JPH04282380A - ５−アミノクロモン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗細胞活性を有する新
規な５−アミノクロモン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】クロモン（４Ｈ−ベンゾピラン−４−オ
ン）誘導体の５位に置換もしくは非置換のアミノ基を有
し、２位に置換もしくは非置換のフェニル基を有する化
合物としては、抗腫瘍活性を有する化合物（特開平２−
１３８２７７号公報、公開平２−２５６６７３号公報）
および抗アレルギー等の作用を有する化合物（特開昭５
０−５２０７０号公報）が知られている。さらに６位が
ヒドロキシである化合物［ケミカル・アブストラクト　
４１　巻　，１２０ｆ、　１９４７　年］、抗ウイルス
作用を有し３位がアルコキシルである化合物（特開昭６
２−２２３１７９　号公報）および７位がメチルである
化合物［Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）
３２２巻，５８９頁，１９８９年］が開示されているが
、２位に複素環を有する化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗細
胞活性を有する新規５−アミノクロモン誘導体を提供す
ることにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【００
０５】

【化８】

【０００６】｛式中、Ｒ１　およびＲ２　は同一または
異なって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級
アルカノイル、ベンジル、低級アルキルオキシカルボニ
ルを表し、Ｘは

【０００７】

【化９】

【０００８】［式中、Ｑ１　は水素、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、低級アルコキシル、カルボキシル、低級アルキ
ルオキシカルボニル、低級アルキル、低級アルカノイル
オキシまたはＮＲ１ａＲ２ｂ（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ｂは
前記Ｒ１　、Ｒ２　と同義である）を表す］、

【０００９】

【化１０】

【００１０】［式中、Ｑ２　は前記のＱ１　と同義であ
り、Ｒ３　は水素、低級アルキル、低級アルカノイルま
たは

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ｑ３ａ、Ｑ３ｂ、Ｑ３ｃは同一ま
たは異なって前記のＱ１　と同義である。）を表す］、

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中、Ｑ４　は前記のＱ１　と同義であ
り、Ｒ３ａは前記のＲ３　と同義である）、

【００１５
】

【化１３】

【００１６】（式中、Ｑ５　は前記のＱ１　と同義であ
り、Ｒ３ｂは前記のＲ３　と同義である）または

【００
１７】

【化１４】

【００１８】（式中、Ｑ６　は前記のＱ１　と同義であ
る）を表す｝で表される５−アミノクロモン誘導体また
はその薬理上許容される塩に関する。

【００１９】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キル、低級アルコキシルおよび低級アルキルオキシカル
ボニルにおけるアルキル部分としては、直鎖もしくは分
岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげら
れ、シクロアルキルとしては、炭素数３〜６の、例えば
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルがあげられ、低級アルカノイルおよび低級
アルカノイルオキシにおけるアルカノイル部分は、直鎖
もしくは分岐状の炭素数１〜６の、例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル
、トリフルオロアセチル等があげられる。ハロゲンとし
てはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。

【００２０】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、薬
理上許容される酸付加塩があげられ、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩あるいは
シュウ酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられる。

【００２１】つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。なお、以下に示した製造方法において、定義した
基が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施す
るのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、
例えば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより
容易に実施することができる。

【００２２】製造法１ 化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

【００２３】

【化１５】

【００２４】（式中、Ｒ４は低級アルキルを表し、Ｌは
保護基を表しＲ１、Ｒ２およびＸは前記と同義である）
ここで、Ｒ４で示される低級アルキルは前記した式（Ｉ
）の定義と同じでありＬの保護基としては、一般にフェ
ノール類の保護基として知られているものを用いること
ができるが、弱酸によって除去しうるテトラヒドロピラ
ニルおよびメトキシメチル等を用いるのが好ましい。

【００２５】（工程１）化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｉ
Ｉ）と当量の化合物（ＩＩＩ）とを１〜５当量の塩基の
存在下に縮合させることにより得ることができる。

【００２６】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ソジウムメトキシド、ソジウムエトキシド、
ポタシウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド等を用い、反応溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類およびジメチルホ
ルムアミド等が単独もしくは混合して用いられる。反応
は、４０℃から使用する溶媒の沸点で、１〜１２時間で
終了する。

【００２７】なお、原料化合物（ＩＩ）は、公知の方法
（特開昭６１−７８　号公報）　に準じて合成すること
ができる。

【００２８】（工程２）次いで得られた化合物（ＩＶ）
を酸で処理することにより化合物（Ｉ）および／または
化合物（Ｖ）を生成する。

【００２９】反応溶媒としてはメタノール、エタノール
、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、　テトラヒドロフラン等のエーテル類
、ジメチルホルムアミド等を単独または水との混合系で
用い、酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ギ酸、シュウ酸等が用いられ、酸の濃度は反応中０
．１〜２規定が好ましい。反応は０〜５０℃で０．５〜
１０時間で終了する。

