JPH04282382A - エンケファリナーゼ及びａｃｅの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類 - Google Patents

エンケファリナーゼ及びａｃｅの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類

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JPH04282382A JP3297758A JP29775891A JPH04282382A JP H04282382 A JPH04282382 A JP H04282382A JP 3297758 A JP3297758 A JP 3297758A JP 29775891 A JP29775891 A JP 29775891A JP H04282382 A JPH04282382 A JP H04282382A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、エンケファリナーゼ及
びアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤として
有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類に関
する。 【０００２】 【従来の技術】エンケファリナーゼ、又はより特定的に
はエンドペプチダーゼ−２４．１１は、ある循環性の調
節ペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類の外酵素（
ｅｃｔｏｅｎｚｙｍｅ）である。この酵素はＺｎ＋２−
金属ペプチダーゼであって、疎水性残基のアミノ基で細
胞外ペプチド類を切断し、調節メッセンジャーとしての
ペプチド類を不活性化する。 【０００３】エンケファリナーゼは、β−エンドルフィ
ンとエンケファリン類のようなエンドルフィン類、心房
ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）のような種々
の循環性調節ペプチド類や、その他の循環性調節ペプチ
ド類の代謝的分解に関与している。 【０００４】エンドルフィン類は天然のポリペプチド類
であり、脳の種々の領域でアヘン剤受容体に結合し、そ
れによって痛みの域値を高めることで鎮痛効果を提供す
る。エンドルフィン類はα−エンドルフィン、β−エン
ドルフィン、γ−エンドルフィン、並びにエンケファリ
ンを含めた種々の形で生ずる。エンケファリン類、すな
わちＭｅｔ−エンケファリンとＬｅｕ−エンケファリン
はペンタペプチド類であって、脳組織の神経末端や脊髄
、胃腸管に生ずる。他のエンドルフィン類のように、エ
ンケファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合して鎮痛
効果を提供する。エンケファリナーゼを阻害することに
よって、天然のエンドルフィン類とエンケファリン類の
代謝的分解が阻害され、それによって強力なエンドルフ
ィン−又はエンケファリン−媒介性の鎮痛効果を提供す
る。従って、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性
の痛みに悩んでいる患者に有用であろう。エンケファリ
ナーゼの阻害は、抗うつ効果を提供するにも、アヘンや
モルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の辛さを低減化する
にも有用であろう。 【０００５】ＡＮＰは血圧や、ナトリウムと水分の水準
の恒常性調節に関与する天然のペプチド類の一族をさす
。ＡＮＰについては、長さが約２１〜約１２６アミノ酸
の範囲にあり、一つ以上のジサルファイドでループされ
た１７アミノ酸の配列を共通の構造的特徴としており、
そのシステイン部分に種々のアミノ−及びカルボキシ−
末端配列が結合していることがわかっている。ＡＮＰは
腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組
織で、特異的な結合位置に結合することがわかり、親和
力は約５０ピコモル（ｐＭ）から約５００ナノモル（ｎ
Ｍ）の範囲にある［ニードルマン（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ
）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　７巻４６９頁（１９８
５年）］。更に、ＡＮＰは脳内の特異的受容体に結合し
、恐らく神経変調因子並びに慣用的末梢ホルモンとして
の役目を果たすものと考えられる。 【０００６】ＡＮＰの生物学的性状は、強力な利尿／ナ
トリウム排泄増加効果と血管拡張／血圧低下効果、並び
にレニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果に関与
している［デボールド（ｄｅＢｏｌｄ），Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ　２３０巻７６７頁（１９８５年）］。エンケファリ
ナーゼを阻害することによって、天然のＡＮＰの代謝的
分解が抑制され、それによってＡＮＰで媒介される強力
な利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、アルドステロ
ン低下等の効果が提供される。従って、エンケファリナ
ーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内圧、レニン、
又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする病状、例
えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓病、高ア
ルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心
不全にかかっている患者に有用であろう。 【０００７】更に、本発明化合物類はアンギオテンシン
転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。ＡＣＥはアンギオ
テンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの転換を触媒す
るペプチジルジペプチダーゼである。アンギオテンシン
ＩＩは副腎皮質によるアルドステロン分泌をも刺激する
血管収縮剤である。従って、ＡＣＥの阻害は高血圧とう
っ血性心不全のような病状にかかっている患者に有用で
あろう［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（Ｗｉｌｌｉａｍ　
Ｗ．　Ｄｏｕｇｌａｓ）、「ポリペプチド類　　−　　
アンギオテンシン、血漿キニン類、及びその他」、『グ
ッドマン＆ギルマンの治療法の薬理学的基礎』第２７章
、６５２−３頁（第７版、１９８５年、マクミラン出版
社、ニューヨーク州ニューヨーク）を参照のこと］。更
に、ＡＣＥ阻害剤がうっ血性心不全の処置に有用である
ことが発見された［ドイツ出願番号第３９０１−２９１
−Ａ、１９８９年８月３日発行］。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、式（Ｉ）の
新規な化合物類を提供している。 【化４１】 式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４であ
って、ここでＲ４は水素；−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ
Ｈ３）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ａｒ−Ｙ−基（Ａｒは
アリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）；又
はジフェニルメチルであるが、但しＡ１が水素の場合は
Ａ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場合
はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１とＢ２は各々
独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ４
アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）であるか；又はＢ１とＢ２
が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ１とＢ２が上記
の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオキ
シを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ
２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり；
Ｒ３は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ
３）３、又はベンゾイルであり；またｎは整数０又は１
である。 【０００９】本発明は更に、式（ＩＩ）の新規な化合物
類を提供している。 【化４２】 式中Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ
５（Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であっ
て、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル
）であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合され
る場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベ
ンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
、又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素、アセチル、−
ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルで
あり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ−Ｙ−基
、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はジフェニ
ルメチルであり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、式【化４３
】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。 【００１０】本発明は更に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合
物のエンケファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与
することを含めてなる、上記の患者でエンケファリナー
ゼを阻害する方法を提供している。また本発明は、式（
Ｉ）又は（ＩＩ）化合物のＡＣＥ阻害有効量を必要な患
者に投与することを含めてなる、上記の患者でＡＣＥを
阻害する方法を提供している。 【００１１】更に、本発明は不活性担体と混合、又はそ
の他の方法で組み合わせた式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物
の検定可能量を含めてなる組成物を提供している。本発
明はまた、一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付
形剤と混合、又はその他の方法で組み合わせた式（Ｉ）
又は（ＩＩ）化合物の阻害有効量を含めてなる薬学組成
物を提供している。 【００１２】 【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の「
Ｃ１−Ｃ４アルキル」は１−４個の炭素原子の直鎖又は
分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブ
チル等を包含する。用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」及び「
Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は１−８個及び１−１０個の炭
素原子の直鎖及び分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，
２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシ
ル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル等を包含する
。用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ハライド」又は「Ｈ
ａｌ」は塩素、臭素、又はヨウ素原子をさす。 【００１３】本明細書で使用される用語の「Ａｒ−Ｙ−
」は、Ａｒがアリール基で、ＹがＣ０−Ｃ４アルキルの
場合の基をさす。用語「Ａｒ」はメチレンジオキシ、ヒ
ドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フルオロ及びクロロ
からなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換された
、又は置換されないフェニル又はナフチル基をさす。用
語「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は０−４個の炭素原子の飽和
直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、結合、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、第三ブチル等を包含する。用語「Ａｒ−Ｙ−」
の範囲内に特に含まれるものは、フェニル、ナフチル、
フェニルメチル又はベンジル、フェニルエチル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及びｐ−クロ
ロベンジルである。 【００１４】本明細書で使用される指定の「∫∫」は、
立体化学が指定されない場合のキラル原子への結合をさ
す。 【００１５】Ａ１が−ＣＯＯＲ４で、Ａ２が水素である
場合の式１化合物類は、当業者に周知の認められた手順
及び技法を利用して調製できる。これらの化合物を調製
するための一般的な合成経路は反応経路Ａに記述されて
いる。ここで他に指示がなければ、すべての置換基はす
でに定義されている。 反応経路Ａ 【化４４】 【化４５】 【化４６】 Ｒ’４＝ＣＨＰｈ２、　　Ｒ’＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＰｈ
【００１６】段階ａで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、構造１の
適当な（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を、ジメチルホ
ルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で無水フ
タル酸と反応させることによって調製できる。 【００１７】段階ｂで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を対応する酸
塩化物に転化し、次にカップリング反応で構造３の適当
なアミノ酸メチルエステルと反応させる。例えば、構造
２の適当なフタルイミド封鎖された（Ｓ）−フェニルア
ラニン誘導体を塩化メチレンのような適当な非プロトン
性溶媒中で塩化オキサリルと反応させることができる。 次に、ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン
性溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリンを使用して、生ずる
酸塩化物を構造３の適当なアミノ酸メチルエステルとカ
ップリングさせると、構造４の適当な１−オキソ−３−
フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体を生
ずる。 【００１８】段階ｃで、この技術で周知の認められた酸
化技術によって、構造４の適当な１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロ
キシメチレン官能基を構造５の適当なアルデヒドに酸化
できる。例えば、構造４の適当な１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロ
キシメチレン官能基を、塩化メチレンのような適当な非
プロトン性溶媒中で、塩化オキサリル及びジメチルスル
ホキシドを使用するスエルン酸化によって、構造５の適
当なアルデヒドに酸化できる。 【００１９】段階ｄで、構造５の適当なアルデヒドを酸
触媒反応によって、構造６の適当なエナミンに環化でき
る。例えば、塩化メチレンのような適当な非プロトン性
溶媒中でのトリフルオロ酢酸処理によって、構造５の適
当なアルデヒドを構造６の適当なエナミンに環化できる
。 【００２０】段階ｅで、構造６の適当なエナミンを酸触
媒されたフリーデル・クラフト反応によって、対応する
構造７の三環式化合物に転化できる。例えば、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中で、トリフルオ
ロメタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物
での処理によって、構造６の適当なエナミンを構造７の
対応する三環式化合物に転化できる。 【００２１】段階ｅで、仕上げ条件のため、カルボキシ
官能基を再エステル化する必要があるかもしれない。例
えば、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメ
チルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で
、粗生成物をブロモジフェニルメタンで処理すると、対
応するジフェニルメチルエステルを生ずる。 【００２２】段階ｆで、構造７の適当な三環式化合物の
フタルイミド保護基は、この技術で周知の技法及び手順
を用いて除去できる。例えば、メタノールのような適当
なプロトン性溶媒中で、ヒドラジン一水塩を使用して、
構造７の適当な三環式化合物のフタルイミド保護基を除
去すると、構造８の対応するアミノ化合物を生ずる。 【００２３】段階ｇで、構造１０の適当な（Ｓ）−アセ
テート化合物は、構造８の適当なアミノ化合物を構造９
の適当なＳ−アセテートと反応させることによって調製
できる。 例えば、構造８の適当なアミノ化合物を、ＥＥＤＱ（１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン），ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）、又はジエチルシアノホスホネートのよう
なカップリング試薬の存在下に、塩化メチレンのような
適当な非プロトン性溶媒中で構造９の適当な（Ｓ）−ア
セテート化合物と反応させると、構造１０の適当な（Ｓ
）−アセトキシ化合物を生ずる。 【００２４】段階ｈで、構造１０の適当なアミド化合物
の（Ｓ）−アセテート官能基は、テトラヒドロフランと
エタノールのような適当な溶媒混合物中で、水酸化リチ
ウムのような塩基によって、構造１１ａの対応する（Ｓ
）−アルコールに加水分解できる。 【００２５】段階ｉで、構造１１ａの適当なアミド化合
物の（Ｓ）−アルコール官能基は、構造１２ａの対応す
る（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエー
トへ転化できる。 例えば、構造１１ａの適当な（Ｓ）−アルコールは、テ
トラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で
、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤ（ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート）を使用して、ミツノブ反応
でチオール酢酸で処理できる。 【００２６】段階ｊで、構造１１ａの適当なアミド化合
物の（Ｓ）−アルコール官能基は、構造１１ｂの対応す
る（Ｒ）−アルコールに転化できる。例えば、構造１１
ａの適当な（Ｓ）−アルコールは、テトラヒドロフラン
のような適当な非プロトン性溶媒中で、トリフェニルホ
スフィン及びＤＩＡＤを使用するミツノブ反応において
酢酸処理できる。次に、生ずる（Ｒ）−アセテートを水
酸化リチウムのような塩基で加水分解できる。 【００２７】段階ｋで、構造１１ｂの適当なアミド化合
物の（Ｒ）−アルコール官能基は、構造１２ｂの対応す
る（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエー
トへ転化できる。 例えば、構造１１ｂの適当な（Ｒ）−アルコールは、テ
トラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で
、トリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤを使用するミツ
ノブ反応においてチオール酢酸で処理できる。 【００２８】表１にまとめたとおり、構造１２ａ及び１
２ｂの化合物上のＲ３及びＲ４基を、当業者に周知の認
められた技法及び手順を用いて操作すると、構造１３ａ
−１８ａ及び１３ｂ−１８ｂの対応化合物類を生ずる。 例えば、構造１２ａの適当な化合物のジフェニルメチル
エステル官能基を、トリフルオロ酢酸を使用して除去す
ると、構造１３ａの適当なカルボン酸化合物を生ずる。 同様に、構造１２ｂの適当な化合物のジフェニルメチル
エステル官能基が、トリフルオロ酢酸を使用して除去さ
れると、構造１３ｂのカルボン酸化合物を生ずる。 【００２９】構造１３ａの適当な化合物の（Ｒ）−チオ
アセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート官能基が、テ
トラヒドロフランとエタノールのような適当な溶媒混合
物中で水酸化リチウムで除去されると、構造１４ａの適
当な（Ｒ）−チオ化合物を生ずる。同様に、構造１３ｂ
の適当な化合物の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−
チオベンゾエート官能基が、テトラヒドロフランとエタ
ノールのような適当な溶媒混合物中で水酸化リチウムで
除去されると、構造１４ｂの適当な（Ｓ）−チオ化合物
を生ずる。 【００３０】その代わりに、構造１３ａの適当な化合物
のカルボン酸官能基は、この技術で周知の認められた技
法及び手順を用いて再エステル化できる。例えば、構造
１５ａの化合物は、炭酸セシウムのような非親核性塩基
を伴ったジメチルホルムアミドのような適当な非プロト
ン性溶媒中で、構造１３ａのカルボン酸化合物を適当な
アルキルハライドで処理することによって調製できる。 同様に、構造１３ｂの適当な化合物のカルボン酸官能基
は、１５ａについて上述したとおり、構造１５ｂの適当
なエステル化合物へエステル化できる。 【００３１】構造１５ａの適当な化合物の（Ｒ）−チオ
アセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート官能基は、メ
タノールのような適当なプロトン性溶媒中のアンモニア
によって、構造１６ａの対応する（Ｒ）−チオール化合
物へ加水分解できる。同様に、構造１５ｂの適当な化合
物の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエ
ート官能基は、構造１６ｂの対応する（Ｓ）−チオール
化合物へ加水分解できる。 【００３２】構造１４ａの適当な化合物のチオール官能
基は、この技術で周知の認められた技法及び手順を用い
てアルキル化できる。例えば構造１７ａの化合物は、炭
酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホル
ムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造１
４ａのチオール化合物をクロロメチルピバレートで処理
することによって調製できる。同様に、構造１４ｂの適
