酸素で置換されていて、それによってカ
ルボニル部分を形成し、環には１又は２個のカルボニル
部分が存在する；ａｃ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）及び、上記定義のＲ
ｑ　により任意に置換されていても良いフェニルの内の
１つにより任意にモノ置換されたＣ２　−Ｃ４　アルケ
ニル基；ａｄ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個で任意にモノ
置換されたＣ２　−Ｃ４アルキニル基；ａｅ）Ｃ１　−
Ｃ４　アルキル基；ａｆ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個でモノ置換さ
れたＣ１　−Ｃ４　アルキル基；ａｇ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分：連結
点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素原子
はＳ及びＮＲｔ　（Ｒｔ　は上記定義の通りである）か
ら選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子は上記の置換基ａ）乃
至ａｇ）の１個で任意にモノ置換されても良く；ａｈ）
アリール、ここでアリールは任意に上述したようなＲｑ
　でモノ置換されていてもよいフェニル又はナフチル。ａｉ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは環原子
５個を有する単環芳香族炭化水素基であるが、炭素原子
が連結点であり炭素原子の一つはフランやチオフェンの
ようにＯ又はＳから選択された複素原子によって置換さ
れており、そしてＲ５　はアミノ（ＮＨ２　）、酸素又
は（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであり、Ｎ−アミノ、Ｎ
−オキサイドまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルヘテロ
アリリウムのような第四級窒素基を与える。そしてＭは
ｉ）水素；ｉｉ）　薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキ
シ保護基；ｉｉｉ）　アルカリ金属又はその他の薬剤用カチオン；
又はｉｖ）　正に帯電した基によって中性となる負の電
荷；から選択される。

【０００８】式Ｉの化合物は三段階の合成経路とそれに
続く保護基の除去で製造できる。第一合成段階の目的は
置換されたピリジン置換基を製造することである。スキ
ーム１及び２は商業的に入手できる３，５−ジブロモピ
リジン（Ａｌｄｒｉｃｈ製、Ｄ４、３１０−７）で始ま
る、Ｒａ　置換基のいくつかに対する合成ルートを明示
している。第二合成段階の目的はピリジルグリニャール試薬の調製
によってスキーム３に示すように該ピリジン置換基をカ
ルバペネムに付加することであり、グリニャール試薬を
アゼチジノン４ａに結合させ、ピリジルアダクト４ｂを
与える。４ｂの環化はキシレン中で加熱することによっ
て達成され、既述したように脱保護される保護されたカ
ルバペネム４ｃを与える。最終合成段階は保護されたカ
ルバペネム４ｃを利用するスキーム５において記述した
ピリジン置換基の四級化を含む。

【０００９】スキーム１

【化９】スキーム１において、エーテルのような溶媒中での−７
８℃近辺での商業的に入手できる３，５−ジブロモピリ
ジン１ａのｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウ
ムによる処理は金属−ハロゲン置換の結果として、リチ
ウム塩を与える。これはジメチルジスルフィドなどのよ
うなジスルフィドで処理でき、ブロモメチルチオピリジ
ン１ｂを与える。

【００１０】スキーム２

【化１０】スキーム３

【化１１】スキーム２において、塩基の存在においての３−ピリジ
ルジエチルボラン及びフェニルボロニックアシドの３，
５−ジブロモピリジン１ａとのパラジウム触媒結合はそ
れぞれ結合生成物２ａ及び２ｂを与える。スキーム３に
おいては、グリニャール試薬３ｂの製造が、２ａもしく
は２ｂのようにエーテル中ｎ−ブチルリチウムのような
アルキルリチウム試薬でブロモピリジン３ａを処理する
ことによって達成され、それから新鮮に調製されたテト
ラヒドロフラン中臭化マグネシウムの溶液で反応させる
。得られたグリニャール試薬の溶液はそれからスキーム
４に示すように−２０℃乃至０℃でピリジルチオエステ
ルシントン（Ｓｙｎｔｈｏｎ）　の溶液に加え、ケトン
４ｂを得る。４ｂキシレン中で９０℃乃至１４０℃に１
乃至４時間加熱しているイリドケトンは環化し保護され
たカルバペネム４ｃを発生する。カルバペネムの脱保護
は２−エチルヘキサンナトリウム塩を含む溶液中のパラ
ジウム触媒デアリレーションによって行われ、求めるカ
ルバペネム４ｄを得る。

【００１１】スキーム４

【化１２】

【化１３】スキーム５

【化１４】保護された２−ピリジルカルバペネム４ｃはジクロロメ
タン中ｍ−クロロパーオキシベンゾイックアシドで処理
することによってＮ−オキサイド５ａに酸化することが
できる。スキーム５に記載された方法によるＮ−オキサ
イドの脱保護はナトリウム塩５ｃを生成する。カルバペ
ネム４ｃはまた０℃でのジクロロメタン中トリフルオロ
メタンスルホン酸メチルで四級化され得、Ｎ−メチルア
ナログ５ｂを与える。再び、５ｂのパラジウム触媒デア
リレーションは両性イオン性カルバペネム５ｄをもたら
す。

【００１２】以下の構造式の化合物は本発明の代表例で
ある：

【化１５】そして置換基は以下の表Ｉに定義されたようなものであ
り、Ｒ５　が存在している場合、ピリジン性窒素は順に
負電荷であるＭによって相殺される正電荷を運ぶ。キラ
ル中心を含むＲ２　置換基（１−フルオロエチル又は１
−ヒドロキシエチル）の立体化学は掲げられた化合物の
全てにおいてＲ配置であることが理解された。表　　Ｉ