【００３０】（工程３）化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）
への環化反応は、公知の方法〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐ．，６０巻，　１９１９頁，１９８７年〕
に準じ酸性樹脂を用いて行うことができる。

【００３１】酸性樹脂は、例えば、アンバーリスト１５
（ローム　　アンド　　ハース社製）等を化合物　（Ｖ
）　に対し０．２〜５倍重量用い、反応溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、アセトニトリル、
エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド等を単独または混合
して用いる。反応は６０℃から溶媒の沸点で通常２〜２
０時間で終了する。

【００３２】該反応は、工程２の方法に準じても行うこ
とができる。反応条件は工程２に示した条件と同じであ
る。

【００３３】製造法２ 化合物（Ｉ）は次の方法によっても得ることができる。

【００３４】

【化１６】

【００３５】（式中、Ｒ１、Ｒ２　およびＸは前記と同
義である）

【００３６】化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と
それに対して１〜５当量の化合物（ＶＩＩ）の反応性誘
導体（例えば酸クロリドあるいは酸無水物）とを化合物
（ＶＩ）　に対して１〜５当量の塩基の存在下に縮合さ
せるか、または化合物（ＶＩ）とそれに対して１〜５当
量の化合物（ＶＩＩ）を適当な縮合剤の存在下、反応さ
せることにより得ることができる。

【００３７】塩基としては水素化ナトリウム、ポタシウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン
、キノリン等を用い、反応溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン等
を単独もしくは混合して用いられる。また、縮合剤とし
ては、無水トリフルオロ酢酸、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウム等
を用いる。反応は通常０℃から溶媒の沸点で行われ、１
〜１２時間で終了する。

【００３８】（工程５）次いで、化合物（ＶＩＩＩ）を
塩基の存在下処理することにより、化合物（Ｖ）を得る
ことができる。

【００３９】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム等を用い、反応溶媒としてはテトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタン等を単独もしくは混合して用いる。反応は通常
０℃から溶媒の沸点で行われ、１〜１２時間で終了する
。

【００４０】（工程６）化合物（Ｖ）から、工程３　と
同様の操作により化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００４１】（工程７）化合物（ＶＩＩＩ）を、塩基の
存在下処理することにより化合物（Ｉ）を得ることがで
きる。

【００４２】塩基としては、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等を用い、反応溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメトキシエタン、ジグライム、ジクロロエ
タン、テトラクロロエタン、エチレングリコールメチル
エーテル、エチレングリコール等を単独もしくは混合し
て用いる。反応は、通常１００〜２００℃で行われ、溶
媒によっては所望により加圧条件下で行うことも可能で
あり、１〜２４時間で終了する。

【００４３】ここに得られる化合物（Ｉ）の中には、こ
れを合成中間体としてさらに新規な誘導体（Ｉ）を得る
こともできる。

【００４４】製造法３ 化合物（Ｉ）においてＲ１およびＲ２が水素である化合
物〔以下、化合物（Ｉａ１）という〕を所望の場合、Ｒ
１および／またはＲ２が低級アルカノイルである化合物
（Ｉａ２）を常法により加水分解することにより得るこ
とができる。

【００４５】例えば、化合物（Ｉａ２）のうちＲ１また
はＲ２がピバロイルである化合物の場合、該化合物と塩
酸とを低級アルコールもしくは水と混合しうる不活性溶
媒中、反応させて得ることができる。低級アルコールと
しては工程２　に示したものを用い、水と混合しうる不
活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、酢酸、ジメチルホルムアミド等を用
いる。塩酸は、０．１〜１０規定のものが、溶媒の０．
１〜１倍容量使用される。反応は０℃から溶媒の沸点で
通常０．１〜１０時間で終了する。

【００４６】製造法４ 化合物（Ｉ）において、Ｘが

【００４７】

【化１７】

【００４８】（式中、Ｑ２　およびＲ３　は前記と同義
である）または

【００４９】

【化１８】

【００５０】（式中、Ｑ４　およびＲ３ａは前記と同義
である）で示される化合物（Ｉｂ）のうちＲ３またはＲ
３ａが水素である化合物（Ｉｂ１）はＲ３またはＲ３ａ
が低級アルカノイルである化合物（Ｉｂ２）を製造法３
に示した方法で加水分解して得ることができる。

【００５１】製造法５ 化合物（Ｉｂ）においてＲ３またはＲ３ａが低級アルキ
ルまたは

【００５２】

【化１９】

【００５３】（式中、Ｑ３ａ、Ｑ３ｂおよびＱ３ｃは前
記と同義である。）で表される化合物（Ｉｂ３）は化合
物（Ｉｂ１）と１〜５当量の相当するアルキルハライド
または相当するハロゲン化ベンジルとを当量〜過剰の塩
基の存在下に反応させて得ることができる。

