JPH04275267A - シクロプロパンニトリル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、シクロプロパンニトリル誘導体
の新規な製造方法に関する。

【０００２】２，２−ジメチルシクロプロパンニトリル
は、これをＲ，Ｓ−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸に加水分解し、これをラセミ分割することによ
り光学的に純粋なＳ−（＋）−エナンチオマ−に変換し
、続いて酸クロライドによりＳ−（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミドに変換する（ＥＰ０
９３５１１）ことにより、Ｓ−（＋）−２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミドを製造するための重要
な中間体である。　　一方、Ｓ−（＋）−２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミドは、デヒドロペプチ
ダーゼ抑制剤のシラスタチンを製造するための原料とし
て使用される。　　シラスタチンは、腎臓内の腎臓デヒ
ドロペプチダーゼによる抗生物質の不活性化を抑制する
治療において、ペネムないしカルバペネム抗生物質とと
もに投与する（ＥＰ０４８３０１）。

【０００３】ネルソンら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．，７９，３４６７−３４６９頁（１９５７）は２，２
−ジアルキルシクロプロパンニトリルの製造方法を開示
していて、そこでは２，２−ジアルキル−１，３−プロ
パンジオールを原料として、これをｐ−トルエンスルホ
ニルクロライドでジトシレート誘導体に変換し、次いで
シアン化カリウムで２，２−ジアルキルシクロプロパン
ニトリルに変換している。　　この方法の大きな欠点は
、その際に大量のカリウムトシレートが廃棄物として生
じることである。

【０００４】本発明の目的は、これらの欠点を排除し、
シクロプロパンニトリル誘導体を製造するための、環境
を損わず、経済的に実施できる方法を提供することであ
る。この目的は、請求項１により達成される。

【０００５】一般式

【０００６】

【化６】

【０００７】［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異な
るものであって、水素原子、分枝鎖の、または直鎖のＣ
１〜Ｃ６アルキル基、分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ
６アルケニル基をあらわすか、またはＲ１およびＲ２が
Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル環をあらわす。］のシクロプ
ロパンニトリル誘導体の製造方法は、第一工程で、一般
式

【０００８】

【化７】

【０００９】［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有
する。］のジオールを、塩化チオニルにより、一般式

【
００１０】

【化８】

【００１１】［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有
する。］の化合物に変換し、さらに第二工程で、一般式

【００１２】

【化９】

【００１３】［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有
する。］の化合物に酸化し、さらに第三工程で、シアン
化合物により最終生成物に変換することにより行なう。

【００１４】一般式ＩＩのジオールは、たとえばマロン
酸エステル誘導体をアルキル化し、続いてジオールに還
元することにより製造することができる（ハルンデム，
Ｍ．Ｒ．およびジャーベスト，Ｒ．Ｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８５，４２６５頁）
。 　　この方法は２，２−ジメチル−１，３−プロパンジ
オールを原料として行なうのが有利である。

【００１５】第一工程における変換は、一般式ＩＩのジ
オール１モルに対して１〜３モルの塩化チオニル、好ま
しくは１〜１．５モルの塩化チオニルで行なうのが有利
である。　　第一工程における変換は、−１０〜８０℃
、好ましくは２０〜３０℃の温度で行なうのが有利であ
る。

【００１６】第一工程における変換は、溶剤を使用して
も使用しなくても実行できる。

【００１７】溶剤として、第一工程で、ヘキサンのよう
なアルカン、トルエンのような芳香族炭化水素、クロロ
ホルム、ジクロロエタンまたは塩化メチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ンを使用できるが、トルエン、塩化メチレンまたはジク
ロロエタンが好ましい。

【００１８】第一工程における変換は、通常１０〜２４
時間、好ましくは１〜２時間行なうが、その際、必要で
あれば、式ＩＩＩの生成物を当業者には一般的な処理方
法、たとえば中性洗浄または蒸留により分離することが
できる。

【００１９】式ＩＩＩの中間体を分離せずに変換を行な
うことが好ましい。

【００２０】第二工程における酸化は、たとえば過マン
ガン酸アルカリ塩、過酸、塩素酸アルカリ塩、次亜塩素
酸アルカリ土類塩または次亜塩素酸アルカリ塩により行
なうことができる。

【００２１】過マンガン酸アルカリ塩としては、たとえ
ば過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウム
を使用することができる。