【表２】

【００１３】本発明のカルバペネム化合物は動物及びヒ
ト患者に於て細菌感染症の治療にこれ自体でまたその医
薬的に使用し得る塩及びエステル形として有用である。 ”医薬的に使用し得るエステル又は塩”は薬化学者に明
白である本発明の化合物の塩及びエステル形即ち無毒で
且つ該化合物の薬物動態特性、美味性吸収、分配、代謝
及び排出に良好に影響するものを意味する。選択にも重
要である実際上更に実施し易い他の要因は原材料の価格
、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び得られた
かさ薬剤の流動性である。医薬組成物は有効成分から医
薬的に使用し得る担体と混合して得ることが都合が良い
。従って本発明はまた有効成分として本発明の新規なカ
ルバペネム化合物を使用する医薬組成物及び細菌感染症
の治療方法に関する。

【００１４】上述した医薬的に使用し得る塩は−ＣＯＯ
Ｍの形を用いることができる。Ｍはアルカリ金属カチオ
ン例えばナトリウム又はカリウムであることができる。Ｍとして他の医薬的に使用し得るカチオンはカルシウム
、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム又はアルキルアン
モニウムカチオン例えばテトラメチルアンモニウム、テ
トラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロア
ンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモ
ニウム等であることができる。

【００１５】上記に示した医薬組成物は無毒性の酸の付
加塩も含まれる。したがって、式Ｉの化合物は無機また
は有機酸から由来する塩の形で使用することができる。そのような塩類の中には以下のものが含まれる：酢酸塩
、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安
息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ブチル酸
塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、、カンファースルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩
、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエー
ト、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及び
ウンデカン酸塩。

【００１６】本発明の新規なカルバペネム化合物の医薬
的に使用し得るエステルは薬化学者に容易に明白である
ようなものであり例えば米国特許第４，３０９，４３８
号、第９欄６１行〜第１２欄５１行に詳細に記載される
ものを含む。このような医薬的に使用し得るエステルに
はピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリ
ジル、インダニル及びメトキシメチルのような生理学的
条件下で加水分解されるもの及び米国特許第４，４７９
，９４７号で詳細に記載されるものが含まれる。

【００１７】本発明の新規なカルバペネム化合物はＣＯ
ＯＭ（Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基である
）の形を用いることができる。このような通常の保護基
は上述の合成操作中カルボキシル基を保護的に閉塞する
ために用いられる既知のエステル基からなる。これらの
通常の保護基は容易に除去可能であり、即ち所望される
場合分子の残りの部分の分解又は他の破壊を引き起こさ
ない方法で除去することができる。このような方法には
化学的及び酵素的加水分解、緩和な条件下化学還元又は
酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核基による処理
及び接触水素添加がある。このようなエステル保護基の
具体例としてはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、
２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロエ
チル、シリル、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチ
ルシリル、トリメチルシリルエチル、フェナチル、ｐ−
メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、
ｐ−メトキシフェニル、４−アセトニル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、４−ピリジルメチル、
及びｔ−ブチルがある。

【００１８】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌に有効な価値のある抗菌剤であり、従って
ヒト及び動物薬として有用性が見い出される。本発明の
抗菌剤は医薬としての使用に限定されず、工業のあらゆ
る面で例えば動物飼料の添加物として食品の保存に、感
染防止に及び細菌の生育阻止が望まれる他の工業の系で
使用することが可能である。例えば医用及び歯科用器具
上での有害な細菌の増殖を抑え殺菌するために及び工業
面へ応用するための殺菌剤として例えば有害な細菌の増
殖を抑えるために水性塗料中や製紙の白水へ抗菌剤の濃
度が０．１〜１００ｐｐｍ　の範囲となるように水性組
成物中に添加する。

【００１９】本発明の化合物は種々の医薬製剤中に使用
することができる。これらはカプセル、粉末、溶液又は
懸濁液として使用することができる。これらは種々の方
法で投与することができ、主な方法としては局所的又は
非経口的注射（静脈又は筋肉内）による投与があげられ
る。

【００２０】好ましい投与経路である注射用組成物はア
ンプル又は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として
調製することができる。この組成物は懸濁液剤、液剤又
は油性又は水性賦形剤中乳剤の型にすることができ、調
合用薬剤を含有することができる。また有効成分を粉末
にしておき使用時に適当な賦形剤例えば滅菌水で再構成
することもできる。局所用は軟膏、クリーム剤、ローシ
ョン剤、塗布剤又は散剤として親水性又は疎水性基剤中
に調合することができる。

【００２１】投与量は大部分治療すべき対象の症状や体
重並びに投与方法や回数にかなり依存するが、注射によ
る非経口方法が一般的な感染に対して好ましい。しかし
ながらこのような事柄は抗菌剤業界に於て周知の治療法
の原則に従う医者の基礎的な裁量に任されている。感染
の種類及び治療を受ける個人差を別にして、正確な投薬
量に影響するもう１つの要因は選択する本発明の化合物
の分子量である。

【００２２】ヒトへの投与用の組成物は単位投薬量当た
り、液状又は固体を問わず、０．１〜９９％、好ましく
は約１０〜６０％の範囲の有効物質を含有することがで
きる。組成物は一般に約１５〜１５００ｍｇの有効成分
を含有するが、一般には約２５０〜１０００ｍｇの範囲
の投薬量を採用することが好ましい。非経口投与の場合
、投薬単位は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたも
の、あるいは溶液用を意図した可溶性粉末とする。

【００２３】式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法は、
静脈内注入、静脈内ボラス又は筋肉内注射による非経口
である。

