JPH0438754B2

JPH0438754B2 -

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Publication number: JPH0438754B2
Application number: JP60279379A
Authority: JP
Priority date: 1984-12-13
Filing date: 1985-12-13
Publication date: 1992-06-25
Also published as: EP0184843A1; JPS61140586A; US4729993A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、２位に第四級の単環または二環のヘ
テロアリールアルキル基を持つカルバペネム及び
１−メチルカルバペネム抗生物質に関する。チエナマイシンは式の広いスペクトルの抗生物質である公知のカルバ
ペネムである。Ａの他の誘導体もまた公知であ
る。本発明の外部においてアルキル化された単環ま
たは二環の２−第四級ヘテロアリールアルキル基
で置換されているカルバペネム類はＡの比肩し得
る抗生物質スペクトルを持つと信じられている。三共（Sankyo）の米国特許第4377591号及び特
公昭56−199682号及び56−60852号、塩野義
（Shionogi）の本特公昭57−145086号及び57−
145087号、及びロシユ（Roche）の米国特許広告
第2092147A号は、いずれもチオアルキレン架橋
を介して結合している２位置換基を持つアザビシ
クロヘプテン抗生物質について記述している。ブ
リストル−マイヤース（Bristol−Myers）に対
する米国特許第4189493号は、外部においてアル
キル化されたヘテロアリーリウムアルキルチオア
ザビシクロヘプテン抗生物質を開示している。米
国特許第4465672号、米国特許第4260627号及び米
国特許第4267188号は、すべてメルク・アンド・
コンパニー・インコーポレーテツド（Merck＆
Co.，Inc.）に与えられたものであるが、２−置
換基が置換されたまたは置換されていないアルキ
ル基またはアリール基であることができる２，６
−置換−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
酸類を開示している。しかしながら、上記文献の
いずれも、特に本発明のカルバペネム化合物を記
述していない。カルバペネル類は、式（式中、R¹は水素またはメチル基であり、R²は
第四級置換基でありＬは、アルキレン架橋基であ
り、

【式】は単環または二環のヘテロアリーリウム基であり、Ｙはカルボキシを含む置
換基である。）を有している。本発明は、式［式中、 R¹は水素またはメチルであり、 R⁴は水素であり、 R⁵はCH₃CH（OH）−であり、は第４級窒素に加えて環原子５個までがヘテロ原
子である５〜11個の環原子を含む単環または２環
のヘテロアリーリウム基であり R²は非置換アルキル、あるいはカルボキシ、
カルバモイル、シアノ、アルキルスルフイニル、
テトラゾールからなる群から選択された置換基で
置換されたアルキルであり、 R³は水素またはメチルであり、Ｌは直鎖または分枝アルキレンであり、そしてＹは () COOHまたはその薬学的に許容し得るエス
テルまたは塩； () Ｒがｐ−ニトロベンジル、ベンジル又はア
リルのような除去可能なカルボキシ保護基であ
るCOOR； () Ｍがアルカリ金属であるCOOM、または () COO^-である；但しＹが以外のときは対
イオンZ^-が与えられる。］の化合物に具体化さ
れている。ここで使用されているように、“ヘテロ原子″
という用語は一つ以上のヘテロ原子が含まれる場
合、独立的に選ばれる窒素、酸素または硫黄を意
味する。代表的なＬ基は、置換されているかまたは置換
されない分岐状または直鎖のC₁〜C₄アルキル基
であり、そして−CH₂−、−CH（CH₃）−、−CH
（C₂H₅）−、−（CH₂）_2-4、−CH（CH₃）−CH₂−、−
CH₂−CH（OCH₃）−、−CH（CH₃）−（CH₂）₂−、
−CH（CH₂OH）−CH₂−、−CH（CF₃）−CH₂−な
どを含む。好ましいＬ基は−CH₂−、−CH（CH₃）−、−
（CH₂）₂−、及び−CH（CH₃）−CH₂−である。有用なR²の例は−CH₃、−（CH₂）_1-3−CH₃、

【式】、−（CH₂）_1-3−Ｏ−CH₃、− CH₂−CN、CH₂−COO C₁〜C₃アルキル、−
（CH₂）₂−Ｎ（C₁〜C₃アルキル）₂、−CH₂−COOH
（Na）、−（CH₂）₂−SO₃H（Na）、