【００５４】低級アルキルハライドおよびハロゲン化ベ
ンジルにおけるハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素等を表
し、ハロゲンが塩素または臭素の場合は、０．０５〜１
当量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを加え
ることによって反応が促進される場合もある。塩基とし
ては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等が用いられ、反応溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等を用いる
。反応は２５〜１２０℃で１〜２４時間で終了する。

【００５５】製造法６ 化合物（Ｉ）においてＸが

【００５６】

【化２０】

【００５７】（式中、Ｑ６　は前記と同義である）で表
される化合物（Ｉｃ）のうち、Ｑ６　がアミノあるいは
アルキルアミノである化合物（Ｉｃ１）は、Ｑ６　がア
セチル，ピバロイル等で保護されたアミノあるいはアル
キルアミノである化合物を、製造法３に示した方法で加
水分解して得ることができる。

【００５８】化合物（Ｉｃ１）は、また、Ｑ６　がハロ
ゲンである化合物と相当するアミンとを反応させて得る
こともできる。ハロゲンとしては臭素、ヨウ素、塩素等
を表し、反応溶媒としては、エーテル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を単独も
しくは混合して用いる。反応は２５〜１５０℃で１〜１
０時間で終了する。

【００５９】製造法７ 化合物（Ｉ）においてＲ１および／またはＲ２が低級ア
ルキルまたはベンジルである化合物（Ｉａ３）は、化合
物（Ｉａ１）と低級アルキルハライドまたはハロゲン化
ベンジルを用いて、製造法５に記載した方法と同様の方
法により得ることができる。

【００６０】製造法８ 化合物（Ｉ）においてＲ１および／またはＲ２が低級ア
ルカノイルである化合物（Ｉａ２）は、対応する化合物
（Ｉａ１）と相当する低級脂肪族カルボン酸あるいは相
当する酸無水物，　酸クロリド，　酸ブロミド等のカル
ボン酸の反応性誘導体とを、必要により塩基の存在下に
反応させることにより得ることができる。

【００６１】塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等を用い、反応溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等を用いる。またカルボン酸あるいはその反応性
誘導体は溶媒を兼ねて使用することもできる。反応は、
０℃から使用する溶媒またはカルボン酸あるいはその反
応性誘導体の沸点下で０．５〜１０時間で終了する。

【００６２】製造法９ 化合物（Ｉ）において、Ｘの中のＱ１　〜Ｑ６　におけ
る−ＮＲ１ａ　Ｒ２ａ　のＲ１ａ　および／またはＲ２
ａ　が低級アルカノイルである化合物（Ｉｄａ）は、対
応する基がアミノである化合物（Ｉｄｂ）より製造法７
の方法と同様の方法にして得ることができる。

【００６３】以上に記載した方法等を適宜組み合わせて
実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有す
る化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００６４】上記各製造法における中間体および目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過
，　抽出，　洗浄，　乾燥，　濃縮，　再結晶，　各種
クロマトグラフィー等に付して単離精製することができ
る。また中間体は、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。

【００６５】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また遊離の形で得られる場合には適当な有機溶
媒に溶解もしくは懸濁させ酸を加えて、通常の方法によ
り塩を形成させればよい。

【００６６】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これら付加物も本発明に包含される。 本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表
に示す。

【００６７】

【表１】

【００６８】

【表２】

【００６９】次に、本発明により得られる化合物の抗細
胞活性について試験例を示す。

【００７０】試験例１ 人子宮癌細胞（ＨｅＬａＳ３）　生育阻害試験

【００７
１】９６穴マイクロタイタープレートの各穴に、２ｍＭ
　グルタミンおよび１０％牛胎児血清を含むＭＥＭ培地
（以下、培地Ａという）　にＨｅＬａＳ３細胞（３×１
０４　個／ｍｌ）を懸濁させた細胞溶液を０．１ｍｌ　
ずつ分注した。該プレートを炭酸ガスインキュベーター
内で３７℃で２０時間培養後、培地Ａにより適宜希釈し
た検体（試験化合物）を０．０５ｍｌずつ加え、炭酸ガ
スインキュベーター内で３７℃で、７２時間培養した。 培養上清を除去後、残渣に０．０２％ニュートラルレッ
ドを添加した培地Ａを０．１ｍｌ　ずつ加え、３７℃で
１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染
色した。

【００７２】培養上清を除去後、残渣を生理食塩水で１
回洗浄した。残渣から、０．００１　規定塩酸／３０％
　エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリーダ
ーにより５５０　ｎｍでの吸光度を測定した。無処理細
胞と既知濃度の検体で処理した細胞の吸光度を比較する
ことにより、細胞の増殖を５０％　阻害する検体濃度（
ＩＣ５０）を算出した。 結果を第２表に示す。

