JPH0427995B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はダイノルフイン、特にアヘンアルカロ
イドのような麻薬性鎮痛剤及びエンケフアリン及
びβ−エンドルフイン類似物のようなペプチド鎮
痛剤に有用なダイノルフイン類似物に関する。 本発明は、デパートメント・オブ・ヘルス・ア
ンド・ヒユーマン・サービスにより審査されてい
る許可第DA−00564号及び第DA−02643号とし
て政府後援にて製造され、政府は本発明につき一
定の権利を有する。 近年発見された脳下垂体ペプチドの一種は17種
のアミノ酸を含み、一般にダイノルフインと呼ば
れる。ダイノルフインはモルモツトの回腸及びハ
ツカネズミの輸精管によくきく性質を有すること
が発見された。ダイノルフイン（１−13）及びダ
イノルフイン（１−17）の双方のシークエンスが
合成された。合成ダイノルフイン（１−13）は生
物の分析において天然に存在するペプチドと同様
な効能であることが見出だされているが、ハツカ
ネズミを用いた研究においては痛覚喪失が比較的
弱いことが示された。 フラグメントが比較的短いダイノルフイン（１
−９）と異なるダイノルフイン（１−13）が耐薬
性のない動物のアヘン及びβ−エンドルフインに
よる痛覚喪失に重要な影響を及ぼすことが報告さ
れている。この研究は、ダイノルフイン（１−
13）が他の鎮痛性オピオイド（opioid）と相互作
用しうることを示唆した。かくして、ダイノルフ
イン（１−13）はモルフインと相互作用して、耐
薬性のない動物のモルフインによる痛覚喪失を弱
めかは禁じるらしいことが近年示された。 少なくとも10個のアミノ酸（しかし13個より少
ない）を有するダイノルフインのアミド類似物と
くにダイノルフイン（１−10）アミドは、ダイノ
ルフイン、ダイノルフイン（１−13）及びダイノ
ルフイン（１−13）アミドのように、耐薬性のな
い動物の麻薬性鎮痛剤に拮抗しないことが発見さ
れた。更にダイノルフインアミド類似物は耐薬性
のある動物の沈痛効果を増強することが見出ださ
れた。加えて、ダイノルフイン（１−10）アミド
及びある種のその類似物は動物による代謝作用が
ダイノルフイン（１−13）より遅いので、治療に
は少量投与する。 ダイノルフイン（１−10）アミドを治療に使用
する場合には、麻薬性鎮痛剤に対して耐薬性のあ
る動物への投与も含まれる。麻薬性鎮痛剤、例え
ばモルフインのようなアヘンアルカロイドを、末
期癌患者のような苦痛を軽くするために鎮痛剤で
常習的に治療することを必要とする患者に少量投
与したり、メタドンのような鎮痛剤を麻薬中毒患
者の治療に少量投与しうる。この結果、呼吸の機
能低下及び便秘のような、多量の鎮痛剤で常習的
に治療することにより生ずる種々の公知の副作用
を減らすことができる。 さらに、ダイノルフインアミド類似物は鎮痛剤
による治療をやめるときにも使用しうる。 本発明のダイノルフインアミド類似物、すなわ
ちダイノルフイン（１−10）アミドは以下の構造
式で表される。 （式中、AA¹がチロシン残基、AA²及びAA³
がグリシン残基、AA⁴がフエニルアラニン残基、
AA⁵がロイシン残基、AA⁶及びAA⁷がアルギニ
ン残基、AA⁸がイソロイシン残基、AA⁹がアル
ギニン残基及びAA¹⁰がプロリン残基である） 本発明は実質的にすべての麻薬性鎮痛剤に有用
である。例えば、本発明は、モルフイン、モルフ
イン塩（例えば臭化水素モルフイン、塩酸モルフ
イン、ムチン酸モルフイン、オレイン酸モルフイ
ン、モルフインＮ−オキシド及び硫酸モルフイ
ン）及びノルモルフイン、ジアセチルジヒドロモ
