FR2479192A1

FR2479192A1 - Procede de preparation de derives cyclopropaniques tetra-substitues

Info

Publication number: FR2479192A1
Application number: FR8006979A
Authority: FR
Inventors: Jacques Martel; Jean Tessier; Jean-Pierre Demoute
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1981-10-02
Also published as: GB2075497B; CH648821A5; JPS572238A; GB2075497A; NL8101526A; IT1170845B; IT8148116A0; FR2479192B1; US4501704A; DE3112265A1; HU187822B; IT8148116A1; US4401601A; CH651545A5; DE3112265C2

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES CYCLOPROPANE-1-CARBOXYLIQUE 2,2 ET 3,3 DISUBSTITUES PAR DES ALCOYLS OU DES CYCLOALCOYLS, CARACTERISE EN CE QUE L'ON FAIT REAGIR UN DERIVE ACRYLIQUE COMPORTANT UN GROUPEMENT -CN OU UN GROUPEMENT CARBONYLE OU ALCOYLOXY CARBONYLE ET UNE SULFONE, POUR OBTENIR UN COMPOSE SULFONE NON CYCLISE QUE L'ON CYCLISE A FROID, PAR ACTION D'UNE BASE PUIS RECHAUFFE ULTERIEUREMENT LE MILIEU REACTIONNEL ET SAPONIFIE EN MILIEU BASIQUE LE COMPOSE CYCLISE AINSI OBTENU.

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation

de dérivés cyclopropaniques tétra substitués.

L'invention a plus précisémment pour objet un procédé de préparation des dérivés cyclopropaniques tétrasubstitués de formule générale (I) R R

/ (I)

H dans laquelle Y représente un groupement -CN ou --OR, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentant, - soit un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone,

- - soit R1 et R2 ou R3 et R4 représentent ensemble avec l'a-

tome de carbone auquel ils sont liés un homocycle carboné comportant de 3 à 6 atomes de carbone, les deux substituants qui ne forment pas un cycle conservant les valeurs précitées,

- soit R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part, repré-

sentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un homocycle carboné comportant de 3 à 6 atomes de carbone,

caractérisé en ce que l'on met en réaction à basse températu-

re un sulfone de formule (III) R1 z -5o2--c (III) 2 2 formule dans laquelle Z représente un reste aromatique et R1 et R2 conservent les significations précitées, avec une base forte au sein d'un solvant polaire, fait réagir, à basse température ce milieu réactionnel avec un composé de formule (II)

-- - 22479192

Y dans laquelle Y représente un groupement-CN ou -L-ORA, RA représentant un radical alcoyle comportant de I à 6 atomes de carbone et R3 et R4 ont les significations précitées, isole le composé de formule (IV) z

R Y

R4 - /

H

formé intermédiairement, place ledit composé (IV) en presen-

ce d'une base forte, à basse température, en milieu polaire

et obtient après réchauffage du mélange réactionnel le compo-

sé de formule (IA)

R1 R2

R. y Y (IA)

R4/ H

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Y conservent les significa-

tions précitées et hydrolyse si désiré le composé de formule (IA), en présence d'un agent basique pour obtenir le composé de formule (IB) _ O _ - 3 -

R1 R2

R CO2H ((IB)

R// \CO2H

R H

dans laquelle R.,, R R3, et R4 conservent les significations précitées. Dans la formule des composés préparés selon le procédé le substituant Y représente un groupe-CN ou -l - OR dans le- quel le substituant R représente un radical méthyle, éthyle,

propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié, pen-

tyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaire ou ramifié, R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent un radical

méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéai-

re ou ramifié, soit R1 et R2 ou R3 et R4 représentent ensem-

ble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cyclopro-

pyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un cyclohexyle, les deux substituants qui ne forment pas un cycle conservant les valeurs précitées, soit R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part, représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cyclopropyle, un cyclobutyle, un

cyclopentyle, un cyclohexyle.