【００２２】過酸としては、たとえばメタ−クロロ−過
安息香酸を使用できる。

【００２３】塩素酸アルカリ塩としては、たとえば塩素
酸ナトリウムまたは塩素酸カリウムを使用できる。

【００２４】次亜塩素酸アルカリ土類塩としては、たと
えば次亜塩素酸カルシウムまたは次亜塩素酸マグネシウ
ムを使用できる。

【００２５】アルカリ次亜塩素酸塩としては、たとえば
次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カリウムを使用
できる。

【００２６】第二工程における酸化は、過マンガン酸ア
ルカリ塩または次亜塩素酸のアルカリまたはアルカリ土
類塩により行なうのが有利である。

【００２７】酸化剤は、式ＩＩＩの化合物１モルに対し
て１〜３、好ましくは１〜２モルの量で使用する。

【００２８】過マンガン酸アルカリ塩による酸化は、酸
の存在下に行なうのが有利である。酸としては、たとえ
ば酢酸、または硫酸または塩酸のような鉱酸を使用する
ことができる。　　酸は式ＩＩＩの化合物に対して過剰
に使用するのが有利である。好ましくは、酸を式ＩＩＩ
の化合物１モルに対して２〜４モル、好ましくは３モル
の量で使用する。

【００２９】次亜塩素酸のアルカリまたはアルカリ土類
塩による酸化は、触媒の存在下に行なうのが有利である
。　　触媒としては、たとえばルテニウム化合物、鉄化
合物、マンガン化合物、タングステン化合物またはクロ
ム化合物を使用することができる。

【００３０】触媒としては三ハロゲン化ルテニウム、た
とえば三塩化ルテニウム、三臭化ルテニウムまたは三ヨ
ウ化ルテニウムを使用するのが有利である。　　また、
触媒としてルテニウム−酸素化合物、たとえば二酸化ル
テニウムまたは四酸化ルテニウムを使用できる。　　好
ましくは三塩化ルテニウムまたは二酸化ルテニウムを使
用する。　　第二工程における触媒は、１０〜０．００
００１モル％、好ましくは０．１〜０．００１モル％の
量で使用するのが有利である。

【００３１】酸化反応用の溶剤としては、塩化メチレン
または１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素、酢酸エチルのようなエステル、ジエチルエーテル
のようなエーテル、アセトニトリルまたはトルエンのよ
うな芳香族炭化水素を使用できるが、酢酸エチル、塩化
メチレンまたはトルエンを使用するのが好ましい。

【００３２】第二工程における酸化は、０〜８０℃、好
ましくは２０〜３０℃の温度で行なうのが有利である。

【００３３】通常０．５〜２４時間、好ましくは３〜６
時間の反応時間の後、必要であれば式ＩＶの生成物を当
業者にとっては通常用の処理方法、たとえば結晶化によ
り分離することができ、実際、式ＩＶの生成物を分離す
ることが好ましい。

【００３４】第三工程における変換は、シアン化合物に
より行なう。　　シアン化合物としては、たとえばシア
ン化アルカリを使用することができる。　　シアン化ア
ルカリとしては、たとえばシアン化ナトリウムまたはシ
アン化カリウムを使用することができる。

【００３５】シアン化合物は、式ＩＶの化合物一モルに
対して１〜３モル、好ましくは１〜２モルの量で使用す
るのが有利である。

【００３６】第三工程における変換は、塩基の存在下に
、シアン化アルカリにより行なうのが有利である。　　
塩基としては、たとえば炭酸アルカリまたは炭酸水素ア
ルカリを使用することができる。　　炭酸アルカリとし
ては、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを使
用できる。　　塩基は、１モルのシアン化アルカリに対
して１〜２モルの量で使用するのが有利である。

【００３７】第三工程における変換は、極性溶剤、たと
えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、エチ
レングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコー
ルモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチ
ルエーテルまたはジエチレングリコールモノエチルエー
テルのようなグリコール誘導体中で行なう。　　好まし
くはエチレングリコールを使用する。

【００３８】第三工程における変換は、溶剤としてジメ
チルスルホキシド中で加圧下で行なうこともできる。

【００３９】第三工程における変換は、８０〜３００℃
、好ましくは１８０〜２２０℃の温度で行なうのが有利
である。

【００４０】通常１〜２４時間、好ましくは２〜５時間
の反応時間の後、式Ｉの最終生成物を当業者には通常の
処理方法、たとえば蒸留により分離することができる。

【００４１】好ましくは本発明の方法は一浴法として行
ない、必要であれば式ＩＶの中間生成物を分離する。

【００４２】一般式

【００４３】

【化１０】

【００４４】［式中、Ｒ１およびＲ２がＣ４〜Ｃ６シク
ロアルキル環をあらわす。］のシクロプロパンニトリル
誘導体は新規であり、対応するＣ４〜Ｃ６シクロアルキ
ルプロパンカルボン酸に加水分解することができる。　
　この誘導体の好ましい代表例は、Ｒ１およびＲ２がＣ
５−シクロアルキル環をあらわす１−シアノスピロ［４
，２］ヘプタンである。