ルフイン、ジアセチルモルフイン塩酸塩、コデイ
ン及びジアセチルモルフイン（ヘロイン）のよう
なモルフイン類似物のような種々のアヘンアルカ
ロイドに有用である。本発明に使用しうる他の広
く使用されている麻薬性鎮痛剤にはアルフアトロ
ジン、メタドン、メペリジン、レベリタノール、
プロポキシフエン、フエンタニル、オキシモルホ
ン、アニレリジン及びメトポンが含まれる。用途
は、エンケフアリン及びβ−エンドルフイン類似
物のようなペプチド類似物に拡張しうる。 公知のように、これらの麻薬性鎮痛剤を連続し
て使用すると習慣性又はたんでき性となり、一種
だけを使用していても他種に対して互いに耐薬性
を有するようになる。しかしながら、乱用の可能
性にもかかわらずこれらの麻薬性鎮痛剤は、苦痛
を軽くするために常習的な治療を必要とする患者
の治療に使用される。 かかる治療の用途であつても、治療はこれらの
麻薬性鎮痛剤に対する耐薬性を増すので、苦痛を
軽減するのに必要とされる服用量は増加する。次
いで望ましくない副作用が増大し、麻薬性鎮痛剤
の服用量も増大し常習的となる。 実務及び政府は、製薬の鎮痛性を人間について
調べる前に小さなげつ歯類の動物及び／又はサル
についてまず研究することを必要とするので、麻
薬性鎮痛剤の拮抗作用及び依存性を生じさせる性
質は人間の他に種々の哺乳動物について研究し得
るし、されている。しかしながら、今日まで人間
以外の哺乳動物においてモルフイン様の性質を有
するすべての薬は人間においてもモルフイン様の
性質を有することがみいだされ、種々の鎮痛剤に
関する分析は、人間において予想される性質を広
く受けいれる動物について行なわれた。 本発明の化合物を治療用に使用する場合には麻
薬性鎮痛剤、好ましくはアヘンアルカロイドと組
合せてもよい。もし注がなければ、「ダイノルフ
イン」という用語は単独では天然に存在する又は
合成したヘプタカベプチドを意味し、（１−10）
又は（１−13）のような表示を有する「ダイノル
フイン」という用語は天然に存在するヘプタカペ
プチドの10個のアミノ酸（例えばタイノルフイン
（１−10））又は天然に存在するヘプタデカペプチ
ドの13個のアミノ酸のシークエンスを有するポリ
ペプチドを意味する。 ダイノルフインの１，13アミノ酸、すなわちダ
イノルフイン（１−13）のシークエンスは以下の
とおりである。 TYR_１−GLY_２−GLY_３−PHE_４−LEU_５−ARG_６−
ARG_７−ILE_８−ARG_９−PRO_１０−LYS_１１−LEU_１２−LY
S_１３ Ｎ末端はLeu−エンケフアリン（１−５のアミ
ノ酸）を含み、Ｃ末端不加物（６−13のアミノ
酸）が付いている。Leu−エンケフアリンを含む
ことは、活性のために生物学上の「自動指向装
置」として必要とされており、Leu−エンケフア
リンを越える付加物の長さは効能上重要ではない
とされている。 本発明の新規のダイノルフインポリペプチドア
ミド類似物は、10個のアミノ酸を有するように合
成され、耐薬性のない動物において麻薬鎮痛剤の
効力を増強させることも拮抗させることもない点
でダイノルフイン及びダイノルフイン（１−13）
とは異なる。耐薬性のある動物においては、この
類似物は麻薬性鎮痛剤の効力を増強させる点にお
いてダイノルフイン（１−13）より一層効力があ
り選択的である。 本発明のダイノルフイン（１−10）アミドと比
較し耐薬性のある動物に対しての麻薬性鎮痛剤の
効力の増強作用は弱いが増強作用を有し、耐薬性
のない動物の麻薬性鎮痛剤に拮抗しない新規なダ
イノルフインアミド類似物は下記の式で表され
