JPH04282315A - アミノグリコシドにより誘発される腎毒性が実質的に減少されたアミノグリコシド組成物 - Google Patents
アミノグリコシドにより誘発される腎毒性が実質的に減少されたアミノグリコシド組成物Info
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- JPH04282315A JPH04282315A JP3282770A JP28277091A JPH04282315A JP H04282315 A JPH04282315 A JP H04282315A JP 3282770 A JP3282770 A JP 3282770A JP 28277091 A JP28277091 A JP 28277091A JP H04282315 A JPH04282315 A JP H04282315A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【発明の背景・発明が解決しようとする課題】アミノグ
リコシド例えばゲンタマイシン、アミカシン、カナマイ
シン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイ
シン、トブラマイシン等およびそれらの塩例えば硫酸塩
はよく知られた化合物であり、典型的には宿主例えば哺
乳動物において治療剤として、例えば抗生物質、抗菌剤
等として使用されている。アミノグリコシドがこのよう
な宿主例えばヒトのような哺乳動物の治療に使用される
際には、腎毒性副反応を一般に生起させるということは
、よく知られたことである。この腎毒性はしばしば致命
的であることが判明しているが、ごく最小限度では例え
ば抗生物質としてのアミノグリコシド化合物の使用が有
利であることも証明されている。腎毒性を減少させるア
ミノグリコシド組成物または腎毒性副作用を減少させる
手法が所望されかつ必要とされている。
リコシド例えばゲンタマイシン、アミカシン、カナマイ
シン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイ
シン、トブラマイシン等およびそれらの塩例えば硫酸塩
はよく知られた化合物であり、典型的には宿主例えば哺
乳動物において治療剤として、例えば抗生物質、抗菌剤
等として使用されている。アミノグリコシドがこのよう
な宿主例えばヒトのような哺乳動物の治療に使用される
際には、腎毒性副反応を一般に生起させるということは
、よく知られたことである。この腎毒性はしばしば致命
的であることが判明しているが、ごく最小限度では例え
ば抗生物質としてのアミノグリコシド化合物の使用が有
利であることも証明されている。腎毒性を減少させるア
ミノグリコシド組成物または腎毒性副作用を減少させる
手法が所望されかつ必要とされている。
【０００２】
【発明の要旨】本発明はアミノグリコシドにより誘起さ
れる腎毒性を減少させるアミノグリコシド組成物に関す
る。さらに詳しく云えば、本発明は前記アミノグリコシ
ド並びに（ａ）式Ｉ
れる腎毒性を減少させるアミノグリコシド組成物に関す
る。さらに詳しく云えば、本発明は前記アミノグリコシ
ド並びに（ａ）式Ｉ
【化５】
で表される適当な７−（オキソアルキル）−１，３−ジ
アルキルキサンチン、（ｂ）式ＩＩ
アルキルキサンチン、（ｂ）式ＩＩ
【化６】
（上記各式中、Ｒ１〜Ｒ５は後記で定義される種々の置
換基である）で表されるキサンチンおよび（ｃ）これら
の適当な混合物からなる群より選択される化合物を含有
する前記組成物に関する。
換基である）で表されるキサンチンおよび（ｃ）これら
の適当な混合物からなる群より選択される化合物を含有
する前記組成物に関する。
【０００３】さらに詳しく云えば、本発明は宿主例えば
哺乳動物を（ａ）式Ｉの化合物、（ｂ）式ＩＩの化合物
および（ｃ）これら化合物の適当な混合物からなる群よ
り選択される化合物で処置することにより、アミノグリ
コシドで誘起される該宿主の腎毒性を阻止または減少さ
せる手法を提供する。
哺乳動物を（ａ）式Ｉの化合物、（ｂ）式ＩＩの化合物
および（ｃ）これら化合物の適当な混合物からなる群よ
り選択される化合物で処置することにより、アミノグリ
コシドで誘起される該宿主の腎毒性を阻止または減少さ
せる手法を提供する。
【０００４】
【従来の技術】アミノグリコシド例えば（ａ）ストレプ
トマイシン；（ｂ）ネチルマイシンおよび米国特許第４
，０２９，８８２号に記載の１−Ｎ−アシル−４，６−
ジ（アミノグリコシル）アミノシクリトール類並びに米
国特許第４，００２，７４２号に記載の１−Ｎ−アルキ
ル−４，６−ジ（アミノグリコシル）−１，３−ジアミ
ノシクリトール類；（ｃ）ネオマイシン；（ｄ）カナマ
イシン（カナマイシンＡとしても知られている）、カナ
マイシンＢおよびカナマイシンＣ；（ｅ）ゲンタマイシ
ン例えばゲンタマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ１ａおよびゲン
タマイシンＡ；（ｆ）トブラマイシンまたはネブラマイ
シン例えば米国特許第３，６９１，２７９号に記載のネ
ブラマイシンＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩおよび（ｇ）ア
ミカシンおよび米国特許第３，７８１，２６８号に記載
の１−〔Ｌ−（−）−Ｙ−アミノ−α−ヒドロキシブチ
リル〕カナマイシンＡおよびＢ並びに前記のいずれかの
薬学的に許容しうる塩例えば硫酸塩を宿主例えば哺乳動
物に投与すると、このように処置された宿主に急性腎不
全を伴った腎毒性を誘起させることは知られている。
トマイシン；（ｂ）ネチルマイシンおよび米国特許第４
，０２９，８８２号に記載の１−Ｎ−アシル−４，６−
ジ（アミノグリコシル）アミノシクリトール類並びに米
国特許第４，００２，７４２号に記載の１−Ｎ−アルキ
ル−４，６−ジ（アミノグリコシル）−１，３−ジアミ
ノシクリトール類；（ｃ）ネオマイシン；（ｄ）カナマ
イシン（カナマイシンＡとしても知られている）、カナ
マイシンＢおよびカナマイシンＣ；（ｅ）ゲンタマイシ
ン例えばゲンタマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ１ａおよびゲン
タマイシンＡ；（ｆ）トブラマイシンまたはネブラマイ
シン例えば米国特許第３，６９１，２７９号に記載のネ
ブラマイシンＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩおよび（ｇ）ア
ミカシンおよび米国特許第３，７８１，２６８号に記載
の１−〔Ｌ−（−）−Ｙ−アミノ−α−ヒドロキシブチ
リル〕カナマイシンＡおよびＢ並びに前記のいずれかの
薬学的に許容しうる塩例えば硫酸塩を宿主例えば哺乳動
物に投与すると、このように処置された宿主に急性腎不
全を伴った腎毒性を誘起させることは知られている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば処置され
ている宿主例えば哺乳動物にこのような腎毒性を誘起さ
せるいずれかのアミノグリコシドを、選択された適当な
キサンチンと合一するか、または該アミノグリコシド処
置の哺乳動物をこのような適当なキサンチンで処置する
と、誘起された腎毒性を阻止するかまたは実質的に減少
させるということが発見された。適当なキサンチンは式
Ｉ
ている宿主例えば哺乳動物にこのような腎毒性を誘起さ
せるいずれかのアミノグリコシドを、選択された適当な
キサンチンと合一するか、または該アミノグリコシド処
置の哺乳動物をこのような適当なキサンチンで処置する
と、誘起された腎毒性を阻止するかまたは実質的に減少
させるということが発見された。適当なキサンチンは式
Ｉ
【化７】
を有する化合物である。式（Ｉ）における置換基Ｒ１お
よびＲ２は同一または相異なっていて、独立して２〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基、
シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状アルコキシアル
キル基およびヒドロキシアルキル基からなる群より選択
される。置換基Ａはメチル基で置換されうる４個までの
炭素原子を有する炭化水素基を示す。式Ｉの適当な化合
物の一つは１，３−ジ−ｎ−ブチル７−（２−オキソプ
ロピル）キサンチンである。ここでは略記“ＤＢＯＰＸ
”としても称される該化合物は下記の式ＩＩＩ
よびＲ２は同一または相異なっていて、独立して２〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基、
シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状アルコキシアル
キル基およびヒドロキシアルキル基からなる群より選択
される。置換基Ａはメチル基で置換されうる４個までの
炭素原子を有する炭化水素基を示す。式Ｉの適当な化合
物の一つは１，３−ジ−ｎ−ブチル７−（２−オキソプ
ロピル）キサンチンである。ここでは略記“ＤＢＯＰＸ
”としても称される該化合物は下記の式ＩＩＩ
【化８】
を有する。
【０００６】また、或る選択されたアミノグリコシドが
誘起する腎毒性作用の阻止または減少は下記式ＩＩ
誘起する腎毒性作用の阻止または減少は下記式ＩＩ
【化
９】 〔式中Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方は式（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３（ここでＲ６は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基でありそしてｎは２
〜５の整数である）の第３アルコール官能基を有する分
枝鎖状ヒドロキシアルキル基であり、場合により存在し
うる他方のＲ３またはＲ４は水素原子であるかまたは６
個までの炭素原子を有し、その炭素鎖が２個までの酸素
原子により中断されうるかまたは１個のオキソ基もしく
は２個までのヒドロキシル基で置換されうる脂肪族炭化
水素基Ｒ７でありそしてＲ５は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基である〕で表される第２の適当なキサン
チンで成就されうる。
９】 〔式中Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方は式（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３（ここでＲ６は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基でありそしてｎは２
〜５の整数である）の第３アルコール官能基を有する分
枝鎖状ヒドロキシアルキル基であり、場合により存在し
うる他方のＲ３またはＲ４は水素原子であるかまたは６
個までの炭素原子を有し、その炭素鎖が２個までの酸素
原子により中断されうるかまたは１個のオキソ基もしく
は２個までのヒドロキシル基で置換されうる脂肪族炭化
水素基Ｒ７でありそしてＲ５は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基である〕で表される第２の適当なキサン
チンで成就されうる。
【０００７】化合物ＩＩは選択されたアミノグリコシド
と合一して治療組成物を形成しうるか、または化合物Ｉ
Ｉは治療すべき宿主または患者に別々に投与されうる。
と合一して治療組成物を形成しうるか、または化合物Ｉ
Ｉは治療すべき宿主または患者に別々に投与されうる。
【０００８】アミノグリコシドで誘起される腎毒性を阻
止または減少させる一般式ＩＩの化合物の例としては式
止または減少させる一般式ＩＩの化合物の例としては式
【化１０】
（これは以下“ＨＷＡ４４８”と称する）の化合物およ
び式
び式
【化１１】
の化合物がある。
【０００９】一般式ＩＩのその他のいくつかの化合物は
、それらのＲ置換基が下記のとおりである化合物である
。
、それらのＲ置換基が下記のとおりである化合物である
。
【００１０】
【表１】
【００１１】化合物ＩおよびＩＩから選択されるキサン
チンまたはキサンチン混合物は、そのような誘起特性を
示すアミノグリコシドにより誘起される、腎毒性作用ま
たは腎毒性を阻止または減少させるのに有効な量で用い
られる。
チンまたはキサンチン混合物は、そのような誘起特性を
示すアミノグリコシドにより誘起される、腎毒性作用ま
たは腎毒性を阻止または減少させるのに有効な量で用い
られる。
【００１２】以下に本発明で用いる化合物を詳記し、そ
の製造方法を示す。
の製造方法を示す。
【００１３】本発明では前記式（Ｉ）で表される７−（
オキソアルキル）−１，３−ジアルキルキサンチンが使
用される。ＤＢＯＰＸは該キサンチンの１種であるが、
多数のその他の化合物例えば７−（３−オキソブチル）
−１，３−ジ−ｎ−ブチルキサンチンも用いることがで
きる。例えば式（Ｉ）のキサンチンはその他のアルキル
基によりまたはアルコキシ基によりまたはヒドロキシア
ルキル基により置換されうる。適当なアルキル基として
は分枝鎖および直鎖状の基例えばエチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アミル、ヘキシル等をあげることができる。アルコ
キシ置換のアルキル基は合一されたアルコキシおよびア
ルキル基中に２〜６個の炭素原子を有する分枝鎖および
直鎖状の基であり、その例としてはメトキシメチル、ア
ミロキシメチル、メトキシエチル、ブトキシエチル、プ
ロポキシプロピル等をあげることができる。ヒドロキシ
アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、例えばヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
ヒドロキシヘキシル等である。
オキソアルキル）−１，３−ジアルキルキサンチンが使
用される。ＤＢＯＰＸは該キサンチンの１種であるが、
多数のその他の化合物例えば７−（３−オキソブチル）
−１，３−ジ−ｎ−ブチルキサンチンも用いることがで
きる。例えば式（Ｉ）のキサンチンはその他のアルキル
基によりまたはアルコキシ基によりまたはヒドロキシア
ルキル基により置換されうる。適当なアルキル基として
は分枝鎖および直鎖状の基例えばエチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、アミル、ヘキシル等をあげることができる。アルコ