【式】CH₂CONH₂、−（CH₂）₂ −₊ Ｎ（CH₃）₃ などである。好ましいR²基は置換されている及び置換され
ていないC₁〜C₆アルキル基、カルボキシ（C₁〜
C₄アルキル）、カルバモイル（C₁〜C₄アルキル）、
スルホ（C₁〜C₄アルキル）、（ヘテロアリール
（C₁〜C₄アルキル）またはシアノ（C₁〜C₄アルキ
ル）である。好ましい置換基はCN、CON（CH₃）₂、
CONH₂、SOCH₃、SO₂CH₃、CO₂H、SO₃H、
SO₂NH₂及び

【式】である。有用なR³基の例は水素、Ｎ（C₁〜C₃アルキル）、
OC₁〜C₄アルキル基、C₁〜C₄アルキル基、CN、
CF₃、CH₂OHなどである。好ましいR³基はＨ、−CH₃、−OCH₃、−CN、
SO₂CH₃、CH₂CNなどである。好ましいR⁴及びR⁵基はR⁴が水素であり、R⁵が

【式】である場合である。残基は、５〜11個の環原子を持ち、その内第四級
N⁺に加えて４個までがヘテロ原子であることが
できる単環または二環の第四級ヘテロアリーリウ
ム基である。代表的な

【式】

【式】好ましい

【式】基は５〜６個の環原子及び所望により既に存在するＮ原子に加え
て、１個のヘテロ原子を持つ単環のヘテロアリー
リウム基、例えば

【式】

【式】【式】

【式】

【式】（式中、R²及びR³は上の好ましい例の表におい
て定義した通りであり、またＬは−CH₂−または
−CH₂CH₂−である。）である。特に好ましいサブグラスは、R³（存在する場
合）が−CH₃、Ｌが−CH₂−または−CH₂CH₂−
及びR²が置換されていないかまたは−CN、−
CON（CH₃）₂、−CONH₂、−SOCH₃、−SO₂CH₃、
−CO₂H、−SO₃H、−SO₂NH₂及び