当な化合物のチオール官能基は、１７ａについて上に述
べたとおりに、構造１７ｂの適当なピバレート化合物に
アルキル化できる。 【００３３】構造１６ａの適当な化合物のチオール官能
基は、この技術で周知の認められた技法及び手順を用い
てアルキル化できる。例えば構造１８ａの化合物は、１
４ａから１７ａへの転化について上に述べたように、適
当なクロロメチルピバレートで構造１６ａのチオール化
合物を処理することによって調製できる。同様に、構造
１６ｂの適当な化合物のチオール官能基は、１８ａにつ
いて上に述べたように、構造１８ｂの適当なピバレート
化合物へアルキル化できる。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　表１　　Ｒ３とＲ４の操作　　　　化合物　　　　　
　　　　　　　Ｒ３　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｒ４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１３ａと１３ｂ　　　　　　ＣＯＣＨ
３又はＣＯＰｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｈ　　　　１４ａと１４ｂ　　　　　　　　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｈ　　　　１５ａと１５ｂ　　　　　　ＣＯＣＨ３又
はＣＯＰｈ　　　　　　　　　Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａ
ｒ−Ｙ、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ２ＯＣ
ＯＣ（ＣＨ３）３　　　　１６ａと１６ｂ　　　　　　
　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ１−
Ｃ４アルキル、Ａｒ−Ｙ、ジフェニ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ルメチル、−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３
　　　　１７ａと１７ｂ　　　　　　−ＣＨ２ＯＣＯＣ
（ＣＨ３）３　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　
　　１８ａと１８ｂ　　　　　　−ＣＨ２ＯＣＯＣ（Ｃ
Ｈ３）３　　　　　　　　Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ−
Ｙ、ジフェニ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ルメチル
、−ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３　　　　　　 【００３４】反応経路Ａに概略的に述べた一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる
。例えば、構造９のある（Ｒ）−及び（Ｓ）−カルボキ
シアセテート又はベンゾエート出発材料は、Ｊ．　Ｏｒ
ｇ．　Ｃｈｅｍ．　４７巻１６０６頁（１９８２年）、
Ｊ．　Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　４９巻１３１６頁（１９８
４年）、及びＪ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１
０６巻１５３１頁（１９８４年）に記述されたとおりに
、アルパインボラン類による対応ピルベート化合物類の
立体選択的還元に続いて、生ずるアルコールを無水酢酸
又は無水安息香酸で処理することによってつくられ、構
造９の対応する（Ｒ）−又は（Ｓ）−カルボキシアセテ
ート 【００３５】又はベンゾエート化合物類を生ずる。その
代わりに、構造７のある三環式化合物類は、フリン（Ｆ
ｌｙｎｎ）及びベイト（Ｂｅｉｇｈｔ）の欧州特許出願
第＃３４５３３Ａ　ＥＰ（１９８７年６月１１日）に記
述されているとおりに調製できる。 【００３６】 【実施例】以下の実施例は反応経路Ａに述べた典型的な
合成を提示している。これらの実施例は例示的なものと
してのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範
囲を制限する意図のものではない。本明細書で使用され
る以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグ
ラムをさす。「ｍｍｏｌ」はミリモルをさす。「ｍｌ」
はミリリットルをさす。「ｂｐ」は沸点をさす。「℃」
は摂氏の度をさす。「ｍｍ　Ｈｇ」は水銀のミリメート
ルをさす。 「μｌ」はマイクロリットルをさす。「μｇ」はマイク
ログラムをさす。また「μＭ」はマイクロモルをさす。 【００３７】実施例１　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルの調製 【００３８】段階ａ：　　Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニン（２） 無水フタル酸（１．８２　ｋｇ，　１２．３モル）、（
Ｓ）−フェニルアラニン（１．８４　ｋｇ，　１１．１
モル）、及び無水ジメチルホルムアミド（２．２６　Ｌ
）を混合する。窒素雰囲気下に１１５−１２０℃で２時
間かきまぜる。激しくかきまぜた水（３２．６　Ｌ）中
に注ぎ、０℃で一夜冷却する。濾過し、冷水（２ｘ２　
Ｌ）で洗い、空気乾燥する。９Ａエタノール（８．０５
　Ｌ）と水（８．０５　Ｌ）との混合物中に溶解し、還
流温度に加熱する。重力濾過し、周囲温度に冷却し、約
０℃で一夜冷蔵する。結晶化した生成物を濾過し、冷た
い５０：５０　９Ａエタノール／水（２ｘ２　Ｌ）で洗
い、空気乾燥すると、表題化合物２．９６　ｋｇ（９０
．３％）を生ずる。ｍｐ　１７７−１７９℃。 【００３９】段階ｂ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（２）（５
０．２　ｇ，　０．１７モル）、塩化メチレン（６６０
　ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（０．５　ｍｌ）を
窒素雰囲気下に混合する。かきまぜながら塩化オキサリ
ル（１７．７　ｍｌ，　０．２モル）を約５分間に加え
る。周囲温度で３時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸
塩化物が固体（５４．３　ｇ，　１０１．９％）として
残る。 【００４０】６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメ
チルエステル塩酸塩（３３．５　ｇ，　０．１モル）と
ジメチルホルムアミド（２０１　ｍｌ）を混合し、約０
℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。ポット温度が０−５
℃にとどまるように冷却しながら、Ｎ−メチルモルホリ
ン（５１　ｍｌ，　０．４６モル）を滴加する。０−５
℃で更に１０分かきまぜ、次に温度が０−５℃にとどま
るように冷却しながら、塩化メチレン（２７０　ｍｌ）
中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化
物（５３．５　ｇ，　０．１７モル）の溶液を３０分間
に加える。冷却浴を除き、室温で１８時間かきまぜる。 【００４１】塩化メチレンを真空中で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈する。生ずる混合物
を水（８００　ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、１Ｎ
塩酸（２７０　ｍｌ）に続いて水（３ｘ５００　ｍｌ）
で抽出する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、
真空中で蒸発させると粗生成物（７６　ｇ，　９８％）
を生ずる。粗生成物を熱いトルエン（２２３．５　ｍｌ
）に溶解し、室温で冷却し、次いで約０℃で一夜冷却す
る。結晶化した生成物を濾過し、冷たいトルエンで洗い
、空気乾燥すると、表題化合物５６．６　ｇ（７６％）
を生ずる。ｍｐ　１２８−１３０℃。 【００４２】段階ｃ：　　２−（１，３−ジヒドロ−１
，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル−６−オキソ−（Ｓ
）−ノルロイシンメチルエステル塩化オキサリル（８０
　ｍｌ，　０．９２モル）と塩化メチレン（２　Ｌ）を
混合し、窒素雰囲気下に置く。−５０℃より低温に冷却
し、塩化メチレン（４２５　ｍｌ）中のジメチルスルホ
キシド（６５．４　ｍｌ，　０．９２モル）の溶液を加
える。１５分かきまぜ、塩化メチレン（８００　ｍｌ）
中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−６−ヒドロキシ−（Ｓ
）−ノルロイシンメチルエステル（２００　ｇ，　０．
４５６モル）の溶液を約４５分間に加え、ポット温度を
−５０℃より低温に３０分保持する。トリエチルアミン
（４２０　ｍｌ，　３．０１モル）を３０分間に加える
。０℃に暖めながら１．２５時間かきまぜる。反応混合
物を１２−Ｌフラスコに移す。ポット温度が１５℃より
低温にとどまるような速度で、水（６．７４　Ｌ）中の
ＯＸＯＮＥ（カリウムペルオキシモノスルフェート）（
５６６ｇ）の溶液を加えながら、かきまぜて冷却する。 ５分間かきまぜ、有機層を分離し、水層を塩化メチレン
（１　Ｌ）で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濾過すると、表題化合物を溶液として生ず
る。 【００４３】段階ｄ：　　［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ
−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン（容量約４．５　Ｌ）中の２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−６−
オキソ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステルの溶液を
１２−Ｌフラスコに移し、窒素雰囲気下に置く。かき混
ぜて、トリフルオロ酢酸（４４０　ｍｌ，　５．７１モ
ル）を一度に加える。生ずる混合物を室温で１時間かき
まぜてから、約０℃に急いで冷却する。水（３．４　Ｌ
）中の水酸化ナトリウム（２４０　ｇ，　６．０モル）
の溶液を、ポット温度が約０℃にとどまるような速度で
、激しくかきまぜた混合物に緩慢な流れで添加する。有
機相を分離し、水相を塩化メチレン（１　Ｌ）で抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。濾過
し、溶媒を真空中で除くと、残留物（２６２　ｇ，　１
３７％）が残る。 【００４４】上の残留物をジエチルエーテル（１　Ｌ）
に溶解し、水洗（５ｘ５００　ｍｌ）する。有機相を真
空中で蒸発させると残留物２２９　ｇが残る。残留物を
塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈し、シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（塩化メチレン）で精製すると、粘性な
残留物２２５　ｇを生ずる。 【００４５】上の残留物をジエチルエーテル（２５０　
ｍｌ）で希釈し、室温で２４時間放置する。固体を濾過
し、ジエチルエーテルで洗い、空気乾燥すると、１２３
．２　ｇを生ずる。ｍｐ　１４０−１４２．５℃。ポッ
ト温度が７５℃に達するまで溶媒を留去し、生ずる試料
を室温で２４時間放置することによって、再結晶（塩化
メチレン１２５　ｍｌ／イソプロパノール６１５　ｍｌ
）する。濾過し、冷たいイソプロパノールで洗い、空気
乾燥すると、表題化合物１０１．５　ｇを生ずる。ｍｐ
　１４４−１４６℃。 【００４６】濾液を１０１．５　ｇから真空中で蒸発さ
せると、２４　ｇを生ずる。再結晶（イソプロパノール
）させると、表題化合物の追加３．５ｇを生ずる。濾液
を１２３．２　ｇから真空中で蒸発させると、油６２ｇ
が残る。シリカゲル・クロマトグラフィ（２５％酢酸エ
チル／７５％ヘキサン）で精製し、２１−５００　ｍｌ
フラクションを集める。フラクション９−２０を一緒に
し、真空中で蒸発させると、粘性な油３５　ｇを生ずる
。３回再結晶（イソプロパノール／５　ｍｌ／ｇ）させ
ると、表題化合物の追加１１．９　ｇを生ずる。ｍｐ　
１４２．５−１４４．５℃。有用材料の全収量１１６．
９　ｇ（６１．３％）。 【００４７】段階ｅ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル トリフルオロメタンスルホン酸（５００　ｇ，　３．３
３モル）と無水トリフルオロ酢酸（７４．８　ｍｌ，　
０．５３モル）を混合し、窒素雰囲気下に置く。かきま
ぜながら、ポット温度を３５℃より低温に保持するよう
な程度に冷却しつつ、塩化メチレン（１　Ｌ）中の［Ｓ
−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（２００　ｇ，　０．４８モル）の溶液を加える。 周囲温度で２時間かきまぜる。激しくかきまぜた氷水（
５　Ｌ）へ注ぎ、３０分かきまぜる。酢酸エチル（３ｘ
１Ｌ）で抽出し、有機相を一緒にし、水（３ｘ５００　
ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物
を酢酸エチル（４　Ｌ）に溶解し、１／４飽和炭酸水素
カリウム（１　Ｌ）、次に１／３飽和炭酸水素カリウム
（７ｘ１　Ｌ）で抽出する。水性抽出液を一緒にし、酢
酸エチル（２　Ｌ）で希釈する。生ずる混合物をかきま
ぜ、５−１０℃に冷却する。濃塩酸（約７５０　ｍｌ）
を使用して、ｐＨ２に調整する。 【００４８】有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ
１　Ｌ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を一緒にし、水
（３ｘ１　Ｌ）、次に飽和塩化ナトリウム（０．８　Ｌ
）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。濾過して、酢酸エ
チル（３ｘ２００　Ｌ）で洗う。真空中で蒸発させると
、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−
［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１８８
．３　ｇ，　１０１．５％）が無色フォームとして残る
。 【００４９】塩化メチレン（１．２　Ｌ）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１１３．９　ｇ，
　０．２８モル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ４（６０　ｇ
）で乾燥する。濾過し、塩化メチレン（３ｘ２００　ｍ
ｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発させる。残留物を
無水ジメチルホルムアミド（８６０ｍｌ）に溶解し、窒
素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（９８．９　ｇ，　０
．３モル）を一度に加える。周囲温度で４５分かきまぜ
る。ブロモジフェニルメタン（１６４．８　ｇ，　０．
６７モル）を加える。生ずる混合物を周囲温度で１８時
間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（２．４６　Ｌ）と水
（６３０　ｍｌ）で停止させる。有機相を分離し、水（
７ｘ６２５　ｍｌ）、１／４飽和炭酸水素カリウム（６
２５　ｍｌ）、水（６２５　ｍｌ）、及び飽和塩化ナト
リウム（６２５　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濾過し、真空中で蒸発させると、油２１４．４　ｇを
生ずる。一緒にした洗浄水を酢酸エチル（３ｘ５００　
ｍｌ）で抽出し、水（４ｘ３００　ｍｌ）で洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ４）する。濾過し、真空中で蒸発させると、
油の追加２０．２　ｇを生ずる。 【００５０】粗生成物（２３４．６　ｇ）を塩化メチレ
ン（２００　ｍｌ）に溶解し、シリカゲル２１３　ｇに
通してプラグ濾過し、塩化メチレン（２　Ｌ）で溶離す
る。溶媒を留去し、ヘキサン（３　Ｌ）で置換し、ポッ
ト温度は６５℃の最大値に達する。周囲温度に冷却し、
沈殿した油を傾斜して除き、結晶化（９Ａエタノール）
させると、表題化合物９６．６ｇ（６０％）を生ずる。 ｍｐ　１５３−１５５℃。 【００５１】段階ｆ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（１７０．９　ｇ，　０．３モル）、ヒ
ドラジン一水塩（３４．４　ｇ，　０．６８モル）、及
びメタノール（３．４　Ｌ）を窒素下に混合する。還流
下に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒ
ドラジドを除くために濾過する。真空中で濾液を残留物
まで蒸発させ、クロロホルム（６００ｍｌ）中にスラリ
ー化する。不溶性のフタロイルヒドラジドを濾過によっ
て除去し、クロロホルム（４ｘ２１０　ｍｌ）で洗う。 濾液を水（４ｘ４２９　ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物の
固体残留物１４２　ｇ（１０７．７％）を生ずる。 【００５２】段階ｇ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル 【００５３】（Ｓ）−３−フェニル酢酸（１１．１７　
ｇ，　６７．２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％溶液
０．３　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（６．３４　ｍｌ
，　６７．２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かきま
ぜながら４５分間に９０℃に暖める。冷却し、ジエチル
エーテル中に注ぎ、３回水洗する。有機相を分離し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、（Ｓ）−３
−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸１３．１６
　ｇ（９４％）を白色の油として生ずる。 【００５４】塩化メチレン（５０　ｍｌ）中で、（Ｓ）
−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸（３．
６　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）と［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（７．６　ｇ，　１７ｍ
ｍｏｌ）を混合する。ＥＥＤＱ（４．３　ｇ，　１７　
ｍｍｏｌ）を加える。窒素雰囲気下に周囲温度で１８時
間かきまぜる。２Ｎ塩酸で抽出し、有機相を分離し、水
洗し、次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、オフホワイト色のフ
ォームを生ずる。シリカゲル・クロマトグラフィ（３０
％、次に４０％、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン）に
よって精製すると、表題化合物８．５　ｇ（７８％）を
生ずる。 【００５５】段階ｈ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（１１．０　ｇ，　１７．４　ｍｍｏｌ）を
エタノール（７５　ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４
０　ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液２２　
ｍｌ、２２　ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間
かきまぜる。溶媒を３５℃の真空中で除去し、酢酸エチ
ルと１Ｎ塩酸の間で残留物を分配する。有機相を分離し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。シリカゲ
ル・クロマトグラフィ（１：１　テトラヒドロフラン：
ヘキサン）で精製すると、表題化合物９．６　ｇ（９４
％）を生ずる。 　　分析：Ｃ３７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５　計算値：　Ｃ，　７
５．４９；　Ｈ，　６．１６；　Ｎ，　４．７６．　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　測定値：　Ｃ，　
７５．３０；　Ｈ，　６．４４；　Ｎ，　４．５４．【
００５６】段階ｉ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊）
，１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセ
チルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル ＤＩＡＤ（３．４　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（４．２８　ｇ，　１６．３　ｍｍ
ｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）を
混合する。０℃に冷却し、窒素雰囲気下に３０分かきま
ぜる。無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）中の［
４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（
１−オキソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（９．６　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）とチオー
ル酢酸（１．７５　ｍｌ，２４．５　ｍｍｏｌ）の溶液
を加える。０℃で３０分かきまぜ、次に周囲温度に暖め
る。 揮発物質を真空中で除き、シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（２０％、３０％、４０％、次に５０％テトラヒドロ
フラン／ヘキサン各１　Ｌ）で精製すると、表題化合物
５．１２７　ｇ，４９％）を生ずる。 【００５７】実施例２　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸の調製［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（３．１２５　ｇ，　４．
８３　ｍｍｏｌ）、アニソール（５　ｇ）、及びトリフ
ルオロ酢酸（３０　ｍｌ）を混合する。窒素雰囲気下に
周囲温度で２時間かきまぜる。揮発性物質を真空中で除
き、シリカゲル・クロマトグラフィ（５％酢酸を添加し
た３０％テトラヒドロフラン／ヘキサン１４００　ｍｌ
、次に５％酢酸を添加した４０％テトラヒドロフラン／
ヘキサン１０００　ｍｌ）で精製すると、粘性フォーム
を生ずる。フォームを最少量の塩化メチレンに溶解し、
混濁までヘキサンで希釈する。−３０℃で一夜放置し、
生ずる白色固体を濾過し、高真空下に５６℃で乾燥する
と、表題化合物２．０７９　ｇ（８９．５３％）を生ず
る。 【００５８】実施例３　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸の調製［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］
−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（２．
０７９　ｇ，　４．３３　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（１０　ｍｌ）に溶解する。メタノール（６０　ｍ
ｌ、窒素を１０分間吹込んで脱酸素したもの）中の水酸
