JPH04273882A - 新規３−置換セフアロスポリン、その製造法、及び薬剤としてのその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規３−置換セファロスポリン、
その製造法、及び薬剤、特に抗バクテリア活性を持つ薬
剤としてのその利用に関する。

【０００２】ＥＰ　　１９２，２１０　　Ａ２は抗バク
テリア活性を持つ７−置換シクロプロピルオキシイミノ
アセトアミド−セフェム−カルボン酸を開示している。

【０００３】公告ＪＰ　　５６　　１０４，８１２にお
いて、７−位をオキシイミノ官能基により置換すること
ができ、３−位もフェニル環により置換することができ
るセファロスポリンが特許請求の範囲に含まれているが
、実際の代表的物質は挙げられていない。

【０００４】本発明は一般式（Ｉ）、

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｘは窒素原子、又は−ＣＨ基を示
し、Ｙは式Ｎ−ＯＲ３、又はＣＨＲ４の基を示し、ここ
で、Ｒ３は水素、それぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分
枝鎖状アルケニル、アルキニル、又はアルキルを示し、
後者は任意にハロゲンにより、あるいは保護又は非保護
カルボキシルあるいはアミノにより置換されていること
ができ、Ｒ４は水素、炭素数が６−１０のアリ−ル、保
護又は非保護カルボキシル、ハロゲン、又はそれぞれ炭
素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル
、アルコキシ、アルケニル、又はアルキルを示し、後者
はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ、あるいはアルコキシカルボニルにより置換
されていることができ、Ｒ１は任意に１−３個の同一又
は異なるハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、又はヒドロキシル置換基、あるいは式−ＮＲ
５Ｒ６の基により置換されてもよいチエニル、フリル、
又はフェニルを示し、ここで、Ｒ５及びＲ６は同一又は
異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キルあるいはフェニルを示し、又は、それぞれ炭素数が
最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、又はアルキルに
より置換されており、後者はヒドロキシル、ハロゲン、
又は炭素数が最高６の直鎖又は分枝状アルコキシにより
置換されていることができ、Ｒ２は水素を示す、又はカ
ルボキシル保護基を示す、又はインビボで分裂すること
ができるエステルラジカルを示す］の化合物、及び製薬
上許容できるその塩に関する。

【０００７】二重結合（＝Ｙ）が存在するので本発明の
一般式（Ｉ）の化合物は、純粋なｓｙｎ−又はａｎｔｉ
−異性体、あるいは異性体の混合物として存在すること
ができる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物のｓｙｎ−異
性体が好ましい。

【０００８】本発明の化合物の異性体混合物、及びｓｙ
ｎ−ならびにａｎｔｉ−型の両方ともバクテリア感染に
よる病気の治療に使用することができる。

【０００９】一般式（Ｉ）の化合物は遊離の酸、エステ
ルとして、内部塩として、あるいは酸性カルボキシル基
の製薬上許容できる非毒性塩として、例えばナトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム
、又はアンモニウム塩、アミンとの塩、例えばジ−及び
トリ−低級アルキルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェニル−エチルアミン、Ｎ−メチル−及
びＮ−エチルモルホリン、１−エフェナミン、ジヒドロ
アビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス−デヒドロアビエチ
ルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、及
びペニシリンやセファロスポリンの塩の形成に使用でき
る他のアミンとの塩として存在することができる。

【００１０】塩基性アミノ基と無機又は有機酸ラジカル
の製薬上許容できる非毒性塩の好ましい例として挙げら
れるのはクロリド、ブロミド、ヨ−ダイド、硫酸塩、硫
酸水素塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、又はスルホネ
−ト、例えばメチルスルホネ−ト、エタンスルホネ−ト
、トルエンスルホネ−ト、ベンゼンスルホネ−ト、ナフ
タレンスルホネ−ト、又はカルボキシレ−ト、例えば酢
酸塩、蟻酸塩、修酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、又は乳
酸塩である。

【００１１】上述の定義におけるアミノ又はオキシム保
護基は一般にβ−ラクタムの化学で普通の保護基であり
、以下の群から成る：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、フ
ェニルアセチル、アリルオキシカルボニル、２，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、アリルオキシメチ
ル、ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル、２−（
メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル、トリメチル
−、トリエチル−、トリフェニルシリル、トリチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ
］メチル、１−メチル−２−ベンゾイル−ビニル、１−
メチル−２−メトキシビニル、１−メチル−２−アセチ
ル−ビニル、−１−メチル−２（メトキシベンゾイル）
−ビニル、１−メチル−２−（２，６−ジメトキシベン
ゾイル）ビニル、及び１−メチル−２−エトキシカルボ
ニル−ビニル。

【００１２】上述の定義におけるカルボキシル保護基は
β−ラクタムの化学で普通のカルボキシル保護基を示す
。分裂し易い基を好ましい基として挙げることができ、
例えば以下である：ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メトキ
シフェニル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル
、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル
、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、アセトニル、１−フェノ
キシエチル、又は２−メチル−２−プロペニル。

【００１３】Ｒ２がインビボで容易に分裂することがで
きるエステルラジカルを示す場合、それはインビボで容
易に加水分解して遊離のカルボキシル基（Ｒ２＝Ｈ）を
与える製薬上許容できるエステルラジカルを意味する。

【００１４】そのようなエステルラジカルはβ−ラクタ
ムの分野では周知である。ほとんどの場合、それらはβ
−ラクタム化合物の吸収性を向上させる。Ｒ２ラジカル
はさらに式（Ｉ）の化合物に製薬上許容できる性質を与
え、インビボにおける分裂の際には製薬上許容できるフ
ラグメントを放出する種類のラジカルでなければならな
い。

【００１５】そのような基の例はドイツ公開明細書２，
５１７，３１６に記載されている。インビボで分裂する
ことができる好ましいエステル基は以下の式で表される
基である：

【００１６】

【化３】

【００１７】式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なり、水
素、フェニル、あるいは炭素数が最高４の直鎖又は分枝
鎖状アルキルを示し、Ｒ９，Ｒ９’，Ｒ１０及びＲ１０
’は同一又は異なり、水素、あるいは炭素数が最高４の
直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ１１は炭素数が最
高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ１２は炭素
数が最高６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル、又はシクロ
ヘキシルを示す。