る。 TYR_１−GLY_２−GLY_３−PHE_４−LEU_５−ARG_６−
ARG_７−LYS_８−ARG_９−PRO_１０ 但し、末端のプロリンのカルボニル炭素はアミ
ド化されている（本明細書中では「構造式１類似
物」と呼ぶ）。 TYR_１−GLY_２−GLY_３−PHE_４−LEU_５−ARG_６−
ARG_７−LEU_８−ARG_９−PRO_１０ 但し、末端のプロリンのカルボニル炭素はアミ
ド化されている（本明細書中では「構造式２類似
物」と呼ぶ）。 調製に関しては以下の例により説明する。 例 Boc−Pro−BHA（ベンズヒドリルアミン）樹
脂（2mM／4.5ｇの樹脂）の固体支持体上でダイ
ノルフイン（１−10）−NH₂を合成した。ペニン
シユラ（Peninsula）マニユアル固相ペプチド合
成機でメリフアイド（Merrified）手順を用い、
対応するBocで保護したアミノ酸をそれぞれBoc
−Pro−BHa樹脂上に加えた。Arg（Tos）、Ile、
Arg（Tos）、Arg（Tos）、Leu、Phe、Gly、Gly
及びTyr（Ｏ−Br−Ｚ）。保護したアミノ酸を
各々5.0モル過剰量使用した。準定量ニンヒドリ
ン試験によりカツプリング反応の成功を調べた。
Boc−Pro−BHA樹脂にBoc保護アミノ酸をカツ
プリングさせるのに以下の工程を用いた。 １ CH₂Cl₂で洗浄（３×100ml）。 ２ １％のインドールとTFAの33％CH₂Cl₂溶液
とで予備洗浄（１×100ml）。 ３ １％のインドールとTFAの33％CH₂Cl₂溶液
とで脱保護（１×100ml）20分。 ４ CH₂Cl₂で洗浄（１×100ml）。 ５ EtOHで洗浄（１×100ml）。 ６ CH₂Cl₂で洗浄（２×100ml）。 ７ Et₃Nの10％CH₂Cl₂溶液で予備洗浄（１×
100ml）。 ８ Et₃Nの10％CH₂Cl₂溶液で中和（１×100ml）
10分。 ９ CH₂Cl₂で洗浄（３×100ml）。 10 保護されたアミノ酸（5.0モル過剰）のDMF
（10ml）及びCH₂Cl₂（50ml）溶液を添加した。 11 DCCのCH₂Cl₂溶液（0.5M、20ml）を添加
し、反応時間を３時間までとした。 12 CH₂Cl₂で洗浄（３×100ml）。 得られる保護されたBoc−Tyr（Ｏ−Br−Ｚ）−
Gly−Gly−Phe−Leu−Arg（Tos）−Arg（Tos）
−Ile−Arg（Tos）−Pro−BHA樹脂を、TFAの
33％CH₂Cl₂、CH₂Cl₂及びメタノール溶液で十分
洗浄した。真空下で一昼夜乾燥した後、０℃にお
いて１時間アニソール（樹脂１ｇ当り３ml）の存
在下でHF（樹脂１ｇ当り30ml）によりペプチド
樹脂を分解した。反応混合物を真空下で乾燥して
無水エーテルで洗浄した。所望のペプチドを10％
の酢酸に溶解し、樹脂を瀘過した。濾液を凍結乾
燥して粗ダイノルフイン（１−10）−NH₂とし
た。このペプチドを溶出溶媒としてｎ−BuOH：
ピリジン：H₂O（11：５：３）を用いた分配クロ
マトグラフイー及びCMイオン交換クロマトグラ
フイーにより精製して純粋なダイノルフイン（１
−10）−NH₂を得た。 得られたダイノルフイン（１−10）アミドの物
性は以下の通りである。 外観：無色、非晶質顆粒又は粉末 分子量：1232.71 薄層クロマトグラフイー： Rf＝0.80（担体：セルロースＦ、展開溶媒：ｎ
−ブタノール；ピリジン：酢酸：水＝15：
10：３：12） Rf＝（担体：セルロースFc、展開溶媒：ｎ−
ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝21：12：