Le substituant Z de la sulfone est plus particulière-

ment un radical phényle, tolyle ou xylyle.

Le substituant Y des composés de formule (II) représen-

tent un groupement-CN ou -ORA, RA représentant un radical

méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéai-

re ou ramifié, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaire

ou ramifié.

L'invention a notamment pour objet un procédé de prepara-

tion des composés de formule générale (IA), caractérisé en ce

quel'o n'effectue pas l'isolement du composé (IV) formé in-

termédiairement. L'invention a aussi notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (I), caractérisé en ce que les substituants R1, R2, R3 et R4 sont des radicaux méthyle. - 4-

Dans des conditions préférentielles le procédé de l'in-

vention est mis en oeuvre co=me suit: - la basse température à laquelle on fait réagir le compose

de formule (II) avec le composé de formule (III) est com-

prise entre -90 C et O C,

- le solvant polaire au sein duquel on fait réagir le com-

posé de formule (II) et le composé de formule (III) est choisi dans le groupe constitué par le diméthylsulfoxyde,

le diméthoxyéthane, le diméthyl formamide, le tétrahydro-

furane, l'héxaméthylphosphorotriamide, les hydrocarbures aromatiques monocycliques, les cycloalcanes et un mélange de ces solvants, - la base forte avec laquelle on fait réagir le composé (III) et le composé (II) est choisie dans le groupe constitué par les alcoolates alcalins, les hydrures alcalins, les amidures alcalins, les aryl-lithiens et les alcoyllithiens,

- on place le composé (IV) en présence d'une base forte choi-

sie dans le groupe constitué par les alcoolates alcalins,

les hydrures alcalins, les amidures alcalins, les aryls li-

thiens et les alcoyles lithiens, à une température comprise entre -90 C et 0 C, dans un milieu polaire, choisi dans le groupe constitué par les solvants, et mélanges de solvants énumérés ci-dessus, - l'agent basique en présence duquel on hydrolyse le composé de formule (IA) est un hydroxyde alcalin, - l'hydrolyse du composé de formule (IA) est effectuée au

sein d'un solvant miscible à l'eau et notamment un alcanol.

Le procédé de l'invention présente.-l'avantage de per-

mettre d'obtenir à partir de réactifs facilement accessibles, en très peu d'étapes, les dérivés cyclopropane carboxyliques

tétra substitués, notamment les acides tétraméthyl cyclopro-

pane carboxyliques ou leurs esters d'alcoyl inférieur, ser-

vant à préparer des esters insecticides actifs.

Parmi ceux-ci citons par exemple le 2,2,3,3-tétraméthyl

cyclopropane carboxylate de 3-allyl 2-méthyl 4-oxo 2-cyclo-

pentenyle ou le 2,2,3-triméthyl 3-éthyl cyclopropane carboxy-

late de 3-allyl 2-méthyl 4-oxo 2-cyclopentenyle.

L'étape initiale de la synthèse présente de plus un carac-

tère particulièrement inattendu. En effet il est bien connu de l'homme de métier, que l'addition d'un acrylate (II) -5- fortement encombré (radicaux R3 et R4) et d'une sulfone (III) également encombrée (radicaux R1 et R2) est fort difficile

à réaliser.

Contrairement à ce que l'on pouvait craindre a priori, la réaction (II) et (III) s'effectue avec un rendement sa- tisfaisant. L'invention a pour objet en tant que produits industriels nouveaux, utiles notamment dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention les intermédiaires de formule (IV) Z

R 1

(Iv) H dans laquelle R1, R2, R3, R4, Z et y ont la signification donnée précédemment et notamment le 4-paratolyl. sulfonyl 4,3,3-triméthyl pentanoate de méthyle et le 4-paratolyl

sulfonyl 4,3,3-triméthyl pentane nitrile.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

Exemple I: Acide 2,2,3,3-tétraméthyl cyclopropane carboxy-

ligue. Stade A: 4-varatolXl sulfonZl 4_ tiLmnéthXl oentanoate de

méthyle.