【００１８】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、
Ｘが窒素原子、又は−ＣＨ基を示し、Ｙが式Ｎ−ＯＲ３
、又はＣＨＲ４の基を示し、ここで、Ｒ３は水素、又は
任意にフッ素、塩素、臭素、あるいは保護又は非保護カ
ルボキシル又はアミノにより置換された炭素数が最高６
の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ４は水素、フェ
ニル、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又はそれぞれ
炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、又はアルキルを示し、後者はフッ素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、又はそれぞ
れ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、ある
いはアルコキシカルボニルにより置換されていることが
でき、Ｒ１が任意に１個又は２個の同一又は異なるフッ
素、塩素、臭素置換基、あるいは式−ＮＲ５Ｒ６の基に
より置換されてもよいチエニル、フリル、又はフェニル
を示し、ここで、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なり、水素
、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、
又は、それぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ、又はアルキルにより置換されており、後者はヒ
ドロキシル、フッ素、塩素、又は炭素数が最高４の直鎖
又は分枝状アルコキシにより置換されていることができ
、Ｒ２が素を示す、又はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、シアノエチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル、４−メト
キシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、１−フェ
ノキシエチル、２−メチル−２−プロペニル、４−ニト
ロベンジル、２−ニトロベンジル、トリメチルシリルエ
チル、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエチルを示
し、又は次式

【００１９】

【化４】

【００２０】のラジカルを示す化合物、及び製薬上許容
できるその塩である。

【００２１】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中、Ｘが窒素原子、又は−ＣＨ基を示し、Ｙが式Ｎ−Ｏ
Ｒ３、又はＣＨＲ４の基を示し、ここで、Ｒ３は水素、
又は任意にフッ素、塩素、あるいは保護又は非保護カル
ボキシル又はアミノにより置換された炭素数が最高４の
直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ４は水素、又はそ
れぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、
又はアルキルを示し、後者はヒドロキシル、カルボキシ
ル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシにより置換さ
れていることができ、Ｒ１が任意に１個又は２個の同一
又は異なるフッ素、塩素、臭素又はアミノ置換基、ある
いはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ、アルコキシカルボニル、又はアルキルにより置換
されてもよいチエニル、フリル、又はフェニルを示し、
後者はヒドロキシル、フッ素、塩素、メトキシ、又はエ
トキシにより置換されていることができ、Ｒ２が水素を
示す、又は次式

【００２２】

【化５】

【００２３】のラジカルを示す化合物、及び製薬上許容
できるその塩である。

【００２４】ナトリウム塩が特別に好ましい。

【００２５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法に
おいて、一般式（ＩＩ）

【００２６】

【化６】

【００２７】［式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｒ２’
は上記のカルボニル保護基、特にｐ−メトキシベンジル
を示す］の化合物を場合によってはアミノ官能基を活性
化して一般式（ＩＩＩ）

【００２８】

【化７】

【００２９】［式中、Ｙ’は上記の基Ｎ−ＯＲ３’又は
ＣＨＲ４’のひとつを示し、ここで、Ｒ３’は上記のＲ
３と同義であるか、又は上記のオキシム保護基のひとつ
、特にトリチルラジカルを示し、Ｒ４’は上記のＲ４と
同義であるか、又は保護カルボキシルを示し、Ｒ１３も
上記のアミノ保護基のひとつ、好ましくはＢＯＣ又はト
リチルラジカルを示す］の化合物と、不活性溶媒中、場
合によっては助剤の存在下でカルボキシル基を活性化し
て反応させ、最初に一般式（ＩＶ）

【００３０】

【化８】

【００３１】［式中、Ｒ１，Ｒ２’，Ｒ１３及びＹ’は
上記と同義である］の化合物を得、その後に保護基Ｒ２
’，Ｒ３’Ｒ４’（Ｙ’）及びＲ１３を通常の方法で、
場合によっては２段階で除去して所望の塩を製造する、
あるいは塩から遊離の酸を製造することを特徴とする方
法を見いだした。

【００３２】本発明の方法は以下の反応図を例として説
明することができる：

【００３３】

【化９】

【００３４】適した溶媒は反応条件下で変化しないすべ
ての溶媒である。好ましくはエ−テル類、例えばジエチ
ルエ−テル、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン、又
は塩素化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、クロロ
ホルム、あるいはテトラクロロメタン、又はアミド類、
例えばジメチルホルムアミド、又はヘキサメチルリン酸
トリアミド、又はアセトニトリル、あるいはアセトンが
含まれる。上記の溶媒の混合物の使用も可能である。メ
チレンクロリドが好ましい。

【００３５】縮合は一般に０℃から＋６０℃の温度範囲
で行い、室温及び常圧が好ましい。

【００３６】一般式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシル
基の活性化は一般に、クロロ蟻酸又はスルホン酸誘導体
のエステル、例えばエチルクロロホルメ−ト、イソブチ
ルクロロホルメ−ト、又はメタンスルホニルクロリドを
用いた混合無水物への変換、対応する酸ハライドへの変
換、又は例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルある
いはジシクロヘキシルカ−ボジイミドを用いた活性化エ
ステルへの変換により行う。エチルクロロホルメ−ト、
又はメタンスルホニルクロリドとの反応が好ましい。

【００３７】一般式（ＩＩ）の化合物のアミノ官能基の
活性化は通常の方法、例えばビス（トリメチルシリル）
−アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、
又はビス（トリメチルシリル）ウレアとの反応により対
応するシリル誘導体に変換することにより行う。

【００３８】使用するのが好ましい助剤は縮合剤であり
、特にカルボキシル基が無水物として活性化された状態
で存在する場合、それは塩基であることもできる。この
場合に使用するのが好ましい助剤は通常の縮合剤、例え
ばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ
，Ｎ’−ジイソプロピル−、又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカ−ボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソ
プロピル）−Ｎ’−エチルカ−ボジイミド　　ヒドロク
ロリドなどのカ−ボジイミド類、あるいはカルボニルジ
イミダゾ−ルなどのカルボニル化合物、あるいは２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−ス
ルホネ−ト又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イ
ソオキサゾリウム　　ペルクロレ−トなどの１，２−オ
キサゾリウム化合物、あるいは２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどのアシ
ルアミノ化合物、あるいはプロパンホスホン酸無水物、
又はイソブチルクロロホルメ−ト、又はベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム
　　ヘキサフルオロホスフェ−ト、あるいは塩基として
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、又
は重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、あるいは
トリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、又はＮ−メ
チルピペリジンを例とするトリアルキルアミンなどの有
機塩基である。