【００２４】成人に対して体重１ｋｇ当たり式Ｉの抗菌
化合物５〜５０ｍｇを１日２、３又は４回投与すること
が好ましい。好ましい投薬量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１
０００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回（ｔ．ｉ
．ｄ．）又は４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与される。更に詳
細には軽度の感染症に対しては投与量２５０ｍｇ　　ｔ
．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．が勧められる。非常に感受
性のあるグラム陽性菌に対する中度の感染症に対しては
投与量５００ｍｇ　　ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．が
勧められる。抗生物質に感受性のある上限にある菌に対
する重度の生命に危険のある感染に対しては投与量１０
００ｍｇ　　ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．が勧められ
る。

【００２５】子供に対しては体重１ｋｇ当たり５〜２５
ｍｇの投与量が１日２、３又は４回投与されるのが好ま
しく、通常投与量１０ｍｇ／ｋｇ　　ｔ．ｉ．ｄ．又は
ｑ．ｉ．ｄ．が勧められる。

【００２６】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム類又は１
−カルバデチアペネム類として知られる広範囲の種類の
ものである。天然のカルバペネム類はデヒドロペプチダ
ーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対し
て感受性がある。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌
剤の効力を低下させることができる。他方本発明の化合
物はこのような攻撃を受けることが著しく少なく、従っ
てＤＨＰ阻害剤の使用を必要としなくてもよい。ＤＨＰ
阻害剤及びカルバペネム抗菌剤との使用は先行技術に開
示されている［１９７９年７月２４日に出願された欧州
特許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６
１４号）及び１９８２年８月９日に出願された同第８２
１０７１７４．３号（公告第００７２０１４号）参照］
。

【００２７】ＤＨＰ阻害が望ましいか又は必要とする場
合、本発明の化合物は前述の特許及び公告された出願に
記載される適当なＤＨＰ阻害剤と併用することができる
。引用した欧州特許出願は、本発明のカルバペネム類の
ＤＨＰ感受性を定量する方法を定義し、そして適当な阻
害剤、併用組成物及び治療方法を開示する。併用組成物
中式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：
１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
又はその有用な塩である。

【００２８】この発明は、例示的であり限定するもので
はない以下の実施例を参照することによりさらに定義さ
れる。すべての温度は摂氏である。すべてのＮＭＲスペ
クトルは別に特定しない限りＣＤＣｌ３　溶媒中での測
定結果である。

【００２９】

【実施例１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−ブロモ
ピリジル）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム

【化１
６】工程Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）−
カルボニル）］（トリフェニルホスホラニリデン）メチ
ル］−３−［（１Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２’−［［３−
（５−ブロモピリジル）］カルボニル］−エチル］アゼ
チジン−２−オンの製造。微細粉末状の３，５−ジブロモピリジン（７１１ｍｇ、
３ミリモル）を窒素雰囲気下−７８℃でエーテル（１２
ｍｌ）に添加した。攪拌５分後に、ｎ−ブチルリチウム
（２．５モル溶液、１．３２ｍｌ、３．３ミリモル）を
滴下して、３０分間−７８℃で攪拌を続けた。新たに製
造した臭化マグネシウム溶液［テトラヒドロフラン（２
４ｍｌ）中の臭化エチレン（５２３μｌ　、６ミリモル
）とマグネシウム（１６８ｍｇ、７ミリモル）とから製
造］を−７８℃でゆっくり加えた。この反応混合物を−
７８℃で１５分間、そして０℃で３０分間攪拌し、得ら
れた濁った溶液を必要なグリニヤール試薬として使用し
た。このグリニヤール溶液を（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［
（アリルオキシ）カルボニル］（トリフェニルホスホラ
ニリデン）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−［（アリル
オキシカルボニルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−
２’−［（ピリジルチオ）カルボニル］エチル］アゼチ
ジン−２−オン（１．０ｇ、〜１．４ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液へ窒素雰囲気下０℃で滴
下した。０℃で２０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０
ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽
和塩化ナトリウム溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。次に有機層から溶媒を取り
除き粗油状物を得た。この油状物を酢酸エチル：ヘキサ
ン（７：３）の混合液を用いるシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけることにより所望のイリドケトンを黄
色泡状物として２６９ｍｇ得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４０（β−ラクタムＣ＝０）；
１６９０（芳香族Ｃ＝０）；１６２０−１６４５（イリ
ドＣ＝０）．

【化１７】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−ブロモピリ
ジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
アリルエステルの製造。イリドケトン３（Ｒ３　＝Ｂｒ）（２３０ｍｇ）のキシ
レン（２ｍｌ）の溶液を１３０℃で１．５時間加熱した
。室温まで冷却した後、反応混合物をヘキサンで湿らせ
たシリカゲル（１０ｇ）上に置いた。まずヘキサン次に
ヘキサン：酢酸エチル（２：３）の混合液で溶出を行い
所望のカルバペネムを油状物として７５％得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７８０（β−ラクタムＣ＝０）；
１７４３（エステルＣ＝０）；１７２０（オレフィン）
１　Ｈ　　ＮＭＲ：δ１．４８（ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜
７．５Ｈｚ）；３．４４−３．５（Ｈ６；ｄｄ，Ｊ＝３
及び８．５Ｈｚ）；４．２６−４．４（Ｈ５；ｄｄｄ，
Ｊ＝３．９及び１０Ｈｚ）；７．８８（Ｓ）；８．５（
Ｓ，幅広）；８．６２（Ｓ，幅広）：ピリジンのＨ