On mélange 1,737 g de tolylisopropylsulfone et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -30/-40oC sous agitation et

sous atmosphère inerte et ajoute 5 cm3 d'une solution cyclo-

hexanique, 1,75 M de butyl lithium et 3 cm3 d'hexaméthyl-

phosphotriamide anhydre. Après 15 minutes d'agitation à -30/

-400C, on introduit, en 10 minutes ce mélange sur une solu-

tion, à -60/-70oC, de 1 g de diméthylacrylate de méthyle dans cm3 de tétrahydrofuranne puis agite et maintient cette température pendant 30 minutes. On verse le mélange sur une solution aqueuse, glacée, saturée de phosphate monosodique,

extrait au benzène, sèche, concentre à sec sous pression ré-

duite et obtient 2,81 g de produit brut. On le chromatogra-

phie sur silice, élue par un mélange éther de pétr1le - 6 - (eb: 40 700C) et éther éthylicue (j-1) et récupère 1,5 g de produit F = 90 C cue l'on recristallise dans l'éther

isopropylique pour isoler 1,125 g de produit pur F = 0 -

92 C. Spectre RSN (CDC13)

pics à 1,27 et 1,36 p p mn attribués aux hydrogènes des méthy-

les en position 3 et 4, pic à 2,88 p p m attribué aux hydrogènes en position 2, pic à 3,7 p p mn attribué aux hydroe-nes du méthyle (ester)

pics de 7,27 à 7,85 p p m attribués aux hydrogènes aromati-

aues. Stade B 2,2 3,3-tétra.néthyl cyclo'Dro-ane carboxXlate de méthle. On mélange 0,58 cm3 de diisopropylamine et 2 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -30/-40 C, ajoute 2,11 cm3 d'une solution cyclo1exanique 1,75 MI de butyl lithium.. Après minutes de contact, on refroidit à -60/-70 C et introduit en 10 minutes 1,048 g du produit obtenu au stade A dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et agite encore 10 minutes à cette température. On laisse la température du milieu revenir à +20/+25 C. Après une heure de contact, on verse le milieu réactionnel sur une solution aqueuse, glacée, saturée de

phosphate monosodique, extrait au n-pentane, sèche, concen-

tre à sec sous pression réduite et obtient 0,749 g de pro-

duit brut. On le purifie par chromatographie sur silice, élue par un mélange éther de pétrOle - éther éthylique (7/3) et récupère 0,293 g d'huile incolore (eb 780C sous 32 mm Hg) Spectre RMN (CDC13) pics à 1,18 et 1,25 p p m attribués aux hydrogènes des méthyles fixés sur le cyclopropane,

pic à 3,62 attribué aux hydrogènes de l'ester méthylique.

Stade C: Acide 2,29. 3,3-tétraméthyl cvcloDrouane carboxyli&ue.

On porte au reflux pendant 24 heures, sous agitation vigoureuse, 4,535 g de tétreméthylcyclopropane carboxylate de méthyle dans 55 cm3 de méthanol et 25 cm3 de soude N. A

température ambiante, on extrait le milieu réactionnel ba-

sique, au chlorure de méthylène pour éliminer les impuretés,

puis acidifie la phase aqueuse à pH1 avec de l'acide chlor-

hydrique concentré. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient

4,13 g d'acide brut que l'on recristallise dans l'éther iso-

propylique pour obtenir 3,72 g de produit Dur F = 122 C.

Snectre PMN (CDC13)

pics à 1,18 et 1,25 p p m attribués aux hydrogènes des mé-

thyles.

Exemrle II: Acide 2,2,3,3-tétraméthyl cvcloprooane carbox7-

ligue.

Stade A _: 4-_ara toll sulfonyl 433-triméthylpentane nitrile.

On mélange 1,05 cm3 de diisopropylamine et 4cm3 de tétra-

hydrofuranne, refroidit à-30/-40OC pour introduire 3,81 cm3

d'une solution à 1,75 M de butyl lithium dans le cyclohexane.