【００３９】保護基の除去は通常の方法を用いて、オキ
シムの場合、蟻酸などの有機酸を場合によっては水の存
在下で、又は水及び塩酸などのプロトン酸の存在下で、
もし必要なら連続的に使用して行い、蟻酸及び水、又は
蟻酸、水及び塩酸を使用して行うのが好ましい。

【００４０】さらにＲ３≠Ｈの場合はトリフルオロ酢酸
を用いて、場合によっては１段階で、アミノ保護基（Ｒ
１３）、カルボキシル保護基（Ｒ２’）、及び保護基Ｒ
３’及びＲ４’を除去することができる。

【００４１】保護基の除去は一般に０℃から＋８０℃の
温度範囲で行い、室温で行うのが好ましい。

【００４２】除去は常圧下、及び高圧又は低圧下（例え
ば０．５−５バ−ル）の両方で行うことができ、常圧下
が好ましい。

【００４３】一般式（ＩＩ）の化合物は他の公告、例え
ばＥＰ　　１９２，２１０Ａ２の特許請求の範囲に含ま
れる場合があり、文献［ＵＳ　　４，８５５，４１８；
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．，２９巻，Ｎｏ
．４７，６０４３−６０３４，１９８８参照］により周
知の方法に類似して、例えば式（Ｖ）

【００４４】

【化１０】

【００４５】［式中、Ｒ２’は上記と同義である］のｐ
−メトキシベンジル　　７−フェナセチルアミノ−３−
トリフルオロメタンスルホニル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレ−トを一般式（ＶＩ）

【００４６】

【化１１】Ｒ１−Ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＶＩ）［式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｚ
は以下で定義する有機錫ラジカルである］で表される化
合物と、非プロトン性溶媒中、ハロゲン化金属、ホスフ
ィン、及び触媒の存在下で反応させて一般式（ＶＩＩ）

【００４７】

【化１２】

【００４８】［式中、Ｒ１及びＲ２’は上記と同義であ
る］の化合物を得、最終段階でアミノ官能基を通常の方
法、例えば系１．）ＰＣｌ５／ピリジン／メチレンクロ
リド、及び２．）ＨＮ（Ｃ２Ｈ５）２／メタノ−ルの作
用により脱保護することにより製造することができる。

【００４９】適した有機錫ラジカルは例えばトリメチル
錫、トリエチル錫、又はトリブチル錫である。トリ−ｎ
−ブチル錫が好ましい。

【００５０】適したハロゲン化金属は亜鉛、リチウム、
及びマグネシウム　　ハライド、例えばＺｎＣｌ２，Ｚ
ｎＢｒ２，ＬｉＣｌ，ＬｉＢｒ，ＭｇＣｌ２，又はＭｇ
Ｂｒ２である。ＺｎＣｌ２が好ましい。

【００５１】適した触媒はＰｄ（０）及び（ＩＩ）錯体
、例えばビス（ジベンジリデン−アセトニル）パラジウ
ム［（Ｐｄ／ｄｂａ）２］、Ｐｄ２ｄｂａ３　　ｘ　　
ＣＨＣｌ３、又はＰｄ（ＯＡｃ）２である。Ｐｄ２ｄｂ
ａ３　　ｘ　　ＣＨＣｌ３が好ましい。

【００５２】適した非プロトン性極性溶媒は、例えばア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はエ−テル類、例え
ばグライム、ジオキサン、あるいはＴＨＦ、又はアセト
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、又はＮ−メチルピロ
リドンあるいは１−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ
−メチルピロリドンが好ましい。

【００５３】使用することができるホスフィンは例えば
トリフェニルホスフィン、トリ−（３−フルオロフェニ
ル）−ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、トリ
ブチルホスフィン、トリ−（２−チエニル）ホスフィン
、又はトリ−（２−フリル）ホスフィンである。トリ−
（２−フリル）ホスフィンが好ましい。

【００５４】反応は−３０℃から＋９０℃の温度範囲で
行い、室温及び常圧が好ましい。

【００５５】一般式（Ｖ）の化合物は基本的に周知の化
合物である［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，
４９６２−４９６６］。

【００５６】一般式（ＶＩ）の化合物は基本的に周知の
化合物であり、文献により周知の方法に従って製造し、
使用することができる［ＥＰ　　３４３，２７７　　Ａ
ｌ参照］。

【００５７】一般式（ＶＩＩ）の化合物はＲ１を上記の
ように定義した場合新規化合物であるが、周知の方法に
類似して製造することができる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．，５４巻，Ｎｏ．２０，１９８９参照］。

【００５８】一般式（ＩＩＩ）の化合物は基本的に周知
であるか、又は通常の方法で製造することができる［Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３４巻，２２３３−２２４３］
。

【００５９】一般式（ＩＶ）の化合物は新規化合物であ
り、上記の方法により製造することができる。

【００６０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はグラム−
陽性、及びグラム−陰性微生物に対して広範囲の抗バク
テリア性を有し、毒性が低い。このような性質のため、
人間及び獣医学における化学治療活性化合物としての使
用が可能である。

【００６１】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して活性である。これらを用いてグラム−陽性、及び
グラム−陰性バクテリア、及びバクテリア−様微生物を
抑制することができ、これらを病原菌とする病気を予防
、改善、及び／又は治療することができる。

【００６２】本発明の化合物は特にバクテリア、及びバ
クテリア−様微生物に対して活性である。従ってこれら
は人間及び獣医学において、そのような病原菌による局
所的及び全身的感染の予防ならびに化学治療に非常に適
している。

【００６３】最小阻止濃度（ＭＩＣ）は等−感応性寒天
（オキソイド）上における連続希釈法により決定した。 それぞれ二倍希釈で濃度を減少させた活性化合物を含む
１系列の寒天プレ−トを、各試験物質につき用意した。 寒天プレ−トに多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接
種した。接種のために、各接種点が約１０４個のコロニ
−形成粒子を含むように前もって希釈した病原菌の終夜
培養物を使用した。接種した寒点プレ−トを３７℃でイ
ンキュベ−トし、約２０時間後にバクテリアの成長を読
み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は、裸眼でバクテリ
アの成長を検出することができない活性化合物の最低濃
度を示す。