【００４５】本発明は、シクロプロパンニトリル誘導体
を製造するための、環境を損わず、とくに安価な、経済
的な方法を提供するが、その際発生する塩、たとえば硫
酸ナトリウムないし硫酸カリウムは、ネルソンらが、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，３４６７−３４６
９頁（１９５７）に記載している方法で、発生するカリ
ウムトシレートよりもはるかに容易に処分することがで
きる。

【００４６】

【実施例１】５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
チアン−２−オキシドの製造 ５００ｍｌの三つ口フラスコ中で、２５．３６ｇ（０．
２４モル）の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオ
ールを室温で１５０ｍｌの塩化メチレン中に分散させた
。　　３０分間以内に、３７．３６ｇ（０．３１モル）
の塩化チオニルを滴下して加えた。

【００４７】滴下終了後、この反応溶液を還流下に１．
５時間維持し、次いで室温に冷却した。　　この反応混
合物に１００ｍｌの水を加えた。　　水相を捨て、有機
相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で３回抽出し
、続いてＮａ２ＳＯ４で除湿し、回転蒸発装置で濃縮し
た。　　残留物を２４ｍｂａｒ、７８℃で蒸留した。

【００４８】ＧＣで精製した後、９２％の収量に相当す
る生成物が無色の液体として得られた。

【００４９】

【実施例２】５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
チアン−２，２−ジオキシドの製造 ａ）過マンガン酸カリウムによる ２５０ｍｌの三つ口フラスコ中で、５ｇ（０．０３モル
）の５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチアン−
２−オキシドを、１００ｍｌの塩化メチレン中に入れた
。　　これに１００ｍｌの水および８．２２ｇ（０．０
８モル）の濃硫酸を滴下して加えた。　　次いで、５．
２２ｇ（０．０３モル）の過マンガン酸カリウムを少し
ずつゆっくり加えた。

【００５０】この反応分散液を３０℃で一晩撹拌し、次
いで濾過した。　　有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１
００ｍｌ）で３回抽出し、続いて除湿、濃縮した。

【００５１】残留物から結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄
した。

【００５２】この生成物は融点が７１〜７４℃で、重量
が２．９２ｇ（収量５８％）であった。

【００５３】ｂ）次亜塩素酸ナトリウムによる２５０ｍ
ｌの三つ口フラスコ中で、１０．０ｇ（０．０６４モル
）の５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチアン−
２−オキシドを、２０℃で１００ｍｌの塩化メチレンお
よび５０ｍｌの水の中に入れた。　　触媒として０．０
２ｇの９０％三塩化ルテニウムを加えた。　　撹拌しな
がら、２０分間以内に１５２．４５ｇ（０．０７２７モ
ル）の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えたが、その際
温度が３０℃に上昇した。

【００５４】この反応混合物をさらに５時間撹拌し、１
０滴のイソプロパノールを加えたところ、際黄色が消え
、黒色の沈殿が生じた。

【００５５】水相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で２回抽
出し、有機相を一つに合わせ、ＮａＨＣＯ３溶液（１０
０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で除湿し、濃縮した。

【００５６】白色の結晶性生成物を、一晩室温において
１５ｍｂａｒの圧力下に乾燥させたところ、１０．６５
ｇになった。　　これは、使用した５，５−ジメチル−
１，３，２−ジオキサチアン−２−オキシドに対して９
９％の収量に相当する。

【００５７】

【実施例３】２，２−ジメチルシクロプロパンニトリル
の製造 ａ）シアン化カリウムによる ２００ｍｌの二口フラスコ中で、室温で、７８ｇのエチ
レングリコール、５ｇ（２８．６ミリモル）の５，５−
ジメチル−１，３，２−ジオキサチアン−２，２−ジオ
キシドに、４．７４ｇ（７１．３ミリモル）のシアン化
カリウムを加えた。　　この反応分散液を２００℃に加
熱し、エチレングリコールの半分が蒸発するまでこの温
度に維持した。