キシ置換のアルキル基は合一されたアルコキシおよびア
ルキル基中に２〜６個の炭素原子を有する分枝鎖および
直鎖状の基であり、その例としてはメトキシメチル、ア
ミロキシメチル、メトキシエチル、ブトキシエチル、プ
ロポキシプロピル等をあげることができる。ヒドロキシ
アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、例えばヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
ヒドロキシヘキシル等である。
【００１４】前記式（Ｉ）においてＡにより示される炭
化水素基は二価の飽和脂肪族炭化水素基すなわちメチレ
ン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンであ
り、これはカルボニル基に隣接する炭素上においてメチ
ルで置換されうる。このようなメチル置換された基には
エチリデン、１，２−プロピレンおよび１，３−ブチレ
ン基がある。
化水素基は二価の飽和脂肪族炭化水素基すなわちメチレ
ン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンであ
り、これはカルボニル基に隣接する炭素上においてメチ
ルで置換されうる。このようなメチル置換された基には
エチリデン、１，２−プロピレンおよび１，３−ブチレ
ン基がある。
【００１５】〔本発明化合物の製造方法〕本発明で用い
られる式（Ｉ）の化合物は知られた技法によって合成さ
れうる。例えば該化合物は高められた温度で、場合によ
り溶媒の存在下で式ＩＶ
られる式（Ｉ）の化合物は知られた技法によって合成さ
れうる。例えば該化合物は高められた温度で、場合によ
り溶媒の存在下で式ＩＶ
【化１２】
（式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）の対応し
て置換された１，３−ジアルキルキサンチンを式ＶＨ２
Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−ＣＨ３ （Ｖ）に相当する
α，β−不飽和メチルケトンと反応させることにより製
造されうる。式（Ｖ）の置換基Ｒは水素またはメチル基
を示す。該反応はアルカリ性媒体中で実施されうる。
て置換された１，３−ジアルキルキサンチンを式ＶＨ２
Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−ＣＨ３ （Ｖ）に相当する
α，β−不飽和メチルケトンと反応させることにより製
造されうる。式（Ｖ）の置換基Ｒは水素またはメチル基
を示す。該反応はアルカリ性媒体中で実施されうる。
【００１６】別法は一般式（ＩＶ）（式中Ｒ１およびＲ
２は前述の定義を有する）を有する１，３−ジアルキル
キサンチン誘導体のアルカリ金属塩を式ＣＨ３−ＣＯ−
Ａ−Ｈａｌ（ＶＩ）（ここでＡは前述の定義を有しそし
てＨａｌはハロゲン原子好ましくは塩素または臭素を示
す）に相当するオキソアルキルハライドと反応させるこ
とからなる。
２は前述の定義を有する）を有する１，３−ジアルキル
キサンチン誘導体のアルカリ金属塩を式ＣＨ３−ＣＯ−
Ａ−Ｈａｌ（ＶＩ）（ここでＡは前述の定義を有しそし
てＨａｌはハロゲン原子好ましくは塩素または臭素を示
す）に相当するオキソアルキルハライドと反応させるこ
とからなる。
【００１７】これらの反応は場合により高められた圧力
下または減圧下で通常は大気圧の下で４０°〜８０℃に
おいて実施するのが好ましい。個々の出発化合物は化学
量論的量または過剰量のいずれかで用いることができる
。該別法でのアルカリ塩はあらかじめ製造されうるかま
たは反応それ自体中に製造されうるかのいずれかである
。
下または減圧下で通常は大気圧の下で４０°〜８０℃に
おいて実施するのが好ましい。個々の出発化合物は化学
量論的量または過剰量のいずれかで用いることができる
。該別法でのアルカリ塩はあらかじめ製造されうるかま
たは反応それ自体中に製造されうるかのいずれかである
。
【００１８】該反応で使用するのに適当な溶媒は水混和
性化合物好ましくは低級アルコール例えばメタノール、
プロパノール、イソプロパノールおよび種々のブタノー
ル；さらにまたアセトン；ピリジン；トリエチルアミン
；多価アルコール例えばエチレングリコールおよびエチ
レングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレング
リコールモノエチルエーテルである。
性化合物好ましくは低級アルコール例えばメタノール、
プロパノール、イソプロパノールおよび種々のブタノー
ル；さらにまたアセトン；ピリジン；トリエチルアミン
；多価アルコール例えばエチレングリコールおよびエチ
レングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレング
リコールモノエチルエーテルである。
【００１９】式（Ｉ）の化合物は、骨格筋を介して血流
を増加させる顕著な効果並びに低毒性が知られている。 本発明で使用されるこれら化合物の最も好ましいものは
１，３−ジブチル７−（２−オキソプロピル）キサンチ
ンすなわちＤＢＰＯＸである。
を増加させる顕著な効果並びに低毒性が知られている。 本発明で使用されるこれら化合物の最も好ましいものは
１，３−ジブチル７−（２−オキソプロピル）キサンチ
ンすなわちＤＢＰＯＸである。
【００２０】本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物およ
び該化合物の製造方法の詳記は米国特許第４，２４２，
３４５号に示されており、その全開示をここで援用する
。
び該化合物の製造方法の詳記は米国特許第４，２４２，
３４５号に示されており、その全開示をここで援用する
。
【００２１】Ｒ３／Ｒ４のうちの少なくとも１つが第三
アルコールである場合については、１９８５年７月８日
付ドイツ国優先権に基づく１９８６年７月８日付国際出
願ＰＣＴ−ＥＰ−８６−００４０１号および米国特許第
４，８３３，１４６号に記述されている。該出願および
米国特許第４，８３３，１４６号の各明細書中にはそれ
らの発明として本発明に包含される式（ＩＩ）のキサン
チンに関する合成経路の種々の態様が示されている。米
国特許第４，８３３，１４６号の全開示をここで援用す
る。
アルコールである場合については、１９８５年７月８日
付ドイツ国優先権に基づく１９８６年７月８日付国際出
願ＰＣＴ−ＥＰ−８６−００４０１号および米国特許第
４，８３３，１４６号に記述されている。該出願および
米国特許第４，８３３，１４６号の各明細書中にはそれ
らの発明として本発明に包含される式（ＩＩ）のキサン
チンに関する合成経路の種々の態様が示されている。米
国特許第４，８３３，１４６号の全開示をここで援用す
る。
【００２２】１態様の例はａ）式ＶＩＩ
【化１３】
（式中Ｒ５は４個までの炭素原子を有するアルキルを示
す）の３−アルキルキサンチンを式ＶＩＩＩＸ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３ （ＶＩＩ
Ｉ）（式中Ｘはハロゲン好ましくは塩素、臭素もしくは
ヨウ素またはスルホン酸エステル基またはりん酸エステ
ル基を示し、Ｒ６およびｎは前述の定義を有する）のア
ルキル化剤と反応させてＲ４の位置に第三ヒドロキシア
ルキル基およびＲ３の位置に水素を有する式ＩＸ
す）の３−アルキルキサンチンを式ＶＩＩＩＸ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３ （ＶＩＩ
Ｉ）（式中Ｘはハロゲン好ましくは塩素、臭素もしくは
ヨウ素またはスルホン酸エステル基またはりん酸エステ
ル基を示し、Ｒ６およびｎは前述の定義を有する）のア
ルキル化剤と反応させてＲ４の位置に第三ヒドロキシア
ルキル基およびＲ３の位置に水素を有する式ＩＸ
【００
２３】
２３】
【化１４】
の化合物を得、次に
ａ１） これを式（ＶＩＩＩ）で表される同一のまた
は相異なるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ３および
Ｒ４の位置に２つの同一または相異なる第三ヒドロキシ
アルキル基を有する式Ｘ
は相異なるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ３および
Ｒ４の位置に２つの同一または相異なる第三ヒドロキシ
アルキル基を有する式Ｘ
【００２４】
【化１５】
の本発明化合物を得るかまたは
ａ２） それを式Ｒ７−Ｘ（Ｘａ）（ここでＸは式（
ＶＩＩＩ）に記載の定義を有しそしてＲ７は前述の定義
を有する）の化合物で式ＸＩ
ＶＩＩＩ）に記載の定義を有しそしてＲ７は前述の定義
を有する）の化合物で式ＸＩ
【００２５】
【化１６】
の化合物に変換する（但し上記の全ての場合において塩
基性媒体の存在下で操作するかまたはキサンチンをその
塩形態で使用することが好ましい）ことからなる。
基性媒体の存在下で操作するかまたはキサンチンをその
塩形態で使用することが好ましい）ことからなる。
【００２６】別形態の態様ｂ）は式ＸＩＩ
【化１７】
の１，３−ジアルキル化キサンチンの７−位を塩基性媒
体の存在下またはキサンチンの塩形態において、式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を用いて１段階反応により置換して式
（ＸＩ）の化合物を得ることからなる。
体の存在下またはキサンチンの塩形態において、式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物を用いて１段階反応により置換して式
（ＸＩ）の化合物を得ることからなる。
【００２７】別形態の態様ｃ）は最初に式（ＶＩＩ）の
３−アルキルキサンチンを前記と同様に好ましくは塩基
性媒体の存在下またはその塩形態で式Ｒ１５−Ｘ（ＸＩ
ＩＩ）の化合物と反応させて式ＸＩＶ
３−アルキルキサンチンを前記と同様に好ましくは塩基
性媒体の存在下またはその塩形態で式Ｒ１５−Ｘ（ＸＩ
ＩＩ）の化合物と反応させて式ＸＩＶ
【００２８】
【化１８】
（式中Ｒ１５はＲ７の場合の定義を有するかまたはベン
ジルもしくはジフェニルメチルを示す）の３，７−ジ置
換キサンチンを得、次にそれを１−位において、再び好
ましくは塩基性媒体の存在下またはその塩形態で式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物で置換して式ＸＶ
ジルもしくはジフェニルメチルを示す）の３，７−ジ置
換キサンチンを得、次にそれを１−位において、再び好
ましくは塩基性媒体の存在下またはその塩形態で式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物で置換して式ＸＶ
【００２９】
【化１９】
の化合物を得、そして得られている、Ｒ１５がベンジル
またはジフェニルメチルを示す式（ＸＶ）の化合物およ
びＲ１５がベンジルもしくはジフェニルメチル基または
アルコキシメチルもしくはアルコキシアルコキシメチル
基を示す式（ＸＶ）の化合物を還元または加水分解条件
下で式（ＸＶＩ）
またはジフェニルメチルを示す式（ＸＶ）の化合物およ
びＲ１５がベンジルもしくはジフェニルメチル基または
アルコキシメチルもしくはアルコキシアルコキシメチル
基を示す式（ＸＶ）の化合物を還元または加水分解条件
下で式（ＸＶＩ）
【００３０】
【化２０】
で表される本発明化合物に変換し、続いてそれを再び所
望により式（ＶＩＩＩ）または（Ｘａ）の化合物と反応
させて式（Ｘ）または（ＸＶ）の本発明化合物を得るこ
とからなる。
望により式（ＶＩＩＩ）または（Ｘａ）の化合物と反応
させて式（Ｘ）または（ＸＶ）の本発明化合物を得るこ
とからなる。
【００３１】別形態の態様ｄ）はＲ７またはＲ１５がオ
キソアルキル基を示す本発明による式（ＸＩ）または（
ＸＶ）の化合物をケト基に関する慣用の還元剤で還元し
て対応する本発明によるヒドロキシアルキル化キサンチ
ンを得ることからなる。
キソアルキル基を示す本発明による式（ＸＩ）または（
ＸＶ）の化合物をケト基に関する慣用の還元剤で還元し
て対応する本発明によるヒドロキシアルキル化キサンチ
ンを得ることからなる。
【００３２】ここで出発物質として使用される式（ＶＩ
Ｉ）または（ＸＩＩ）の３−アルキル−または１，３−
ジアルキルキサンチン並びに式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）
および（ＸＩＩＩ）を有する「アルキル化剤」は大部分
知られているか、または文献中に開示された各手法によ
り容易に製造されうる。すなわち式（ＶＩＩＩ）の第三
アルコールは、例えば立体障害されていない式Ｈａｌ−
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＣＨ３（ＸＶＩＩ）で表されるハ
ロケトンをいわゆるカルボニル基の還元アルキル化によ
る合成反応において、例えばアルキルマグネシウムハラ
イド Ｒ６−ＭｇＨａｌ（グリニヤール化合物）または
アルキルリチウム化合物 Ｒ６−Ｌｉの形態におけるよ
うな特にマグネシウム、亜鉛またはリチウムのアルキル
金属化合物Ｒ６−Ｍと通常の条件下で反応させることに
よる有機金属合成によって得ることができる（例えばＨ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ． ＶＩ／Ｉａ， Ｐａ
ｒｔ２（１９８０）、ｐｐ． ９２８−４０、特にｐｐ
．１０２２ｆｆ．および１１０４−１１１２を参照され
たい）。 同様の方法で、式 Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６
（ＸＶＩＩＩ）を有するハロケトンをメチルマグネシウ
ムハライドまたはメチルリチウムと反応させると同じよ
うに目的化合物が得られる。
Ｉ）または（ＸＩＩ）の３−アルキル−または１，３−
ジアルキルキサンチン並びに式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）
および（ＸＩＩＩ）を有する「アルキル化剤」は大部分
知られているか、または文献中に開示された各手法によ
り容易に製造されうる。すなわち式（ＶＩＩＩ）の第三
アルコールは、例えば立体障害されていない式Ｈａｌ−
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＣＨ３（ＸＶＩＩ）で表されるハ