On agite pendant 10 minutes, refroidit à -60/-70 C et ajoute 1,22 g de tolyl isopropyl sulfone. Après 15 minutes de contact, le mélange réactionnel est versé, sous atmosphère inerte, en 10 minutes dans une solution, à -60/-70C, de 0,5 g

de diméthyl-acrylo-nitrile dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne.

On agite pendant 30 minutes en maintenant la température a

-60/-700C puis verse le mélange sur une solution aqueuse sa-

turée de phosphate monosodique. On extrait au benzène, sèche,

concentre à sec sous pression réduite, recristallise le ré-

sidu dans l'éther isopropylicue et isole 0,740 g de produit

F = 126 C.

Spectre RMN (CDC13)

pics à 1,23 et 1,38 p p m attribués aux hydrogènes des méthy-

les en 3 et 4, pic à 3,0 p p m attribué aux hydrogènes en position 2, pic à 2,42 p p m attribué aux hydrogènes du méthyle du tolyle,

pics de 7,28 à 7,83 p p m attribués aux hydrogènes aromatiques.

Spctre UY (éthanol)

max à 228 nm E, = 517.

Stade B: 2 2L3L3-tétraméthvl cyclopronane carbonitrile.

On mélange 2,49 cm3 de diisopropylamine et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à -30/-40 C sous atmosphère inerte et ajoute 9,15 cm3 d'une solution cyclohexanicue 1,75 M de butyl lithium. Après 10 minutes de contact, on refroidit à -60/-700C et introduit en 5 minutes, 4,068 g 4- para tolyl

sulfonyl 4,3,3-triméthylpentane nitrile dans 15 cm3 de tétra-

hydrofuranne. On agite 10 minutes à -60/-70 C puis laisse la

température revenir à +20/25 C et agite pendant une heure.

On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse, - 8 -

Z479192

glacée, saturée de phosphate monosodique, extrait au n-pen-

tane, sèche et concentre à sec sous pression réduite, puri-

fie le produit par distillation sous pression réduite et

recueille 1,064 g de produit pur (eb 12-14 mm Hg = 58-60 C.

F = +17 C.

Soectre RMN (CDCl3)

pics à 1,19 et 1,25 p p m attribués aux hydrogènes des mé-

thyles,

pic à 0,94 p p m attribué à l'hydrogène en 1.

Stade C: Acide 2233-té_traméthl CVcloDroane carboxvli-

que. On porte au reflux 577 mg de produit obtenu au stade B dans 100 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5 N et 20 cm3 de méthanol pendant 144 heures. Après refroidissement on élimine les impuretés par une extraction au chlorure de

méthylène, acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlor-

hydrique concentré jusqu'à pH1 et extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant sous pression réduite

et obtient 500 mg de produit F = 120 C.

PIVED_-C 'T- OES

1.- Procédé de préparation des dérivés cyclopropaniques tétra-

substitués de formule générale (I)

R1 R2

R

3 Y (T)

R4 / dans laquelle Y représente un groupement -CN ou -C-OR, I R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de I à 6 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentant, - soit un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, comportant de I à 4 atomes de carbone,

- soit R1 et R2 ou R3 et R4 représentent ensemble avec l'a-

- soit R1 et R2 d'une part et R3 et R4 d'autre part, repré-

sentant ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un homocycle carboné comportant de 3 à 6 atomes de carbone,

caractérisé en ce que l'on met en réaction à basse températu-

re une sulfone de formule (III) /R1

S 2 (III)

Z-SO02--H

R2 formule dans laquelle Z représente un reste aromatique et R1 et R2 conservent les significations précitées, avec une base forte au sein d'un solvant polaire, fait réagir, à basse température ce milieu réactionnel avec un composé de formule R5 (II) Y

C= C

Rx \ R4c=c% - Q _

- 10 -

dans laquelle i'. représente un groupement CI u --0u, R représentant un radical alcoyle ccportant de i à _ atomes de carbone et R et R, ont les significations précitées, isole le