【００５８】留出物（エチレングリコールおよび生成物
）をペンタン（５０ｍｌ）で抽出し、ペンタン相を一つ
に合わせ、常圧で濃縮した。

【００５９】残留物は２．０ｇになり、ＧＣにより２，
２−ジメチルシクロプロパンニトリルを含んでいること
がわかった。

【００６０】収量は５，５−ジメチル−１，３，２−ジ
オキサチアン−２，２−ジオキシドに対して６７％であ
った。

【００６１】この生成物を最終的に精製するために、ア
スピレーターによる減圧蒸留した（沸点〜４５℃、３０
ｍｂａｒ）。

【００６２】ｂ）シアン化ナトリウムによる１０００ｍ
ｌの二口フラスコ中で、７５０ｍｌ（８３４．８ｇ、１
３．４４９モル）のエチレングリコール、１００ｇ（０
．５９０モル）の５，５−ジメチル−１，３，２−ジオ
キサチアン−２，２−ジオキシドおよび７５ｇ（１．５
０４モル）のシアン化ナトリウムを加えた。

【００６３】この反応分散液を１．５時間内に２２０℃
に加熱し、エチレングリコールと生成物の混合物を蒸留
分離した。

【００６４】受け器中にエチレングリコールの半分が入
る（４００ｍｌ）まで蒸留した。

【００６５】受け器の中身を、新たに３０℃、１５０ｍ
ｂａｒで蒸留した。生成物は６１．３ｇになり、ＧＣに
よれば約１０％の水が含まれていた。　　従って収量は
、５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチアン−２
，２−ジオキシドに対して約９０％であった。

【００６６】

【実施例４】５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
チアン−２，２−ジオキシドの製造一浴法ａ）次亜塩素
酸ナトリウムによる １．５リットルの三口フラスコに、室温で、１００．１
ｇ（０．９４２モル）の９８％の２，２−ジメチル−１
，３−プロパンジオールを入れ、撹拌しながら、１１３
．６ｇ（０．９５２モル）の９９．５％の塩化チオニル
を加えた。　　強いガスの発生が起り、その際、温度が
室温から５℃に下降し、溶液になった。１時間後、３０
０ｍｌの酢酸エチルを加え、この酢酸エチル溶液を飽和
ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）で２回抽出した。　　
水相は廃棄した。

【００６７】有機相に０．０２ｇ（０．０００１モル）
の９０％三塩化ルテニウムを加え、１時間以内に１０７
８ｇ（１．５モル）の１０．５％次亜塩素酸ナトリウム
水溶液を滴下して加えた。　　その際、反応温度は酢酸
エステルの沸点まで上昇した。滴下終了後、反応混合物
を一晩放置し、５ｍｌのイソプロパノールを加えた。黒
色の触媒を濾別し、各相を分離した。　　有機相をＮａ
２ＳＯ４で除湿し、回転蒸発装置を使用して、３５℃、
９０ｍｂａｒで濃縮した。　　酢酸エチルの５０％を除
去した後、生成物が沈殿し始めた。

【００６８】生じた分散物を氷浴中に入れ、沈殿した白
色結晶を濾別し、次いで５０℃、５０ｍｂａｒで一晩乾
燥器内で乾燥させた。

【００６９】生成物は９０．９ｇあり、融点が８０℃で
あった。

【００７０】母液を十分に濃縮乾燥したところ、さらに
３２．２ｇの、融点７８℃の生成物が得られた。

【００７１】純粋生成物の収量は、２，２−ジメチル−
１，３−プロパンジオールの７８％になった。

【００７２】ｂ）次亜塩素酸カルシウムによる５００ｍ
ｌの三口フラスコ内で、３１．０ｇ（０．２８９モル）
の１００％の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオ
ールを、室温で１８５ｍｌのトルエン中に分散させた。 　　その後、３４．９ｇ（０．２９４モル）の９９．５
％の塩化チオニルを滴下して加えたところ、ガスが発生
した。　　反応混合物を最初は加熱し、次いで２０〜３
０℃に冷却した。　　塩化チオニルを加えた後、プロパ
ンジオールはすべて溶解した。　　トルエン相を飽和Ｎ
ａ２ＳＯ４溶液で洗浄した。

【００７３】有機相に対して０．００６ｇ（３．８・１
０−５モル）の９０％三塩化ルテニウムおよび２００ｍ
ｌの水を加えた。　　強く撹拌しながら、４３．７ｇ（
０．２０６モル）の６７．５％次亜塩素酸カルシウムを
加えた。　　冷却して、反応温度を２５〜３０℃に維持
した。 　　生じた白色分散物／乳濁液に５．７ｍｌ（６．７ｇ
、０．０６７モル）の３７％ＨＣｌを加えたところ、二
つの透明相が形成されたので、これらを分離した。　　
トルエン相をＮａ２ＳＯ４で除湿し、回転蒸発装置で濃
縮乾燥させた。　　残留物は４０．６ｇあり、必要とす
る生成物が９８．１重量％であった。　　収量は、使用
した２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールに対
して８１％であった。