ロケトンをいわゆるカルボニル基の還元アルキル化によ
る合成反応において、例えばアルキルマグネシウムハラ
イド Ｒ６−ＭｇＨａｌ（グリニヤール化合物）または
アルキルリチウム化合物 Ｒ６−Ｌｉの形態におけるよ
うな特にマグネシウム、亜鉛またはリチウムのアルキル
金属化合物Ｒ６−Ｍと通常の条件下で反応させることに
よる有機金属合成によって得ることができる（例えばＨ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ． ＶＩ／Ｉａ， Ｐａ
ｒｔ２（１９８０）、ｐｐ． ９２８−４０、特にｐｐ
．１０２２ｆｆ．および１１０４−１１１２を参照され
たい）。 同様の方法で、式 Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ６
（ＸＶＩＩＩ）を有するハロケトンをメチルマグネシウ
ムハライドまたはメチルリチウムと反応させると同じよ
うに目的化合物が得られる。
【００３３】また式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）
に相当するヒドロキシケトンは通常の方法で、直接的に
または例えば５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランでのアセ
タール形成によるようなヒドロキシ基の一時的遮へいに
よるかのいずれかの方法で、アルキルメチル化合物で穏
かにジオールに変換され（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ，Ｖｏｌ． ＶＩ／Ｉａ，Ｐａｒｔ２（１９８０）
、ｐｐ．１１１３−１１２４参照）、これより式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物が、有利には塩基性媒体の存在下におい
ての、末端第一ヒドロキシル基のスルホニルまたはりん
酸のハライドまたは無水物での選択的エステル化によっ
て生成される。
に相当するヒドロキシケトンは通常の方法で、直接的に
または例えば５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランでのアセ
タール形成によるようなヒドロキシ基の一時的遮へいに
よるかのいずれかの方法で、アルキルメチル化合物で穏
かにジオールに変換され（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ，Ｖｏｌ． ＶＩ／Ｉａ，Ｐａｒｔ２（１９８０）
、ｐｐ．１１１３−１１２４参照）、これより式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物が、有利には塩基性媒体の存在下におい
ての、末端第一ヒドロキシル基のスルホニルまたはりん
酸のハライドまたは無水物での選択的エステル化によっ
て生成される。
【００３４】式（ＶＩＩＩ）の第三アルコール誘導体合
成のその他の可能性はω−クロロ−１−ブロモアルカン
をモノメタル化してω−クロロアルキル金属化合物を得
（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＩＩＩ／２ａ（
１９７３）ｐｐ．１０２および３１９）ついでそれをケ
トンＲ６−ＣＯ−ＣＨ３と反応させることからなる。し
かしその際には金属塩の除去によって閉環する傾向のた
めに中間体として生成するアルカレートからの副生成物
の程度を適当な温度調節によって最小にする必要がある
。あるいはまた式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、出発
物質として通常の方法で金属化されるω−ハロ−１−ア
ルカノールを、好ましくは第三ヒドロピラニル−（２）
エーテルの形態でまたはいずれか所望のアルキル金属化
合物によるヒドロキシ基のアルカノレート形成後に（Ｍ
Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ）の形態で使用し（例えばＨ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＩＩＩ／２ａ（１９
７３）、ｐ．１１３参照）ついでそれをケトンＲ６−Ｃ
Ｏ−ＣＨ３と反応させて前記の節に述べたジオールを得
（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＶＩ／Ｉａ、Ｐａ
ｒｔ２（１９８０）、ｐ．１０２９参照）そして引続き
その第１ヒドロキシ基を適当なスルホン酸またはりん酸
の誘導体で選択的にエステル化することからなる。
成のその他の可能性はω−クロロ−１−ブロモアルカン
をモノメタル化してω−クロロアルキル金属化合物を得
（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＩＩＩ／２ａ（
１９７３）ｐｐ．１０２および３１９）ついでそれをケ
トンＲ６−ＣＯ−ＣＨ３と反応させることからなる。し
かしその際には金属塩の除去によって閉環する傾向のた
めに中間体として生成するアルカレートからの副生成物
の程度を適当な温度調節によって最小にする必要がある
。あるいはまた式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は、出発
物質として通常の方法で金属化されるω−ハロ−１−ア
ルカノールを、好ましくは第三ヒドロピラニル−（２）
エーテルの形態でまたはいずれか所望のアルキル金属化
合物によるヒドロキシ基のアルカノレート形成後に（Ｍ
Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ）の形態で使用し（例えばＨ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＩＩＩ／２ａ（１９
７３）、ｐ．１１３参照）ついでそれをケトンＲ６−Ｃ
Ｏ−ＣＨ３と反応させて前記の節に述べたジオールを得
（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＶＩ／Ｉａ、Ｐａ
ｒｔ２（１９８０）、ｐ．１０２９参照）そして引続き
その第１ヒドロキシ基を適当なスルホン酸またはりん酸
の誘導体で選択的にエステル化することからなる。
【００３５】またＲ６がメチル基を示す式（ＶＩＩＩ）
の化合物への好都合な合成は、２個のメチル基が導入さ
れた第三アルコールを製造するためのケトンによるエス
テル反応を用いて、ω−ハロアルカン酸アルキルエステ
ル（Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アルキル）を２当
量のメチル金属化合物と反応させることによりなすこと
ができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＶＩ／Ｉ
ａ、Ｐａｒｔ２（１９８０）、ｐｐ．１７７１−１１７
４）。同様にして、ω−ヒドロキシカルボン酸エステル
はそのヒドロキシ基を例えばテトラヒドロピラニル−（
２）エーテルもしくはメトキシメチルエーテルの形態で
、または場合によっては環状エステルのようなラクトン
の形態で保護する（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖ
ｏｌ．ＶＩ／Ｉａ、Ｐａｒｔ２（１９８０）、ｐｐ．
１１７４−１１７９参照）かまたはヒドロキシ基を保護
しないで、メチル金属化合物によってジオールに変換さ
れ得、次いでこれより式（ＶＩＩＩ）の活性アルキル化
剤を、その第１ヒドロキシル基のスルホン酸またはりん
酸のハライドまたは無水物による選択的エステル化で得
ることができる。
の化合物への好都合な合成は、２個のメチル基が導入さ
れた第三アルコールを製造するためのケトンによるエス
テル反応を用いて、ω−ハロアルカン酸アルキルエステ
ル（Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−アルキル）を２当
量のメチル金属化合物と反応させることによりなすこと
ができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＶＩ／Ｉ
ａ、Ｐａｒｔ２（１９８０）、ｐｐ．１７７１−１１７
４）。同様にして、ω−ヒドロキシカルボン酸エステル
はそのヒドロキシ基を例えばテトラヒドロピラニル−（
２）エーテルもしくはメトキシメチルエーテルの形態で
、または場合によっては環状エステルのようなラクトン
の形態で保護する（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖ
ｏｌ．ＶＩ／Ｉａ、Ｐａｒｔ２（１９８０）、ｐｐ．
１１７４−１１７９参照）かまたはヒドロキシ基を保護
しないで、メチル金属化合物によってジオールに変換さ
れ得、次いでこれより式（ＶＩＩＩ）の活性アルキル化
剤を、その第１ヒドロキシル基のスルホン酸またはりん
酸のハライドまたは無水物による選択的エステル化で得
ることができる。
【００３６】前記の各方法によって製造することができ
る式（ＶＩＩＩ）の適当な化合物は例えば〔（ω−１）
−ヒドロキシ−（ω−１）−メチル〕ブチル、−ペンチ
ル、−ヘキシル、および−ヘプチル、〔（ω−２）−ヒ
ドロキシ−（ω−２）−メチル〕ペンチル、−ヘキシル
、−ヘプチル、および−オクチル、並びに〔（ω−３）
−ヒドロキシ−（ω−３）−メチル〕ヘキシル、−ヘプ
チル、−オクチル、および−ノニルの上記それぞれのク
ロライド、ブロマイド、ヨージド、スルホネートおよび
ホスフェートである。
る式（ＶＩＩＩ）の適当な化合物は例えば〔（ω−１）
−ヒドロキシ−（ω−１）−メチル〕ブチル、−ペンチ
ル、−ヘキシル、および−ヘプチル、〔（ω−２）−ヒ
ドロキシ−（ω−２）−メチル〕ペンチル、−ヘキシル
、−ヘプチル、および−オクチル、並びに〔（ω−３）
−ヒドロキシ−（ω−３）−メチル〕ヘキシル、−ヘプ
チル、−オクチル、および−ノニルの上記それぞれのク
ロライド、ブロマイド、ヨージド、スルホネートおよび
ホスフェートである。
【００３７】キサンチン骨格の１−または７−位へのＲ
７の導入および７−位へのＲ１５の導入に適当な式Ｒ７
−Ｘ（Ｘａ）またはＲ１５−Ｘ（ＸＩＩＩ）の化合物に
は特にアルコキシメチルおよびアルコキシアルコキシメ
チル誘導体を挙げることができ、実際それらのハライド
は反応成分として有利に使用され得るが、しかし少なく
とも大規模使用では毒物学上の問題が生じ得る。そのた
めにこの特別な場合には対応するスルホネートの使用が
好ましい。 これは例えば、脂肪族カルボン酸および脂肪族または芳
香族スルホン酸の混合無水物（Ｍ．Ｈ． Ｋａｒｇｅｒ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３６
，（１９７１）、ｐｐ． ５２８−５３１）を穏和かつ
ほぼ定量的な反応においてホルムアルデヒドジアルキル
アセタールまたはジアルコキシアルキルアセタールと反
応させることによって容易に入手しうる〔Ｍ．Ｈ． Ｋ
ａｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ． Ｓｏｃ． ９１（１９６９）、ｐｐ． ５６６３
／５６６５：Ｒ９−ＳＯ２−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル ＋ Ｒ１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０→ Ｒ
９−ＳＯ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０〕。
７の導入および７−位へのＲ１５の導入に適当な式Ｒ７
−Ｘ（Ｘａ）またはＲ１５−Ｘ（ＸＩＩＩ）の化合物に
は特にアルコキシメチルおよびアルコキシアルコキシメ
チル誘導体を挙げることができ、実際それらのハライド
は反応成分として有利に使用され得るが、しかし少なく
とも大規模使用では毒物学上の問題が生じ得る。そのた
めにこの特別な場合には対応するスルホネートの使用が
好ましい。 これは例えば、脂肪族カルボン酸および脂肪族または芳
香族スルホン酸の混合無水物（Ｍ．Ｈ． Ｋａｒｇｅｒ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ３６
，（１９７１）、ｐｐ． ５２８−５３１）を穏和かつ
ほぼ定量的な反応においてホルムアルデヒドジアルキル
アセタールまたはジアルコキシアルキルアセタールと反
応させることによって容易に入手しうる〔Ｍ．Ｈ． Ｋ
ａｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ． Ｓｏｃ． ９１（１９６９）、ｐｐ． ５６６３
／５６６５：Ｒ９−ＳＯ２−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル ＋ Ｒ１０−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０→ Ｒ
９−ＳＯ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０〕。
【００３８】上記式においてＲ９は脂肪族基例えばメチ
ル、エチルもしくはトリフルオロメチルまたは芳香族基
例えばフェニル、４−トリルもしくは４−ブロモフェニ
ル、好ましくはメチルもしくは４−トリルを示し、Ｒ１
０はＲ７またはＲ１５の定義に入いるアルキルまたはア
ルコキシアルキル基を示す。
ル、エチルもしくはトリフルオロメチルまたは芳香族基
例えばフェニル、４−トリルもしくは４−ブロモフェニ
ル、好ましくはメチルもしくは４−トリルを示し、Ｒ１
０はＲ７またはＲ１５の定義に入いるアルキルまたはア
ルコキシアルキル基を示す。
【００３９】該反応はその物質の状態でまたは反応成分
に不活性な無水非プロトン性溶媒中においてのいずれか
で−２０°〜＋４０℃好ましくは０°〜２０℃で実施さ
れうる。加水分解し易くかつ熱に不安定である極めて反
応性の高いスルホネートの中間単離は全く必要とされな
い。それらは塩基性縮合剤の通常の添加を必要とせずに
、キサンチンの窒素上置換用の粗生成物として直ちに使
用されるのが好ましい。
に不活性な無水非プロトン性溶媒中においてのいずれか
で−２０°〜＋４０℃好ましくは０°〜２０℃で実施さ
れうる。加水分解し易くかつ熱に不安定である極めて反
応性の高いスルホネートの中間単離は全く必要とされな