【式】で置換されているC₁〜C₆アルキル基である上に
示した核を含む。更に好ましい式の化合物は、R¹がＨまたは
CH₃であり、

【式】が

【式】

【式】または

【式】であるものを含む。式の化合物は、ＹがCOO^-である場合には、
内部（双生イオン）塩、例えばまたはＹがCOO^-以外の場合には、Cl^-、Br^-、
I^-、OCH₃ ^-、OSO₂CF₃ ^-、OP(O)（Ｏフエニル）₂ ^-
などのような外部の、生理的に許容し得る対イオ
ンZ^-との塩を含む。内部塩が好ましい。更に、式の化合物は立体異性体を混合物及び
分離された異性体として含む。好ましい異性体の配置はであり、式中R¹はCH₃、好ましい配置はベータ
ーCH₃である。本発明（）の化合物は種々のグラム陽性及び
グラム陰性細菌に対して活性のある、価値のある
抗生物質であり、従つて人間及び動物の医薬とし
ての用途を見出す。抗生物質に感受性のある代
表的病原菌はスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、エシエリキア・コリ
（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニユーモニ
エー（Klebsiella Pneumoniae）、バチルス・サ
ブチリス（Bacillus subtilis）、サルモネラ・テ
イフオーサ（Salmonella typhsa）、シユードモ
ナス（Pseudomonas）及びバクテリウム・プロ
テウス（Bacterium proteus）を含む。本発明の
抗菌物質は医薬の用途にのみ限定されず、それは
すべての種類の工業、例えば動物飼料への添加
剤、食品の保存、消毒剤及び細菌の増殖を制御す
ることが望まれるその他の工業的組織に使用する
ことができる。例えばそれらは医療及び歯科医療
設備に有害細菌が増殖するのを死滅または阻害す
るために0.1〜100p.p.m.の濃度範囲の液状組成物
として、また工業的応用、例えば水性塗料及び製
紙工場の白水中において有害細菌の増殖を阻害す
るために殺菌剤として使用することができる。本発明の化合物はどのような種類の医薬調製物
としても使用することができる。それらはカプセ
ル、粉末状態、溶液または懸濁液として使用する
ことができる。それらは種々の手段で投与するこ
とができ、第一に重要なそれは局所投与または注
射（静脈内または筋肉内）による非経口投与であ
る。好ましい投与径路である注射用の組成物は、ア
ンプル中の単位投与形態または多段投与容器の形
で製造することができる。組成物は油性または水
性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液のような形
とすることができ、また配合剤（formulatory
agent）を含有することもできる。代りに、活性
成分は投与時、無菌水のような適当なビヒクルで
再形成するために粉末状態にすることもできる。
局所用剤は軟膏、クリーム、ローシヨン、塗布剤
または粉末として疎水性または親水性基剤中で処
分することができる。投与すべき量は、投与径路−一般的な感染には
注射による非経口投与が好ましいのであるが−及
び頻度と同様に患者の状態及び大きさに大きく依
存する。しかしながら、そのようにことは抗生物
質業界においてよく知られている治療の原理に従
つて行う医師の日常の判断に任されている。一般
に毎日の投与量は、一日当り一回またはそれ以上
の治療を行う前提で、患者の体重Kg当り約５〜約
600mgの活性成分から成つている。好ましい成人
の毎日の投与量は、体重Kg当り活性成分約10〜
240mgの範囲にある。他の感染の性質及び治療を
受ける個体の特有な個性とは別に、適切な投与養
生法に影響する別の要因は本発明（）の選ばれ
た物質の分子量である。人間に与える単位投与当りの組成物は、液体ま
たは固体のいづれも0.1％〜99％の活性成分を含
むことができ、好ましい範囲は約10〜60％であ
る。組成物は一般に、約15mg〜約1500mgの活性成
分を含むことができる。しかしながら一般に、約
250mg〜1000mgの範囲の投与量を用いるのが好ま
しい。非経口投与においては、単位投与は通常無
菌水溶液または溶液とするための可溶性粉末の形
態での純粋化合物である。式の抗性物質の好ましい投与の方法は静脈内
注入、静脈内ボーラス（i.v. bolus）、または筋肉
内注射による非経口投与である。成人については、体重Kg当り式の抗性物質の
５〜50mgを一日当り二回、三回または四回与える
のが好ましい。好ましい投与量は、式の抗性物
質の250mg〜1000mgを一日当り二回（b.i.d.）、三
回（t.i.d.）または四回（q.i.d.）与えることであ
る。より特別には、軽度の感染、及び特に尿路感
染症の場合は、250mgt.i.d.またはq.i.d.の投与量が
推奨される。高度に感受性のグラム陽性及びグラ
ム陰性菌の穏やかな感染については、500mgt.i.d.
またはq.i.d.が推奨される。抗生物質に対する感
受性の上限にある微生物による重い、生命を脅か
す感染に対しては1000mgt.i.d.またはq.i.d.の投与
量が推奨される。子供には、体重Kg当り５〜25mgを一日当り二
回、三回または四回の投与量が好ましいが、通常
は10mg／Kgt.i.d.またはq.i.d.が推奨される。式の抗性物質化合物はカルバペネム類または
１−カルバデチアペネム類として知られる広範囲
のクラスである。これらのカルバペネムのあるも
のはジヒドロペプチダーゼ（DHP）として知ら
れる腎臓酵素（renal enzyme）による攻撃に対
して敏感である。この攻撃または分解はカルバペ
ネム抗生物質の効能を減少することができる。
DHPの阻害剤及びカルパペネム抗生物質との共
用が先行技術〔公開された欧州特許出願第
79102616.4号，1979年７月24日出願（特許番号第
10573号）；第79102615.6号，1979年７月24日出願
（出願番号第15573号）；及び第82107174.3号，
1980年８月９日出願（出願番号第72014号）を参
照せよ。〕に開示されている。本発明の化合物は、DHP阻害が望まれるか
または必要な場合は、上記の公開された出願に記
載された適当なDHP阻害剤を組み合せまたは共
用することができる。それ故、引用した欧州特許
出願が、(1)本カルバペネムのDHP感受性を測定
する方法を定義し、また(2)適当な阻害剤、組合せ
組成物及び治療の方法を開示している程度で、そ
れらは参考としてここに中に取り入れられる。組
合せ組成物中の化合物：DHP阻害剤の好まし
い重量比は約１：１である。好ましいDHP阻害
剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−２−ヘプテン酸またはその有
用な塩である。これらの組合せ組成物及びそれらの使用は本発
明の他の実施態様である。式の化合物はいずれの好便な方法により製造
することができる。６位が１−ヒドロキシエチル基により置換され
ている式の化合物の合成における重要な中間体
は一般構造式Ａ及びA′ （式中R₀はｔ−ブチルジメチルシリル基、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリルオキ
シカルボニル基などのような水酸基保護基であ
り、R¹、Ｌ及び