【００７３】

【表３】

【００７４】試験例２ 人乳癌細胞（ＭＣＦ−７）生育阻害試験

【００７５】９
６穴マイクロタイタープレートの各穴に、１０％牛胎児
血清、１０−８Ｍエストラジオール（　シグマ社製）　
、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍ
ｌのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地（
以下、培地Ｂという）にＭＣＦ−７細胞（５×１０４　
個／ｍｌ）を懸濁させた細胞溶液を０．１ｍｌずつ分注
した。該プレートを炭酸ガスインキュベーターで、２０
時間培養後、培地Ｂにより適宜希釈した検体（試験化合
物）を０．０５ｍｌずつ加え、炭酸ガスインキュベータ
ーで３７℃で、７２時間培養した。

【００７６】培養上清を除去後、残渣に０．０２％ニュ
ートラルレッドを添加した培地Ｂを０．１ｍｌずつ加え
、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し
、細胞を染色した。以下、試験例１と同様にしてＩＣ５
０を算出した。その結果を第３表に示した。

【００７７】

【表４】

【００７８】以下に、実施例を示す。

【００７９】

【実施例】実施例１ １−アセチル−５−（５−ピバロイルアミノ−４−　ク
ロモン−２−　イル）　インドリン（化合物１）

【００８０】水素化ナトリウム（６０％　油状物）２６
０ｍｇ　にジオキサン５ｍｌ　を加えた懸濁液に、加熱
還流下、２−エトキシカルボニル−　Ｎ−　エトキシカ
ルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−３−　（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシアニリン１．２４ｇ　および１，
５−ジアセチルインドリン６００ｍｇ　をジオキサン１
０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、さらに４０分間加熱還
流した。反応液を冷却した後、水を加え、ｎ−ヘキサン
で水層を洗浄し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮して１．２７ｇ　の油状
の１，３−ジケトン体を得た。

【００８１】得られた１，３−ジケトン体１．２７ｇ　
をエタノール５０ｍｌに加熱溶解し、濃塩酸５ｍｌ　を
加え、室温で２０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し
、クロロホルム−エタノール−ｎ−ヘキサン、から２回
再結晶することにより無色の化合物１を　５１０ｍｇ（
収率４３％　）得た。

【００８２】融点；　２７６−２７７℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−１　）；２９６４，１６７９，１６３９
，１６０６，１５１５，１４８７，１４５１，１３２７
，１３１０，１２５２ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　；　１．２９（９Ｈ，ｓ），
２．２２（３Ｈ，ｓ），（３．２−３．３，２Ｈ，　水
とピークが重複　），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４
），　６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．６），７．７５（１Ｈ，ｔ，　　Ｊ＝８．３），
７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），７．９８（１Ｈ，
ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），８．５７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），１２．９（１Ｈ，　ｓ）ＭＳ
（ｍ／ｚ）　；４０４（Ｍ　＋　）　　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ
２Ｏ２＝４０４

【００８３】実施例２ ５−（５−　アミノ−　４−クロモン−２−　イル）　
インドリン（化合物２）

【００８４】実施例１で得られる化合物１　　　２０６
ｍｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、濃塩酸１０ｍｌを加え、
２　時間加熱還流した。反応液を氷冷し、１０Ｎ　の水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１０とした。析出し
た結晶を濾取し、エタノールから再結晶することにより
、淡黄色の化合物２を　１２９ｍｇ（収率９１％　）得
た。

【００８５】融点；　１８７−１８９℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３４６０，３３２６，３２３０
，１６４０，１５８０，１５４３，１４７２，１４０２
，１３０８，１１１８，８１３ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）；３．０２（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．７），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），
６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６
．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８），６．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．２，０．８），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２
），７．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．６５（
２Ｈ，ｍ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２７８（Ｍ　＋　）　　
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２＝２７８

【００８６】実施例３ ５−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）　
インドール（化合物３）

【００８７】実施例２で得られる化合物２　　　４００
ｍｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、二酸化マンガ
ン１．２５ｇ　を加えて２．５　時間加熱還流した。そ
の後二酸化マンガン１．２５ｇ　を加えてさらに３．５
　時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し
した。ろ液を減圧濃縮して、分取用薄層クロマトグラフ
ィーにより生成物を分取し、イソプロピルエーテルでス
ラリー化した後ろ取し、化合物３を　４５ｍｇ　（収率
１１％）を得た。

【００８８】融点；　２２２−２２６℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３４３０，１６３４，１５８３
，１５３６，１４７１，１４０７，１１４２，７５２，
７３５ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ
）　；　６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７）
，６．５９（１Ｈ，ｂｒｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．１，０．７），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．３
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８），７．４３（２Ｈ，ｂｒｓ
），７．４６（１Ｈ，ｂｒｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１
．７），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７），１１．４
（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２７６（Ｍ　＋　）　　Ｃ１７Ｈ１
２Ｎ２Ｏ２＝２７６