化リチウム（１Ｎ溶液２０　ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の溶
液に添加する。混濁溶液を４０分かきまぜる。酸性化し
、混濁するまで水で希釈する。高真空下に揮発性溶媒１
０　ｍｌを除き、次に混合物を水で２５　ｍｌに希釈す
る。混合物を１０分間かきまぜ、窒素ブランケット下に
濾過し、窒素雰囲気下に部分的に吸引乾燥する。固体を
高真空下に一夜乾燥し、高真空下に３５℃で１８時間、
４０℃で２４時間、次に５０℃で６４時間、１０ｍｍ　
Ｈｇで乾燥する。 【００５９】第二の実験では、［４Ｓ−［４α，７α（
Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）
−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸（２．８１９　ｇ，　５．８７　ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（脱気したもの）に溶解する
。メタノール（８０　ｍｌ）中の水酸化リチウム（１Ｎ
溶液２７　ｍｌ、２７　ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を加
える。周囲温度で窒素雰囲気下に４５分かきまぜる。塩
酸（２Ｎ溶液１５　ｍｌ）で酸性化し、２５０　ｍｌま
で水で希釈し、１５分かきまぜる。窒素ブランケット下
に濾過によって固体を集め、水洗する。高真空下に周囲
温度で２時間、次に高真空下に４０℃で１８時間、次に
５６℃で６４時間乾燥する。両実験の材料を一緒にする
と、表題化合物３．９５５　ｇ（８８．５％）を生ずる
。 【００６０】実施例４　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ベンジルエステルの調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（２．０８　ｇ
，　４．３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ
）に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化
メチレン（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で残留物
まで蒸発させる。無水ジメチルホルムアミド（２５　ｍ
ｌ）に残留物を溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシ
ウム（１．６５４　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に
加える。周囲温度で４５分かきまぜる。臭化ベンジル（
５５０　ｍｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。生ずる
混合物を周囲温度で１８時間かきまぜる。酢酸エチル（
５０　ｍｌ）と水（５０　ｍｌ）で反応を停止させる。 有機相を分離し、水（７ｘ５０　ｍｌ）、１／４飽和炭
酸水素カリウム（５０　ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び
飽和塩化ナトリウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濾過し蒸発させると、表題化合物を生ずる
。 【００６１】実施例５　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ベンジルエステルの調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステ
ル（２．２８　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と飽和メタノール
性アンモニアを周囲温度で、加水分解が完了するまでか
きまぜる。溶媒を真空下に蒸発させ、シリカゲル・クロ
マトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【００６２】実施例６　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルの調製 【００６３】段階ｊ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（５９　ｍｇ，　０．１　ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ
）及び酢酸（８．７μｌ，　０．１５　ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン（３　ｍｌ）に溶解する。０℃で
ＤＩＡＤ（３２　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）で処理
する。０℃で５分かきまぜ、次に周囲温度で４５分かき
まぜる。揮発物質を真空中で除き、残留物をシリカゲル
・クロマトグラフィ（３：１　ヘキサン：テトラヒドロ
フラン）で精製すると、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊）
，１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセ
チロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（６７　ｍｇ，　１
０６％）を生ずる。 【００６４】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６
，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［
２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（３６６　ｍｇ，　０．５８　
ｍｍｏｌ）をメタノール（５　ｍｌ）とテトラヒドロフ
ラン（５　ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液
０．８　ｍｌ、０．８　ｍｍｏｌ）を加える。反応混合
物を２時間かきまぜ、溶媒を真空中で除く。酸性化し、
塩化メチレンと水との間で分配する。有機相を分離し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、白色フォ
ームを生ずる。 【００６５】別の実験で、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１００　ｍｇ，
　０．１６　ｍｍｏｌ）をメタノール（５　ｍｌ）とテ
トラヒドロフラン（５　ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウ
ム（１Ｍ溶液０．２　ｍｌ，　０．２　ｍｍｏｌ）を加
える。反応混合物を１時間かきまぜ、水（５０　ｍｌ）
で希釈し、酸性化し、ジエチルエーテル（５０　ｍｌ）
で抽出する。有機相を分離し、水洗（２ｘ５０　ｍｌ）
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する。 【００６６】両実験からの材料を一緒にし、シリカゲル
・クロマトグラフィ（３０％、次に５０％テトラヒドロ
フラン／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物３
５５　ｍｇ（８２％）を白色フォームとして生ずる。 【００６７】段階ｋ：　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル ＤＩＡＤ（３１　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　０．１６　ｍｍｏ
ｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２　ｍｌ）を混合す
る。０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に３０分かきまぜ
る。［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７
−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（５９　ｍｇ，０．１　ｍｍｏｌ）を固体
として加え、次にチオール酢酸（１１μｌ，　０．１５
　ｍｍｏｌ）を直ちに加える。反応を周囲温度に暖め、
一夜かきまぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン、次に５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製す
ると、表題化合物５１　ｍｇを生ずる。 【００６８】実施例７　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸の調製［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（５１　ｍｇ，　０．０７
９　ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に周囲温度で、ア
ニソール（４滴）及びトリフルオロ酢酸（１　ｍｌ）に
溶解する。４５分放置し、トリフルオロ酢酸を真空中で
除き、シリカゲル・クロマトグラフィ（４０％酢酸エチ
ル／ヘキサン５０　ｍｌ、次に５％酢酸を添加した４０
％酢酸エチル／ヘキサン５０　ｍｌ）で精製すると、表
題化合物３０　ｍｇ（７４％）を生ずる。 【００６９】実施例８　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸の調製［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］
−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（５７
　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素化メタノール
（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．２４　ｍｌ，
　０．２５　ｍｍｏｌ）に溶解する。アルゴン雰囲気下
に周囲温度で３０分かき混ぜる。真空中で容量を１．５
　ｍｌに減少させ、次に２Ｎ塩酸（２　ｍｌ）の急速に
かき混ぜた溶液に滴加する。生ずる沈殿物を集め、水洗
し、真空デシケータ中で１時間乾燥する。３５℃で一夜
乾燥すると、表題化合物３０　ｍｇ（５８％）を白色の
静電粉末として生ずる。 【００７０】実施例９　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊
），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ピバロイロキシメチルエステルの調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（２．０８　ｇ
，　４．３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ
）に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化
メチレン（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で残留物
まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（
２５　ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシ
ウム（１．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加
える。周囲温度で４５分かきまぜる。クロロメチルピバ
レート（７５３　ｍｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える
。生ずる混合物を周囲温度で１８時間かきまぜる。反応
を酢酸エチル（５０　ｍｌ）と水（５０　ｍｌ）で停止
させる。有機相を分離し、水（７ｘ５０　ｍｌ）、１／
４飽和炭酸水素カリウム（５０　ｍｌ）、水（５０　ｍ
ｌ）及び飽和塩化ナトリウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で蒸発させると、
表題化合物を生ずる。 【００７１】実施例１０　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ピバロイロキシメチルエステルの調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシ
メチルエステル（２．３８　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と飽
和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が完
了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。 【００７２】以下の化合物類は、上に実施例１−１０に
記述されたものと同様な手順によって調製できる。 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂ
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］
］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６
，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［
２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベ
ンジルエステル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−チオ−エチル）ア
ミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂ
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエス
テル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［（１−オキソ−２−ベンゾイルチオエチル）アミ
ノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２−チオ−２−フェニルエチル）アミノ
］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸； 【００７３】Ａ１が水素で、Ａ２が−ＣＯＯＲ４の場合
の化合物類は、当業者に周知の認められた手順及び技法
を利用して調製できる。これらの化合物に適した出発材
料を調製するための一般的な合成経路は、反応経路Ｂに
記述されており、ここで他に指示がなければ、すべての
置換基はすでに定義されている。 反応経路Ｂ 【化４７】 反応経路Ｂは、Ａ１が水素で、Ａ２が−ＣＯＯＲ４の場
合の式１化合物類をつくるための一般的な合成手順を提
供している。 【００７４】段階ａで、Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）−β−アラニンメチルエステル（２１）をテトラヒ
ドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中で、２当
量のリチウムジイソプロピルアミドのような非親核性塩
基で処理し、続いて構造２２のアリルハライドを添加す
ると、２−（２−プロペニル）−Ｎ−（ｔ−ブチロキシ
カルボニル）−βアラニンメチルエステル（２３）を生
ずる。 【００７５】段階ｂで、２−（２−プロペニル）−Ｎ−
（ｔ−ブチロキシカルボニル）−β−アラニンメチルエ
ステル（２３）のｔ−ブチロキシカルボニル−アミノ官
能基を、塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒
中のトリフルオロ酢酸などの酸性条件下に加水分解する
と、２−（２−プロペニル）−β−アラニンメチルエス
テル（２４）が得られる。 【００７６】段階ｃで、構造２５の適当なアミド化合物
は、構造２の適当なフタルイミド保護された（Ｓ）−フ
ェニルアラニン化合物（反応経路Ａですでに記述）を、
塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中でＥＥ
ＤＱなどのカップリング反応条件下に、２−（２−プロ
ペニル）−β−アラニンメチルエステル（２４）と反応
させてつくることができる。 【００７７】段階ｄ１で、構造２５の適当なアミド化合
物のオレフィン官能基を、塩化メチレンとメタノールの
ような適当な溶媒混合物中で、オゾン処理のような酸化
的開裂条件下に、構造２６の適当なアルデヒド化合物に
転化できる。その代わりに、段階ｄ２で、構造２５の適
当なアミド化合物のオレフィン官能基は、初めにハイド
ロボレーションにかけてから酸化することによって、構
造２７の適当なアルデヒド化合物に転化できる。例えば
、構造２５の適当なアミド化合物のオレフィン官能基は
、テトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒
中で９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢ
Ｎ）によってハイドロボレート化できる。次に、ハイド
ロボレート化オレフィンを、この技術で周知の認められ
た技法及び手順、例えば水酸化ナトリウムと過酸化水素
での処理によって酸化させると、アルコールを生じ、続
いて塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中の
塩化オキサリル及びメチルスルホキシドを使用してスエ
ルン酸化させる。 【００７８】Ａ１が水素、Ａ２が−ＣＯＯＲ４、Ｒ３が
アセテート又はベンゾエート、Ｒ４がメチル、及びｎ＝
０の場合の式１化合物類は、反応経路Ａの段階ｄ−ｋで
すでに概略的に説明された方法で、構造２６の適当なア
ルデヒドから調製できる。Ａ１が水素、Ａ２が−ＣＯＯ
Ｒ４、Ｒ３がアセテート又はベンゾエート、Ｒ４がメチ
ル、及びｎ＝１の場合の式１化合物類は、反応経路Ａの
段階ｄ−ｋですでに概略的に説明された方法で、構造２
７の適当なアルデヒドから調製できる。Ｒ３及びＲ４の
基は、反応経路Ａ及び表１ですでに説明された、この技
術で周知の認められた技法及び手順によって操作できる
。 【００７９】反応経路Ｂで概略的に説明された一般的合
成手順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手で
き、反応経路Ａですでに記述されている。以下の実施例
は、経路Ｂに記述された典型的な合成を提示している。 これらの実施例は、例示的なものとしてのみ理解される
べきで、いかなる形でも本発明の範囲を制限する意図の
ものではない。 【００８０】実施例１１　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カル
ボン酸メチルエステル 【００８１】段階ａ：　　Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボ
ニル）−２−（２−プロペニル）−β−アラニンメチル
エステルジイソプロピルアミン（５．６　ｍｌ，　４０
　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７
８℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。ｎ−ブチルリチウ
ム（１．６Ｍヘキサン溶液２５　ｍｌ，　４０　ｍｍｏ
ｌ）で処理する。３０分かきまぜ、テトラヒドロフラン
（２５　ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）
−β−アラニンメチルエステル（４．０６　ｇ，　２０
　ｍｍｏｌ）溶液をを２０分間に滴加する。更に３０分
かき混ぜる。臭化アリル（１．７２　ｍｌ，　２０ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を均質になるまでかき混ぜながら
、室温に暖める。−７８℃に冷却し、３０分間に−２０
℃まで徐々に暖める。５％塩酸中に注ぎ、エーテルで抽
出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥し、濃縮すると
黄色の油５．０１　ｇを生ずる。シリカゲル・クロマト
グラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると
、表題化合物のラセミ混合物４．２　ｇ（８７％）を無
色透明な油として生ずる。 【００８２】段階ｂ：　　２−（２−プロペニル）−β
−アラニンメチルエステル Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−２−（２−プロペ
ニル）−β−アラニンメチルエステル（５．６　ｇ，　
２３．０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）に
溶解し、トリフルオロ酢酸（１５　ｍｌ）で処理する。 ３時間かき混ぜ、揮発物質を真空中で除去する。残留物
を水で処理し、水酸化ナトリウム（１．０　ｇ，　２５
　ｍｍｏｌ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有
機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。蒸発させる
と、表題化合物４．０ｇを酢酸エチル中の油として生ず
る。 【００８３】段階ｃ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
２−（２−プロペニル）−β−アラニンメチルエステル
　　塩化メチレン（５０　ｍｌ）中のＮ−フタロイル−
（Ｓ）−フェニルアラニン（７．５　ｇ，　２５　ｍｍ
ｏｌ）とＥＥＤＱ（７．０　ｇ，　２８　ｍｍｏｌ）の
溶液をかきまぜる。粗製２−（２−プロペニル）−β−
アラニンメチルエステル（４．０　ｇ，　２３　ｍｍｏ
ｌ）を加え、窒素雰囲気下に２．５日間かき混ぜる。酢
酸エチル中に注ぎ、１０％塩酸（２ｘ２００　ｍｌ）と
飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
濃縮する。残留物を酢酸エチルで処理し、ヘキサンで希
釈し、結晶化させる。固体を除去すると、ジアステレオ
マーの表題化合物５．３３　ｇ（５５％）を白色粉末と
して生ずる。ｍｐ　１３３−５℃。 　　分析：　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５　計算値：　Ｃ，　
６８．５６；　Ｈ，　５．７５；　Ｎ，　６．６６．　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　測定値：　Ｃ
，　６８．３２；　Ｈ，　５．８１；　Ｎ，　６．４７
．【００８４】段階ｄ１：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−（１
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド
ール−２−イル）］−（Ｓ）−フェニルアラニル］−２
−（２−オキソエチル）−β−アラニンメチルエステル ジアステレオマーの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−
イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−２−（
２−プロペニル）−β−アラニンメチルエステル類（４
．２　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０
　ｍｌ）とメタノール（２５　ｍｌ）に溶解する。−７
０℃に冷却し、青色が持続するまでオゾンで処理する。 ジメチルサルファイド（７　ｍｌ）とピリジン（２　ｍ
ｌ）を加え、２５℃に暖め、１８時間かき混ぜる。溶液
を塩化メチレンで希釈し、１０％塩酸で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し濃縮すると、表題化合物４．５　ｇをフォ
ームとして生ずる。 【００８５】経路Ａ、段階ｄ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−３−ピロールカルボ