【式】で定義した通りである。）で表わされる。Ａ及びA′の合成はいずれ
かの好便な方法で達成され、その代表例を次に示
す。式中、Ｘは

【式】

【式】Cl，Br， Sφ，

【式】などであり、ＭはLi，MgHalo，Cuなどであり、 R_oはＨまたはSiMe₃または−Si（Me）₂ ｔ−Bu
のような（Ｒ）₃Si（ＲはC_1〜4アルキル基）であり、 R₀，R¹，Ｌ及び

【式】は上で定義した通りである。式中、 R_tはｔ−Bu、ベンジル基、アリル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、Si（Me）₃、またはSiMe₂−ｔ−
Buのような（Ｒ）₃Siであり、 R_aはＨまたはC₁〜C₃アルキル基であり、またＸ，R₀，R_o，R¹，及び

【式】は上で定義した通りである。式中、Ｚは上で定義したＸ、OSO₂CH₃、OSO₂（ｐ−
C₆H₄）CH₃、 OSO₂CF₃などであり、また R¹，R₀，R_o，R_t，Ｌ，及び

【式】は上で定義した通りである。式中、ルイス酸はBF₃O（CH₂CH₃）₂、AgBF₄、
TMSOSO₂CF₃、ZnI₂などであり、Ｗは上で定義したＸ、−OCOCH₃、−OCOφ、
SO₂φなどであり、 R¹，R₀，R_o，Ｌ及び

【式】は上で定義した通りである。式中R¹，R₀，R_o，Ｌ，Ｍ及び

【式】は上で定義した通りである。式中、Ｌは−CHR_aであり； R_aは水素またはC₁〜C₃アルキル基であり；ま
たR¹，R₀，R_o及び

【式】は上で定義した通りである。中間体Ａ及びＡ′はいずれかの好便な方法で式
の化合物に変換することができる。代表的な方
法は次の通りである。式中、 R_cはｐ−ニトロベンジル基、アリル基などで
あり、また R¹，R₀，R₂，Ｚ，Ｌ及び

【式】は上で定義した通りである。式中R_pは−CH₃、−CH₂CH₃、−CH（CH₃）₂など
であり；また R¹，R₂，R_c，R₀，Ｚ，Ｌ及び

【式】は上で定義した通りである。上に記載した方法に加えて、個々の工程の交換
を含む多くの変法が可能であり、例えば次の通り
である。式中R¹，R₂，R₀，R_c，Ｍ，Ｚ，Ｌ及び