【００８９】実施例４ ５−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）−
１−メチルインドリン（化合物４）

【００９０】実施例２で得られる化合物２　　　１４０
ｍｇをエタノール１６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３
８ｍｇ　およびヨウ化メチル６３μｌ　を加え、室温で
３０分間攪拌した。その後ヨウ化メチル０．５ｍｌ　を
加え、４時間加熱還流し、さらに室温で一晩攪拌した。 反応液をクロロホルムで１回抽出した後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、分取用薄層
クロマトグラフィーにより生成物を分取し、ジクロロメ
タン／ｎ−ヘキサンから再結晶して化合物４を４１ｍｇ
（収率２８％）得た。

【００９１】融点（ｍ．ｐ．）；２２０−２２５　℃Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−　１）；３３８８，３２８
４，１６２６，１６１５，１５８４，１５４８，１４０
３，１２９１，８３３，７５４ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ（ｐｐｍ）　
；　２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．２），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），６．４
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９），６．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．５
１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝８
．２，０．９），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），７．６７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８） ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２９２（Ｍ　＋　）　　Ｃ１８Ｈ１
６Ｎ２Ｏ２＝２９２

【００９２】実施例５ ６−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）　
キノリン（化合物５）

【００９３】水素化ナトリウム（６０％　油状物）２６
４ｍｇ　をｎ−ヘキサンで２回洗浄し、ジオキサン３ｍ
ｌ　を加えた懸濁液に、加熱還流下、２−エトキシカル
ボニル−　Ｎ−　エトキシカルボニル−　Ｎ−　ピバロ
イル−３−（２−テトラヒドロピラニル）　オキシアニ
リン　１．２６ｇおよび６−アセチルキノリン５１３ｍ
ｇ　をジオキサン１２ｍｌに溶かした溶液を滴下し、さ
らに１　時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を
加え、ｎ−ヘキサンで水層を洗浄し水層をさらに酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、１，３−ジケトン体１．
１８ｇ　（収率８３％　）を得た。

【００９４】上記の１，３−ジケトン体１．１５ｇ　を
メタノール４０ｍｌに加熱溶解し、濃塩酸４ｍｌ　を加
え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液から
溶媒を減圧留去した後、クロロホルムで１回抽出した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより６−（５−　ピバロイルアミノ−４−　クロモ
ン−２−　イル）　キノリン４１４ｍｇ　（収率４６％
　）を得た。

【００９５】６−（５−　ピバロイルアミノ−４−　ク
ロモン−２−イル）　キノリン３９０ｍｇ　をエタノー
ル１５ｍｌに溶解し、濃塩酸５ｍｌ　を加え、３０分間
加熱還流した。反応液を氷冷し、１０Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えｐＨを１０とした。エタノ−ルを減圧
留去し、残さをクロロホルムで２回抽出した。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、さらにエタノ−ル／ｎ−
ヘキサンから再結晶することにより化合物５を　７１ｍ
ｇ　（収率２３％　）を得た。

【００９６】融点；２２８−２２９　℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３３８８，１６３６，１５８９
，１４７６，１４０１，１３１６，１１８８ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ
）　；６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．７４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．
４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．４８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２），
８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），８．３４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７） ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２８８（Ｍ　＋　）　　Ｃ１８Ｈ１
２Ｎ２Ｏ２＝２８８

【００９７】実施例６ ７−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）　
キノリン（化合物６）

【００９８】水素化ナトリウム（６０％　油状物）１６
０ｍｇ　をｎ−ヘキサンで２回洗浄した後、ジオキサン
３ｍｌ　を加えた懸濁液に、加熱還流下、２−エトキシ
カルボニル−　Ｎ−　エトキシカルボニル−　Ｎ−　ピ
バロイル−３−（２−テトラヒドロピラニル）　オキシ
アニリン６９８ｍｇ　および７−アセチルキノリン３４
２ｍｇをジオキサン１０ｍｌに溶かして滴下し、さらに
３０分間加熱還流した。ここで水素化ナトリウム（６０
％　油状物）８０ｍｇを加え、さらに１　時間加熱還流
した。反応液を冷却した後、水を加え、ｎ−ヘキサンで
水層を洗浄し、水層をさらに酢酸エチルで２回抽出した
。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、１，３−ジケトン
体０．７９ｇ　（収率８３％　）を得た。

【００９９】上記の１，３−ジケトン体０．７８ｇ　を
エタノール２５ｍｌに溶解し、濃塩酸２．５ｍｌ　を加
えて、室温で２　時間攪拌した。析出した結晶を濾取し
、再度エタノール１５ｍｌに溶解し、濃塩酸５ｍｌ　を
加えて３　時間加熱還流した。反応液を冷却後、１０Ｎ
　水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０とし、析
出した結晶を濾取した。このものをクロロホルム／ｎ−
ヘキサンから再結晶することにより化合物６　を５３ｍ
ｇ（収率３０％　）得た。