【化
１８】工程Ｃ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−ブロモピリ
ジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの製造。遠心管中の実施例１、工程Ｂの２ヶ所が保護された生成
物（９３ｍｇ、０．２ミリモル）の塩化メチレン及びエ
ーテル（３ｍｌ）の１：１の窒素雰囲気下０℃の攪拌し
た混合溶液へ、２−エチルヘキサン酸（３２μｌ　、０
．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ、
０．０５ミリモル）、テトラキス−（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４ミリモル）、
そして２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３３ｍｇ、０
．２ミリモル）をこの順で添加した。２、３分以内に沈
殿物が分離した。この反応混合物を０℃で２時間激しく
攪拌し、次いでエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、遠心分
離した。上澄液を分離し、固形物を酢酸エチル（２ｍｌ
）で攪拌し、遠心分離して固形物を得た。この固形物を
水（１ｍｌ）に溶解させ、１０００μ逆相シリカゲルプ
レート上に置いた。アセトニトリル：水（１：３）の混
合液で展開させた後、Ｕ．Ｖ活性領域を削り取り、アセ
トニトリル：水の４：１混合液（５ｍｌ）中で攪拌した
。濾過後固形物を同じ溶媒混合液（３×１ｍｌ）で洗浄
した。濾液をヘキサン（４×１０ｍｌ）で洗浄し、室温
で１ｍｌまで真空濃縮し、凍結乾燥により所望のナトリ
ウム塩をふわふわした白色固形物として６３％得た。ＵＶ（ｎｍ）：λｍａｘ　水＝３０７（εｅｘｔ　＝７
３００）１　Ｈ　　ＮＭＲ：（Ｄ２　Ｏ）（δ）：１．
２２（ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜７Ｈｚ）；３．４４−３．
５（Ｈ６；ｄｄ，Ｊ＝３及び６Ｈｚ）；７．９３，８．
３５及び８．４４（ピリジンのＨ）．

【００３０】

【実施例２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−フェニ
ルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム

【
化１９】工程Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カ
ルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−
３−［（１Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２’−［３−（５−フ
ェニル−ピリジル）カルボニル］エチル］アゼチジン−
２−オンの製造。３，５−ジブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−５−
フェニルピリジンを使用して、実施例１、工程Ａの方法
に従って、標記化合物を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４０（β−ラクタムＣ＝０）；
１６８５（芳香族Ｃ＝０）；１６２０及び１６４５（イ
リド）．

【化２０】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−フェニル）
−ピリジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボ
ニルオキシ−エチル］−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸アリルエステルの製造工程Ａの上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｂの方
法に従って標記化合物を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７８０（β−ラクタムＣ＝０）；
１７４０（エステルＣ＝０）１　Ｈ　　ＮＭＲ　　δ：１．５（ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝
〜８Ｈｚ）；３．４４−３．５２（Ｈ６；ｄｄ，Ｊ＝３
及び８Ｈｚ）；４．３−４．４４（Ｈ５；ｄｄｄ，Ｊ＝
３．９及び１０Ｈｚ）；７．９５（Ｓ）；８．５９（Ｓ
，幅広）；８．８０（Ｓ，幅広）（ピリジンのＨ）；７
．４−７．６２（フェニルのＨ）。

【化２１】工程Ｃ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−フェニル−
ピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムの製
造。工程Ｂの上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｃの方
法に従って、標記化合物を得た。ＵＶ：λｍａｘ　水＝３０３ｎｍ（εｅｘｔ　＝５７２
３）１　Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ）（δ）：１．２３（
ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ）；３．４３−３．５０（
Ｈ６）；７．９（Ｓ），８．３３（Ｓ，幅広）及び８．
５３（Ｓ，幅広）（ピリジンのＨ）；７．４−７．６４
（フェニルのＨ）

【００３１】

【実施例３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−［５−（３−
ピリジル）ピリジル］］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシ
エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト
リウム

【化２２】工程Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）カ
ルボキシ−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］
−３−［（１Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２’−［３−（５−
（３−ピリジル）ピリジル）カルボニル］エチル］アゼ
チジン−２−オンの製造３，５−ジブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−５−
（３−ピリジル）ピリジンを使用して、実施例１、工程
Ａの方法に従って標記化合物を得た。

【化２３】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−（３−ピリ
ジル）ピリジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸アリルエステルの製造。上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｂの方法に従っ
て標記化合物を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７８０（β−ラクタムＣ＝０）；
１７４０（エステルＣ＝０）１　Ｈ　　ＮＭＲ（δ）：１．５（ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝
〜８Ｈｚ）；３．４４−３．５２（Ｈ６；ｄｄ，Ｊ＝３
及び８Ｈｚ）；４．３−４．４３（Ｈ５；ｄｄｄ，Ｊ＝
３；９及び１０Ｈｚ）；７．４３；７．９；７．９８；
８．６２；８．６８；８．７８及び８．８５（芳香族の
Ｈ）

【化２４】工程Ｃ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−（３−ピリ
ジル）ピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ムの製造上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｃの方法に従っ
て標記化合物を得た。ＵＶ：λｍａｘ　水＝３０５ｎｍ（εｅｘｔ　＝８４７
２）１　Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ）（δ）：１．２８（
ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ）；３．４６−３．５２（
Ｈ６；ｄｄ．Ｊ＝３及び６Ｈｚ）；７．５；７．９４；
８．０２；８．４５（２個のＨ）；８．５７；８．６７
（芳香族のＨ）．

【００３２】

【実施例４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル
チオピリジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸ナトリウム

【化２５】工程Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリルオキシ）−
カルボニル（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］
−３−［（１Ｒ）−１−［（アリルオキシカルボニルオ
キシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−２’−［３−（５−
メチルチオピリジル）−カルボニル］−エチル］アゼチ
ジン−２−オンの製造３，５−ジブロモピリジンの代わりに３−ブロモ−５−
チオメチルピリジンを使用して、実施例１、工程Ａの方
法に従って標記化合物を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７４０（β−ラクタムＣ＝０）；
１６８５（芳香族Ｃ＝０）；１６２０及び１６４５（イ
リド）．

【化２６】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチルチオ
ピリジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸アリルエステルの製造工程Ａの上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｂの方
法に従って標記化合物を得た。ＩＲ（ｃｍ−１）：１７８５（β−ラクタムＣ＝０）；
１７４０（エステルＣ＝０）１　Ｈ　　ＮＭＲ（δ）：１．４９（ＣＨ３　；ｄ，Ｊ
＝〜８Ｈｚ）；２．５２（ＳＣＨ３　；Ｓ）；３．４２
−３．５０（Ｈ５；ｄｄ，Ｊ＝３及び８Ｈｚ）；７．６
（ピリジンのＨ４；ｄｄ，Ｊ＝１．５及び２Ｈｚ）；８
．３２及び８．４４（ピリジンのＨ２及びＨ６）

【化２
７】工程Ｃ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチルチオ
）ピリジル］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸ナトリウムの製造工程Ｂの上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｃの方
法に従って標記化合物を得た。ＵＶ：λｍａｘ　水＝３０５ｎｍ（εｅｘｔ　＝６１５
６）１　Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ）（δ）：１．２７（
ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ）；３．４６−３．５２（
Ｈ５；ｄｄ，Ｊ＝３及び６Ｈｚ）；７．６８（ピリジン
のＨ４）；８．２６（ピリジンのＨ２及びＨ６，幅広）
．

【００３３】

【実施例５】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル
スルホニルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシ
エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト
リウム

【化２８】工程Ａ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル−ス
ルホニルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸アリルエステルの製造ピリジル−カルバペネム（Ｒ３　＝ＳＣＨ３　）（７８
ｍｇ、０．２ミリモル）の激しく攪拌した溶液に重炭酸
ナトリウム溶液（１．６ｍｌ、０．５モル）続いてｍ−
クロロ過安息香酸（８６ｍｇ、０．５ミリモル）を添加
した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、チオ硫酸
ナトリウムの５％溶液（５ｍｌ）を加え１時間攪拌した
。酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈後、反応混合物を飽和
塩化ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した粗油状物を
ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の混合液を用いてシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、所望のカルバペ
ネム−スルホンを油状物として３２ｍｇ得た。

【化２９】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル−ス
ルホニルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエ
チル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウムの製造工程Ａの上記生成物を使用して、実施例１、工程Ｃの方
法に従って標記化合物を得た。ＵＶ：λｍａｘ　水＝３１０ｎｍ（εｅｘｔ　＝８５２
７）１　Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ）（δ）：１．６７（
ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ）；３．６７（ＳＣＨ３　
；Ｓ）；８．６７（ピリジンのＨ４）；９．１３及び９
．２７（ピリジンのＨ２及びＨ６）

【００３４】

【実施例６】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル
スルフィニルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキ
シエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナ
トリウム

【化３０】工程Ａ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル−ス
ルフィニルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸アリルエステルの製造一当量のｍ−クロロ過安息香酸を使用する以外は、実施
例５、工程Ａの方法に従って標記化合物を得る。

【化３１】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル−ス
ルフィニルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシ
エチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナト
リウムの製造実施例６、工程Ａの生成物を代用して実施例１、工程Ｃ
の方法に従って標記化合物を得る。

【００３５】

【実施例７】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチル
チオ−１−メチルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒド
ロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート

【化３２】工程Ａ：［トリフルオロメタンスルホニル（５Ｒ，６Ｓ
）−２−［３−（５−メチルチオ−１−メチルピリジニ
ウム）］］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニル
オキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステルの製造トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３４μｌ　；０
．３ミリモル）を実施例４、工程Ｂの生成物（１１０ｍ
ｇ；０．２５ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）の溶
液へ窒素雰囲気下０℃で添加した。１時間攪拌後、溶媒
と過剰のメチル化剤を真空下室温で除去した。

【化３３】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−メチルチオ
−１−メチルピリジニウム）］−６−［（１Ｒ）−ヒド
ロキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレートの製造実施例７、工程Ａの生成物を代用して、実施例１、工程
Ｃの方法に従って標記化合物を黄色固形物として１２％
得た。ＵＶ：λｍａｘ　水＝〜３３０ｎｍ（εｅｘｔ　＝２１
３８）１　Ｈ　　ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ）（δ）：１．５８
（ＣＨ３　；ｄ，Ｊ＝〜８Ｈｚ）；２．８８（ＳＣＨ３
　；Ｓ）；４．５７（ＮＣＨ３　；Ｓ）；８．４８（Ｓ
）；８．７（Ｓ）；８．７４（Ｓ）（ピリジンのＨ）

【
００３６】

【実施例８】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−ブロモ
−１−メチルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキ
シエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート

【化３４】工程Ａ：［トリフルオロメタンスルホニル（５Ｒ，６Ｓ
）−２−［３−（５−メチルブロモ−１−メチル−ピリ
ジニウム）］］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸アリルエステルの製造実施例１、工程Ｂの生成物を代用して、実施例７、工程
Ａの方法に従って標記化合物を得る。