【００７４】

【実施例５】塩基としてシアン化ナトリウムおよび炭酸
ナトリウムを使用する、２，２−ジメチルシクロプロパ
ンニトリルの製造 １０００ｍｌの二口フラスコに、室温で５００ｍｌ（５
５６ｇ、８．９６６モル）のエチレングリコール、４９
．９ｇ（０．３００モル）の５，５−ジメチル−１，３
，２−ジオキサチアン−２，２−ジオキシド、１５ｇ（
０．３０６モル）のシアン化ナトリウムおよび３１．８
ｇ（０．３００モル）の炭酸ナトリウムを加えた。　　
１．５時間の間にこの反応分散液２２０℃に加熱し、生
成物とエチレングリコールの混合物を留別した。

【００７５】蒸留は、エチレングリコールがもはや蒸留
分離されなくなるまで続行した。

【００７６】留出物（５０４ｇ）を新たに９０℃、１５
０ｍｂａｒで蒸留し、２１．７８ｇの生成物を得た。　
　従って収量は、使用した５，５−ジメチル−１，３，
２−ジオキサチアン−２，２−ジオキシドに対して６７
％になった。

【００７７】

【実施例６】１−シアノスピロ［４，２］ヘプタンの製
造 室温で、４０ｍｌのエチレングリコールに１．２７ｇ（
０．０２６モル）のシアン化ナトリウムおよび５．５５
ｇ（０．０２６モル）の３，５，４−ジオキサチアスピ
ロ［４，５］デカン−４，４−ジオキシドを分散させ、
１５分間、１５０℃に加熱した。　　次いで、この反応
混合物を８０℃に冷却し、５．５ｇ（０．０５２モル）
のＮａ２ＣＯ３（無水）を加えた。　　簡単な蒸留ブリ
ッジにより、浴温度２２５℃で、２２．３ｇのエチレン
グリコールを分離した。　　留出物は約１％のスピロ化
合物を含み、これはそのＭＳ−スペクトルにより、とく
にその代表的な（Ｍ−１）＋が１２０であることが確認
された。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異るものであつて
   、水素原子、分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ６アルキ
   ル基、分枝鎖の、または直鎖のＣ１〜Ｃ６アルケニル基
   をあらわすか、またはＲ１およびＲ２がＣ４〜Ｃ６シク
   ロアルキル環をあらわす。］のシクロプロパンニトリル
   誘導体の製造方法において、第一工程で、一般式【化２
   】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する。］のジ
   オールを、塩化チオニルにより、一般式 【化３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する。］の化
   合物に変換し、さらに第二工程で、一般式【化４】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する。］の化
   合物に酸化し、さらに第三工程で、シアン化合物により
   最終生成物に変換することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】　　第一工程における変換を２，２−ジメ
   チル−１，３−プロパンジオールにより行なうことを特
   徴とする請求項１の方法。
3. 【請求項３】　　第一工程における変換を、１モルのジ
   オールに対して１〜３モルの塩化チオニルにより、−１
   ０〜８０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項１ま
   たは２の方法。
4. 【請求項４】　　第二工程における酸化を、過マンガン
   酸アルカリ塩、次亜塩素酸アルカリ塩または次亜塩素酸
   アルカリ土類塩により、０〜８０℃の温度で行なうこと
   を特徴とする請求項１の方法。
5. 【請求項５】　　次亜塩素酸アルカリ塩または次亜塩素
   酸アルカリ土類塩による変換を、触媒の存在下で行なう
   ことを特徴とする請求項４の方法。
6. 【請求項６】　　第三工程における変換をシアン化アル
   カリにより、８０〜３００℃の温度で行なうことを特徴
   とする請求項１の方法。
7. 【請求項７】　　シアン化アルカリによる変換を塩基の
   存在下に行なうことを特徴とする請求項６の方法。
8. 【請求項８】　　塩基として炭酸アルカリまたは炭酸水
   素アルカリを使用することを特徴とする請求項６または
   ７の方法。
9. 【請求項９】　　プロセスを、中間工程を分けずに行な
   うことを特徴とする請求項１〜８のいずれかの方法。
10. 【請求項１０】　　一般式 【化５】 ［式中、Ｒ１およびＲ２がＣ４〜Ｃ６シクロアルキル環
    をあらわす。］のシクロプロパンニトリル誘導体。
11. 【請求項１１】　　１−シアノスピロ［４，２］ヘプタ
    ン。