【０１００】融点；２７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−　１）；３４００，１６
４２，１５８７，１４７３，１４０１，８３３ＮＭＲ（
２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）；６．
５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９），６．７１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９），６．９６（１Ｈ，
ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．４１（
２Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
４．１），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．１
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８），８．３９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９），８．６１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝０．７），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，
１．８）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２８８（Ｍ　＋　）　　Ｃ
１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２＝２８８

【０１０１】実施例７ ６−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物７）

【０１０２】水素化ナトリウム（６０％　油状物）４９
５ｍｇ　をジオキサン５ｍｌ　に加えた懸濁液に、加熱
還流下、２−エトキシカルボニル−　Ｎ−　エトキシカ
ルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）　オキシアニリン２．３５ｇ　および１，
６−ジアセチル−１，２，３，４−　テトラヒドロキノ
リン１．２２ｇ　をジオキサン１０ｍｌに溶かして滴下
し、さらに２５分間加熱還流した。反応液を冷却した後
、水を加え、ｎ−ヘキサンで水層を洗浄し、水層をさら
に酢酸エチルで１回抽出した。酢酸エチル層を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、１，３−ジケトン体１．６５ｇ　（収率５６
％　）を得た。

【０１０３】得られた１，３−ジケトン体１．６２ｇ　
をエタノール３０ｍｌに溶解し、濃塩酸１０ｍｌを加え
て５０℃で１．５　時間攪拌し、その後２．５　時間加
熱還流した。反応液を氷冷し、１０Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、ｐＨを１０にした。 エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホルムで２回抽
出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより生成物を単離し、クロロホ
ルム／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、６−（
５−　ピバロイルアミノ−４−　クロモン−２−　イル
）−　１，２，３，４−　テトラヒドロキノリン０．５
７ｇ　（収率４１％　）を得た。

【０１０４】上記のテトラヒドロキノリン４０１ｍｇ　
をエタノール１０ｍｌに溶解し、濃塩酸５ｍｌ　を加え
、３　時間加熱還流した。その後酢酸５ｍｌ　を加え、
さらに１．５　時間加熱還流した。反応液を氷冷して析
出した結晶を濾取し、メタノール／イソプロピルエーテ
ルから再結晶することにより化合物７を２塩酸塩として
１９１ｍｇ　（収率４９％　）得た。

【０１０５】融点；　１５８−１６０℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３４００，１６３４，１５２９
，１４８４，１３７９，１１２９，８２７，８０７ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ
）；１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝５．７），２
．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．２８（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５．７），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．５５−
７．６５（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２９２（Ｍ　＋　）　　Ｃ１８Ｈ１
６Ｎ２Ｏ２＝２９２

【０１０６】実施例８ ７−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（化合物８）

【０１０７】水素化ナトリウム（６０％　油状物）５３
１ｍｇ　にジオキサン５ｍｌ　を加えた懸濁液に、加熱
還流下、２−エトキシカルボニル−　Ｎ−　エトキシカ
ルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）　オキシアニリン２．３２ｇ　および１，
７−ジアセチル−１，２，３，４−　テトラヒドロキノ
リン１．４４ｇ　をジオキサン１０ｍｌに溶かして滴下
し、さらに２５分間加熱還流した。反応液を冷却した後
、水を加え、ｎ−ヘキサンで水層を洗浄し、水層をさら
に酢酸エチルで１回抽出した。酢酸エチル層を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、１，３−ジケトン体１．４３ｇ　（収率４１％
　）を得た。

【０１０８】得られた１　，３−　ジケトン体１．４１
ｇ　をエタノール２０ｍｌに溶解し、濃塩酸１０ｍｌを
加えて５　時間加熱還流した。反応液を氷冷し、１０Ｎ
　の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９　とした
。反応液からエタノールを減圧留去し、残渣をクロロホ
ルムで２回抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、化
合物８を　７３ｍｇ　（収率９．２％）得た。 該化合物を常法により塩酸塩とした。

【０１０９】融点；　１８９−１９３℃（分解）ＩＲ（
ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−　１）；３４００，１６４４，
１５８９，１４７１，８４２ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　；　１．９１（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝５．８），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．２），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），６．
５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．６１（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．２，０．９），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．
１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．３６（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．２），７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ）ＭＳ（
ｍ／ｚ）　；２９２（Ｍ　＋　）　Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ
２＝２９２

【０１１０】実施例９ ５−ピバロイルアミノ−２−（５−ピバロイルアミノ−
４−　クロモン−２−　イル）　ピリジン（化合物９）

【０１１１】水素化ナトリウム（６０％油状物）１．２
７５ｇにジオキサン１０ｍｌおよびトルエン１０ｍｌを
加えた懸濁液に、加熱還流下、２−エトキシカルボニル
−　Ｎ−　エトキシカルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−
３−　（２−テトラヒドロピラニル）オキシアニリン７
．４２ｇ　および２−アセチル−５−　（Ｎ−　ピバロ
イル）アミノピリジン２．３４ｇ　をジオキサン１５ｍ
ｌおよびトルエン１５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、さ
らに６０分加熱還流した。以下実施例１と同様な操作に
より油状物３．７４ｇ　を得た。