【００６４】

【実施例】使用例

【００６５】

【表１】 ＭＩＣ値：寒点希釈／多点 微生物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ＸＶＩＩＩ　　　　　　
ＸＶＩＥ．ｃｏｌｉ　　Ｔ７　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　
　　　　１Ｅ．ｃｏｌｉ　　Ｎｅｕｍａｎｎ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　　　０
．５Ｅ．ｃｏｌｉ　　１８３／５８　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　４
Ｅ．ｃｏｌｉ　　Ｆ１４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　
２Ｅ．ｃｏｌｉ　　Ｃ　　１６５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　
２Ｅ．ｃｏｌｉ　　４３２２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　＜０．２５　　　　　　０．５Ｋ
ｌｅｂｓ．５７　　ＵＳＡ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　＜０．２５　　　　　　０．５Ｋｌｅｂ
ｓ．６３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　２Ｋｌ
ｅｂｓ．１８５２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　２Ｋｌ
ｅｂｓ．６０９７　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　　　２Ｓｅ
ｒｒａｔｉａ　　１６００１　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４　　　　　　　　　　　　４Ｓｅｒｒａ
ｔｉａ　　１６００２　　　　　　　　　　　　　　　
　１６　　　　　　　　　　１６Ｐｒｏｖｉｄ．１２０
１２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜０．
２５　　　　＜０．２５Ｐｒｏｔ．ｍｏｒｇ．９３２　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３２　　　　　　
　　１２８Ｐｒｏｔ．ｖｕｌｇ．９０３２　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５　　　　　　　　４Ｐ
ｒｏｔ．ｖｕｌｇ．１０１７　　　　　　　　　　　　
　　　　＜０．２５　　　　　　０．５Ｐｒｏｔ．Ｖｕ
ｌｇ．Ｎ６　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１６　　　　　　　　　　　　４Ｐｒｏｔ．ｒｅｔｔｇ
．１０００７　　　　　　　　　　　　　　２　　　　
　　　　　　　　２Ｐｒｏｔ．ｍｉｒ．１２３５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　
　　　　　１Ｓｔａｐｈ．ａｕｒ．１７５６　　　　　
　　　　　　　　　　　６４　　　　　　　　１２８Ｓ
ｔａｐｈ．ａｕｒ．１３３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　１Ｓｔａｐ
ｈ．ａｕｒ．２５４５５　　　　　　　　　　　　　　
　　１　　　　　　　　　　　　１Ｓｔａｐｈ．ａｕｒ
．２５４７０　　　　　　　　　　　　　　　　１　　
　　　　　　　　　　２Ｓｔｒｅｐｔｏ．ｆａｅｃ．２
７１０１　　　　　　１２８　　　　　　＞１２８Ｓｔ
ｒｅｐｔｏ．ｆａｅｃ．１１３　　　　　　　　　　　
　　　２　　　　　　　　　　　　２Ｅｎｔｅｒｏｃｏ
ｃ．９７９０　　　　　　　　　　　　　　１２８　　
　　　　＞１２８Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃ．２７１５８　　
　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　
　　２Ｐｓｄｍ．ａｅｒｕｇ．Ｆ４１　　　　　　　　
　　　　＞１２８　　　　　　＞１２８Ｐｓｄｍ．ａｅ
ｒｕｇ．Ｗａｌｔｅｒ　　　　　　＞１２８　　　　　
　＞１２８Ｐｓｄｍ．ａｅｒｕｇ．７０３５　　　　　
　　　　　＞１２８　　　　　　＞１２８Ｐｓｄｍ．ａ
ｅｒｕｇ．７４５１　　　　　　　　　　＞１２８　　
　　　　＞１２８Ｅｎｔｅｒｏｂ．ｃｌ．５６０５　　
　　　　　　　　＞１２８　　　　　　＞１２８Ｅｎｔ
ｅｒｏｂ．ｃｌ．５７４４　　　　　　　　　　　　　
　　　４　　　　　　　　　　　　４Ａｃｉｎｅｔｏｐ
．１４０６１　　　　　　　　　　　　　　　　３２　
　　　　　　　　　３２本発明は、非毒性、及び不活性
な製薬上適した賦形剤の他に１種類かそれ以上の本発明
の化合物を含む、あるいは１種類かそれ以上の本発明の
活性化合物から成る薬剤、及びそのような薬剤の製造法
を含む。

【００６６】活性化合物は任意に１種類かそれ以上の上
述の賦形剤中のミクロカプセルの状態で存在することも
できる。

【００６７】治療上活性な化合物は上述の薬剤中で全混
合物の約０．１−９９．５、好ましくは約０．５−９５
重量％の濃度で存在するのが好ましい。

【００６８】上述の薬剤は本発明の化合物に加えて、他
の製薬活性化合物を含むこともできる。

【００６９】一般に人間、及び獣医学において、２４時
間毎に合計約０．５−約５００、好ましくは５−１００
ｍｇ／ｋｇ体重の本発明の化合物を、場合によっては数
回の投薬量にわけて投与するのが所望の結果を得るため
に有利であることがわかっている。各投薬量は約１−約
８０、特に３−３０ｍｇ／ｋｇ体重の量の本発明の活性
化合物を含むのが好ましい。

【００７０】新規化合物は調剤中、通常の濃度で食糧、
及び／又はラクタマ−ゼインヒビタ−、例えば特にペニ
シリナ−ゼ及びクラブラン酸に抵抗性であるペニシリン
などと組み合わせることができる。そのような組み合わ
せとしては例えばオキサシリン、又はジクロキサシリン
との組み合わせがある。

【００７１】本発明の化合物は作用を強化し、その範囲
を広げるためにアミノグリコシド抗生物質、例えばゲン
タマイシン、シソマイシン、アミカシン、又はトブラマ
イシンなどと組み合わせることもできる。