２：15） Rf＝0.76（担体：シリカFm、展開溶媒：ｎ−ブ
タノール：ピリジン：酢酸：水＝15：15：
３：12） 電気泳動： Rf＝0.90（アルギニンに関連）［ホワツトマン
（Whatman）3MM、PH3.5（ピリジン：アセ
トン）、1500V、１時間］ アミノ酸分析： 実験値（理論値） Pro 1.02 (1) Gly 1.96 (2) Ile 0.98 (1) Leu 1.04 (1) Tyr 1.00 (1) Phe 1.02 (1) NH₃ 1.29 (1) Arg 3.01 (3) 本発明の実施に関する最高の態様は、ダイノル
フイン（１−10）アミド又は本発明の類似物の患
者への投与及び麻薬性鎮痛剤の投与を含み、ダイ
ノルフイン（１−10）アミド又はその類似物の投
与は麻薬性鎮痛剤の投与後少なくとも約30分以内
である。好ましくは投与は同時に混合して実施、
麻薬性鎮痛剤はモルフイン、モルフイン類似物、
又はモルフイン塩、又はその他のペプチド鎮痛剤
である。 麻薬性鎮痛剤がモルフインであり、耐薬性のな
い患者に投与する場合には、通常の投与量は体重
を約70Kgと仮定すると約５mg程度を静脈内に注射
する。鎮痛剤と共に投与されるダイノルフイン
（１−10）アミド及びその類似物の適する投与量
は、体重１Kg当り約60〜200μｇとされている。
ダイノルフイン（１−10）アミド又はその類似物
はもともと耐薬性のない動物の麻薬性鎮痛剤を増
強しない（拮抗もしない）けれども、患者が苦痛
を軽くするために麻薬性鎮痛剤による治療を継続
するに従つて治療期間中十分な痛覚喪失を得るの
に必要な麻薬性鎮痛剤の量は、それと共にダイノ
ルフイン（１−10）アミド又はその類似物を使用
しない場合よりずつと少なくなるであろう。その
結果、繰返し多量の麻薬性鎮痛剤を投与すること
に伴う種々の望ましくない副作用を軽減しうる。 耐薬性のある患者の投与量は以下のようにして
決定しうる。患者の痛覚喪失に十分な、麻薬性鎮
痛剤第１の、即ち十分な投与量を決定する。しか
しながら、十分な投与量を投与するかわりに予め
決めた投与量の麻薬性鎮痛剤を投与する。この予
め決めた第２の投与量は、患者の痛覚喪失に十分
な麻薬性鎮痛剤の量より少ない。実際に投与され
た麻薬性鎮痛剤の投与量をダイノルフイン（１−
10）アミド又はその類似物で補う。補足の投与量
は、好ましくは麻薬性鎮痛剤を単独で投与した場
合の痛覚喪失の程度と実質的に同等の痛覚喪失を
動物内に生じるのに十分な程度である。 前述の内容から判るように、第１の十分な投与
量、それより少ない第２の投与量、及び補足の投
与量は患者の麻薬性鎮痛剤に対する特定の耐性レ
ベルに依存して変化し、通常治療する医師により
決定される。 本発明の実施に関する最高の態様は投与量当り
の投与される麻薬性鎮痛剤の量を減少させるため
に本発明の化合物を麻薬性鎮痛剤と組合せて使用
するけれども、別の治療法として、常用者の実質
的ブロツク禁断症状に対する治療もあるとされて
いる。 本発明を説明するために以下に実験法、物質及
び結果を記載する。しかしながら本発明の範囲内
の他の面、利点及び変種も、本発明に関係する当
業者には明らかであろう。 20乃至25ｇのオスのシモネセン（simonesen）
ICRハツカネズミ（Gilroy，CA）を実験前に少
なくとも一日家に入れておき、５日以内に使用し
た。各ハツカネズミは１回だけ使用した。 痛覚喪失は、J.Pharmac.Exp.Ther.第72巻第74
頁乃至第79頁（1941年）デイ・アムール及びスミ
ス（D′Amour＆Smith）のテイル・フリツク
（tail−flick）法、すなわちJ.Pharmac.Exp.