【０１１２】これを精製することなくエタノール３０ｍ
ｌに溶解し、濃塩酸を３．５ｍｌ　を加え室温で１８時
間攪拌した。 生成した結晶およびその濾液の濃縮残査をエタノールか
ら再結晶することにより無色の化合物９　を１．９１ｇ
　（収率５１％　）得た。

【０１１３】融点；２８７−２８８　℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３３２６，２８７２，１６９３
，１６４４，１６１４，１５８０，１５２５，１３９６
，１２９５，１２１２，１１５１ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）　δ（ｐｐｍ）；１．３７（９Ｈ，ｓ）
，１．３９（９Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，１．０），　７．２７（１Ｈ，ｓ），７．６０
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４）
，８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），８．４８（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝　８．７，２．５），８．６２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．４），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
０．８），１２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）　４２１（Ｍ　＋　）　；　Ｃ２４Ｈ２
７Ｎ３Ｏ４＝４２１

【０１１４】実施例１０ ５−アミノ−２−（５−アミノ−４−　クロモン−２−
　イル）　ピリジン（化合物１０）

【０１１５】実施例９において得られた化合物９　　０
．８７ｇ　をジオキサン５０ｍｌに溶解し、濃塩酸５０
ｍｌを加え加熱還流下２．５　時間反応させた後、水酸
化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残査をクロロホルムに溶解し、１．４　Ｎ塩化水素
−イソプロピルアルコール溶液を加え、生成する結晶を
濾取し、さらにメタノールから再結晶することにより化
合物１０の塩酸塩０．３４ｇ　（収率４６％）を得た。

【０１１６】融点；２０８−２１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　ν（ｃｍ　−　１）；３２９８，３１
７４，１６５７，１６４２，１６１１，１５５７，１４
７０，１３９０，１３２７，１２４４，１１１４，　８
４５，７９４ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
　δ（ｐｐｍ）；６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，
０．７），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９
），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．２），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６
），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），８．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６） ＭＳ（ｍ／ｚ）　２５３（Ｍ　＋　）；　Ｃ１４Ｈ１１
Ｎ３Ｏ２＝２５３

【０１１７】実施例１１ ２−アミノ−５−（５−ピバロイルアミノ−４−　クロ
モン−２−　イル）　ピリジン（化合物１１）

【０１１８】２−エトキシカルボニル−　Ｎ−　エトキ
シカルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−３−　（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシアニリンと５−アセチル−２
−　クロロピリジンを用いて実施例１と同様な操作によ
り２−クロロ−５−（５−ピバロイルアミノ−４−　ク
ロモン−２イル）　ピリジン、３５０ｍｇ　を得た。該
化合物をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７８
　℃でアンモニアガスを５　分間吹き込み、その後反応
器を密封し、１５０　℃で１０　時間反応させた。反応
終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をク
ロロホルム／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより化
合物１１を９３ｍｇ（収率２８％　）得た。

【０１１９】融点；　２３６−２３７℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３３２４，３１９８，２９６８
，１６７３，１６３５，１６０３，１５０５，１４０２
，１２８３，１２６５，１１６０，　８３３ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　；　１
．２８（９Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）
，７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０），７．
７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），８．０３（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．９，２．６），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，１．０），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）
，１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；３３８
（Ｍ　＋　）　　Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＝３３８

【０１
２０】実施例１２ ２−アミノ−５−（５−アミノ−４−　クロモン−２−
　イル）　ピリジン（化合物１２）

【０１２１】実施例１１で得られた化合物１１　　７３
ｍｇをジオキサン４ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加え
て加熱還流下３　時間反応させた。得られた化合物を実
施例１０と同様な操作とメタノールからの再結晶を行い
化合物１２の塩酸塩６５ｍｇ（収率８３％　）を得た。

【０１２２】融点；２４０　℃　　（分解）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ν（ｃｍ　−１　）；３０５２，２８２４，１６
６９，１６４３，１５４２，１４８０，１４０１，１２
５０，８３９ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ
）　；　６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８）
，６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９），　６
．７８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５
），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），８．３４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３），８．６５　（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０） ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２５３（Ｍ　＋　）　　Ｃ１４Ｈ１
１Ｎ３Ｏ２＝２５３

【０１２３】実施例１３ ５−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）−
２−メチルアミノピリジン（化合物１３）