【００７２】すべての化合物に関して１Ｈ　　ＮＭＲデ
−タがある。

【００７３】出発化合物 実施例１ （２−メトキシメチル−３−チエニル）−トリ−ｎ−ブ
チル−錫

【００７４】

【化１３】

【００７５】１９．２ｇ（１５０ミリモル）の２−メト
キシメチル−チオフェンを−７８℃にて、５００ｍｌの
ＴＨＦ中の１５０ミリモルのｎ−ブチルリチウムの溶液
に滴下する。混合物を０℃に温め、５分後に再び−７８
℃に冷却し、４３．４ｍｌ（１６０ミリモル）のトリブ
チル錫クロリドを加える。冷却浴を除去し、混合物を室
温で終夜撹拌する。仕上げに５００ｍｌの塩化アンモニ
ウム飽和溶液を加える。混合物をエ−テルで抽出し、合
わせた有機相を乾燥し、溶媒を除去する。石油エ−テル
を用いたシリカゲル　　クロマトグラフィ−の後、１７
．７ｇ（理論値の２８％）の標題化合物を得る。

【００７６】実施例２ ４−ブロモ−２−メトキシメチル−チオフェン

【００７
７】

【化１４】

【００７８】４８．２ｇ（０．２５モル）の４−ブロモ
−２−ヒドロキシメチル−チオフェン、及び１５．７ｍ
ｌ（０．２５モル）のヨウ化メチルの混合物を濃度が８
０％の水素化ナトリウム７．５ｇ（０．２５モル）の懸
濁液に滴下する。混合物を終夜撹拌し、溶媒を除去し、
残留物をメチレンクロリドと水（それぞれ１．０ｌ）に
分配し、有機相を分離して硫酸ナトリウムを用いて乾燥
する。溶媒の除去後、残留物をトルエン／石油エ−テル
（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ−にか
ける。

【００７９】収量：４８．２ｇ（理論値の９３％）。

【００８０】実施例３ （４−ブロモ−２−メトキシメチル−３−チエニル）−
トリ−ｎ−ブチル錫

【００８１】

【化１５】

【００８２】３１．１ｇ（１５０ミリモル）の実施例２
の化合物をアルゴン下、−７８℃にて１５０ミリモルの
ｎ−ブチルリチウムの溶液に滴下する。混合物を−４０
℃に温め、２０分後に再び−７８℃に冷却し、４３．４
ｍｌ（１６０ミリモル）のトリブチル錫クロリドを加え
る。溶液を室温で終夜撹拌し、塩化アンモニウムの飽和
溶液、及びメチレンクロリドを加える。有機相を分離し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。溶媒を蒸留した後
、残留物を石油エ−テルを用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィ−にかける。

【００８３】収量：１９．５ｇ（理論値の２６％）。

【００８４】実施例４ ７β−フェナセチルアミノ−３−（２−チエニル）−３
−セフェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【００８５】

【化１６】

【００８６】１３０ｍｌの無水Ｎ−メチルピロリドン中
で４．６８ｇ（８．０ミリモル）の７−フェナセチルア
ミノ−３−トリフルオロメタンスルホニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジルをアルゴ
ン下、室温にて２．９８ｇ（８．０ミリモル）の２−チ
エニル−トリ−ｎ−ブチル錫、１．９０ｇ（１３．９ミ
リモル）の塩化亜鉛、０．３４ｇ（１．４６ミリモル）
のトリ−２−フリルホスフィン、及び０．３５ｇ（０．
３４ミリモル）のトリス−（ジベンジリデンアセトン）
−ジパラジウム−クロロホルムと終夜反応させる。その
後混合物を４００ｍｌの水中に注ぎ、析出した沈澱を吸
引濾過する。残留物を４００ｍｌのメチレンクロリドに
溶解し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を除去し
た後トルエン／酢酸エチル（５：１）を用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィ−にかける。

【００８７】収量：２．５２ｇ（理論値の６１％）。

【００８８】実施例４の方法に類似して以下の化合物を
製造する：

【００８９】

【化１７】

【００９０】

【表２】

【００９１】

【表３】

【００９２】実施例１６ ７β−フェナセチルアミノ−３−（３−チエニル）−３
−セフェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【００９３】

【化１８】

【００９４】実施例４の方法に類似して、２．９８ｇ（
８．０ミリモル）の３−チエニル−トリ−ｎ−ブチル錫
から２．６９ｇ（理論値の６５％）の標題化合物を製造
する。

【００９５】実施例１７ ３−（２−メトキシメチル−３−チエニル）−７β−フ
ェナセチルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸　　
ｐ−メトキシベンジル

【００９６】

【化１９】

【００９７】実施例４に方法に類似して、３．３ｇ（８
．０ミリモル）の実施例１の化合物から１．９ｇ（理論
値の４２％）の標題化合物を製造する。

【００９８】実施例１８ ３−（３−ブロモ−２−メトキシメチル−３−チエニル
）−７β−フェナセチルアミノ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【００９９】

【化２０】

【０１００】実施例４の方法に類似して、３．３４ｇ（
８．０ミリモル）の実施例３の化合物から１．２０ｇ（
理論値の２７％）の標題化合物を製造する。

【０１０１】実施例１９ ７β−アミノ−３−（２−チエニル）−３−セフェム−
４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０１０２】

【化２１】

【０１０３】２．０ｇ（９．７ミリモル）の五塩化リン
を−２０℃にて５５ｍｌの無水メチレンクロリド中の２
．５ｇ（４．８ミリモル）の実施例４の化合物、及び１
．０ｍｌ（１２．４ミリモル）のピリジンの溶液に加え
る。混合物を−２０℃にて５分間、０℃にて１０分間、
及び１５℃にて１時間撹拌し、その後−７８℃に冷却す
る。−７８℃に冷却した４２ｍｌのメタノ−ルを急速に
加える。溶液を−７８℃にて５分間、０℃にて１０分間
、及び１５℃にて２５分間撹拌する。−１５℃に冷却し
た後、０．５６ｍｌ（５．４ミリモル）のジエチルアミ
ンを加え、混合物をこの温度に１０分間保つ。仕上げの
ためにそれを１５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液に
注ぎ、混合物をメチレンクロリドで抽出する。合わせた
有機相を重炭酸ナトリウム溶液、及び水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物をトルエン／酢
酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィ−にかけ
る。収量：１．６ｇ（理論値の８６％）。