ン酸メチルエステル類 （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−（Ｓ）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−２−（２−オキ
ソエチル）−β−アラニンメチルエステル類（４．５　
ｇ）、塩化メチレン（１５０　ｍｌ）及びトリフルオロ
酢酸（０．５　ｍｌ）を混合する。８時間還流し、シリ
カゲル・クロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物３．５　ｇ（８７％）を
生ずる。 【００８６】経路Ａ、段階ｅ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−１
，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オ
キソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（
Ｒ）−カルボン酸メチルエステル、及び［６α（Ｒ＊）
，１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−
５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル窒素雰囲気下に
２５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（１０　ｍｌ
）をフラスコに入れる。塩化メチレン（１０　ｍｌ）中
の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３−トリヒド
ロ−３−ピロールカルボン酸メチルエステル類（２．５
ｇ，　６　ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６時間かきま
ぜ、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水でよく洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮するとフォーム２．３　
ｇを生ずる。（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３
−トリヒドロ−３−ピロールカルボン酸メチルエステル
類（１．０ｇ，　上の実験の第二収穫物からのもの）を
塩化メチレン（５　ｍｌ）中のトリフルオロメタン−ス
ルホン酸（５ｍｌ）で処理し、窒素雰囲気下に６時間か
きまぜ、上記のように仕上げることによって、追加のフ
ォーム１．０　ｇが得られる。 【００８７】両生成物を一緒にし、濃縮し、２日間放置
する。粗生成物を酢酸エチル中に取り上げると、固体を
形成する。ヘキサンで希釈し、濾過すると、固体１．８
５　ｇを生ずる。再結晶（熱い酢酸エチル〜１：１酢酸
エチル／ヘキサン５０　ｍｌ）させると、２（Ｒ）カル
ボン酸の表題化合物１．３７　ｇを無色針晶として生ず
る。ｍｐ　１９９−２００℃。 　　分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ５　計算値：　Ｃ，　６
８．３１；　Ｈ，　４．９８；　Ｎ，　６．９３．　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　測定値：　Ｃ，　
６８．０１；　Ｈ，　５．０６；　Ｎ，　６．８０．母
液をクロマトグラフィによって精製すると、２（Ｓ）−
カルボン酸表題化合物を生ずる。 【００８８】経路Ａ、段階ｆ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン
酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（１，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
（１．３７　ｇ，　３．３８　ｍｍｏｌ）、ヒドラジン
一水塩（３８９　ｍｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）及びメタ
ノール（３８　ｍｌ）を窒素雰囲気下に混合する。還流
下に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒ
ドラジドを除くために濾過する。濾液を真空中で残留物
まで蒸発させ、クロロホルム（６０　ｍｌ）中でスラリ
ー化する。不溶性フタロイルヒドラジドを濾過によって
除き、クロロホルム（４ｘ２１　ｍｌ）で洗う。濾液を
水（４ｘ５０　ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濾過する。濾液を蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【００８９】経路Ａ、段階ｇ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸
（３．６　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）と［６α（Ｒ＊），
１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，５
，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［
２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボ
ン酸メチルエステル（４．６４　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（５０　ｍｌ）中で混合する。ＥＥＤ
Ｑ（４．３　ｇ，　１７ｍｍｏｌ）を加える。アルゴン
雰囲気下に周囲温度で１８時間かきまぜる。２Ｎ塩酸で
抽出し、有機相を分離し、水と次に飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮し、
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。 【００９０】経路Ａ、段階ｈ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピ
ロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（７．
８７　ｇ，　１７．４　ｍｍｏｌ）をエタノール（７５
ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）に溶解し
、水酸化リチウム（１Ｍ溶液２２　ｍｌ，２２　ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応混合物を２時間かきまぜる。溶媒を
真空中３５℃で除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸
との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、真空中で濃縮し、ジアゾメタンで処理する。シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。 【００９１】経路Ａ、段階ｉ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３．４　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（４．２８　ｇ，　１６．３　ｍｍ
ｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）を
混合する。０℃に冷却し、窒素雰囲気下に３０分かきま
ぜる。無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）中の［
６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒド
ロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（６．７　
ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）とチオール酢酸（１．７５
　ｍｌ，２４．５　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。０℃で
３０分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物質を真
空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィによって
精製すると、表題化合物を生ずる。 【００９２】実施例１２　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸の
調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（
５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素化メタノ
ール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．５０　ｍ
ｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アルゴン雰囲
気下に周囲温度で３０分かき混ぜる。真空中で容量を１
．５　ｍｌに減少させ、次に２Ｎ塩酸（２　ｍｌ）の激
しくかき混ぜた溶液に滴加する。生ずる沈殿物を集め、
水洗し、真空デシケータ中で１時間乾燥する。３５℃で
一夜乾燥すると、表題化合物を生ずる。 【００９３】実施例１３　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カル
ボン酸の調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸（５１　ｍｇ，　
０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％溶液０．３
　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ，　０．１
２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かきまぜながら４
５分間に９０℃まで暖める。 放冷し、ジエチルエーテル中に注ぎ、３回水洗する。有
機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮す
る。 シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。 【００９４】実施例１４　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カル
ボン酸ベンジルエステルの調製 ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸（２．０８ｇ，　４．
３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）に溶解
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メチレン
（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発
させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５　ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（１
．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える。周
囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０　ｍ
ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。生ずる混合物を周
囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（５０
　ｍｌ）と水（５０　ｍｌ）で停止させる。有機相を分
離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭酸水素カリウ
ム（５０ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽和塩化ナトリ
ウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【００９５】実施例１５　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸ベ
ンジルエステルの調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６
，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸
ベンジルエステル（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると表題化
合物を生ずる。 【００９６】実施例１６　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステルの調製 【００９７】経路Ａ、段階ｆ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン
酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（１，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
（実施例２１；経路Ａ、段階ｅ）（１．３７ｇ，　３．
３８　ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水塩（３８９　ｍｇ，
　７．７　ｍｍｏｌ）及びメタノール（３８　ｍｌ）を
窒素雰囲気下に混合する。還流下に５時間加熱する。周
囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジドを除くために濾
過する。濾液を真空中で残留物まで蒸発させ、クロロホ
ルム（６０　ｍｌ）中でスラリー化する。不溶性フタロ
イルヒドラジドを濾過によって除き、クロロホルム（４
ｘ２１　ｍｌ）で洗う。濾液を水（４ｘ５０　ｍｌ）で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過する。濾液を蒸発さ
せると表題化合物を生ずる。 【００９８】経路Ａ、段階ｇ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸
（３．６　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）と［６α（Ｒ＊），
１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−［（Ｓ）−アミノ］−１
，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オ
キソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（
Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（４．６４　ｇ，　１
７　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０　ｍｌ）中で混合
する。ＥＥＤＱ（４．３ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）を加え
る。アルゴン雰囲気下に周囲温度で１８時間かきまぜる
。２Ｎ塩酸で抽出し、有機相を分離し、水と次に飽和炭
酸水素ナトリウムで洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空
中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製する
と表題化合物を生ずる。 【００９９】経路Ａ、段階ｈ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−　オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（７．
８７　ｇ，　１７．４　ｍｍｏｌ）をエタノール（７５
ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）中に溶解し
、水酸化リチウム（１Ｍ溶液２２　ｍｌ、２２　ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜる。溶媒を
真空中３５℃で除き、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸と
の間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
し、真空中で濃縮し、ジアゾメタンで処理する。シリカ
ゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。 【０１００】経路Ａ、段階ｉ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３．４　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（４．２８　ｇ，　１６．３　ｍｍ
ｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）を
混合する。０℃に冷却し、窒素雰囲気下に３０分かき混
ぜる。無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）中の［
６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒド
ロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（６．７　
ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）とチオール酢酸（１．７５
　ｍｌ，　２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。０℃で
３０分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物質を真
空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製す
ると表題化合物を生ずる。 【０１０１】実施例１７　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸の
調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（
５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素化メタノ
ール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．５０　ｍ
ｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アルゴン雰囲
気下に周囲温度で３０分かきまぜる。真空中で容量を１
．５　ｍｌまで減少させ、次に２Ｎ塩酸（２　ｍｌ）の
急速かきまぜ溶液に滴加する。生ずる沈殿物を集め、水
洗し、真空デシケータ中で１時間乾燥する。３５℃で一
夜乾燥すると表題化合物を生ずる。 【０１０２】実施例１８　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カル
ボン酸の調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸（５１　ｍｇ，　
０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％溶液０．３
　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ，　０．１
２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混ぜながら４
５分間に９０℃まで暖める。 放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。有機
相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する
。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化
合物を生ずる。 【０１０３】実施例１９　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カル
ボン酸ベンジルエステルの調製 ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸（２．０８ｇ，　４．
３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）に溶解
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メチレン
（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発
させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５　ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（１
．６５　ｇ，５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える。周囲
温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０　ｍｇ
，５．０　ｍｍｏｌ）を加える。生ずる混合物を周囲温
度で１８時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（５０　ｍ
ｌ）と水（５０　ｍｌ）で停止させる。有機相を分離し
、水（７ｘ５０　ｍｌ）、１／４飽和炭酸水素カリウム
（５０　ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽和塩化ナトリ
ウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【０１０４】実施例２０　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸ベ
ンジルエステルの調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６
，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸
ベンジルエステル（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。 【０１０５】実施例２１　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カル
ボン酸メチルエステルの調製 【０１０６】経路Ａ、段階ｊ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピ
ロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒ
ドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（実施例
２１を参照；経路Ａ、段階ｈ）（４１　ｍｇ，０．１　
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　
０．１５　ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．７μｌ，０．１５
　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３　ｍｌ）に
溶解する。０℃でＤＩＡＤ（３２　ｍｇ，０．１５ｍｍ
ｏｌ）で処理する。０℃で５分かき混ぜ、周囲温度で４
５分かき混ぜる。揮発物質を真空中で除去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、［６α（
Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−
５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルを生ずる。 【０１０７】［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１
１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエ
ステル（２６２　ｍｇ，　０．５８　ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（５　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５　ｍｌ）
に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液０．８　ｍｌ，０
．８　ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間かき混
ぜ、真空中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレン
と水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１０８】経路Ａ、段階ｋ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３１　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　０．１６　ｍｍｏ
ｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２　ｍｌ）を混合す
る。０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に３０分かき混ぜ
る。［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（４
１　ｍｇ，　０．１　ｍｍｏｌ）を固体として加え、次
に直ちにチオール酢酸（１１μｌ，　０．１５　ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応を周囲温度に暖め、一夜かき混ぜる
。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１０９】実施例２２　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸の
調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（
５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素化メタノ
ール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．５０　ｍ
ｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アルゴン雰囲
気下に周囲温度で３０分かき混ぜる。容量を真空中で１
．５　ｍｌまで減少させ、２Ｎ塩酸の急速かき混ぜ溶液
（２ｍｌ）に滴加する。生ずる沈殿物を集め、水洗し、
真空デシケータ中で１時間乾燥する。３５℃で一夜乾燥
すると、表題化合物を生ずる。 【０１１０】実施例２３　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カル
ボン酸の調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸（５１　ｍｇ，　
０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％溶液０．３
　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ，　０．１
２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混ぜながら４
５分間に９０℃まで暖める。 放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。有機
相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する
。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化
合物を生ずる。 【０１１１】実施例２４　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カル
ボン酸ベンジルエステルの調製 ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸（２．０８ｇ，　４．
３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）に溶解
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メチレン
（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発
させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５　ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（１
．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える。周
囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０　ｍ
ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。生ずる混合物を周
囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（５０
　ｍｌ）と水（５０　ｍｌ）で停止させる。有機相を分
離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭酸水素カリウ
ム（５０　ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽和塩化ナト
リウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【０１１２】実施例２５　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸ベ
ンジルエステルの調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６
，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸
ベンジルエステル（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。 【０１１３】実施例２６　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル 【０１１４】経路Ａ、段階ｊ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピ
ロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−
カルボン酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒ
ドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（実施例
２６を参照；経路Ａ、段階ｈ）（４１　ｍｇ，０．１　
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　
０．１５　ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．７μｌ，０．１５
　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３　ｍｌ）に
溶解する。０℃でＤＩＡＤ（３２　ｍｇ，０．１５ｍｍ
ｏｌ）で処理する。０℃で５分かき混ぜ、周囲温度で４
５分かき混ぜる。揮発物質を真空中で除去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、［６α（
Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−
５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン
−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステルを生ずる。 【０１１５】［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１
１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステルを（２６２　ｍｇ，　０．５８　ｍｍｏｌ）をメ
タノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５　ｍｌ）
に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液０．８　ｍｌ，０
．８　ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間かき混
ぜ、真空中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレン
と水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１１６】経路Ａ、段階ｋ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３１　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　０．１６　ｍｍｏ
ｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２　ｍｌ）を混合す
る。０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に３０分かき混ぜ
る。［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（４
１　ｍｇ，　０．１　ｍｍｏｌ）を固体として加え、次
に直ちにチオール酢酸（１１μｌ，　０．１５　ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応を周囲温度に暖め、一夜かき混ぜる
。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１１７】実施例２７　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸 ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（５６
　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素化メタノール
（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．５０　ｍｌ，
　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アルゴン雰囲気下
に周囲温度で３０分かき混ぜる。容量を真空中で１．５
　ｍｌまで減少させ、２Ｎ塩酸の急速かき混ぜ溶液（２
ｍｌ）に滴加する。生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空
デシケータ中で１時間乾燥する。３５℃で一夜乾燥する
と、表題化合物を生ずる。 【０１１８】実施例２８　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カル
ボン酸の調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸（５１　ｍｇ，　
０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％溶液０．３
　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ，　０．１
２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混ぜながら４
５分間に９０℃まで暖める。 放冷し、ジエチルエーテルに注ぎ、３回水洗する。有機
相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮する
。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化
合物を生ずる。 【０１１９】実施例２９　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カル
ボン酸ベンジルエステルの調製 ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸（２．０８ｇ，　４．
３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）に溶解
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メチレン
（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで蒸発
させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５　ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（１
．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える。周
囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０　ｍ
ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。生ずる混合物を周
囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を酢酸エチル（５０
　ｍｌ）と水（５０　ｍｌ）で停止させる。有機相を分
離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭酸水素カリウ
ム（５０ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽和塩化ナトリ
ウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。 【０１２０】実施例３０　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸ベ
ンジルエステルの調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６
，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，
１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸
ベンジルエステル（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と
飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解が
完了するまでかき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。 【０１２１】実施例３１　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル 【０１２２】段階ｄ２：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−２−（３−オキソプロピル）−β−アラニンメチルエ
ステル類 （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−２−（２−プロペニル）−
β−アラニンメチルエステル（４．２　ｇ，１０　ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下に無水テトラヒドロフラン（５　
ｍｌ）中で混合する。９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン
中０．５Ｍ溶液２０　ｍｌ，　１０　ｍｍｏｌ）を滴加
する。ハイドロボレーションが完了するまでかき混ぜる
。３０％過酸化水素（０．２　ｍｌ）と１０Ｎ水酸化ナ
トリウム（２．０　ｍｌ）を加えてから、アルコールを
分離する。塩化オキサリル（２　ｍｌ，　２０　ｍｍｏ
ｌ）と塩化メチレン（４０　ｍｌ）を混合し、窒素雰囲
気下に置く。−５０℃より低温に冷却し、塩化メチレン
（１．５　ｍｌ）中のメチルスルホキシド（１．６　ｇ
，２０　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。１５分かきまぜ、
塩化メチレン中の上のアルコール（１０　ｍｍｏｌ）の
溶液を加え、ポット温度を−５０℃より低温に３０分保
持する。トリエチルアミン（８　ｍｌ，　６０　ｍｍｏ
ｌ）を３０分間に加える。０℃に暖めながらかき混ぜ、
水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
ジアステレオマーの表題化合物を生ずる。 【０１２３】経路Ａ、段階ｄ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジン
カルボン酸メチルエステル類 （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−（Ｓ）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−２−（３−オキ
ソエチル）−β−アラニンメチルエステル類（４．５　
ｇ）、塩化メチレン（１５０　ｍｌ）及びトリフルオロ
酢酸（０．５　ｍｌ）を混合する。８時間還流し、シリ
カゲル・クロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、表題化合物３．５　ｇ（８７％）を
生ずる。 【０１２４】経路Ａ、段階ｅ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−１
，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−
３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル、及び［７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（Ｓ）−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル窒素雰
囲気下に２５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（１
０　ｍｌ）をフラスコに入れる。塩化メチレン（１０　
ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１
，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（２．５　ｇ，　６　ｍｍｏｌ）を加える。反応収
量まで混合物を６時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。水でよく洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濃縮するとジアステレオマーの表題化合物を生ずる。 ＨＰＬＣで分離する。 【０１２５】経路Ａ、段階ｆ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カル
ボン酸メチルエステル ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステ
ル（１．３７　ｇ，　３．３８　ｍｍｏｌ）、ヒドラジ
ン一水塩（３８９　ｍｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）及びメ
タノール（３８　ｍｌ）を窒素雰囲気下に混合する。還
流下に５時間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイル
ヒドラジドを除くために濾過する。濾液を真空中で残留
物まで蒸発させ、クロロホルム（６０　ｍｌ）中でスラ
リー化する。不溶性フタロイルヒドラジドを濾過によっ
て除き、クロロホルム（４ｘ２０　ｍｌ）で洗う。濾液
を水（４ｘ５０　ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、濾過する。濾液を蒸発させると表題化合物を生ずる。 【０１２６】経路Ａ、段階ｇ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸
（３．６　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）と［７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］］−７−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル（４．６４　ｇ，　１７　ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（５０　ｍｌ）中で混合する。 ＥＥＤＱ（４．３　ｇ，１７　ｍｍｏｌ）を加える。ア
ルゴン雰囲気下に周囲温度で１８時間かきまぜる。２Ｎ
塩酸で抽出し、有機相を分離し、水と次に飽和炭酸水素
ナトリウムで洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃
縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題
化合物を生ずる。 【０１２７】経路Ａ、段階ｈ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２Ｓ−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステル ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（
７．８７　ｇ，　１７．４　ｍｍｏｌ）をエタノール（
７５　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）に溶
解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液２２　ｍｌ、２２　ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜる。溶
媒を真空中３５℃で除き、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩
酸との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、真空中で濃縮する。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１２８】経路Ａ、段階ｉ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（
Ｒ）−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３．４　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（４．２８　ｇ，　１６．３　ｍｍ
ｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）を
混合する。０℃に冷却し、窒素雰囲気下に３０分かき混
ぜる。無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）中の［