【式】は上で定義した通りである。次の実施例はR¹がメチル基である式の化合
物の製造法を示している。この方法はR¹が水素
である場合にも同様に適用可能である。温度は別
に示さない限り摂氏である。図中、ｔ−Buは第
三級ブチル基を表わし、DMTBはジメチル−ｔ
−ブチル基を表わす。実施例１ 1R，5S，6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−（３−Ｎ−メチルピリジニウ
ムメチル）カルバペン−２−エチルカルボキシ
ラート（）の製造 112mlのジメチルホルムアミド中の酸２（7.00
ｇ、23.2ミリモル）の溶液に、228ml（164ミリモ
ル）のトリエチルアミン、、次いで17.50ｇ（116
ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌し、
次いで真空下溶媒を除去する。残留物を500mlの
酢酸エチル及び100mlの水の間で分配し、有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
濃縮して13.00ｇの粗トリシリル誘導体を収得す
る。この物質を240mlのメタノールに溶解し、24
mlの30％酢酸水を添加する。その混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮してメタノー
ルを除く。残留物を250mlのジクロロメタンで抽
出し、有機相を50mlの0.1MPH７のリン酸塩緩衝
液で洗浄する。ジクロロメタン溶液を硫酸マゲネ
シウム上で乾燥し、活性炭で脱色し、濃縮して無
色油状物を得、これを結晶化して11.7ｇの３を収
得する。 20mlのテトラヒドロフラン及び５mlのアセトニ
トリル中の３（4.14ｇ、10ミリモル）及び炭酸ナ
トリウム（1.06ｇ、10ミリモル）の不均質混液を
50°で２時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去
する。残つたナトリウム塩を100mlのジクロロメ
タンに懸濁し、0.02mlのジメチルホルムアミドを
添加し、懸濁液を撹拌しながら−15°に冷却する。
塩化オキサリル（0.96ml、11ミリモル）をシリン
ジにより滴下添加する。その際激しくガスが発生
する。オレンジ色の溶液を−15°に保ち、塩化ナ
トリウムの沈殿を沈降させる。別のフラスコ中
で、ｔ−ブチル−３−ピリジルアセタート
（1.737ｇ、９ミリモル）を20mlのテトラヒドロフ
ランに溶解し−78°に冷却する。カリウムヘキサ
メチルジシルアジドのトルエン溶液（0.75モル、
24ml、18ミリモル）を撹拌しながら滴下添加し、
得られる溶液を−78°で15分間撹拌する。次いで
上のように調製した酸クロリド溶液をカニユーレ
により−78°に保つてあるカルボアニオンの溶液
に速やかに移す。−78°で10分後、反応混合物を
100mlの10％リン酸二水素カリウム溶液で反応を
停止し、500mlのジエチルエーテルで希釈し、撹
拌し、室温に至らしめる。エーテル層を分離し、
重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して5.5ｇの粗
生産物を得る。シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキ
サンを溶離剤として精製し、4.0ｇの４を得、直
接次の工程に使用する。 40mlのジクロロメタン中の4.0ｇの４の溶液を
調製し、0°に冷却する。トリフルオロ酢酸（30
ml）を撹拌しながら滴下添加し、得られる溶液を
室温まで昇温させる。６時間後、100mlのトルエ
ンを添加し、溶媒を真空下で除去する。得られる
油状物をエーテルで摩砕し、2.5ｇの５を白色固
形物として得る。 30mlの乾燥したアセトニトリル中、５（2.5ｇ、
6.6ミリモル）、ｐ−ニトロベンジルグリオキザレ
ート半水和物（12.5ｇ、6.6ミリモル）、及び4.0ｇ
の粉末化した３オングストローム（Ａ
ngstrom）分子ふるいの混合物を室温で５時間撹
拌し、次いで過し濃縮して黄色ガラス状物を得
る。その粗ヒドロキシアミドを50mlのジクロロメ
タンに溶解し、２，６−ルチジン（0.777ｇ、7.2
ミリモル）を添加する。溶液を−20°に冷却し、
塩化チオニル（0.785ｇ、6.6ミリモル）を撹拌し
ながら滴加添加する。30分後、10mlのジメチルホ
ルムアミド中のトリフエニルホスフイン（1.83
ｇ、7.0ミリモル）及び２，６−ルチジン（0.77
ｇ、7.2ミリモル）の溶液を添加し、混合物を室
温まで昇温させる。溶液を濃縮してジクロロメタ
ンを除去し、得られるジメチルホルムアミド溶液
を室温で５時間静置する。次いで溶媒を真空下で
除去し、残留物を100mlの酢酸エチル及び20mlの
10％重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して4.0
ｇのホスホラン６を収得する。 30mlのテトラヒドロフラン中の６（4.0ｇ、4.8
ミリモル）の溶液を0°に冷却し、1.0ｇのピリジ
ニウム（ポリフツ化水素）を添加する。溶液を0°
で２時間撹拌し、次いで室温まで昇温させる。２
時間後1.0mlのトリエチルアミンを添加し、混合
物を真空下で濃縮する。残留物を100mlの酢酸エ
チル及び20mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で