【０１０４】以下の化合物を実施例１９に類似の方法で
製造する：

【０１０５】

【化２２】

【０１０６】

【表４】

【０１０７】

【表５】

【０１０８】実施例３１ ７β−アミノ−３−（３−チエニル）−３−セフェム−
４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０１０９】

【化２３】

【０１１０】実施例１９の方法に類似して、２．６５ｇ
（５．１ミリモル）の実施例１６の化合物から１．６５
ｇ（理論値の８０％）の標題化合物を製造する。

【０１１１】実施例３２ ７β−アミノ−３−（２−メトキシメチル−３−チエニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシ
ベンジル

【０１１２】

【化２４】

【０１１３】実施例１９の方法に類似して、１．９ｇ（
３．４ミリモル）の実施例１７の化合物から１．１ｇ（
理論値の７３％）の標題化合物を製造する。

【０１１４】実施例３３ ７β−アミノ−３−（４−ブロモ−２−メトキシメチル
−３−チエニル）−３−セフェム−４−カルボン酸　　
ｐ−メトキシベンジル

【０１１５】

【化２５】

【０１１６】実施例１９の方法に類似して、１．５５ｇ
（２．４ミリモル）の実施例１８の化合物から０．８９
ｇ（理論値の７０％）の標題化合物を製造する。

【０１１７】実施例３４ ７β−［２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ア
セチルアミノ］−３−（２−チエニル）−３−セフェム
−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０１１８
】

【化２６】

【０１１９】４０ｍｌのアセトニトリル中の０．５０ｇ
（１．２ミリモル）の実施例１９の化合物、１．１４ｇ
（３．８ミリモル）の２−（２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−４−トリアゾリル）−ｓｙｎ−メトキシ
イミノ酢酸、及び０．８５ｇ（４．１ミリモル）のジシ
クロヘキシルカ−ボジイミドの溶液を終夜撹拌する。混
合物を濃縮し、トルエン／酢酸エチル（８：１）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィ−にかける。

【０１２０】収量：４３０ｍｇ（理論値の５１％）。

【０１２１】以下の化合物を実施例３４の方法に類似し
て製造する。

【０１２２】

【化２７】

【０１２３】

【表６】

【０１２４】

【表７】

【０１２５】実施例４４ ７β−［２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ア
セチルアミノ］−３−（３−チエニル）−３−セフェム
−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０１２６
】

【化２８】

【０１２７】実施例３４の方法に類似して、１．００ｇ
（２．５ミリモル）の実施例３１の化合物から０．７５
ｇ（理論値の４４％）の標題化合物を得る。

【０１２８】実施例４５ ７β−［２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ア
セチルアミノ］−３−（２−メトキシメチル−３−チエ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキ
シベンジル

【０１２９】

【化２９】

【０１３０】実施例３４の方法に類似して、２２０ｍｇ
（０．４９ミリモル）の実施例３２の化合物から１３２
ｍｇ（理論値の３７％）の標題化合物を得る。

【０１３１】実施例４６ ３−（２−チエニル）−７β−［２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−トリチルオキシ
イミノアセチルアミノ］−３−セフェム−４−カルボン
酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０１３２】

【化３０】

【０１３３】５０ｍｌのメチレンクロリド中の３．３６
ｇ（５．０ミリモル）の２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−トリチルオキシイミノ酢
酸の溶液を、１．３３ｇ（６．５ミリモル）のジシクロ
ヘキシルカ−ボジイミドと共に室温で２時間撹拌する。 １．００ｇ（２．５ミリモル）の実施例１９の化合物を
加え、混合物を室温にて終夜撹拌する。溶媒を蒸留した
後、残留物をトルエン／酢酸エチル（９９：１）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィ−にかける。

【０１３４】収量：１．１２ｇ（理論値の４５％）。

【０１３５】以下の化合物を実施例４６の方法と類似し
て製造する：

【０１３６】

【化３１】

【０１３７】

【表８】

【０１３８】

【表９】

【０１３９】実施例５８ ３−（３−チエニル）−７β−［２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−トリチルオキシ
イミノアセチルアミノ］−３−セフェム−４−カルボン
酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０１４０】

【化３２】

【０１４１】実施例４６の方法に類似して、１．００ｇ
（２．５ミリモル）の実施例３１の化合物から１．５３
ｇ（理論値の５８％）の標題化合物を製造する。

【０１４２】実施例５９ ３−（２−メトキシメチル−３−チエニル）−７β−［
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−トリチルオキシイミノアセチルアミノ］−３−セ
フェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【０
１４３】

【化３３】

【０１４４】実施例４６の方法に類似して、８７０ｍｇ
（１．９５ミリモル）の実施例３２の化合物から７０８
ｍｇ（理論値の３３％）の標題化合物を製造する。

【０１４５】実施例６０ ３−（４−ブロモ−２−メトキシメチル−３−チエニル
）−７β−［２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｓｙｎ−トリチルオキシイミノアセチルアミ
ノ］−３−セフェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシ
ベンジル

【０１４６】

【化３４】

【０１４７】実施例４６の方法に類似して、０．８５ｇ
（１．６ミリモル）の実施例３９の化合物から１．１８
ｇ（理論値の６３％）の標題化合物を得る。

【０１４８】実施例６１ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｚ−２
−ブテノイル−アミノ］−３−（３−チエニル）−３−
セフェム−４−カルボン酸　　ｐ−メトキシベンジル

【
０１４９】

【化３５】

【０１５０】４０ｍｌのアセトニトリル中で、６００ｍ
ｇ（１．５ミリモル）の実施例３１の化合物、及び５５
０ｍｇ（３．０ミリモル）の２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−Ｚ−２−プロペンカルボン酸を、６２０ｍ
ｇ（３．０ミリモル）のジシクロヘキシルカ−ボジイミ
ドと共に室温にて終夜撹拌する。沈澱を吸引濾過し、濾
液を濃縮し、残留物をトルエン／酢酸エチル（１：１）
を用いてシリカゲルクロマトグラフィ−にかける。

【０１５１】収量：５９０ｍｇ（理論値の６９％）。

【０１５２】製造例 実施例Ｉ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−
チエニル）−３−セフェム−４−カルボン酸（３フッ化
酢酸塩）