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（６．
７　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）とチオール酢酸（１．
７５　ｍｌ，　２４．５　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。 ０℃で３０分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物
質を真空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると表題化合物を生ずる。 【０１２９】実施例３２　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン
酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエ
ステル（５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素
化メタノール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．
５０　ｍｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アル
ゴン雰囲気下に周囲温度で３０分かき混ぜる。容量を真
空中で１．５　ｍｌまで減少させ、２Ｎ塩酸の急速かき
混ぜ溶液（２　ｍｌ）に滴加する。 生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。３５℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生
ずる。 【０１３０】実施例３３　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［
（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸（５１　
ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％溶
液０．３　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ，
　０．１２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混ぜ
ながら４５分間に９０℃まで暖める。放冷し、ジエチル
エーテルに注ぎ、３回水洗する。 有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮
する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。 【０１３１】実施例３４　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸（２．０８　ｇ，
　４．３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）
に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（３ｘ２００ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５
　ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム
（１．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える
。周囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０
　ｍｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。 生ずる混合物を周囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を
酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で停止させる
。有機相を分離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭
酸水素カリウム（５０ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物
を生ずる。 【０１３２】実施例３５　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン
酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステル
（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と飽和メタノール性
アンモニアを周囲温度で、加水分解が完了するまでかき
混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１３３】実施例３６　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸メチルエステルの調製 【０１３４】経路Ａ、段階ｆ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸メチルエステル ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステ
ル（実施例４１；経路Ａ、段階ｅを参照）（１．３７ｇ
，　３．３８　ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水塩（３８９
　ｍｇ，　７．７　ｍｍｏｌ）及びメタノール（３８ｍ
ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に混合する。還流下に５時間加
熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジドを除
くために濾過する。濾液を真空中で残留物まで蒸発させ
、クロロホルム（６０　ｍｌ）中でスラリー化する。不
溶性フタロイルヒドラジドを濾過によって除き、クロロ
ホルム（４ｘ２０　ｍｌ）で洗う。濾液を水（４ｘ５０
　ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過する。濾
液を蒸発させると表題化合物を生ずる。 【０１３５】経路Ａ、段階ｇ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（
Ｓ）−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−３−フェニル−２−アセチロキシプロピオン酸
（３．６　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）と［７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸メチルエステル（４．６４　ｇ，　１７　ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（５０　ｍｌ）中で混合する。Ｅ
ＥＤＱ（４．３　ｇ，　１７　ｍｍｏｌ）を加える。ア
ルゴン雰囲気下に周囲温度で１８時間かきまぜる。２Ｎ
塩酸で抽出し、有機相を分離し、水と次に飽和炭酸水素
ナトリウムで洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃
縮し、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると表題
化合物を生ずる。 【０１３６】経路Ａ、段階ｈ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（
Ｓ）−カルボン酸メチルエステル ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（
７．８７　ｇ，　１７．４　ｍｍｏｌ）をエタノール（
７５　ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０　ｍｌ）に溶
解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液２２　ｍｌ、２２　ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間かき混ぜる。溶
媒を真空中３５℃で除き、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩
酸との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）し、真空中で濃縮する。シリカゲル・クロマトグラ
フィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１３７】経路Ａ、段階ｉ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（
Ｓ）−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３．４　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（４．２８　ｇ，　１６．３　ｍｍ
ｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）を
混合する。０℃に冷却し、窒素雰囲気下に３０分かき混
ぜる。無水テトラヒドロフラン（２００　ｍｌ）中の［
７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（６．
７　ｇ，　１６．３　ｍｍｏｌ）とチオール酢酸（１．
７５　ｍｌ，　２４．５　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。 ０℃で３０分かき混ぜ、次に周囲温度に暖める。揮発物
質を真空中で除去し、シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると表題化合物を生ずる。 【０１３８】実施例３７　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン
酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル（５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素
化メタノール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．
５０　ｍｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アル
ゴン雰囲気下に周囲温度で３０分かき混ぜる。容量を真
空中で１．５　ｍｌまで減少させ、２Ｎ塩酸の急速かき
混ぜ溶液（２　ｍｌ）に滴加する。 生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。３５℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生
ずる。 【０１３９】実施例３８　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［
（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸（５１
　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％
溶液０．３　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ
，　０．１２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混
ぜながら４５分間に９０℃まで暖める。放冷し、ジエチ
ルエーテルに注ぎ、３回水洗する。 有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮
する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。 【０１４０】実施例３９　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸（２．０８　ｇ，
　４．３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）
に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（３ｘ２００ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５
　ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム
（１．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える
。周囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０
　ｍｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。 生ずる混合物を周囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を
酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で停止させる
。有機相を分離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭
酸水素カリウム（５０ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物
を生ずる。 【０１４１】実施例４０　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン
酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル
（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と飽和メタノール性
アンモニアを周囲温度で、加水分解が完了するまでかき
混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１４２】実施例４１　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸メチルエステルの調製 【０１４３】経路Ａ、段階ｊ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ
）−カルボン酸メチルエステル ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（実
施例４１；経路Ａ、段階ｈを参照）（（４１ｍｇ，　０
．１　ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９　ｍ
ｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．７μｌ，　
０．１５　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３　
ｍｌ）に溶解する。０℃でＤＩＡＤ（３２　ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で５分かき混ぜ、周囲
温度で４５分かき混ぜる。揮発物質を真空中で除去し、
残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステルを
生ずる。 【０１４４】［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチ
ルエステル（２６２　ｍｇ，　０．５８　ｍｍｏｌ）を
メタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５　ｍｌ
）に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液０．８　ｍｌ，
０．８　ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間かき
混ぜ、真空中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレ
ンと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１４５】経路Ａ、段階ｋ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（
Ｒ）−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３１　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　０．１６　ｍｍｏ
ｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２　ｍｌ）を混合す
る。０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に３０分かき混ぜ
る。［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
（４１　ｍｇ，　０．１　ｍｍｏｌ）を固体として加え
、次に直ちにチオール酢酸（１１μｌ，　０．１５　ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応を周囲温度に暖め、一夜かき混
ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１４６】実施例４２　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン
酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエ
ステル（５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素
化メタノール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．
５０　ｍｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アル
ゴン雰囲気下に周囲温度で３０分かき混ぜる。容量を真
空中で１．５　ｍｌまで減少させ、２Ｎ塩酸の急速かき
混ぜ溶液（２　ｍｌ）に滴加する。 生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。３５℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生
ずる。 【０１４７】実施例４３　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［
（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸（５１
　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％
溶液０．３　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ
，　０．１２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混
ぜながら４５分間に９０℃まで暖める。放冷し、ジエチ
ルエーテルに注ぎ、３回水洗する。 有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮
する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。 【０１４８】実施例４４　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸（２．０８　ｇ，
　４．３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）
に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（３ｘ２００ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５
　ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム
（１．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える
。周囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０
　ｍｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。 生ずる混合物を周囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を
酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で停止させる
。有機相を分離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭
酸水素カリウム（５０ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物
を生ずる。 【０１４９】実施例４５　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン
酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステル
（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と飽和メタノール性
アンモニアを周囲温度で、加水分解が完了するまでかき
混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１５０】実施例４６　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸メチルエステルの調製 【０１５１】経路Ａ、段階ｊ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ
）−カルボン酸メチルエステル ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（実
施例４６；経路Ａ、段階ｈを参照）（（４１ｍｇ，　０
．１　ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９　ｍ
ｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．７μｌ，　
０．１５　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３　
ｍｌ）に溶解する。０℃でＤＩＡＤ（３２　ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で５分かき混ぜ、周囲
温度で４５分かき混ぜる。揮発物質を真空中で除去し、
残留物をシリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、
［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステルを
生ずる。 【０１５２】［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ
）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチロキシ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチ
ルエステル（２６２　ｍｇ，　０．５８　ｍｍｏｌ）を
メタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５　ｍｌ
）に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ溶液０．８　ｍｌ，
０．８　ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間かき