【化３５】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−ブロモ−１
−メチルピリジニウム）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキ
シエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ートの製造実施例８、工程Ａの生成物を代用して、実施例７、工程
Ｂの方法に従って標記化合物を得る。

【００３７】

【実施例９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−フェニ
ル−１−メチルピリジル）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート

【化３６】工程Ａ：［トリフルオロメタンスルホニル（５Ｒ，６Ｓ
）−２−［３−（５−フェニル−１−メチル−ピリジニ
ウム）］］−６−［（１Ｒ）−アリルオキシカルボニル
オキシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸アリルエステルの製造実施例２、工程Ｂの生成物を代用して、実施例７、工程
Ａの方法に従って標記化合物を得る。

【化３７】工程Ｂ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−フェニル−
１−メチルピリジニウム）］−６−［（１Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートの製造実施例９、工程Ａの生成物を代用して、実施例７、工程
Ｂの方法に従って標記化合物を得る。

【００３８】合成中間体の製造３−ブロモ−５−フェニルピリジン

【化３８】テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５
７７ｍｇ；０．５ミリモル）を３，５−ジブロモピリジ
ン（５．２１４ｇ；２２ミリモル）のトルエン（４０ｍ
ｌ）溶液へ窒素雰囲気下室温で添加した。１０分間攪拌
した後、炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、２モル）、
フェニルホウ酸（２．４４ｇ；２０ミリモル）、そして
エタノール（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を８０℃
で１１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル
（７５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２
×１５ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを酢酸エチル
：ヘキサン（１：５）混合液を用いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ、１００〜１０１℃／〜０．１
ｍｍの沸点を有する白色固形物を２８％の収率で得た。

【００３９】３−ブロモ−５−（３−ピリジル）ピリジ
ン

【化３９】テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９
１５ｍｇ；０．７５ミリモル）を３，５−ジブロモピリ
ジン（４．７４ｇ；２０ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（７５ｍｌ）溶液に添加した。５分間攪拌した後、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４８３ｍｇ；
１．５ミリモル）、微細粉末状水酸化カリウム（２．５
２ｇ；４５ミリモル）及び３−ピリジルジエチルボラン
（２．２ｇ；１５ミリモル）を添加し、得られた反応混
合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸
エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水
溶液（１０×２５ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを
酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけて、１３５〜６℃／〜１ｍｍの沸点を有する所望
の生成物を固形物として３３％の収率で得た。