【０１５３】

【化３６】

【０１５４】４２０ｍｇ（０．６１ミリモル）の実施例
３４の化合物を室温にて、１ｍｌのアニソ−ル、及び５
０ｍｌの三フッ化酢酸で１時間処理する。その後三フッ
化酢酸を真空中で除去し、残留物をエ−テルと共に撹拌
する。

【０１５５】収量：３２４ｍｇ（理論値の９２％）以下
の化合物を実施例Ｉの方法に類似して製造する：

【０１
５６】

【化３７】

【０１５７】

【表１０】

【０１５８】

【表１１】

【０１５９】実施例ＸＩ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（３−
チエニル）−３−セフェム−４−カルボン酸（３フッ化
酢酸塩）

【０１６０】

【化３８】

【０１６１】実施例Ｉの方法に類似して、７００ｍｇ（
１．０ミリモル）の実施例４４の化合物から３８３ｍｇ
（理論値の６６％）の標題化合物を得る。

【０１６２】実施例ＸＩＩ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−メトキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２−
メトキシメチル−３−チエニル）−３−セフェム−４−
カルボン酸（３フッ化酢酸塩）

【０１６３】

【化３９】

【０１６４】実施例Ｉの方法に類似して、１２５ｍｇ（
０．１７ミリモル）の実施例４５の化合物から３０ｍｇ
（理論値の２８％）の標題化合物を得る。

【０１６５】実施例ＸＩＩＩ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ］−３−（２
−チエニル）−３−セフェム−４−カルボン酸

【０１６
６】

【化４０】

【０１６７】１．１ｇ（１．０ミリモル）の実施例４６
の化合物を、２０ｍｌの、濃度が９０％の蟻酸と共に室
温にて１時間撹拌する。その後１ｍｌの濃塩酸を加え、
混合物を室温にてさらに２時間撹拌する。それを真空中
で蒸発乾固し残留物を水／アセトニトリルを用いたシリ
カゲルクロマトグラフィ−にかける。

【０１６８】収量：１２６ｍｇ（理論値の２８％）１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）：δ＝３．９０（ｓ，２Ｈ，２
−Ｈ）；５．４１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）；
６．０８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）；７．１０
（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）；
７．２０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）；７．３
９（ｓ，１Ｈ，７’−アリ−ル−Ｈ）；７．５４（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，３’−Ｈ）。

【０１６９】以下を実施例ＸＩＩＩの方法に類似して製
造する：

【０１７０】

【化４１】

【０１７１】

【表１２】

【０１７２】

【表１３】

【０１７３】実施例ＸＸＶ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（２−
チエニル）−３−セフェム−４−カルボン酸

【０１７４
】

【化４２】

【０１７５】実施例ＸＸＩＩＩの方法に類似して１．５
０ｇ（１．４２ミリモル）の実施例１６の化合物から、
５７２ｍｇ（理論値の８９％）の標題化合物を得る。

【０１７６】実施例ＸＸＶＩ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（２−
メトキシメチル−３−チエニル）−３−セフェム−４−
カルボン酸

【０１７７】

【化４３】

【０１７８】実施例ＸＩＩＩの方法に類似して７００ｍ
ｇ（０．６４ミリモル）の実施例５９の化合物から、２
８ｍｇ（理論値の７％）の標題化合物を得る。

【０１７９】実施例ＸＸＶＩＩ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓ
ｙｎ−ヒドロキシイミノアセチルアミノ］−３−（４−
ブロモ−２−メトキシメチル−３−チエニル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸

【０１８０】

【化４４】

【０１８１】実施例ＸＩＩＩの方法に類似して１．１０
ｇ（０．９３ミリモル）の実施例６０の化合物から、５
８０ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物を得る。

【０１８２】実施例ＸＸＶＩＩＩ ７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｚ−２
−ブテノイルアミノ］−３−（３−チエニル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸　　（ナトリウム塩）

【０１８
３】

【化４５】

【０１８４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＯＯＤ）：δ＝２．１
０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．８３及び３
．９１（２ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，２−Ｈ）
；５．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）；６．０
４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）；６．６０（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，７’−ＣＨ）；６．８６（ｓ，１Ｈ
，７’−アリ−ル−Ｈ，）；７．１４（ｍ，１Ｈ，３’
−Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ，３’−Ｈ）。

【０１８５】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０１８６】１．一般式（Ｉ）

【０１８７】

【化４６】

【０１８８】［式中、Ｘは窒素原子、又は−ＣＨ基を示
し、Ｙは式Ｎ−ＯＲ３、又はＣＨＲ４の基を示し、ここ
で、Ｒ３は水素、それぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分
枝鎖状アルケニル、アルキニル、又はアルキルを示し、
後者は任意にハロゲンにより、あるいは保護又は非保護
カルボキシルあるいはアミノにより置換されていること
ができ、Ｒ４は水素、炭素数が６−１０のアリ−ル、保
護又は非保護カルボキシル、ハロゲン、又はそれぞれ炭
素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル
、アルコキシ、アルケニル、又はアルキルを示し、後者
はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキ
シル、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ、あるいはアルコキシカルボニルにより置換
されていることができ、Ｒ１は任意に１−３個の同一又
は異なるハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、又はヒドロキシル置換基、あるいは式−ＮＲ
５Ｒ６の基により置換されてもよいチエニル、フリル、
又はフェニルを示し、ここで、Ｒ５及びＲ６は同一又は
異なり、水素、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アル
キルあるいはフェニルを示し、又は、それぞれ炭素数が
最高８の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、又はアルキルに
より置換されており、後者はヒドロキシル、ハロゲン、
又は炭素数が最高６の直鎖又は分枝状アルコキシにより
置換されていることができ、Ｒ２は水素を示す、又はカ
ルボキシル保護基を示す、又はインビボで分裂すること
ができるエステルラジカルを示す］の化合物、及び製薬
上許容できるその塩。

【０１８９】２．第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
において、Ｒ２がインビボで分裂することができる以下
、

【０１９０】

【化４７】

【０１９１】［式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なり、
水素、フェニル、あるいは炭素数が最高４の直鎖又は分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ９，Ｒ９’，Ｒ１０及びＲ１
０’は同一又は異なり、水素、あるいは炭素数が最高４
の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ１１は炭素数が
最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ１２は炭
素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル、又はシク
ロヘキシルを示す］のエステル基のひとつであることを
特徴とする化合物。