【０１２４】２−エトキシカルボニル−　Ｎ−　エトキ
シカルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−３−　（　　２−
テトラヒドロピラニル）オキシアニリンと５−アセチル
−２−クロロピリジンを用いて実施例１と同様な操作に
より２−クロロ−５−（５−ピバロイルアミノ−４−　
クロモン−２−　イル）　ピリジンを得た。 該化合物１００ｍｇ　をテトラヒドロフラン２０ｍｌに
溶解し、４０％　メチルアミンメタノール溶液１０ｍｌ
を加えた後、実施例１１と同様な操作および分取用薄層
クロマトグラフィーによる精製により、２−メチルアミ
ノ−５−（５−ピバロイルアミノ−４−　クロモン−２
−　イル）　ピリジン５０ｍｇを得た。

【０１２５】該化合物をジオキサン２ｍｌ　に溶解し、
濃塩酸２ｍｌ　を加え加熱還流下４　時間反応させた後
、実施例１０と同様な操作およびメタノールとエタノー
ルの混合溶媒から再結晶することにより化合物１３の塩
酸塩３９ｍｇ（収率６７％　）を得た。

【０１２６】融点；　２９１−２９３℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−　１）；３３８０，３２６８，１６５１
，１６２５，１５８４，１５５４，１４７１，１３９８
，１３４４，１３２４，１２３３，８４６，７５０ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）；
　３．０１（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，０．９），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝８．
３，０．９），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９．３），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２
），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４），８
．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５）ＭＳ（ｍ／ｚ）　；２
６７（Ｍ　＋　）　　Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＝２６７

【
０１２７】実施例１４ ４−（５−　アミノ−４−　クロモン−２−　イル）　
ピリジン（化合物１４）

【０１２８】水素化ナトリウム（６０％　油状物）１１
４．５ｍｇ　をジオキサン１ｍｌ　に加えた懸濁液に、
加熱還流下、２−エトキシカルボニル−　Ｎ−　エトキ
シカルボニル−　Ｎ−　ピバロイル−３−　（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシアニリン５００ｍｇ　および
４−アセチルピリジン１７３．３ｍｇ　をジオキサン３
ｍｌ　に溶解した溶液を滴下し、さらに２５分間加熱還
流した。以下実施例１と同様な操作により油状物の１，
３−ジケトン体８７．９ｍｇを得た。

【０１２９】これを精製することなくエタノール２ｍｌ
　に溶解し、濃塩酸を０．２ｍｌ　加えた後、室温下１
　時間攪拌し、生成した結晶を濾取することにより１，
３−ジケトン体の脱テトラヒドロピラニル誘導体を２３
ｍｇ得た。該誘導体２１ｍｇをエタノール１ｍｌ　に溶
解し、濃塩酸０．５ｍｌ　を加え、加熱還流下、２．５
　時間反応させた後、実施例１０と同様な操作および酢
酸エチルによるトリチュレイションにより化合物１４を
８．７ｍｇ（収率５５％　）得た。

【０１３０】融点；１９１−１９６　℃ＩＲ（ＫＢｒ）
　ν（ｃｍ　−１　）；３３８４，３２８２，３１５８
，１６４４，１６１０，１５９８，１４７０，１４１８
，１３１５，１０５４，８２５ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）　δ（ｐｐｍ）　；　６．４８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，０．７），６．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）
，６．７２（１Ｈ，ｓ），　６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，０．９），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３
），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７），８
．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９） ＭＳ（ｍ／ｚ）　２３８（Ｍ　＋　）　　Ｃ１４Ｈ１０
Ｎ２Ｏ２＝２３８

【０１３１】

【発明の効果】本発明により、抗細胞活性を示す５−ア
ミノクロモン誘導体が提供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ１　およびＲ２　は同一または異なって、水
   素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルカノイル
   、ベンジル、低級アルキルオキシカルボニルを表し、Ｘ
   は【化２】 ［式中、Ｑ１　は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級
   アルコキシル、カルボキシル、低級アルキルオキシカル
   ボニル、低級アルキル、低級アルカノイルオキシまたは
   ＮＲ１ａＲ２ｂ（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ｂは前記Ｒ１　、
   Ｒ２　と同義である）を表す］、 【化３】 ［式中、Ｑ２　は前記のＱ１　と同義であり、Ｒ３は水
   素、低級アルキル、低級アルカノイルまたは【化４】 （式中、Ｑ３ａ、Ｑ３ｂ、Ｑ３Ｃは同一または異なって
   、前記のＱ１　と同義である）を表す］、 【化５】 （式中、Ｑ４　は前記のＱ１　と同義であり、Ｒ３ａは
   前記のＲ３　と同義である）、 【化６】 （式中、Ｑ５　は前記のＱ１　と同義であり、Ｒ３ｂは
   前記のＲ３　と同義である）または 【化７】 （式中、Ｑ６　は前記のＱ１　と同義である）を表す｝
   で表される５−アミノクロモン誘導体またはその薬理上
   許容される塩。