【００４０】３−ブロモ−５−メチルチオピリジン

【化
４０】３，５−ジブロモピリジン（４．７４ｇ；２０ミリモル
）を窒素雰囲気下−７８℃でエーテル（８０ｍｌ）に添
加した。５分間激しく攪拌させた後、ｎ−ブチルリチウ
ム［８．４ｍｌ（２．５モル）；２１ミリモル］を滴下
し、この反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。次いでメチルジスルフィド（３．６ｍｌ；４０ミリモル
）を滴下して、この混合物を室温まであたためながら一
晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）をゆっ
くり加えた。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、
反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ
）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
除去して油状生成物を得、これをエーテル：ヘキサン（
１：４）混合液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにかけ生成物２．３ｇを得た。この生成物を１０７
〜８℃／〜１ｍｍで蒸留して、所望のメチルチオエーテ
ルを４９％の収率で得た。１　Ｈ　　ＮＭＲ（δ）：２．５２（ＳＣＨ３　；Ｓ）
；７．６８（Ｈ４；ｄｄ＝１．５及び２．５Ｈｚ）；８
．３８−８．４４（Ｈ１及びＨ６）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式Ｉ【化１】［式中、ＲはＨ又はＣＨ３　であり；Ｒ１　及びＲ２　
はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３　−、ＣＨ３　ＣＨ２　
−、（ＣＨ３　）２ＣＨ−、ＨＯＣＨ２　−、ＣＨ３　
ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ３　）２　Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣ
Ｈ２　ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ２　ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ
３　ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ３　ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ３
　ＣＦ２　−又は（ＣＨ３　）２　Ｃ（Ｆ）−であり；
Ｒ３　はａ）ハロゲン原子：−Ｂｒ，−Ｃｌ，−Ｆ，又は−Ｉ；
ｂ）硫黄ラジカル：−（Ｓ）Ｏｎ　Ｒｓ　，ここでｎ＝
０−２、そしてＲｓ　は後述にて定義されるとおりであ
る。ｃ）アリール、ここでアリールはフェニル又はナフチル
であり、任意に後述にて定義されるＲ４　でモノ−置換
されていてもよい、ｄ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、環原子
５又は６個を有する単環芳香族炭化水素基であるが、炭
素原子が連結点であり炭素原子の一つは窒素原子に置き
換えられており、五員複素環の場合更にもう一つの炭素
原子が任意にＯ又はＳから選択された複素原子によって
置き換えられていてもよく、そして１乃至３個のさらな
る炭素原子が任意に窒素複素原子によって置き換えられ
ていてもよく、そしてヘテロアリールは任意に後述する
ようなＲ４　でモノ置換されていてもよい。又はｅ）任
意に後述で定義されるＲ５　で窒素上で置き換えられて
いてもよい上述したようなヘテロアリール、そしてＲ４
　は水素又は以下からなる群から選択される。ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ３　；ｂ）Ｃ１　−
Ｃ４　アルコキシ基：−ＯＣ１−４　アルキル、ここで
アルキルはＲｑ　により任意にモノ置換されていても良
く、Ｒｑ　は−ＯＨ、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＨ２　、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、−ＣＨＯ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３　）２　、−ＳＯ２　ＮＨ２　、−Ｓ
Ｏ２　Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３　、−ＳＯ２　
ＣＨ３　、−Ｆ、−ＣＦ３　、−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ　
は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラ
ゾリル（ただし連結部位はテトラゾール環の炭素原子で
あり、窒素原子の１個は前記のＭａ　でモノ置換されて
いる）及び−ＳＯ３　Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素又はアルカ
リ金属）からなる群から選択した基であり、ｃ）水酸基：−ＯＨ；ｄ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ
　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであり、いずれも
上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていても良
い）；ｅ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（
Ｒｙ　）Ｒｚ　［Ｒｙ　とＲｚ　はそれぞれＨ、Ｃ１−
４　アルキル（上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換
されていても良い）であるか、一緒になって３乃至５員
のアルキレン基として環（上記定義のＲｑ　により任意
にモノ置換されていても良い）を形成するか、或は−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２　−で中断
された２乃至４員のアルキレン基として環（上記定義の
Ｒｑ　により任意にモノ置換されていても良い）を形成
する；ｆ）硫黄基：−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　（ｎは０乃至２で
あり、Ｒｓ　は上記定義の通りである）；ｇ）スルファ
モイル基：−ＳＯ２　Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　とＲ
ｚ　は上記定義の通りである）；ｈ）アジド：−Ｎ３　；ｉ）フォルムアミド基：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ（
ＲｔはＨ又はＣ１−４　アルキルであり、このアルキル
は上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていても
良い）；ｊ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルア
ミノ基：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４　アルキル
（Ｒｔ　は上記定義の通りであり、そしてアルキルは上
記定義のＲｑにより任意にモノ置換されていても良い）
；ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基
：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（Ｒ
ｔは上記定義の通りであり、そしてアルキルは上記定義
のＲｑ　により任意にモノ置換されていても良い）；ｌ
）ウレイド基：−Ｎ（Ｒｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）
Ｒｚ　（Ｒｔ　、Ｒｙ　及びＲｚ　は上記定義の通りで
ある）；ｍ）スルフォンアミド基：−Ｎ（Ｒｔ　）ＳＯ
２　Ｒｓ　（Ｒｓ　及びＲｔ　は上記定義の通りである
）；ｎ）シアノ基：−ＣＮ；ｏ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝Ｏ
）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ３　）２　；ｐ）カルボニルを
アセタール化した（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニ
ル基：−Ｃ（ＯＣＨ３　）２　Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
（アルキルは上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換さ
れていても良い）；ｑ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ　は上記
定義の通りである）；ｒ）酸素又は炭素原子がＣ１　−Ｃ４　アルキル基で任
意に置換されていてもよいヒドロキシイミノメチル基：
−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は共に
結合して環を形成しないことを除けば上記定義の通りで
ある）；ｓ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニル
基：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（アルキルは上
記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていても良い
）；ｔ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ
ｚ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は上記定義の通りである）；ｕ
）窒素原子が更にＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換され
ていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は共に結合し
て環を形成しないことを除けば上記定義の通りである）
；ｖ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）
Ｒｚ　（Ｒｚ　及びＲｙ　は上記定義の通りである）；
ｗ）カルボキシル：−ＣＯＯＭｂ　（Ｍｂ　は上記定義
の通りである）；ｘ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｙ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ３　；ｚ）アミ
ノ基、Ｎ（Ｒｔ　）２　、ここでＲｔ　は上述したとお
りである。ａａ）以下の一群から選択したアニオン性官能基：ホス
ホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２　］：アルキルホスホノ｛
Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−［Ｏ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）
］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）］；ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ
（ＯＭｂ　）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　及び［Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ
　）ＮＨＲｘ　］；スルフィノ（ＳＯ２　Ｍｂ　）；ス
ルホ（ＳＯ３Ｍｂ　）；式ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２　Ｒｘ　
、ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２　Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２　
ＮＭｂ　ＣＯＮ（Ｒｙ　）Ｒｚ　から選択したアシルス
ルホンアミド；及びＳＯ２　ＮＭｂＣＮ；（ここで、Ｒ
ｘ　はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であり、炭素原子が連結点であり、炭素原子の１個
は窒素に置き換えられており、更にもう１個の炭素原子
を、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
ても良い、更に１乃至２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子
に任意に置き換えても良い、フェニル又はヘテロアリー
ルは上記定義のＲｑ　により任意にモノ置換されていて
も良い、Ｍｂ　は上記定義の通りであり、Ｒｚ　及びＲ
ｙ　は上記定義の通りである；ａｂ）以下のＣ５　−Ｃ７　シクロアルキル基：環の炭
素原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　ア