い。それらは塩基性縮合剤の通常の添加を必要とせずに
、キサンチンの窒素上置換用の粗生成物として直ちに使
用されるのが好ましい。
【００４０】モノ−またはジ置換キサンチン誘導体（Ｉ
Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（Ｘ
ＩＶ）と式（ＶＩＩＩ）または（Ｘａ）または（ＸＩＩ
Ｉ）のアルキル化剤との反応は通常、反応成分に不活性
な分配剤または溶媒中で実施される。実際上の代表例と
しては特に双極性非プロトン性溶媒例えばホルムアミド
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルり
ん酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまた
はブタノンがあるが、しかしアルコール類例えばメタノ
ール、エチレングリコールおよびアルキル基が１〜４個
の炭素原子を有するが両者が一緒の場合には最大５個の
炭素原子を有する該メタノール、エチレングリコールの
モノ−またはジアルキルエーテル、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールおよび種々のブタノール；炭
化水素例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン；ハ
ロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンもしくはクロロ
ホルム；ピリジンおよび前記溶媒の混合物またはそれら
と水との混合物も使用することができる。
Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（Ｘ
ＩＶ）と式（ＶＩＩＩ）または（Ｘａ）または（ＸＩＩ
Ｉ）のアルキル化剤との反応は通常、反応成分に不活性
な分配剤または溶媒中で実施される。実際上の代表例と
しては特に双極性非プロトン性溶媒例えばホルムアミド
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチルり
ん酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンまた
はブタノンがあるが、しかしアルコール類例えばメタノ
ール、エチレングリコールおよびアルキル基が１〜４個
の炭素原子を有するが両者が一緒の場合には最大５個の
炭素原子を有する該メタノール、エチレングリコールの
モノ−またはジアルキルエーテル、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールおよび種々のブタノール；炭
化水素例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン；ハ
ロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンもしくはクロロ
ホルム；ピリジンおよび前記溶媒の混合物またはそれら
と水との混合物も使用することができる。
【００４１】“アルキル化反応”は塩基性縮合剤の存在
下で実施するのが適している。これに適当な物質の例に
はアルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩
、水素化物、アルコレートおよび有機塩基例えばトリア
ルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはトリブチ
ルアミン）、第四アンモニウムまたはホスホニウムの水
酸化物および一定の、場合により置換されたアンモニウ
ムまたはホスホニウム基を有する架橋樹脂がある。また
キサンチン誘導体はそれらの別個に製造された塩例えば
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により
置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩の形態で直
接アルキル化反応において使用されうる。モノ−および
ジ置換されたキサンチン誘導体はまた前記無機縮合剤の
存在下でまたは該誘導体のアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩の形態でのいずれかにおいて、いわゆる
相転移触媒例えば第三アミン、第４アンモニウム塩もし
くはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを用いて、
好ましくは相転移触媒の条件下での２相系でアルキル化
されうる。一般的に商業上入手しうる適当な相転移触媒
には、より有効であることが一般に分かっている、より
大きくかつより対称的に構築された陽イオンを有する化
合物に関してのテトラ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−および
メチルトリメチルアンモニウムおよび−ホスホニウム塩
、メチル−、ミリスチル−、フェニル−、およびベンジ
ルトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−およびセチルトリメチ
ルアンモニウム並びに（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−およ
びベンジルトリフェニルホスホニウム塩がある。
下で実施するのが適している。これに適当な物質の例に
はアルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩
、水素化物、アルコレートおよび有機塩基例えばトリア
ルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはトリブチ
ルアミン）、第四アンモニウムまたはホスホニウムの水
酸化物および一定の、場合により置換されたアンモニウ
ムまたはホスホニウム基を有する架橋樹脂がある。また
キサンチン誘導体はそれらの別個に製造された塩例えば
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により
置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩の形態で直
接アルキル化反応において使用されうる。モノ−および
ジ置換されたキサンチン誘導体はまた前記無機縮合剤の
存在下でまたは該誘導体のアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩の形態でのいずれかにおいて、いわゆる
相転移触媒例えば第三アミン、第４アンモニウム塩もし
くはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを用いて、
好ましくは相転移触媒の条件下での２相系でアルキル化
されうる。一般的に商業上入手しうる適当な相転移触媒
には、より有効であることが一般に分かっている、より
大きくかつより対称的に構築された陽イオンを有する化
合物に関してのテトラ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−および
メチルトリメチルアンモニウムおよび−ホスホニウム塩
、メチル−、ミリスチル−、フェニル−、およびベンジ
ルトリ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−およびセチルトリメチ
ルアンモニウム並びに（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−およ
びベンジルトリフェニルホスホニウム塩がある。
【００４２】前記各操作による基 （ＣＨ２）ｎ−Ｃ（
ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３、Ｒ７およびＲ１５の導入は一般的
には、０℃から使用する個々の反応媒体の沸点までの反
応温度で好ましくは２０°〜１３０℃で、場合により高
められた圧力または減少された圧力において実施され、
その際の反応時間は１時間以下または数時間までである
ことができる。
ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３、Ｒ７およびＲ１５の導入は一般的
には、０℃から使用する個々の反応媒体の沸点までの反
応温度で好ましくは２０°〜１３０℃で、場合により高
められた圧力または減少された圧力において実施され、
その際の反応時間は１時間以下または数時間までである
ことができる。
【００４３】３−アルキルキサンチン（ＶＩＩＩ）の反
応により式（Ｘ）の本発明化合物を製造するには２個の
第三ヒドロキシアルキル基の導入が必要である。同一ま
たは相異なる置換基がキサンチン骨格に引続いて結合さ
れうるか、または２つの同一のヒドロキシアルキル基が
中間体の単離なしで単一ポット反応において結合されう
る。
応により式（Ｘ）の本発明化合物を製造するには２個の
第三ヒドロキシアルキル基の導入が必要である。同一ま
たは相異なる置換基がキサンチン骨格に引続いて結合さ
れうるか、または２つの同一のヒドロキシアルキル基が
中間体の単離なしで単一ポット反応において結合されう
る。
【００４４】７−位にキサンチン原子を形成する式（Ｘ
Ｖ）の化合物からのベンジルおよびジフェニルメチル基
の還元的開裂は、アルカロイドおよびペプチド合成にお
ける保護基技法の個所で特記されたし、従って広く知ら
れていると推察されうる標準条件の下で実施される。液
体アンモニア中でナトリウムを用いる、特にベンジル化
合物の化学的還元（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ
． ＸＩ／Ｉ（１９５７）、ｐｐ． ９７４−９７５）
の外に、貴金属触媒を用いる接触水素化分解による前記
アラルキル基２種の除去もまた特に実用的である（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ． ＸＩ／Ｉ（１９５７
）、ｐｐ． ９６８−９７１およびＶｏｌ．ＩＶ／Ｉｃ
、ＰａｒｔＩ（１９８０）、ｐｐ． ４００−４０４）
。ここでは反応媒体として低級アルコールが通常使用さ
れる（場合によりギ酸またはアンモニアが添加される）
が、非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまた
は特に氷酢酸も使用される。しかし、これらと水との混
合物もまた使用されうる。特に適当な水添触媒はパラジ
ウム黒および活性木炭または硫酸バリウム上のパラジウ
ムであり、その他の貴金属例えば白金、ロジウムおよび
ルテニウムは競争的環水素化のためにしばしば副反応を
起こすので条件によってのみ使用可能である。水素化分
解は２０℃〜１００℃で大気圧または好ましくは約１０
バールまでの若干過剰な圧力において実施するのが好ま
しい。その際反応時間は数分から数時間が一般に必要と
される。
Ｖ）の化合物からのベンジルおよびジフェニルメチル基
の還元的開裂は、アルカロイドおよびペプチド合成にお
ける保護基技法の個所で特記されたし、従って広く知ら
れていると推察されうる標準条件の下で実施される。液
体アンモニア中でナトリウムを用いる、特にベンジル化
合物の化学的還元（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ
． ＸＩ／Ｉ（１９５７）、ｐｐ． ９７４−９７５）
の外に、貴金属触媒を用いる接触水素化分解による前記
アラルキル基２種の除去もまた特に実用的である（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ． ＸＩ／Ｉ（１９５７
）、ｐｐ． ９６８−９７１およびＶｏｌ．ＩＶ／Ｉｃ
、ＰａｒｔＩ（１９８０）、ｐｐ． ４００−４０４）
。ここでは反応媒体として低級アルコールが通常使用さ
れる（場合によりギ酸またはアンモニアが添加される）
が、非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまた
は特に氷酢酸も使用される。しかし、これらと水との混
合物もまた使用されうる。特に適当な水添触媒はパラジ
ウム黒および活性木炭または硫酸バリウム上のパラジウ
ムであり、その他の貴金属例えば白金、ロジウムおよび
ルテニウムは競争的環水素化のためにしばしば副反応を
起こすので条件によってのみ使用可能である。水素化分
解は２０℃〜１００℃で大気圧または好ましくは約１０
バールまでの若干過剰な圧力において実施するのが好ま
しい。その際反応時間は数分から数時間が一般に必要と
される。
【００４５】Ｒ１５の位置にアルコキシメチルまたはア
ルコキシアルコキシメチル基を有する式（ＸＶ）で表さ
れる１，３，７−トリ置換キサンチンはＯ，Ｎ−アセタ
ールを示す。従って、７−位におけるそれらの置換基は
通常の酸加水分解条件（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖ
ｏｌ． ＶＩ／Ｉｂ（１９８４）、ｐｐ． ７４１−７
４５参照）下で開裂されて、同様に式（ＶＩ）の７Ｈ化
合物が得られる。加水分解で除去されうる好ましい基の
例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシメチ
ル基並びにメトキシエトキシメチルおよびエトキシエト
キシメチル基がある。この反応は希鉱酸例えば塩酸また
は硫酸中で、場合により氷酢酸、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたは低級アルコールを溶解促進剤として添
加して加熱しながら実施するのが有利である。また触媒
量の鉱酸と組合せた過塩素酸または有機酸例えばトリフ
ルオロ酢酸、ギ酸および酢酸も有用である。またアルコ
キシアルコキシメチル化合物は特に、無水媒体好ましく
はジクロロメタンまたはクロロホルム中でルイス酸例え
ば臭化亜鉛および四塩化チタンを使用することにより開
裂され得、中間体として生成される７−ブロモエチルま
たは７−ブロモ亜鉛誘導体は水溶液での後処理中に同時
に加水分解する。鉱酸溶液中での開裂において反応温度
は１−位の第三ヒドロキシアルキル基の有意な脱水が全
く起こらないように選択されるべきである。従って原則
として１００℃以下であるべきである。
ルコキシアルコキシメチル基を有する式（ＸＶ）で表さ
れる１，３，７−トリ置換キサンチンはＯ，Ｎ−アセタ
ールを示す。従って、７−位におけるそれらの置換基は