混ぜ、真空中で溶媒を除去する。酸性化し、塩化メチレ
ンと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、真空中で濃縮し、シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１５３】経路Ａ、段階ｋ：　　［７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オ
キソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（
Ｓ）−カルボン酸メチルエステル ＤＩＡＤ（３１　ｍｇ，　０．１５　ｍｍｏｌ）、トリ
フェニルホスフィン（３９　ｍｇ，　０．１６　ｍｍｏ
ｌ）及び無水テトラヒドロフラン（２　ｍｌ）を混合す
る。０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に３０分かき混ぜ
る。［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
（４１　ｍｇ，　０．１　ｍｍｏｌ）を固体として加え
、次に直ちにチオール酢酸（１１μｌ，　０．１５　ｍ
ｍｏｌ）を加える。反応を周囲温度に暖め、一夜かき混
ぜる。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。 【０１５４】実施例４７　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン
酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル（５６　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）を脱酸素
化メタノール（３　ｍｌ）と１Ｎ水酸化リチウム（０．
５０　ｍｌ，　０．５０　ｍｍｏｌ）に溶解する。アル
ゴン雰囲気下に周囲温度で３０分かき混ぜる。容量を真
空中で１．５　ｍｌまで減少させ、２Ｎ塩酸の急速かき
混ぜ溶液（２　ｍｌ）に滴加する。 生ずる沈殿物を集め、水洗し、真空デシケータ中で１時
間乾燥する。３５℃で一夜乾燥すると、表題化合物を生
ずる。 【０１５５】実施例４８　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸の調製［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［
（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸（５１
　ｍｇ，　０．１２　ｍｍｏｌ）と硫酸（酢酸中１０％
溶液０．３　ｍｌ）を混合する。無水酢酸（１１　ｍｇ
，　０．１２　ｍｍｏｌ）を１０分間に加える。かき混
ぜながら４５分間に９０℃まで暖める。放冷し、ジエチ
ルエーテルに注ぎ、３回水洗する。 有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮
する。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。 【０１５６】実施例４９　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸（２．０８　ｇ，
　４．３３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５　ｍｌ）
に溶解し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、塩化メ
チレン（３ｘ２００ｍｌ）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（２５
　ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム
（１．６５　ｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を一度に加える
。周囲温度で４５分かき混ぜる。臭化ベンジル（５５０
　ｍｇ，　５．０　ｍｍｏｌ）を加える。 生ずる混合物を周囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を
酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で停止させる
。有機相を分離し、水（７ｘ５０ｍｌ）、１／４飽和炭
酸水素カリウム（５０ｍｌ）、水（５０　ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム（５０　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物
を生ずる。 【０１５７】実施例５０　　［７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］−７−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン
酸ベンジルエステルの調製 ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル
（１．８７　ｇ，　４　ｍｍｏｌ）と飽和メタノール性
アンモニアを周囲温度で、加水分解が完了するまでかき
混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。 【０１５８】以下の化合物類は、実施例１１−５０で上
に述べたものと同様な手順によって調製できる。 ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン
酸；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステル；
［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン
酸ベンジルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステル；
［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カ
ルボン酸；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）
−（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸； ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステ
ル；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
カルボン酸ベンジルエステル； ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル
；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸； ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステ
ル；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン
酸；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル；
［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン
酸ベンジルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−２（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル；
［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）
−（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステ
ル；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−
カルボン酸ベンジルエステル； ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
；［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２
］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［７α（Ｒ＊），１２ｂβ］−７−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステ
ル。 【０１５９】ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨの場合の式ＩＩ化合
物類は、当業者に周知の認められた技法及び手順によっ
て調製できる。これらの化合物を調製するための一般的
な合成手順は、反応経路Ｃに説明されている。経路Ｃで
、他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義さ
れたとおりである。 【０１６０】反応経路Ｃは、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨの場
合の式ＩＩ化合物類をつくるための一般的な合成手順を
提供している。 反応経路Ｃ 【化４８】 Ｒ’４＝ＣＨＰｈ２、　　Ｒ’３＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＰ
ｈ、　　Ｘ’＝Ｏ，Ｓ又はＮＨ 段階ａで、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨの場合の構造２８の適
当なアミノ化合物を、構造２９の適当な（Ｓ）−チオア
セテートと反応させると、経路Ａ、段階ｇですでに述べ
たとおりに、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨの場合の構造３１の
対応する（Ｓ）−チオアセテート化合物を生ずる。その
代わりに、段階ｂで、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨの場合の構
造２８の適当なアミノ化合物を、構造３０の適当な（Ｒ
）−チオアセテートと反応させると、経路Ａ、段階ｇで
すでに述べたとおりに、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨの場合の
構造３２の対応する（Ｒ）−チオアセテート化合物を生
ずる。 【０１６１】経路Ｃは、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨで、４−
カルボキシ官能基が（Ｓ）立体配置の場合の式ＩＩ化合
物類の調製を提供するが、ＸがＯ、Ｓ、又はＮＨで、４
−カルボキシ官能基が（Ｒ）立体配置の場合の式ＩＩ化
合物類は、構造２８の適当な（４Ｒ）−カルボキシ化合
物を代用することによって調製でき、この調製は下の経
路Ｆに説明されている。 【０１６２】Ｒ３とＲ４の基は、経路Ａにすでに記述さ
れ、表１に示すとおりに、この技術で周知の認められた
技法及び手順によって操作できる。経路Ｃに使用される
出発材料は、当業者に容易に入手できる。例えば、Ｘが
Ｓの場合の構造２８のアミノ化合物類は、欧州特許第０
　２４９　２２３号（１９８７年１２月１６日）に記述
されている。 【０１６３】Ｘが−ＮＲ６又は−ＮＣＯＲ７の場合の式
ＩＩ化合物類は、当業者に周知の認められた技法及び手
順によって調製できる。これらの化合物をつくるための
一般的な合成手順は、反応経路Ｄに説明されている。経
路Ｄで、他に指示がなければ、すべての置換基は既に定
義されたとおりである。 【０１６４】反応経路Ｄ 【化４９】 Ｒ’４＝ＣＨＰｈ２、　　Ｒ’３＝ＣＯＣＨ３、ＣＯＰ
ｈ経路Ｄは、Ｘが−ＮＲ６又は−ＮＣＯＲ７の場合の式
ＩＩ化合物類を調製する一般的な合成手順を提供してい
る。 【０１６５】段階ａで、この技術で周知のように、水素
化シアノホウ素ナトリウムを使用して、構造３３の適当
な（Ｓ）−チオアセテート化合物を構造３４の適当なア
ルデヒドでの還元アルキル化にかけると、構造３５の対
応するＮ−アルキル−（Ｓ）−チオアセテート化合物を
生ずる。 【０１６６】段階ｂで、この技術で周知のように、構造
３６の適当な塩化アシル又は構造３７の適当な無水物を
使用して、構造３３の適当な（Ｓ）−チオアセテート化
合物のアミノ官能基をアシル化すると、構造３８の対応
するＮ−アシル−（Ｓ）−チオアセテート化合物を生ず
る。 【０１６７】対応するＮ−アルキル−（Ｒ）−チオアセ
テート化合物及びＮ−アシル−（Ｒ）−チオアセテート
化合物は、反応経路Ｅにおいて構造３３の適当な（Ｓ）
−チオアセテート化合物の代わりに適当な（Ｒ）−チオ
アセテート化合物を使用して、同様なやり方で調製でき
、またＸが−ＮＲ６又は−ＮＣＯＲ７で、４−カルボキ
シ官能基が（Ｒ）−立体配置にある場合の式ＩＩ化合物
類は、経路Ｄですでに述べたとおりにつくられる。 【０１６８】Ｒ３とＲ４の基は、経路Ａにすでに記述さ
れ、表１に示すとおりに、この技術で周知の認められた
技法及び手順によって操作できる。ＸがＯの場合の構造
２８のアミノ化合物は、反応経路Ｅに記述されたとおり
につくられる。経路Ｅで、他に指示がなければ、すべて
の置換基はすでに定義されたとおりである。 【０１６９】経路Ｅは、ＸがＯの場合の構造２８のアミ
ノ化合物類をつくるための一般的な合成手順を提供して
いる。 【０１７０】段階ａで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を対応する酸
塩化物に転化し、次に構造３９の適当なＬ−セリンメチ
ルエステルと反応させると、経路Ａ、段階ｂですでに述
べたとおりに、構造４０の対応する１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを生ずる。 【０１７１】段階ｂで、構造４０の適当な１−オキソ−
３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルのヒ
ドロキシ官能基を構造４１のアリルイミデートでアリル
化すると、構造４２の対応する１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエステルを
生ずる。 【０１７２】例えば、構造４０の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを構造
４１のアリルイミデート２モル当量及びトリフルオロメ
タンスルホン酸のような適当な酸１モル当量と接触させ
る。反応体類は、典型的には、塩化メチレン／シクロヘ
キサンのような適当な有機溶媒混合物中で接触させる。 反応体類は、典型的には、不活性雰囲気下に室温で２−
２４時間にわたって一緒にかき混ぜられる。構造４２の
１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−
アリルメチルエステルは、この技術で知られたとおりに
、抽出法で反応帯域から回収される。これをシリカゲル
・クロマトグラフィや結晶化によって精製できる。 反応経路Ｅ 【化５０】 【化５１】 Ｒ’４＝ＣＨＰｈ２ 【０１７３】段階ｃで、構造４２の適当な１−オキソ−
３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチル
エステルを環化すると、構造４３の対応する（４Ｓ）−
エナミンを生ずる。 例えば、構造４２の適当な１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエステルを初め
にモル過剰量のオゾン／酸素混合物と接触せしめる。典
型的には、塩化メチレン／メタノールのような適当な有
機溶媒混合物中で反応体類を接触させる。典型的には、
５分ないし３０分にわたって、又は青色が持続するまで
、−７８℃ないし−４０℃の温度範囲で反応体類を一緒
にかきまぜる。過剰量のメチルサルファイドで反応を停
止させ、この技術で知られたとおりに、中間体アルデヒ
ド化合物を抽出法によって反応帯域から回収する。 【０１７４】次に中間体アルデヒド化合物をトリフルオ
ロ酢酸と接触させると、経路Ａ、段階ｄですでに述べた
とおりに、構造４３の対応する（４Ｓ）−エナミンを生
ずる。 【０１７５】段階ｄで、構造４３の適当な（４Ｓ）−エ
ナミン化合物を環化すると、経路Ａ、段階ｅですでに述
べたとおりに、構造４４の対応する（４Ｓ）−三環式化
合物を生ずる。（４Ｒ）−エナミンの種々の量も得られ
、経路Ｃ、段階ｄにすでに述べたとおりに、ＨＰＬＣを
用いて分離できる。 【０１７６】段階ｅで、構造４４の適当な（４Ｓ）−三
環式化合物のフタルイミド保護基を、経路Ａ、段階ｆに
記述されたとおりに除去すると、ＸがＯの場合の構造４
５の対応する（４Ｓ）−アミノ化合物を生ずる。その代
わりに、段階ａで構造３９のＬ−セリンメチルエステル
の代わりにＤ−セリンメチルエステルを使用して構造４
５の適当な（４Ｒ）−アミノ化合物を調製すると、経路
Ａ、段階ｂですでに述べたとおりに、対応する１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｄ−セリンメチルエステル
を生ずる。次に適当な１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル−Ｄ−セリンメチルエステルを既述のとおりに段階ｂ
−ｆにかけると、ＸがＯの場合の構造２８の対応する（
４Ｒ）−アミノ化合物を生ずる。 【０１７７】ＸがＮＨの場合の構造２８のアミノ化合物
は、経路Ｆに説明されたとおりに調製できる。経路Ｆで
、他に指示がなければ、すべての置換基はすでに定義さ
れたとおりである。 【０１７８】反応経路Ｆ 【化５２】 【化５３】 Ｒ’４＝ＣＨＰｈ２ 経路Ｆは、ＸがＮＨの場合の構造２８のアミノ化合物類
をつくるための代わりの一般的な合成手順を提供してい
る。 【０１７９】段階ａで、構造２の適当なフタルイミド封
鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を対応する酸
塩化物に転化し、次に構造４６の適当な３−トリフルオ
ロアセチルアミノ−３−アリル−Ｌ−２−アミノプロピ
オン酸メチルエステルと反応させると、経路Ａ、段階ｂ
に既述されたとおりに、構造４７の対応する１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチル−
Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを生ずる。 【０１８０】段階ｂで、構造４７の適当な１−オキソ−
３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ
−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを環化すると、
経路Ｆ、段階ｃで既述されたとおりに、構造４８の対応
するエナミンを生ずる。 【０１８１】段階ｃで、構造４８の適当な（４Ｓ）−エ
ナミンを環化すると、経路Ａ、段階ｅで既述されたとお
りに、構造４９の対応する（４Ｓ）−三環式化合物を生
ずる。 【０１８２】段階ｄで、構造４９の適当な（４Ｓ）−三
環式化合物のフタルイミド保護基を除くと、経路Ａ、段
階ｆに述べたとおりに、ＸがＮＨの場合の構造５０の対
応する（４Ｓ）−アミノ化合物を生ずる。その代わりに
、段階ａで構造４６の３−トリフルオロアセチルアミノ
−３−アリル−Ｌ−２−アミノプロピオン酸メチルエス
テルの代わりに３−トリフルオロアセチルアミノ−３−
アリル−Ｄ−２−アミノプロピオン酸メチルエステルを
使用して、構造５０の適当な（４Ｒ）−アミノ化合物を
調製すると、経路Ａ、段階ｂで既述されたとおりに、対
応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−Ｎ−アリル−Ｄ−アミノ酸メチルエス
テルを生ずる。次に、適当な１−オキソ−３−フェニル
プロピル−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−アリル−Ｄ
−アミノ酸メチルエステルを既述のとおりに段階ｂ−ｆ
にかけると、ＸがＮＨの場合の構造２８の対応する（Ｒ
）−アミノ化合物を生ずる。 【０１８３】Ａ１が−ＣＯＯＲ４で、Ａ２が水素、及び
ｎ＝０である場合の式Ｉ化合物類は、当業者に周知の認
められた手順及び技法を利用して調製できる。これらの
化合物類をつくるための一般的な合成経路は、経路Ｇに
説明されている。経路Ｇで、他に指示がなければ、すべ
ての置換基はすでに定義されたとおりである。 【０１８４】反応経路Ｇ 【化５４】 経路Ｇは、Ａ１が−ＣＯＯＲ４で、Ａ２が水素、及びｎ
＝０である場合の式Ｉ化合物類をつくるための一般的な
合成手順を提供している。 【０１８５】段階ａで、構造５１のＮ−（フェニルメチ
レン）グリシンメチルエステルを、テトラヒドロフラン
のような適当な非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソ
プロピルアミドのような１当量の非親核性塩基で処理し
、続いて構造５２の４−ハロブテンを添加すると、構造
５３の２−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン
）グリシンメチルエステルを生ずる。 【０１８６】段階ｂで、構造５３の２−（３−ブテニル
）−Ｎ−（フェニルメチレン）グリシンメチルエステル
のＮ−（フェニルメチレン）官能基を、エチルエーテル
のような適当な非プロトン性溶媒中で、塩酸のような酸
性条件下に加水分解すると、構造５４の２−（３−ブテ
ニル）−グリシンメチルエステルを生ずる。 【０１８７】段階ｃで、構造５５の適当なアミド化合物
は、経路Ｂ、段階ｃ及び経路Ａ、段階ｂですでに述べた
とおりに、カップリング反応条件下に構造２の適当なフ
タルイミド保護された（Ｓ）−フェニルアラニン化合物
（経路Ａで既述されたもの）を構造５４の２−（３−ブ
テニル）−グリシンメチルエステルと反応させることに
よって調製される。 【０１８８】段階ｄで、構造５５の適当なアミド化合物
のオレフィン官能基は、経路Ｂ、段階ｄ１で既述された
とおりに、構造５６の適当なアルデヒド化合物に転化で
きる。Ａ１が−ＣＯＯＲ４で、Ａ２が水素、ｎ＝０、Ｒ
３がアセテート又はベンゾエート、及びＲ４がメチルで
ある場合の式Ｉ化合物類は、経路Ａ、段階ｄ−ｆ、及び
経路Ｃ、段階ａ又はｃですでに概略的に説明されたとお
りの方法で、構造５６の適当なアルデヒドから調製され
る。 【０１８９】Ａ１が−ＣＯＯＲ４で、Ａ２が水素、ｎ＝
０、Ｒ３がアセテート又はベンゾエート、及びＲ４がメ
チルである場合の式Ｉ化合物類の個々の３（Ｓ）及び３
（Ｒ）エステル類は、経路Ａ、段階ｄですでに概略的に
説明されたとおりの方法で、構造５６の適当なアルデヒ
ドから調製でき、経路Ａ、段階ｄで記述された環化反応
から形成されるエナミン化合物の３（Ｓ）及び３（Ｒ）
エステル類を分離し、経路Ａ、段階ｅ−ｆ、及び経路Ｃ
、段階ａ又はｂに概略的に記述されたとおりに、方法を
完了する。 【０１９０】Ｒ３とＲ４の基は、経路Ａと表１にすでに
記述されたとおりに、この技術で周知の認められた技法
及び手順によって操作できる。 【０１９１】経路Ｃ〜経路Ｇで使用される出発材料は、
当業者に容易に入手できる。例えば、（Ｒ）−及び（Ｓ
）−３−フェニル−２−アセチルチオプロピオン酸類は
、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　５１巻３６６４頁（１
９８６年）に記述され、Ｎα−（ベンジロキシカルボニ
ル）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、Ｊ．　Ａｍ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１０７巻（２４号）７１０５
頁（１９８５年）に記述され、Ｎ−（フェニルメチレン
）グリシンメチルエステルは、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅ
ｍ．　４１巻３４９１頁（１９７６年）に記述され、ま
たアリルトリクロロアセトイミデートは、Ｊ．　Ｃｈｅ
ｍ．　Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　１巻（１
１号）２２４７頁（１９８５年）に記述されている。 【０１９２】以下の実施例は、経路Ｃ〜Ｇに記述された
典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的
なものとしてのみ理解されるべきで、いかなる形でも本