ルキル）より選択したヘテロ原子に置き換えられており
、更に炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アル
キル）に置き換えても良く、各窒素ヘテロ原子に隣接す
る炭素原子の少なくとも１個は、結合している水素のい
ずれもが１個の酸素で置換されていて、それによってカ
ルボニル部分を形成し、環には１又は２個のカルボニル
部分が存在する；ａｃ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）及び、上記定義のＲ
ｑ　により任意に置換されていても良いフェニルの内の
１つにより任意にモノ置換されたＣ２　−Ｃ４　アルケ
ニル基；ａｄ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個で任意にモノ
置換されたＣ２　−Ｃ４アルキニル基；ａｅ）Ｃ１　−
Ｃ４　アルキル基；ａｆ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個でモノ置換さ
れたＣ１　−Ｃ４　アルキル基；ａｇ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分：連結
点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素原子
はＳ及びＮＲｔ　（Ｒｔ　は上記定義の通りである）か
ら選択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオ
キサゾリジノン環の飽和炭素原子は上記の置換基ａ）乃
至ａｇ）の１個で任意にモノ置換されても良く；ａｈ）
アリール、ここでアリールは任意に上述したようなＲｑ
　でモノ置換されていてもよいフェニル又はナフチル。ａｉ）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは環原子
５個を有する単環芳香族炭化水素基であるが、炭素原子
が連結点であり炭素原子の一つはフランやチオフェンの
ようにＯ又はＳから選択された複素原子によって置換さ
れており、そしてＲ５　はアミノ（ＮＨ２　）、酸素又
は（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルであり、Ｎ−アミノ、Ｎ
−オキサイドまたは（Ｃ１　−Ｃ４　）アルキルヘテロ
アリリウムのような第四級窒素基を与える。そしてＭは
ｉ）水素；ｉｉ）　薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキ
シ保護基；ｉｉｉ）　アルカリ金属又はその他の薬剤用カチオン；
又はｉｖ）　正に帯電した基によって中性となる負の電
荷；から選択される。］の化合物。
【請求項２】　　Ｒ１　が水素でありＲ２　が（Ｒ）−
ＣＨ３　ＣＨ（ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ３　ＣＨ（
Ｆ）である請求項１の化合物。
【請求項３】　　Ｒ３　がＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＳＭｅ
，ＳＯ２Ｍｅ，フェニルおよび３−ピリジルからなる群
から選択される、請求項２の化合物。
【請求項４】　　Ｒ４　が　　−ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−ＮＨ２　　−ＯＣＨ２　ＣＨ
２　ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＯＣ
Ｈ２　ＣＯ２　Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　−Ｆ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−ＣＦ３　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−Ｂｒ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−Ｃｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｉ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｏ
ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　−ＯＣＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　−ＳＯＣＨ３　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＣＨ３　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＣＨ
２　ＣＨ２　ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　−ＳＯ２　ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　−ＳＯ２　ＮＨ２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−ＳＯＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ
Ｈ　　　　　　　　　　　　−ＮＨＣＨＯ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２　
Ｎ（ＣＨ３　）２　　　　　　　　　　　　　−ＮＨＣ
Ｏ２　ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　−ＮＨＣＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　−ＮＨＳＯ２　ＣＨ３　
　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＣＨ３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　−ＣＯＣＨ２　ＯＨ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２　ＣＯ２
　Ｈ　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３　　
　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２　ＣＨ２　Ｃ
Ｈ２　ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯ
ＣＭｅ２　ＣＯ２　Ｈ　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ
２　ＣＯ２　Ｍｅ　　　　　　　　−ＣＯ２　ＣＨ２　
ＣＨ２　ＯＨ　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
ＣＯＮＨＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　−ＣＯＮ（ＣＨ３　）２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２　ＣＮ　　　　　　　　
　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２　ＣＯＮＨ２　　　　　
　　　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２　ＣＯ２　Ｈ　　　
　　　　　　　−ＣＯＮＨＯＨ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ３　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　テトラゾリル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯ
２　Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　−ＳＣＦ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　−ＰＯ３　ＮａＨ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２　Ｐｈ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２
　ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ３　Ｎａ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−ＳＯ２　ＮＨＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　−ＳＯ２　ＮＨＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　
　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２　　　　　　　
　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２　Ｎａ　　　
　　　　　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ２　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＮ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ２　ＯＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｃ
Ｈ２　Ｎ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　−ＣＨ２　ＣＯ２　Ｎａ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−ＣＨ２　Ｉからなる群から選択さ
れる、請求項３の化合物。
【請求項５】　　構造式が【化２】であり、置換基が以下の表Ｉ：【表１】にて定義され、そしてＲ５　が存在するときはピリジン
の窒素が順に負に帯電しているＭによって相殺される正
電荷を運ぶ。キラル中心を含むＲ２　置換基（１−フル
オロエチル又は１−ヒドロキシエチル）の立体化学は掲
げられた化合物の全てにおいてＲ配置であることが理解
された。
【請求項６】　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−ブ
ロモピリジル）−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、
（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（５−フェニルピリジル）
−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、（５Ｒ，６Ｓ）
−２−［３−［５−（３−ピリジル）ピリジル］］−６
−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム、（５Ｒ，６Ｓ）−２
−［３−（５−チオメチルピリジル）−６−［（１Ｒ）
−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム、（５Ｒ，６Ｓ
）−２−［３−（５−メチルスルホニルピリジル）−６
−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム、及び（５Ｒ，６Ｓ）
−２−［３−（５−チオメチル−１−メチルピリジル）
］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−カルバペン
−２−エム−３−カルボン酸塩からなる群から選択され
る化合物。
【請求項７】　　請求項１の化合物の抗菌的に有効な量
と医薬的に許容される担体とを含んでなる抗菌使用のた
めの医薬組成物。
【請求項８】　　請求項１の化合物の抗菌的に有効な量
を細菌性感染の治療を必要としているヒト又は動物主体
に投与することを含んでなる、治療を必要としているヒ
ト又は動物主体内の細菌性感染を治療する方法。
【請求項９】　　請求項１の化合物の抗菌的に有効な量
、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤の阻害的に有
効な量、及び任意に医薬的に許容される担体とを含んで
なる抗菌使用のための医薬組成物。
【請求項１０】　　ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシチオ）−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である
請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】　　請求項１の化合物の抗菌的に有効な
量及びＤＨＰ阻害剤の阻害的に有効な量を細菌性感染の
治療を必要としているヒト又は動物主体に投与すること
を含んでなる、治療を必要としているヒト又は動物主体
内の細菌性感染を治療する方法。
【請求項１２】　　ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシチオ）−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である
請求項１１の方法。