Ther.第190巻第395乃至第400頁（1974年）のツ
ルネイ及びタケモリ（Tulunay＆Takemori）に
より修正された方法により測定した。ED₅₀（例え
ば、試験群の50％の有効投与量）の測定では、反
応時間が有意に増加することを示す終点を確定す
ることにより動物の応答を定量した。終点は、分
析に使用する全ての動物の対称標準平均反応時間
の3SD（例えば標準偏差）より大きい個々の動物
の反応時間の増加であつた。通常の対照標準平均
反応時間は3.1±0.05秒であつた。尾の損傷を回
避するために反応時間が10秒を越えた時には、応
答しない動物が熱の刺激から除去された。 特に示さない限り、麻薬は試験前30分に注射し
た。モルフインは皮下に注射し、ポリペプチドは
４mlの塩中に溶かし、大脳室内に（i.c.v.）注射
した。動物を２群に分けた。一方はモルフイン耐
薬性（例えば常習者）であり、もう一方は耐薬性
のないもの（例えば常習者でない）である。耐性
は、J.Pharmac.Exp.Ther.第167巻第１頁乃至第
８頁（1969年）記載のウエイ（Wey）らの方法
により皮下に75mgベースのモルフインペレツトを
移植することにより一方のグレープの各患者に確
立された。ペレツトを移植後72時間で除去し、６
時間後にモルフインの耐性についてハツカネズミ
を調べた。 各投与量−応答曲線及び各治療のED₅₀値を決
定するためにモルフイン耐薬性群及びもう一方の
耐薬性のない群から少なくとも30匹の動物を使用
した。J.Pharmac.Exp.Ther.第96巻第99頁乃至第
113頁（1949年）記載のリツチフイールド及びウ
イルコクソン（Litchfield＆Wilcoxon）の方法に
よりED₅₀値、その95％信頼限界及び２つのED₅₀
値間の有効性比の重要性を決定した。 これらの実験に使用した薬品は、モルフインス
ルフエート（マリンクロツト・ケミカル・ワーク
ス、セントルイス、ミズーリー州
（Mallinckrodt Chemical Works，St.Louis，
MO）及びβ−エンドルフイン［サルク・インス
テイテユート、サンジエゴ、カリフオルニア州
（Salk Institute，San Diego，CA）のドクタ
ー・エヌ・リング（Dr.N.Ling）から寄贈］であ
つた。 以下の例及び例は、モルフイン耐薬性群の
動物においてダイノルフイン（１−13）とモルフ
イン及びβ−エンドルフインとの組合わせによる
痛覚喪失について説明する。例は例及びと
の比較のために記載する。 ダイノルフイン（１−13）は例乃至におい
ては大脳室内に投与したけれども、対応する投与
量を静脈内又は皮下に投与しても同様な結果が得
られた。 例 90匹以上のモルフイン耐薬性動物に、種々の量
のモルフインスルフエートを単独又は種々の量の
ダイノルフイン（１−13）の大脳室内存在下、皮
下注射し、痛覚喪失について調べた。３種の容量
−応答曲線（各々少なくとも30匹の動物から決定
した）、すなわちダイノルフイン（１−13）を投
与しないもの１種、ダイノルフイン（１−13）を
モルフインと共に投与したもの２種から試験結果
を以下のデーターにまとめた。

【表】 上記の試験結果から判るように、ダイノルフイ
ン（１−13）は耐薬性のある動物のモルフイン効
果を増強した。かくしてモルフインのED₅₀は10μ
ｇのダイノルフイン（１−13）の存在下では約60