通常の酸加水分解条件（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖ
ｏｌ． ＶＩ／Ｉｂ（１９８４）、ｐｐ． ７４１−７
４５参照）下で開裂されて、同様に式（ＶＩ）の７Ｈ化
合物が得られる。加水分解で除去されうる好ましい基の
例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシメチ
ル基並びにメトキシエトキシメチルおよびエトキシエト
キシメチル基がある。この反応は希鉱酸例えば塩酸また
は硫酸中で、場合により氷酢酸、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたは低級アルコールを溶解促進剤として添
加して加熱しながら実施するのが有利である。また触媒
量の鉱酸と組合せた過塩素酸または有機酸例えばトリフ
ルオロ酢酸、ギ酸および酢酸も有用である。またアルコ
キシアルコキシメチル化合物は特に、無水媒体好ましく
はジクロロメタンまたはクロロホルム中でルイス酸例え
ば臭化亜鉛および四塩化チタンを使用することにより開
裂され得、中間体として生成される７−ブロモエチルま
たは７−ブロモ亜鉛誘導体は水溶液での後処理中に同時
に加水分解する。鉱酸溶液中での開裂において反応温度
は１−位の第三ヒドロキシアルキル基の有意な脱水が全
く起こらないように選択されるべきである。従って原則
として１００℃以下であるべきである。
【００４６】Ｒ７またはＲ１５の位置にオキソアルキル
基を有する式（ＸＩ）および（ＸＶ）のキサンチンを対
応するヒドロキシアルキル化合物にするための還元は、
実際には原則として塩基金属を用いるかまたは接触水添
によるかのいずれかによって実施されうるが、しかし最
適の方法は簡単な金属水素化物（ＭＨｎ）、複雑な金属
水素化物（Ｍ１〔Ｍ２Ｈｎ〕ｍ）または有機金属水素化
物を用いて極めて穏和な条件下でかつ高収率で行われる
反応からなる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ．
ＩＶ／Ｉｄ（１９８１）、ｐｐ． ２６７−２８２、お
よび Ｖｏｌ． ＶＩ／Ｉｂ（１９８４）、ｐｐ． １
４１−１５５）。ケトンの還元に使用されうる多数の複
雑な金属水素化物のうちで、最も頻繁に使用される試薬
としては例えばリチウムアラネート、リチウムボロヒド
リドをあげることができるが、特にナトリウムボロヒド
リドは反応性がより低いので取扱いがより容易でありし
かもとりわけアルコール性、アルコール水性および純粋
な水性の溶液または懸濁液中での処理を可能にする。別
の慣用の不活性溶媒例えばエーテル（例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン）、炭化水素およびピリジンの外に、ニトリル例えば
アセトニトリルもまた反応媒体として使用されうる。０
℃から個々の溶媒の沸点までの温度で好ましくは室温で
適当に実施される水素化は一般に迅速に行われそして数
分から数時間以内で完了する。
基を有する式（ＸＩ）および（ＸＶ）のキサンチンを対
応するヒドロキシアルキル化合物にするための還元は、
実際には原則として塩基金属を用いるかまたは接触水添
によるかのいずれかによって実施されうるが、しかし最
適の方法は簡単な金属水素化物（ＭＨｎ）、複雑な金属
水素化物（Ｍ１〔Ｍ２Ｈｎ〕ｍ）または有機金属水素化
物を用いて極めて穏和な条件下でかつ高収率で行われる
反応からなる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｖｏｌ．
ＩＶ／Ｉｄ（１９８１）、ｐｐ． ２６７−２８２、お
よび Ｖｏｌ． ＶＩ／Ｉｂ（１９８４）、ｐｐ． １
４１−１５５）。ケトンの還元に使用されうる多数の複
雑な金属水素化物のうちで、最も頻繁に使用される試薬
としては例えばリチウムアラネート、リチウムボロヒド
リドをあげることができるが、特にナトリウムボロヒド
リドは反応性がより低いので取扱いがより容易でありし
かもとりわけアルコール性、アルコール水性および純粋
な水性の溶液または懸濁液中での処理を可能にする。別
の慣用の不活性溶媒例えばエーテル（例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン）、炭化水素およびピリジンの外に、ニトリル例えば
アセトニトリルもまた反応媒体として使用されうる。０
℃から個々の溶媒の沸点までの温度で好ましくは室温で
適当に実施される水素化は一般に迅速に行われそして数
分から数時間以内で完了する。
【００４７】また式（ＩＩ）の第３ヒドロキシアルキル
キサンチンは、 ｅ） Ｒ１１およびＲ１２の位置に式−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯ−ＣＨ３ （ＸＸ）；または−（ＣＨ２）
ｎ−ＣＯ−Ｒ６ （ＸＸＩ）を有する２種の
同一または相異なる基、または式（ＸＸ）もしくは（Ｘ
ＸＩ）の置換基１個だけおよび水素または基Ｒ７または
Ｒ１５を有する式ＸＩＸ
キサンチンは、 ｅ） Ｒ１１およびＲ１２の位置に式−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＯ−ＣＨ３ （ＸＸ）；または−（ＣＨ２）
ｎ−ＣＯ−Ｒ６ （ＸＸＩ）を有する２種の
同一または相異なる基、または式（ＸＸ）もしくは（Ｘ
ＸＩ）の置換基１個だけおよび水素または基Ｒ７または
Ｒ１５を有する式ＸＩＸ
【化２１】
の置換キサンチンを（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−またはメ
チル金属化合物と反応させてカルボニル基を還元“アル
キル化”して式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）の本発明によるキ
サンチンを得ることによって製造されうるかまたはｆ）
式−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ（ＸＶＩＩ）（ここでＨ
ａｌは好ましくは塩素または臭素を示す）で表される２
種の同一または相異なる基、またはこのような基１個だ
けおよび他方の位置における水素または置換基Ｒ７また
はＲ１５を有する式（ＸＩＸ）のキサンチンを末端位置
で金属化し、次にそれらを式 Ｒ６−ＣＯ−ＣＨ３ （ＸＶＩＩＩ）のケトンと
反応させてカルボニル基を還元アルキル化することによ
って本発明の式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）のキサンチンを得
ることによって製造されうるかまたは
チル金属化合物と反応させてカルボニル基を還元“アル
キル化”して式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）の本発明によるキ
サンチンを得ることによって製造されうるかまたはｆ）
式−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ（ＸＶＩＩ）（ここでＨ
ａｌは好ましくは塩素または臭素を示す）で表される２
種の同一または相異なる基、またはこのような基１個だ
けおよび他方の位置における水素または置換基Ｒ７また
はＲ１５を有する式（ＸＩＸ）のキサンチンを末端位置
で金属化し、次にそれらを式 Ｒ６−ＣＯ−ＣＨ３ （ＸＶＩＩＩ）のケトンと
反応させてカルボニル基を還元アルキル化することによ
って本発明の式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）のキサンチンを得
ることによって製造されうるかまたは
【００４８】ｇ）
Ｒ１１および／またはＲ１２の位置に下記の基 −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル （ＸＸＩＶ）を有しそして場合により
他方の位置に水素または基Ｒ７または基Ｒ１５を有する
式（ＸＩＸ）のキサンチンを、アルコキシカルボニル基
１個当たり２当量のメチル金属化合物を用いて式（ＩＸ
）〜（ＸＶＩ）（式中Ｒ７はメチルを示す）のキサンチ
ンに変換することによって製造されうるかまたは
Ｒ１１および／またはＲ１２の位置に下記の基 −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル （ＸＸＩＶ）を有しそして場合により
他方の位置に水素または基Ｒ７または基Ｒ１５を有する
式（ＸＩＸ）のキサンチンを、アルコキシカルボニル基
１個当たり２当量のメチル金属化合物を用いて式（ＩＸ
）〜（ＸＶＩ）（式中Ｒ７はメチルを示す）のキサンチ
ンに変換することによって製造されうるかまたは
【００４９】ｈ） Ｒ１１およびＲ１２の位置に式
【
化２２】 （ここで基（ＸＸＶ）はマルコウニコフ（ｍａｒｋｏｗ
ｎｉｋｏｆｆ）則に従う酸触媒作用による水和によって
、分枝鎖炭素原子上の位置異性配置においても例えば−
Ｃ＝ＣＨ２としてＣ＝Ｃ二重結合を含有することができ
る）で表される２種の同一または相異なる基、またはた
った１つだけの該基および水素または基Ｒ７またはＲ１
５を有する式（ＸＩＸ）のキサンチンを本発明の式（Ｉ
Ｘ）〜（ＸＶＩ）のキサンチンに変換することによって
製造されついで所望により、１−または７−位に１個の
水素原子を有する、前記ｅ）〜ｈ）の方法により得られ
た式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）の第三ヒドロキシアルキルキ
サンチンを場合により塩基性媒体の存在下でまたは該キ
サンチンの塩形態において、式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ
ａ）または（ＸＩＩＩ）のアルキル化剤で式（Ｘ）また
は（ＸＩ）または（ＸＶ）（ここで各式中のＲ５、Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ１５およびｎは前記の定義を有する）のトリ
置換化合物に変換する。
化２２】 （ここで基（ＸＸＶ）はマルコウニコフ（ｍａｒｋｏｗ
ｎｉｋｏｆｆ）則に従う酸触媒作用による水和によって
、分枝鎖炭素原子上の位置異性配置においても例えば−
Ｃ＝ＣＨ２としてＣ＝Ｃ二重結合を含有することができ
る）で表される２種の同一または相異なる基、またはた
った１つだけの該基および水素または基Ｒ７またはＲ１
５を有する式（ＸＩＸ）のキサンチンを本発明の式（Ｉ
Ｘ）〜（ＸＶＩ）のキサンチンに変換することによって
製造されついで所望により、１−または７−位に１個の
水素原子を有する、前記ｅ）〜ｈ）の方法により得られ
た式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）の第三ヒドロキシアルキルキ
サンチンを場合により塩基性媒体の存在下でまたは該キ
サンチンの塩形態において、式（ＶＩＩＩ）または（Ｘ
ａ）または（ＸＩＩＩ）のアルキル化剤で式（Ｘ）また
は（ＸＩ）または（ＸＶ）（ここで各式中のＲ５、Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ１５およびｎは前記の定義を有する）のトリ
置換化合物に変換する。
【００５０】出発物質としてこのために必要とされる３
−アルキル化モノ−またはジオキソアルキル−（ＸＩＸ
ａ）、−（ω−ハロアルキル）（ＸＩＸｂ）、−（ω−
アルコキシカルボニルアルキル）−（ＸＩＸｃ）、およ
び−アルケニルキサンチン（ＸＩＸｄ）は知られている
かまたは例えば３−アルキル−キサンチン（ＶＩＩ）お
よびスルホニルオキシ−またはハロケトン（ＸＶＩＩ）
および（ＸＶＩＩＩ）、ω−ハロアルキルスルホネート
または１，ω−ジハロアルカン（例えばＶ．Ｂ． Ｋａ
ｌｃｈｅｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌｆｕｒ
ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍｉｅ ３２７（１９８５）、
ｐｐ． １６５−１６８参照）、ω−スルホニルオキシ
またはω−ハロカルボン酸アルキルエステルまたはスル
ホニルオキシまたは式（ＸＸＶ）に対応するハロアルケ
ンから、式（ＶＩＩＩ）および（Ｘａ）の化合物による
モノ−およびジ置換キサンチンのアルキル化について前
述で詳記した反応条件下において容易に製造されうる。
−アルキル化モノ−またはジオキソアルキル−（ＸＩＸ
ａ）、−（ω−ハロアルキル）（ＸＩＸｂ）、−（ω−
アルコキシカルボニルアルキル）−（ＸＩＸｃ）、およ
び−アルケニルキサンチン（ＸＩＸｄ）は知られている
かまたは例えば３−アルキル−キサンチン（ＶＩＩ）お
よびスルホニルオキシ−またはハロケトン（ＸＶＩＩ）
および（ＸＶＩＩＩ）、ω−ハロアルキルスルホネート
または１，ω−ジハロアルカン（例えばＶ．Ｂ． Ｋａ
ｌｃｈｅｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌｆｕｒ
ｐｒａｋｔ． Ｃｈｅｍｉｅ ３２７（１９８５）、
ｐｐ． １６５−１６８参照）、ω−スルホニルオキシ
またはω−ハロカルボン酸アルキルエステルまたはスル
ホニルオキシまたは式（ＸＸＶ）に対応するハロアルケ
ンから、式（ＶＩＩＩ）および（Ｘａ）の化合物による
モノ−およびジ置換キサンチンのアルキル化について前
述で詳記した反応条件下において容易に製造されうる。
【００５１】Ｒ１１およびＲ１２基が官能性化されたキ
サンチン（ＸＩＸａ）および（ＸＩＸｃ）の有機金属反
応では、その操作はアルキル化剤として使用される式（
ＶＩＩＩ）の第三アルコールの製造で記載したのと原則
的に同じである。すなわちケトン（ＸＩＸａ）およびエ
ステル（ＸＩＸｃ）の還元アルキル化は例えばアルキル
カリウム、−ナトリウム、−リチウム、−マグネシウム
、−亜鉛、−カドミウム、−アルミニウムおよび−スズ
化合物を用いて実施されうる。最近推奨されたアルキル
チタンおよび−ジルコニウム化合物（Ｄ． Ｓｅｅｂａ
ｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｇｎｅｗ． Ｃｈｅｍ． ９
５（１９８３）、ｐｐ． １２−２６）もまた使用でき
る。 しかし、ナトリウムおよびカリウムのアルキル金属化合
物は反応性が高いために副反応の傾向がありそして亜鉛
およびカドミウムの場合にはかなり性能が鈍いので、通
常はアルキルリチウムおよびアルキルマグネシウム（グ
リニヤール）化合物がより好ましい。