分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発して3.5ｇの７を収得する。 100mlの乾燥したトルエン中のホスホラン７
（3.0ｇ、4.19ミリモル）の溶液をアルゴンで脱気
し、100°で５時間加熱する。次いで溶液を室温ま
で冷却し、真空下で濃縮し、粗生産物をシリカゲ
ル上のフラツシユクロマトグラフにより精製し、
1.1ｇのカルバペネム８を収得する。 20mlのジクロロメタン中の８（1.00ｇ、2.28ミ
リモル）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメ
タンスルホン酸メチル（0.377ｇ、2.3ミリモル）
を撹拌しながら滴下添加する。混合物を２時間撹
拌し、その間にガム状沈澱が形成する。懸濁液を
50mlの乾燥したエーテルで希釈し、上澄液をデカ
ンテーシヨンにより除去する。残留物を10mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、40mlのｎ−ブタノ
ール、20mlの酢酸エチル、40mlの水及び20mlの
0.5M水性Ｎ−メチルモルホリン塩酸（PH6.8）の
混合物に加える。水酸化パラジウム（20％カーボ
ン、500mg）を添加し、混合物を約3.5Kg／cm²
（50psi）で75分間水素添加する。次いで水相を分
離し、過により触媒を除去し、20mlの酢酸エチ
ルで洗浄し、10mlまで濃縮し、ダウエツクス
（Dowex）50（Na⁺）のカラムにかける。所望の
生産物を水で溶離し、活性分画を合併し、凍結乾
燥して250mgのを収得する。実施例２ 1R，5S，6S−６−（1R−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−（２−（２−Ｎ−メチルピリジニウ
ム）エチル）カルバペン−２−エムカルボキシレ
ート(9)の製造 20mlのテトラヒドロフラン中の３（4.14ｇ、10
ミリモルの溶液に１，１−カルボニルジイミダゾ
ール（1.62ｇ、10ミリモル）を添加する。混合物
を室温で２時間撹拌し次いでマグネシウムビス
（ｔ−ブチルマロネート）塩（3.46ｇ、10ミリモ
ル）及び５mlのジメチルホルムアミドを添加し、
混合物を50°で24時間撹拌する。この時間の終り
に、50mlの10％リン酸二水素カリウム水溶液を加
えて反応を停止し、２×100mlの酢酸エチルで抽
出する。合併した有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粗10を得、こ
れをシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精
製して、4.0ｇの純粋な10を収得する。 50mlのテトラヒドロフラン中の10（4.00ｇ、
8.0ミリモル）の溶液を−78°に冷却し、カリウム
ヘキサメチルジシルアジド（トルエン中の
0.75M、10.65ml、8.0ミリモル）の溶液を添加す
る。溶液を−78°で10分間撹拌し、次いで10mlの
ジメチルホルムアミド中の２−クロロメチルピリ
ジン（1.02ｇ、8.0ミリモル）の溶液を添加する。
混合物を１時間にわたつて室温まで昇温させ、次
いで３時間撹拌する。250mlのジエチルエーテル
及び100mlのPH７のリン酸緩衝液で仕上げて5.0ｇ
の粗11を得、これを直接次の工程に使用する。粗11（5.0ｇ）を50mlのジクロロメタンに溶解
し、0°に冷却する。撹拌しながらトリフルオロ酢
酸（50ml）を滴下添加し、次いで混合物を室温ま
で昇温させる。室温で６時間後、混合物を100ml
のトルエンで希釈し、真空下で濃縮する。シリカ
ゲル上のクロマトグラフイーにより、純粋なケト
ン12（3.1ｇ）を得る。 12から９への変換は実施例１の工程Ｄ〜Ｇに記
載したのと正確に同様な方法で行う。実施例３実施例１〜２の方法を使用して、次の第１表に
示す化合物（表中の各化合物について、R¹はメ
チル基または水素であることができる。）が製造
される。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、 R¹は水素またはメチルであり、 R⁴は水素であり、 R⁵はCH₃CH（OH）−であり、は第４級窒素に加えて環原子５個までがヘテロ原
子である５〜11個の環原子を含む単環または２環
のヘテロアリーリウム基であり R²は非置換アルキル、あるいはカルボキシ、
カルバモイル、シアノ、アルキルスルフイニル、
テトラゾールからなる群から選択された置換基で
置換されたアルキルであり、 R³は水素またはメチルであり、Ｌは直鎖または分枝アルキレンであり、Ｙは () COOHまたはその薬学的に許容し得るエス
テルまたは塩、 () Ｒが除去可能なカルボキシ保護基である
COOR、 () Ｍがアルカリ金属であるCOOM、または () COO^-である；ただしＹが以外のときは
対イオンZ^-が与えられる］の化合物。２化合物がR¹がＨであり、そして
【式】が【式】【式】または【式】である群から選ばれる一員である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。３化合物がR¹がCH₃であり、そして
【式】が【式】【式】または【式】である群から選ばれる一員である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。４立体化学的配置を持つ特許請求の範囲第１項に記載の化合物。５構造またはを持つ特許請求の範囲第４項に記載の化合物。