【０１９２】３．　　一般式（Ｉ）の化合物において、
式中、Ｘが窒素原子、又は−ＣＨ基を示し、Ｙが式Ｎ−
ＯＲ３、又はＣＨＲ４の基を示し、ここで、Ｒ３は水素
、又は任意にフッ素、塩素、臭素、あるいは保護又は非
保護カルボキシル又はアミノにより置換された炭素数が
最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ４は水素
、フェニル、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素又はそ
れぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、
アルコキシカルボニル、又はアルキルを示し、後者はフ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、カルボキシル、又は
それぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
、あるいはアルコキシカルボニルにより置換されている
ことができ、Ｒ１は任意に１個又は２個の同一又は異な
るフッ素、塩素、臭素置換基、あるいは式−ＮＲ５Ｒ６
の基により置換されてもよいチエニル、フリル、又はフ
ェニルを示し、ここで、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なり
、水素、炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルキルを
示し、又は、それぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシ、又はアルキルにより置換されており、後
者はヒドロキシル、フッ素、塩素、又は炭素数が最高４
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシにより置換されているこ
とができ、Ｒ２は水素を示す、又はメチル、エチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、シアノエチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、アセトキシメチル、アリル、ベンジル
、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル
、１−フェノキシエチル、２−メチル−２−プロペニル
、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、トリメチ
ルシリルエチル、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エチルを示し、又は次式

【０１９３】

【化４８】

【０１９４】のラジカルを示すことを特徴とする化合物
、及び製薬上許容できるその塩。

【０１９５】４．　　一般式（Ｉ）の化合物において、
式中、Ｘは窒素原子、又は−ＣＨ基を示し、Ｙは式Ｎ−
ＯＲ３、又はＣＨＲ４の基を示し、ここで、Ｒ３は水素
、又は任意にフッ素、塩素、あるいは保護又は非保護カ
ルボキシル又はアミノにより置換された炭素数が最高４
の直鎖又は分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ４は水素、又は
それぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
、又はアルキルを示し、後者はヒドロキシル、カルボキ
シル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシにより置換
されていることができ、Ｒ１は任意に１個又は２個の同
一又は異なるフッ素、塩素、臭素又はアミノ置換基、あ
るいはそれぞれ炭素数が最高４の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ、アルコキシカルボニル、又はアルキルにより置
換されてもよいチエニル、フリル、又はフェニルを示し
、後者はヒドロキシル、フッ素、塩素、メトキシ、又は
エトキシにより置換されていることができ、Ｒ２は水素
を示す、又は次式

【０１９６】

【化４９】

【０１９７】のラジカルを示すことを特徴とする化合物
、及び製薬上許容できるその塩。

【０１９８】５．一般式（Ｉ）の化合物の製造法におい
て、一般式（ＩＩ）

【０１９９】

【化５０】

【０２００】［式中、Ｒ１、及びＲ２’は上記と同義で
ある］の化合物を一般式（ＩＩＩ）

【０２０１】

【化５１】

【０２０２】［式中、Ｙ’は上記の基Ｎ−ＯＲ３’又は
ＣＨＲ４’のひとつを示し、ここで、Ｒ３’は上記のＲ
３と同義であるか、又は上記のオキシム保護基のひとつ
、特にトリチルラジカルを示し、Ｒ４’は上記のＲ４と
同義であるか、又は保護カルボキシルを示し、Ｒ１３も
上記のアミノ保護基のひとつ、好ましくはＢＯＣ又はト
リチルラジカルを示す］の化合物と、不活性溶媒中、場
合によっては助剤の存在下でカルボキシル基を活性化し
て反応させ、最初に一般式（ＩＶ）

【０２０３】

【化５２】

【０２０４】［式中、Ｒ１，Ｒ２’，Ｒ１３及びＹ’は
上記と同義である］の化合物を得、その後に保護基Ｒ２
’，Ｒ３’Ｒ４’（Ｙ’）及びＲ１３を通常の方法で、
場合によっては２段階で除去して所望の塩を製造する、
あるいは塩から遊離の酸を製造することを特徴とする方
法。

【０２０５】６．人間、及び動物の体の病気の抑制に使
用する、第１−４項に記載の一般式（Ｉ）のβ−ラクタ
ム化合物。

【０２０６】７．第１−４項に記載の一般式（Ｉ）のβ
−ラクタム化合物を含む薬剤。

【０２０７】８．第１−４項に記載の一般式（Ｉ）のβ
−ラクタム化合物の薬剤製造のための利用。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは窒素原子、又は−ＣＨ基を示し、Ｙは式Ｎ
   −ＯＲ３、又はＣＨＲ４の基を示し、ここで、Ｒ３は水
   素、それぞれ炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルケ
   ニル、アルキニル、又はアルキルを示し、後者は任意に
   ハロゲンにより、あるいは保護又は非保護カルボキシル
   あるいはアミノにより置換されていることができ、Ｒ４
   は水素、炭素数が６−１０のアリ−ル、保護又は非保護
   カルボキシル、ハロゲン、又はそれぞれ炭素数が最高８
   の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル、アルコキシ
   、アルケニル、又はアルキルを示し、後者はハロゲン、
   ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、又はそ
   れぞれ炭素数が最高６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ、
   あるいはアルコキシカルボニルにより置換されているこ
   とができ、Ｒ１は任意に１−３個の同一又は異なるハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又
   はヒドロキシル置換基、あるいは式−ＮＲ５Ｒ６の基に
   より置換されてもよいチエニル、フリル、又はフェニル
   を示し、ここで、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なり、水素
   、炭素数が最高８の直鎖又は分枝鎖状アルキルあるいは
   フェニルを示し、又は、それぞれ炭素数が最高８の直鎖
   又は分枝鎖状アルコキシ、又はアルキルにより置換され
   ており、後者はヒドロキシル、ハロゲン、又は炭素数が
   最高６の直鎖又は分枝状アルコキシにより置換されてい
   ることができ、Ｒ２は水素を示す、又はカルボキシル保
   護基を示す、又はインビボで分裂することができるエス
   テルラジカルを示す］の化合物、及び製薬上許容できる
   その塩。