サンチン（ＸＩＸａ）および（ＸＩＸｃ）の有機金属反
応では、その操作はアルキル化剤として使用される式（
ＶＩＩＩ）の第三アルコールの製造で記載したのと原則
的に同じである。すなわちケトン（ＸＩＸａ）およびエ
ステル（ＸＩＸｃ）の還元アルキル化は例えばアルキル
カリウム、−ナトリウム、−リチウム、−マグネシウム
、−亜鉛、−カドミウム、−アルミニウムおよび−スズ
化合物を用いて実施されうる。最近推奨されたアルキル
チタンおよび−ジルコニウム化合物（Ｄ． Ｓｅｅｂａ
ｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｇｎｅｗ． Ｃｈｅｍ． ９
５（１９８３）、ｐｐ． １２−２６）もまた使用でき
る。 しかし、ナトリウムおよびカリウムのアルキル金属化合
物は反応性が高いために副反応の傾向がありそして亜鉛
およびカドミウムの場合にはかなり性能が鈍いので、通
常はアルキルリチウムおよびアルキルマグネシウム（グ
リニヤール）化合物がより好ましい。
【００５２】強求核性有機金属化合物は加水分解および
酸化に極めて敏感である。従って、それらを安全に取扱
うには無水媒体中で、場合により不活性ガス雰囲気下で
処理することが必要である。通常の溶媒または分散剤は
本来、前記のアルキル金属化合物の製造にも適している
ものである。実用上の例としては特に、１個以上の酸素
原子を有するエーテル例えばジエチル、ジプロピル、ジ
ブチルもしくはジイソアミルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラ
ヒドロピラン、フランおよびアニソール、脂肪族または
芳香族炭化水素例えば石油エーテル、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルベンゼンおよ
びテトラヒドロナフタレンがある。しかし第三アミン例
えばトリエチルアミンまたは双極性非プロトン性溶媒例
えばヘキサメチル燐酸トリアミド並びに前記溶媒の混合
物も有利に使用されうる。またカルボニル化合物（ＸＸ
ＩＸａ）および（ＸＩＸｃ）と式Ｒ６−ＭｇＨａｌを有
するグリニヤール化合物との反応は、該有機金属化合物
をエーテル中に入れ次に該ケトンまたはエステルをジク
ロロメタンまたは１，２−ジクロロメタン中の溶液とし
て滴加することによって有利に実施されうる。臭化マグ
ネシウムの添加がしばしば推奨され、その際それは複雑
な環状遷移状態での関与のために有機金属化合物の求核
性を増大させる。
酸化に極めて敏感である。従って、それらを安全に取扱
うには無水媒体中で、場合により不活性ガス雰囲気下で
処理することが必要である。通常の溶媒または分散剤は
本来、前記のアルキル金属化合物の製造にも適している
ものである。実用上の例としては特に、１個以上の酸素
原子を有するエーテル例えばジエチル、ジプロピル、ジ
ブチルもしくはジイソアミルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラ
ヒドロピラン、フランおよびアニソール、脂肪族または
芳香族炭化水素例えば石油エーテル、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルベンゼンおよ
びテトラヒドロナフタレンがある。しかし第三アミン例
えばトリエチルアミンまたは双極性非プロトン性溶媒例
えばヘキサメチル燐酸トリアミド並びに前記溶媒の混合
物も有利に使用されうる。またカルボニル化合物（ＸＸ
ＩＸａ）および（ＸＩＸｃ）と式Ｒ６−ＭｇＨａｌを有
するグリニヤール化合物との反応は、該有機金属化合物
をエーテル中に入れ次に該ケトンまたはエステルをジク
ロロメタンまたは１，２−ジクロロメタン中の溶液とし
て滴加することによって有利に実施されうる。臭化マグ
ネシウムの添加がしばしば推奨され、その際それは複雑
な環状遷移状態での関与のために有機金属化合物の求核
性を増大させる。
【００５３】ケトンまたはエステルおよび有機金属化合
物は一般に、−２６℃〜１００℃好ましくは０℃〜６０
℃または室温で外部冷却なしで、通常は若干過剰に用い
られるアルカリ金属化合物と合一する。次に反応は通常
、還流下で短時間加熱することによって完了するが、一
般には数分から数時間が適当である。得られるアルカノ
レートは塩化アンモニウム水溶液または希酢酸水溶液で
分解するのが好ましい。
物は一般に、−２６℃〜１００℃好ましくは０℃〜６０
℃または室温で外部冷却なしで、通常は若干過剰に用い
られるアルカリ金属化合物と合一する。次に反応は通常
、還流下で短時間加熱することによって完了するが、一
般には数分から数時間が適当である。得られるアルカノ
レートは塩化アンモニウム水溶液または希酢酸水溶液で
分解するのが好ましい。
【００５４】金属マグネシウムおよびリチウムは主とし
て、ω−ハロアルキルキサンチン（ＸＩＸｂ）の金属化
に適している。他方、有機金属試薬、一般的には１−ブ
チル−、２−ブチル−、ｔ−ブチル−、またはフェニル
リチウムを用いても可能であるリチウムによるハロゲン
原子の置換は、従としての役割を果たす。しかし、特に
グリニヤール化合物が使用され、それらはエーテル、炭
化水素、第三アミン、またはキサンチン（ＸＩＸａ）お
よび（ＸＩＸｃ）とアルキル金属化合物との反応に特に
適しているとして前述された非プロトン性溶媒中で２５
°〜１２５℃好ましくは１００℃以下において有利に製
造される。金属化反応が炭化水素中で実施される場合に
は、化学量論的量におけるエーテル例えばテトラヒドロ
フランまたは第三アミン例えばトリエチルアミンの添加
が有用であることがしばしば証明されている。得られた
グリニヤール化合物は通常単離されずに、キサンチン（
ＸＩＸａ）および（ＸＩＸｃ）の還元アルキル化で記載
した反応条件下で式（ＸＸＩＩＩ）のケトンと直ちに反
応させられる。
て、ω−ハロアルキルキサンチン（ＸＩＸｂ）の金属化
に適している。他方、有機金属試薬、一般的には１−ブ
チル−、２−ブチル−、ｔ−ブチル−、またはフェニル
リチウムを用いても可能であるリチウムによるハロゲン
原子の置換は、従としての役割を果たす。しかし、特に
グリニヤール化合物が使用され、それらはエーテル、炭
化水素、第三アミン、またはキサンチン（ＸＩＸａ）お
よび（ＸＩＸｃ）とアルキル金属化合物との反応に特に
適しているとして前述された非プロトン性溶媒中で２５
°〜１２５℃好ましくは１００℃以下において有利に製
造される。金属化反応が炭化水素中で実施される場合に
は、化学量論的量におけるエーテル例えばテトラヒドロ
フランまたは第三アミン例えばトリエチルアミンの添加
が有用であることがしばしば証明されている。得られた
グリニヤール化合物は通常単離されずに、キサンチン（
ＸＩＸａ）および（ＸＩＸｃ）の還元アルキル化で記載
した反応条件下で式（ＸＸＩＩＩ）のケトンと直ちに反
応させられる。
【００５５】マルコウニコフ則によれば、より少ない水
素を有する炭素原子にヒドロキシ基が加わると第三アル
コールが得られるが、式（ＸＸＶ）の構造要素を有する
アルケニルキサンチン（ＸＩＸｄ）のＣ＝Ｃ二重結合へ
の水の添加は、通常水性の溶液または懸濁液中で強酸例
えば硫酸、硝酸またはりん酸の存在下において起こる。 またハロゲン化水素およびスルホン酸例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸、酸交換樹脂、三フッ化ホウ素錯体
またはシュウ酸が触媒として使用されうる。しかし、硫
酸中で酸濃度を５０〜６５％にして操作するのが好まし
い。 温度は原則として０°〜１０℃で十分である。しかし、
また時にはより低いかまたはより高い酸濃度および／ま
たは反応温度も使用されうる。いずれの場合でも、オレ
フィンへの逆脱水が約６０℃以上では問題になる程顕著
になるので反応温度はできるだけ低く保つべきである。
素を有する炭素原子にヒドロキシ基が加わると第三アル
コールが得られるが、式（ＸＸＶ）の構造要素を有する
アルケニルキサンチン（ＸＩＸｄ）のＣ＝Ｃ二重結合へ
の水の添加は、通常水性の溶液または懸濁液中で強酸例
えば硫酸、硝酸またはりん酸の存在下において起こる。 またハロゲン化水素およびスルホン酸例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸、酸交換樹脂、三フッ化ホウ素錯体
またはシュウ酸が触媒として使用されうる。しかし、硫
酸中で酸濃度を５０〜６５％にして操作するのが好まし
い。 温度は原則として０°〜１０℃で十分である。しかし、
また時にはより低いかまたはより高い酸濃度および／ま
たは反応温度も使用されうる。いずれの場合でも、オレ
フィンへの逆脱水が約６０℃以上では問題になる程顕著
になるので反応温度はできるだけ低く保つべきである。
【００５６】酸に不活性な溶媒例えば１，４−ジオキサ
ン、ベンゼンまたはトルエンの添加もまた有利であるこ
とがある。エステルは酸触媒による水和中に特に高い酸
濃度を使用する際に中間体として生成しうるので、反応
バッチはエステル加水分解のために前記酸の作用終了後
に短時間加熱しながら多量の水で処理するかまたは混合
物をアルカリ性範囲内で処理するのが望ましい。
ン、ベンゼンまたはトルエンの添加もまた有利であるこ
とがある。エステルは酸触媒による水和中に特に高い酸
濃度を使用する際に中間体として生成しうるので、反応
バッチはエステル加水分解のために前記酸の作用終了後
に短時間加熱しながら多量の水で処理するかまたは混合
物をアルカリ性範囲内で処理するのが望ましい。
【００５７】本発明による１−および７Ｈ−化合物（Ｉ
Ｘ）または（ＸＶＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）または（Ｘ
ａ）または（ＸＩＩＩ）によるＮ−アルキル化によって
式（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＶ）のトリ置換キサ
ンチンに随意変換するための実験条件は、既に詳細に前
述されている。
Ｘ）または（ＸＶＩ）を化合物（ＶＩＩＩ）または（Ｘ
ａ）または（ＸＩＩＩ）によるＮ−アルキル化によって
式（Ｘ）または（ＸＩ）または（ＸＶ）のトリ置換キサ
ンチンに随意変換するための実験条件は、既に詳細に前
述されている。
【００５８】アルキル基Ｒ６の鎖の長さ（少なくともＣ
２）および／または置換基Ｒ７の構造（例えば２−ヒド
ロキシプロピル）によるが、式（ＩＩ）の第三ヒドロキ
シアルキルキサンチンは１個または２個の不整炭素原子
を有しそしてそれ故に主体異性体形態で存在することが
できる。従って、本発明は純粋な立体異性体化合物およ
びそれらの混合物の両者に関する。
２）および／または置換基Ｒ７の構造（例えば２−ヒド
ロキシプロピル）によるが、式（ＩＩ）の第三ヒドロキ
シアルキルキサンチンは１個または２個の不整炭素原子
を有しそしてそれ故に主体異性体形態で存在することが
できる。従って、本発明は純粋な立体異性体化合物およ
びそれらの混合物の両者に関する。
【００５９】〔有用性〕化合物ＩおよびＩＩまたはそれ
らの適当な混合物はアミノグリコシド例えばトブラマイ
シン、アミカシン、ゲンタマイシン等によって生起され
る腎毒性を比較的低濃度で例えば代表的には治療されて
いる宿主の体重１ｋｇ当たりキサンチン約５０ｍｇで実
質的に減少させるのに有効である。本発明化合物により
証明された腎毒性の阻止または減少は勿論、このような
腎毒性を生起させるアミノグリコシドで治療される宿主
の腎毒性を実質的に減少させるのに臨床上有効であるこ
とを示唆している。適当な投与量は治療を受ける状態お
よび個人によって変わるであろう。
らの適当な混合物はアミノグリコシド例えばトブラマイ
シン、アミカシン、ゲンタマイシン等によって生起され
る腎毒性を比較的低濃度で例えば代表的には治療されて
いる宿主の体重１ｋｇ当たりキサンチン約５０ｍｇで実
質的に減少させるのに有効である。本発明化合物により
証明された腎毒性の阻止または減少は勿論、このような
腎毒性を生起させるアミノグリコシドで治療される宿主
の腎毒性を実質的に減少させるのに臨床上有効であるこ
とを示唆している。適当な投与量は治療を受ける状態お
よび個人によって変わるであろう。
【００６０】該キサンチンの有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、または
滅菌性溶液の形態で非経口的に患者に投与することがで
きる。キサンチンはそれ自体で有効であるけれども、安
定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの
製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、または
滅菌性溶液の形態で非経口的に患者に投与することがで
きる。キサンチンはそれ自体で有効であるけれども、安
定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの
製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。
【００６１】製薬的に許容しうる好ましい付加塩として
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩；一塩基性カルボ
ン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩；二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩；お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩をあげることができる。
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩；一塩基性カルボ
ン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩；二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩；お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩をあげることができる。
【００６２】該キサンチンは、例えば不活性希釈剤また
は食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されうる
。