（mg／Kg）から約29（mg／Kg）へ、20μｇのダイノ
ルフイン（１−13）の存在下では約60（mg／Kg）
から約18（mg／Kg）にシフトした。 例 90匹以上のモルフイン耐薬性動物に、種々の量
のβ−エンドルフインを単独又は種々の量のダイ
ノルフイン（１−13）の大脳室内存在下、大脳室
内に処理し、痛覚喪失について調べた。３種の投
与量−応答曲線（各々は少なくも30匹の動物から
決定した）、すなわちダイノルフイン（１−13）
を投与しないもの１種、ダイノルフイン（１−
13）をβ−エンドルフインと共に投与したもの２
種からの試験結果を以下のデーターにまとめた。

【表】 上記の試験結果から判るように、ダイノルフイ
ン（１−13）はβ−エンドルフインの効果を増強
した。かくしてβ−エンドルフインのED₅₀はそ
れぞれ10及び20μｇのダイノルフイン（１−13）
の存在下で約2.25μｇ／ハツカネズミi.c.v.から約
1.00及び約0.55μｇ／ハツカネズミにシフトした。 比較のために以下の例は耐薬性のない群の動
物においてダイノルフイン（１−13）とモルフイ
ンを組合せた効果による痛覚喪失について説明す
る。 例 90匹以上の耐薬性のない動物に、モルフインス
ルフエートを単独又は種々の量のダイノルフイン
（１−13）の大脳室内存在下、皮下注射し、痛覚
喪失について調べた。３種の投与量−応答曲線
（各々は少なくとも30匹の動物から決定した）、す
なわちモルフインを投与したもの１種、ダイノル
フイン（１−13）をモルフインと共に投与したも
の２種からの試験結果を以下のデーターにまとめ
た。

【表】 上記の試験結果から判るように、ダイノルフイ
ン（１−13）は投与量に関してモルフインの痛覚
喪失を抑制し、モルフイン−応答曲線は右側にシ
フトした。かくしてて、皮下に投与されたモルフ
インのED₅₀はそれぞれ10及び20μｇのダイノルフ
イン（１−13）の存在下で約4.9mg／Kgから約8.4
及び約14.5mg／Kgにシフトした。 大脳室内β−エンドルフインによる痛覚喪失に
関しても同様な効果が観察された。しかしなが
ら、40μｇ以下のダイノルフイン（１−９）、又
は80μｇ以下のダイノルフイン（６−13）は同様
な実験におけるモルフインによる痛覚喪失の抑制
が不活性であつた。 例と例及びのデーターの比較から判るよ
うに（例の耐薬性のない動物におけるように）
モルフインによる痛覚喪失は抑制されるかわり
に、モルフインへの耐薬性のある動物に投与され
たダイノルフインはモルフインの効果を増強し
た。50μｇ／ハツカネズミ以下のダイノルフイン
は痛覚喪失の効力を示さないので、モルフイン
ED₅₀のシフトはダイノルフイン自体の効果によ
るものではなかつた。β−エンドルフインによる
痛覚喪失についても同様な結果が得られた。モル
フイン及びβ−エンドルフインの双方の場合と
も、増強効果は投与量と関連した。 以下の例は耐薬性のない動物におけるダイノ
ルフイン（１−10）アミド及びモルフインの効果
を説明する。 例 少なくとも30匹の耐薬性のない動物の群に、モ
ルフインスルフエートを単独又は種々の量のダイ
ノルフイン（１−10）アミド又はダイノルフイン
（１−13）アミドの存在下で皮下に注射した。 少なくとも30匹の耐薬性のない動物の別の一群
についても同じ治療を繰返し、結果を確かめるた
めにシングル−ブラインド（single−blind）実