2 VZV

ce d'une base forte, à basse température, en milieu polaire

et obtient après réchauffage du mélange réactionnel le com-po-

composé de formule (IV) z

S R2

R ( I)

R\

dans laquelle 21, 22, R 3, R4 et Y conservent les significa-

tiformé intermédiairement, placyse sile dsitr l composé (IV) en présen-

(),ce d'une baprse fortnce d'un agent basique mpérature, obten milieu poslaire

et obtient après réchauffage du mélange réactionnel le compo-

sé de formule (BA) R R2 R3 /o2 \I dans laquelle R1, R2, R2, R4 et YR conservent les significations tions précitées et hydrolyse si désiré le composé de formule

2.- Procédé de prSparation selon la revendication 1,, caracté-

ris) en présence d'un agn'effectue pasique pour obtlemenir ledu composé

de20(IV) formule intermR R2diairement.

3.- Procédé de préparation selon la revendication 1I ou 2, ca-

3 C02H (I)

dans laquelle R1n R2, R et conservent les s tignificati sons

des radicaux mthyle.

2.- Procédé de préparation selon la revendication 1, caracté-

risé en ce que l'on n'effectue pas l'isolement du composé

(IV) formé intermêdiairement.

3.- Procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, ca-

ractérisé en ce que les substituants R, R-2, R3 et R4 sont

des radicaux méthyle.

- 11 -

4.-Procédé de préparation selon l'une quelconque des reven-

dications I à 3, caractérisé en ce que la basse température à laquelle on fait réagir le compose de formule (II) avec-le

composé de formule (III) est comprise entre -90 C et 0 C.

5.- Procédé de préparation selonl'une quelconque des reven- dications I à 4, caractérisé en ce que le solvant polaire au sein duquel on fait réagir le composé de formule (II) et le composé de formule (III) est choisi dans le groupe constitué par le diméthylsulfoxyde, le diméthoxy éthane, le diméthyl formamide, le tétrahydrofurane, l'hexaméthylphosphorotriamide, les hydrocarbures aromatiques monocycliques, les cycloalcanes

et un mélange de ces solvants.

6.- Procédé de préparation selon l'une quelconque des reven-

dications I à 5,caractérisé en ce que la base forte; avec la-

quelle on fait réagir le composé (III) et le composé (II) est choisie dans le groupe constitué par les alcoolates alcalins,

les hydrures alcalins, les amidures alcalins, les aryl-li-

thiens et les alcoyl-lithiens.

7.- Procédé de préparation selon la revendication 3, caracté-

risé en ce que l'on place le composé (IV) en présence d'une

base forte choisie dans le groupe constitué par les alcoola-

tes alcalins, les hydrures alcalins, les amidures alcalins,

les aryls lithiens et les alcoyles lithiens, à une tempéra-

ture comprise entre -90 C et O C, dans un milieu polaire, choisi dans le groupe constitué par les solvants, et mélanges

de solvants énumérés dans la revendication 5.

8.- Procédé de préparation selon la revendication 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que l'agent basique en présence duquel on hydrolyse le composé de formule (IA) est un hydroxyde alcalin

et en ce que l'hydrolyse du composé de formule (IA) est effec-

tué au sein d'un solvant miscible à l'eau.

9.- ProcJdé de préparation selon la revendication 8, caracté-

risé en ce que le solvant miscible à l'eau est un alcanol.

10.- A titre d'intermédiaires nécessaires à l'obtention des composés de formule (I) selon l'invention, les composés de formule (IV)

- 12 -

z (Iv)

R4 H

dans laquelle R1, R2, R3, R4, Z et Y ont la signification donnée dans la revendication 1, et notamment le 4-paratolyl

sulfonyl 4,3,3-triméthyl pentanoates de méthyle et le 4-para-

tolyl sulfonyl 4,3,3-triméthyl pentane nitrile.