は食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されうる
。
【００６３】経口治療投与の場合には、該化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４．０％〜約７０％であるのがよい。こ
のような組成物中におけるキサンチンの量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物約１．
０〜約３００ｍｇを含有するように調製される。
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４．０％〜約７０％であるのがよい。こ
のような組成物中におけるキサンチンの量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物約１．
０〜約３００ｍｇを含有するように調製される。
【００６４】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン
；賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例
えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテッ
クス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカ
リン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルもしくはオレンジ香料を含有することができる。単
位剤形がカプセルである場合には前記型の物質の外に液
状担体例えば脂肪油を含有することができる。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン
；賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例
えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑
剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテッ
クス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）；滑沢剤例えばコロイド性二
酸化珪素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカ
リン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メ
チルもしくはオレンジ香料を含有することができる。単
位剤形がカプセルである場合には前記型の物質の外に液
状担体例えば脂肪油を含有することができる。
【００６５】その他の単位剤形は、その投与量単位の物
理学的形態を調整するその他の物質を例えばコーティン
グ剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、
セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆されうる
。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロ
ースおよび保存剤、色素、着色剤および香料を含有する
ことができる。これらの組成物を調製する際に使用する
物質は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒
でなければならない。
理学的形態を調整するその他の物質を例えばコーティン
グ剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、
セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆されうる
。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロ
ースおよび保存剤、色素、着色剤および香料を含有する
ことができる。これらの組成物を調製する際に使用する
物質は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒
でなければならない。
【００６６】非経口治療投与の場合には、該キサンチン
を溶液または懸濁液中に混入させることができる。これ
らの製剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含有すべ
きであるが、しかしその重量の０．５〜約５０％で変更
させてもよい。このような組成物中における活性化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単
位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するように
調製される。
を溶液または懸濁液中に混入させることができる。これ
らの製剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含有すべ
きであるが、しかしその重量の０．５〜約５０％で変更
させてもよい。このような組成物中における活性化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単
位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するように
調製される。
【００６７】キサンチンの溶液または懸濁液はまた以下
の成分を含有することができる。滅菌希釈剤例えば注射
用蒸留水、生理学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレング
リコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは
その他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールま
たはメチルパラベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸
または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤例えばエチ
レンジアミン四酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩
または燐酸塩並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロースを含有することができる。該非経口
製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い
捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入すること
ができる。
の成分を含有することができる。滅菌希釈剤例えば注射
用蒸留水、生理学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレング
リコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは
その他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールま
たはメチルパラベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸
または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤例えばエチ
レンジアミン四酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩
または燐酸塩並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロースを含有することができる。該非経口
製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い
捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入すること
ができる。
【００６８】投与量値は軽減すべき腎毒性状態によって
変化するが、良好な結果は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の
キサンチンまたはそれらの適当な混合物を治療を要する
患者に１日当たり体重１ｋｇにつき１０ｍｇより多くの
経口、非経口または静脈内有効投与量で投与する場合に
得られる。特に好ましい有効量は１日当たり体重１ｋｇ
につき約５０〜１００ｍｇである。一般に、１日当たり
の投与量は１０ｍｇを越えて１，０００ｍｇまでの量好
ましくは１００〜６００ｍｇで変えられるであろう。
変化するが、良好な結果は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の
キサンチンまたはそれらの適当な混合物を治療を要する
患者に１日当たり体重１ｋｇにつき１０ｍｇより多くの
経口、非経口または静脈内有効投与量で投与する場合に
得られる。特に好ましい有効量は１日当たり体重１ｋｇ
につき約５０〜１００ｍｇである。一般に、１日当たり
の投与量は１０ｍｇを越えて１，０００ｍｇまでの量好
ましくは１００〜６００ｍｇで変えられるであろう。
【００６９】しかし、いずれもの個々の患者にとっての
具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びにキサンチン
の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって調整
されるべきであることは理解されよう。さらに、本明細
書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本発明
の範囲または実施を制限するものではないことも理解さ
れよう。
具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びにキサンチン
の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって調整
されるべきであることは理解されよう。さらに、本明細
書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本発明
の範囲または実施を制限するものではないことも理解さ
れよう。
【００７０】
【実施例】以下に本発明を実施例により詳記する。
実施例
雄ラット、スプラークダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ Ｄｏ
ｗｌｅｙ）（１７５ｇ）にゲンタマイシン６０ｍｇ／ｋ
ｇを７日間皮下投与した。１組のラットを選択し、ゲン
タマイシン投与と同時にＨＷＡ４４８を１日当たり２回
５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した
。このＨＷＡ４４８の用量は塩水中で調製した。８日目
にこれらのラットに麻酔をかけ、腎臓を取出し次に（１
）腎毒性の標準測定である結合された尿素窒素（ＢＵＮ
）を調べそして（２）組織学的調査を行った。ゲンタマ
イシンにより生起される腎毒性を阻止しまたは予防する
のにＨＷＡ４４８が有効であることを示す結果は、下記
の表２に示すとおりである。
ｗｌｅｙ）（１７５ｇ）にゲンタマイシン６０ｍｇ／ｋ
ｇを７日間皮下投与した。１組のラットを選択し、ゲン
タマイシン投与と同時にＨＷＡ４４８を１日当たり２回
５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した
。このＨＷＡ４４８の用量は塩水中で調製した。８日目
にこれらのラットに麻酔をかけ、腎臓を取出し次に（１
）腎毒性の標準測定である結合された尿素窒素（ＢＵＮ
）を調べそして（２）組織学的調査を行った。ゲンタマ
イシンにより生起される腎毒性を阻止しまたは予防する
のにＨＷＡ４４８が有効であることを示す結果は、下記
の表２に示すとおりである。
【００７１】
【表２】
Claims (14)
- 【請求項１】 （ａ） 少なくとも１種の式Ｉ【化
１】 （式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異なっていて、独
立して２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
アルキル基、シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状ア
ルコキシアルキル基およびヒドロキシアルキル基からな
る群より選択されそしてＡはメチル基で置換されうる４
個までの炭素原子を有する炭化水素基である）で表され
る７−（オキソアルキル）−１，３−ジアルキルキサン
チン；（ｂ）式ＩＩ 【化２】 〔式中Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方は式（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３（ここでＲ６は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基でありそしてｎは２
〜５の整数である）を有する第三ヒドロキシアルキル基
であり、場合により存在しうる他方のＲ３またはＲ４は
水素原子であるかまたは６個までの炭素原子を有し、そ
の炭素鎖が２個までの酸素原子により中断されうるかま
たは１個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基
で置換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ７でありそしてＲ５
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である〕で表
される第三ヒドロキシアルキルキサンチン；および（ｃ
）前記化合物の適当な混合物からなる群より選択される
、有効量で存在する化合物を含有する、腎毒性を減少さ
せるアミノグリコシド組成物。 - 【請求項２】 アミノグリコシドがゲンタマイシン、
アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイ
シン、ストレプトマイシン、ネムブラマイシンおよびこ
れらのいずれか適当な混合物からなる群より選択される
請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 アミノグリコシドがゲンタマイシンで
ある請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 化合物（Ｉ）が（ａ′）１，３−ジ−
ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン、
（ｂ′）７−（３−オキソブチル）−１，３−ジ−ｎ−
ブチルキサンチンおよび（ｃ′）これらの適当な混合物
からなる群より選択される請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 アミノグリコシドがゲンタマイシンで
ある請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 化合物（ＩＩ）が（ａ′）Ｒ３が−（
ＣＨ２）４Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、Ｒ４
が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３でありそしてＲ５がＣＨ３で
ある該化合物、（ｂ′）Ｒ３が−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、Ｒ４がＨでありそして
Ｒ５がＣＨ３である該化合物および（ｃ′）これらの適
当な混合物からなる群より選択される請求項１記載の組
成物。 - 【請求項７】 アミノグリコシドがゲンタマイシンで
ある請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】 前記化合物（ＩＩ）が（ａ′）である
請求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 実質的に腎毒性を減少させるアミノグ
リコシド組成物を製造するための、（ａ）少なくとも１
種の式Ｉ 【化３】 （式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異なっていて、独
立して２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状
アルキル基、シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状ア
ルコキシアルキル基およびヒドロキシアルキル基からな
る群より選択されそしてＡはメチル基で置換されうる４
個までの炭素原子を有する炭化水素基である）で表され
る７−（オキソアルキル）−１，３−ジアルキルキサン
チン；（ｂ）式ＩＩ 【化４】 〔式中Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方は式（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ６−ＣＨ３（ここでＲ６は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基でありそしてｎは２
〜５の整数である）を有する第三ヒドロキシアルキル基
であり、場合により存在しうる他方のＲ３またはＲ４は
水素原子であるかまたは６個までの炭素原子を有し、そ
の炭素鎖が２個までの酸素原子により中断されうるかま
たは１個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基
で置換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ７でありそしてＲ５
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である〕で表
される第三ヒドロキシアルキルキサンチン；および（ｃ
）前記化合物の適当な混合物からなる群より選択される
、化合物の使用。 - 【請求項１０】 アミノグリコシドがゲンタマイシン
、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマ
イシン、ストレプトマイシン、ネムロマイシンおよびこ
れらのいずれか適当な混合物からなる群より選択される
、アミノグリコシド組成物製造のための請求項９記載の
化合物の使用。 - 【請求項１１】 アミノグリコシドがゲンタマイシン
である請求項１０記載の化合物の使用。 - 【請求項１２】 化合物（Ｉ）が（ａ′）１，３−ジ
−ｎ−ブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン
、（ｂ′）１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−オキソ
ブチル）キサンチンおよび（ｃ′）これらの適当な混合
物からなる群より選択される、請求項９記載の化合物の
使用。 - 【請求項１３】 化合物（ＩＩ）が（ａ′）Ｒ３が−
（ＣＨ２）４−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３でありそしてＲ５がＣＨ
３である該化合物、（ｂ′）Ｒ３が−（ＣＨ２）４−Ｃ
（ＯＨ）（ＣＨ３）−ＣＨ３であり、Ｒ４がＨでありそ
してＲ５がＣＨ３である該化合物および（ｃ′）これら
の適当な混合物からなる群より選択される、請求項９記
載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 アミノグリコシドがゲンタマイシン
である請求項１２および１３に記載の、アミノグリコシ
ド組成物製造のための化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US606018 | 1990-10-30 | ||
| US07/606,018 US5039666A (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Aminoglycoside composition having substantially reduced nephrotoxicity induced by the aminoglycoside |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04282315A true JPH04282315A (ja) | 1992-10-07 |
| JP3003333B2 JP3003333B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=24426160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3282770A Expired - Lifetime JP3003333B2 (ja) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | アミノグリコシドにより誘発される腎毒性が実質的に減少されたアミノグリコシド組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5039666A (ja) |
| EP (1) | EP0483634B1 (ja) |
| JP (1) | JP3003333B2 (ja) |
| KR (1) | KR0139199B1 (ja) |
| AT (1) | ATE133072T1 (ja) |
| AU (1) | AU640056B2 (ja) |
| CA (1) | CA2054471C (ja) |
| DE (1) | DE69116503T2 (ja) |
| DK (1) | DK0483634T3 (ja) |
| ES (1) | ES2083500T3 (ja) |
| GR (1) | GR3018824T3 (ja) |
| HU (1) | HU213509B (ja) |
| IE (1) | IE70670B1 (ja) |
| IL (1) | IL99874A (ja) |
| PT (1) | PT99358B (ja) |
| ZA (1) | ZA918592B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE230990T1 (de) * | 1992-03-04 | 2003-02-15 | Cell Therapeutics Inc | Enantiomere hydroxylierte xanthinverbindungen |
| JP3076672B2 (ja) * | 1992-06-18 | 2000-08-14 | 三井化学株式会社 | キノリン誘導体のフマル酸塩 |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| US5340813A (en) * | 1992-11-09 | 1994-08-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted aminoalkyl xanthine compounds |
| US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
| US6469017B1 (en) * | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
| US6693105B1 (en) | 1992-11-16 | 2004-02-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing compounds |
| US5804584A (en) * | 1992-11-16 | 1998-09-08 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds containing a monocyclic five- to six- membered ring structure having one to two nitrogen atoms |
| US5473070A (en) * | 1992-11-16 | 1995-12-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted long chain alcohol xanthine compounds |
| US5866576A (en) * | 1992-12-16 | 1999-02-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Epoxide-containing compounds |
| WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| WO1994016704A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Cell Therapeutics, Inc. | Oxime-substituted therapeutic compounds |
| US5641783A (en) * | 1993-11-12 | 1997-06-24 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alcohol compounds |
| US5837703A (en) * | 1993-03-31 | 1998-11-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Amino-alcohol substituted cyclic compounds |
| US6020337A (en) * | 1993-04-05 | 2000-02-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Electronegative-substituted long chain xanthine compounds |
| WO1995019171A1 (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for treating diseases mediated by cellular proliferation in response to pdgf, egf, fgf and vegf |
| US6878715B1 (en) * | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
| AU1967495A (en) * | 1994-02-18 | 1995-09-04 | Cell Therapeutics, Inc. | Intracellular signalling mediators |
| US6103730A (en) * | 1994-03-24 | 2000-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5801182A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5807861A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
| US6075029A (en) * | 1998-01-02 | 2000-06-13 | Cell Therapeutics, Inc. | Xanthine modulators of metabolism of cellular P-450 |
| DE19823396A1 (de) * | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Bayer Ag | Synergistische insektizide Mischungen |
| US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
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