験も行つた。

【表】 上記の試験結果から判るように、ダイノルフイ
ン（１−10）アミドはモルフイン曲線をシフトさ
せず、耐薬性のない動物において拮抗効果も増強
効果もなかつた。このことは耐薬性のない動物に
関するダイノルフイン（１−13）アミドの効果と
対照的である。 以下の例は、耐薬性のある動物におけるモル
フインによる痛覚喪失に関するダイノルフイン
（１−10）アミド、構造式１類似物、構造式２類
似物及びアミド化ダイノルフイン（１−13）の効
果を示す。 例 少なくとも30匹の耐薬性のある動物の群に、モ
ルフインスルフエートを単独又は本発明のダイノ
ルフインアミド類似物の存在下で皮下に注射し
た。更に、ダイノルフイン（１−13）アミドを合
成し、比較実験を行つた。 少なくとも30匹の耐薬性のある動物の別の一群
に同様な治療を行ない、結果を確かめるためにシ
ングル−ブラインド実験を行つた。

【表】 上記の結果から判るように、ダイノルフイン
（１−10）アミドは耐薬性の動物におけるモルフ
インによる痛覚喪失を非常に増強した（例えば、
モルフイン−応答曲線を左側にシフトした）。構
造式１及び２類似物も増強効果を示したが、その
程度は小さかつた。 耐薬性のある動物においては、ダイノルフイン
（１−13）アミドも痛覚喪失を増強した。 ハツカネズミの輸精管の激痛の抑制に関する別
の実験において、ダイノルフイン（１−10）アミ
ドはダイノルフイン（１−13）より効能があるこ
とが示された（ダイノルフイン（１−10）アミド
のIC₅₀は0.24nMで、ダイノルフイン（１−13）
のIC₅₀は3.9nM）。２つのオピオイドペプチドに
ついて示された分析を結合すると、ピコモル濃度
においてはジヒドロモルフイン（DHM）結合を
増大させるがナノモル濃度においてはDHM結合
を置換するのと同様な面を有する（ダイノルフイ
ン（１−10）アミドのIC₅₀は5nM）。しかしなが
ら、ハツカネズミのテイル・フリツク分析におい
ては、ダイノルフイン（１−10）アミドはモルフ
インよる痛覚喪失に一層選択的な作用を示す。 つまり、ダイノルフイン（１−10）アミドはそ
れ自体では（痙攣及び同様な挙動をおこすほど多
量に投与させなければ）有意な痛覚喪失活性を示
さないが、耐薬性のない動物においてモルフイン
を増強も拮抗もしない点でダイノルフイン（１−
13）とは異なる。一方、耐薬性のある動物におい
てはダイノルフイン（１−10）アミドはダイノル
フイン（１−13）より一層よく効き、選択性のあ
る類似物であると思われる。 本発明は、特定の実施例に関連させて記載した
が、更に変種も可能あることが理解されよう。そ
してこの用途は一般に本発明の原理に従い、本発
明が関係する技術の既知すなわち従来からの実施
の範囲内及び前述の本質的な特徴に適用しうるよ
うな、及び本発明の範囲及び特許請求の範囲内の
本開示からの逸脱を含む本発明の変種、用途又は
応用も網羅するつもりである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （式中、AA¹がチロシン残基、AA²及びAA³
   がグリシン残基、AA⁴がフエニルアラニン残基、
   AA⁵がロイシン残基、AA⁶及びAA⁷がアルギニ
   ン残基、AA⁸がイソロイシン残基、AA⁹がアル
   ギニン残基及びAA¹⁰がプロリン残基である）で
   表されるダイノルフイン（１−10）アミド。