発明の範囲を制限する意図のものではない。 【０１９３】実施例５１　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル 【０１９４】経路Ｅ、段階ａ：　　Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−セリンメチルエステルＮ−フタロイル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニン（９０　ｇ，　０．３モル）を塩化メチ
レン（４５０ｍｌ）中でスラリー化し、塩化オキサリル
（５４　ｍｌ，　０．６２モル）を滴加する。乾燥雰囲
気（ＣａＳＯ４管）下に置き、ジメチルホルムアミド（
１０μｌ）で処理する。５時間かきまぜ、濾過し、真空
中で濃縮すると、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルア
ラニン酸塩化物をオフホワイト色の非晶質固体として生
ずる。 【０１９５】セリンメチルエステル塩酸塩（５６　ｇ，
　０．３６モル）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）
に溶解し、次に０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（
８８　ｍｌ，　０．８モル）を加える。テトラヒドロフ
ラン（２００　ｍｌ）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニン酸塩化物の溶液を滴加する。 室温に暖め、３時間かき混ぜる。濾過し、濾液を真空中
で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を分
離する。水と次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させると油を生ず
る。 シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配５０％酢酸エチル
／ヘキサン〜酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（
８０．８ｇ，　６７％）を生ずる。ｍｐ　１２９−１３
２℃。 【０１９６】経路Ｅ、段階ｂ：　　Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリンメチルエステル Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−Ｌ−セリンメチルエステル（２５　
ｇ，　６３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／シクロヘキサ
ン（１：１，　６００　ｍｌ）に溶解する。アリルトリ
クロロアセトイミデート（２６　ｇ，　１２８　ｍｍｏ
ｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（５　ｍｌ，　
５６．６　ｍｍｏｌ）を加える。室温で窒素雰囲気下に
５時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈する。飽和炭酸水
素ナトリウムと水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒
を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ
（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３５％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を生ずる。ｍｐ
　９５−９７℃。 【０１９７】経路Ｅ、段階ｃ：　　［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊
）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−
３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−オキサジン−３−カルボン酸メチルエステルＮ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリンメチル
エステル（１３　ｇ，　２９．８　ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン／メタノール（１０：１，　２２０　ｍｌ）に溶
解する。−７８℃に冷却し、青色が持続するまで約１０
分間、オゾン／酸素混合物で吹込む。過剰のオゾンを除
くために、−７８℃で１０分間、窒素を吹込む。メチル
サルファイド（６０　ｍｌ，　０．８２モル）で処理し
、室温に暖める。室温で２．５時間かきまぜ、溶媒を真
空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００　ｍｌ）
に溶解する。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体Ｎ
−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル］−Ｏ−２−オキソエチル−Ｌ−セリンメ
チルエステルをフォーム（１３．６　ｇ）として生ずる
。 【０１９８】Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−オキソエチル
−Ｌ−セリンメチルエステル（１３．６　ｇ）を塩化メ
チレン／トリフルオロ酢酸（１０：１，　３３０　ｍｌ
）に溶解する。室温で２．５時間かき混ぜ、溶媒を真空
中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（３５
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）させると、表題化合物（８．５２　ｇ，
　６８％）を生ずる。ｍｐ　７０−７２℃。 【０１９９】経路Ｅ、段階ｄ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６
−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−カルボン酸
メチルエステル（２．５　ｇ，　５．９　ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（５　ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸（４．０　ｍｌ，　４５　ｍｍｏｌ）と無
水トリフルオロ酢酸（１．０　ｍｌ，７．１　ｍｍｏｌ
）の事前調製溶液に滴加する。窒素雰囲気下に置き、室
温で１２３時間かき混ぜる。氷（２００　ｇ）と酢酸エ
チル（２００　ｍｌ）を含有する分液ろうとに注ぐ。有
機相を分離し、水（３ｘ２００　ｍｌ）と飽和塩化ナト
リウム水溶液（１００　ｍｌ）で洗う。有機相を１０％
炭酸水素カリウム（４ｘ４０　ｍｌ）及び水（４０　ｍ
ｌ）で抽出する。一緒にした塩基性水相を酢酸エチル（
１００　ｍｌ）で層に分け、氷浴で冷却する。温度を５
−１０℃に保持しながら、６Ｎ塩酸を滴加して、ｐＨを
１に調整する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３
ｘ２００　ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を高真空下に５６℃で２４時間乾燥すると、中間
体［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−
［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オ
キサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸（１．７５　ｇ，７３％）を生ずる。 【０２００】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−３，４，６，７
，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１
，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸（５００　ｍｇ，　１．２３　ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶解し、ジフェニ
ルジアゾメタン（３６０　ｍｇ，　１．８６　ｍｍｏｌ
）で処理する。 ５．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリ
カゲル・クロマトグラフィ（勾配２０％酢酸エチル／ヘ
キサン〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
表題化合物（５６３　ｍｇ，　８０％）を生ずる。ｍｐ
　１７８−１８１℃（イソプロパノール） 【０２０１】経路Ｅ、段階ｅ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキ
サジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（２９６　ｍｇ，　０
．５１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５　ｍｌ）に溶解し
、ヒドラジン一水塩（１Ｍメタノール溶液１．１　ｍｌ
，　１．１　ｍｍｏｌ）で処理する。室温で４４時間か
きまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン（１０　ｍｌ）中でスラリー化する。濾過し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物（２１８　ｍｇ，　
９５％）を生ずる。 【０２０２】経路Ｃ、段階ａ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（
Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−（
アミノ）−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（４５０　ｍｇ，　１．０１８ｍｍｏ
ｌ）と（Ｓ）−３−フェニル−２−アセチルチオプロピ
オン酸（２５０　ｍｇ，　１．１２　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１０　ｍｌ）に溶解する。ＥＥＤＱ（２８０
ｍｇ，　１．１３　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間
かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・ク
ロマトグラフィ（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３
５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物
（５０５　ｍｇ，　７７％）を生ずる。１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ７．４４−６．８９（ｍ，　１８Ｈ），
　６．６６−６．６３（ｍ，　２Ｈ），　６．３１（ｓ
，　１Ｈ），　５．６４−５．５３（ｍ，　１Ｈ），　
５．１０（ｄ，　１Ｈ），　４．９４（ｄ，　１Ｈ），
　４．７１（ｔ，　２Ｈ），　４．３７（ｔ，　１Ｈ）
，３．８６（ｄｄ，　１Ｈ），　３．７７（ｄｄ，　１
Ｈ），　３．５１（ＡＢＸのＢ部，　１Ｈ），　３．３
５（ｄｄ，　１Ｈ），　３．０７（ｄｄ，１Ｈ），　２
．５１（ＡＢＸのＡ部，　１Ｈ），　２．４０（ｓ，　
３Ｈ）．【０２０３】実施例５２　　ＭＤＬ−１０２，
１７９［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，
４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸の調製［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊）
，１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセ
チルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２
］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル（５０５　ｍｇ，　０．７８　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１０　ｍｌ）に溶解し、アニソール（１５０
μｌ，　１．３８　ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（
０．８　ｍｌ，　１０．４　ｍｍｏｌ）で処理する。窒
素雰囲気下に室温で３．２５時間かき混ぜる。溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配
３５％酢酸エチル／ヘキサン〜０．５％酢酸／酢酸エチ
ル）で精製すると、表題化合物（３４９　ｍｇ，　９３
％）を生ずる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２
−７．００（ｍ，　１０Ｈ），　５．６５−５．５６（
ｍ，　１Ｈ），　５．１１（ｄ，　１Ｈ），　４．７７
（ｄ，　１Ｈ），　４．７２（ｄ，　１Ｈ），　４．５
６（ｄ，　１Ｈ），　４．３５（ｔ，　１Ｈ），　３．
８５（ｄｄ，　１Ｈ），　３．７４（ｄｄ，１Ｈ），　
３．６４（ＡＢＸのＢ部，　１Ｈ），　３．３４（ｄｄ
，　１Ｈ），　３．０５（ｄｄ，　１Ｈ），　２．７３
（ＡＢＸのＡ部，　１Ｈ），２．３６（ｓ，　３Ｈ）．
【０２０４】実施例５３　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシ
メチルエステルの調製［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチ
ルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３
，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１３４　ｍｇ，　０
．２８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３　ｍｌ）に溶解
し、無水ＭｇＳＯ４（６０　ｍｇ）で乾燥する。濾過し
、塩化メチレン（３ｘ２００　ｍｌ）で洗う。真空中で
残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムア
ミド（２　ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸
セシウム（９９　ｇ，　０．３　ｍｍｏｌ）を一度に加
える。周囲温度で４５分かき混ぜる。クロロメチルピバ
レート（１０１ｍｇ，０．６７　ｍｍｏｌ）を加える。 生ずる混合物を周囲温度で１８時間かき混ぜる。反応を
酢酸エチル（３　ｍｌ）と水（０．６　ｍｌ）で停止さ
せる。有機相を分離し、水（７ｘ６　ｍｌ）、１／４飽
和炭酸水素カリウム（６ｍｌ）、水（６　ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム（６ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物を生
ずる。 【０２０５】実施例５４　　ＭＤＬ−１０１，５１９［
４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（
１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
の調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸（４５　ｍｇ，　０．０９３　ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１，　４　ｍｌ
）に溶解し、０℃で１０分間窒素を吹込む。水酸化リチ
ウム溶液（凍結−解凍技法を用いて脱気された１Ｍ水酸
化リチウム溶液０．２４９　ｍｌ）を４時間にわたって
滴加する。０℃で７時間かき混ぜ、０℃で１Ｎ塩酸（０
．５　ｍｌ）で処理し、真空中で蒸発させる。シリカゲ
ル・クロマトグラフィ（勾配酢酸エチル〜０．２％酢酸
／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（３２．４　
ｍｇ，　７９％）を生ずる。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ７．６７−６．８４（ｍ，　１０Ｈ），　５．６６
−５．５６（ｍ，　１Ｈ），　５．１１（ｄ，　１Ｈ）
，　４．７４（ｄ，　１Ｈ），　４．７４（ｄ，　１Ｈ
），　４．５５（ｄ，　１Ｈ），　３．８４（ｄｄ，　
１Ｈ），　３．７３（ｄｄ，　１Ｈ），　３．６８−３
．５３（ｍ，　２Ｈ），　３．２７（ｄｄ，　１Ｈ），
　３．１３（ｄｄ，　１Ｈ），　２．７６（ＡＢＸのＡ
部，　１Ｈ），　２．０６（ｄ，　１Ｈ）． 【０２０６】実施例５５　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエ
ステルの調製　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１
，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ピバロイルメチルエーテルエステル
（５５　ｍｇ，０．０９３　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン／メタノール（１：１，　４ｍｌ）に溶解し、０
℃で１０分間窒素を吹込む。水酸化リチウム溶液（凍結
−解凍技法を用いて脱気された１Ｍ水酸化リチウム溶液
０．２４９　ｍｌ）を４時間にわたって滴加する。０℃
で７時間かき混ぜ、０℃で１Ｎ塩酸（０．５　ｍｌ）で
処理し、真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル・クロ
マトグラフィ（勾配酢酸エチル〜０．２％酢酸／酢酸エ
チル）で精製すると、表題化合物を生ずる。 【０２０７】実施例５６　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−（
アミノ）−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（４６６　ｍｇ，　１．０１８　ｍｍｏ
ｌ）と（Ｓ）−３−フェニル−２−アセチルチオプロピ
オン酸（２５０　ｍｇ，　１．１２　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１０　ｍｌ）に溶解する。ＥＥＤＱ（２８０
　ｍｇ，　１．１３　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時
間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・
クロマトグラフィ（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン〜
３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合
物を生ずる。 【０２０８】実施例５７　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（５１５　ｍｇ，　
０．７８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０　ｍｌ）に
溶解し、アニソール（１５０μｌ，　１．３８　ｍｍｏ
ｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ，　１０．４　
ｍｍｏｌ）で処理する。窒素雰囲気下に室温で３．２５
時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル
・クロマトグラフィ（勾配３５％酢酸エチル／ヘキサン
〜０．５％酢酸／酢酸エチル）で精製すると、表題化合
物を生ずる。 【０２０９】実施例５８　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸の調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸（４５９　ｍｇ，　０．０９３　ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１，　４　ｍｌ
）に溶解し、０℃で１０分間窒素を吹込む。水酸化リチ
ウム溶液（凍結−解凍技法を用いて脱気された１Ｍ水酸
化リチウム溶液０．２４９　ｍｌ）を４時間にわたって
滴加する。０℃で７時間かき混ぜ、０℃で１Ｎ塩酸（０
．５　ｍｌ）で処理し、真空中で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィ（勾配酢酸エチル〜０．２
％酢酸／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物を生ず
る。 【０２１０】実施例５９　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの調製 【０２１１】経路Ｆ、段階ａ：　　Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセチル−２−プロペニ
ル）アミノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステ
ル Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アミノ）−
Ｌ−アラニン（４７．６　ｇ，　０．２モル）をメタノ
ール（５００　ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．５　ｍｌ
）で処理する。６０℃で１６時間加熱し、冷却し、溶媒
を真空中で５０％まで減少させる。エチルエーテル（５
００　ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと次に
塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸
発させると、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−
（アミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを生ずる。 【０２１２】Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−
（アミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１５．９　
ｇ，　６３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／シクロヘキサ
ン（１：１、６００　ｍｌ）に溶解する。アリルトリク
ロロアセトイミデート（２６　ｇ，　１２８　ｍｍｏｌ
）及びトリフルオロメタンスルホン酸（５　ｍｌ，　５
６．６　ｍｍｏｌ）を加える。室温で窒素雰囲気下に５
時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈する。飽和炭酸水素
ナトリウムと水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−
（アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを生ず
る。 【０２１３】Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−
（アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（６６
３　ｍｇ，　２．２７　ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ
フラン（１５　ｍｌ）に溶解する。 ピリジン（１８３μｌ，　２．２７　ｍｍｏｌ）に続い
て無水トリフルオロ酢酸（３２１μｌ，　２．２７　ｍ
ｍｏｌ）で処理し、室温で一夜かき混ぜる。エチルエー
テルと水との間で分配する。有機相を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、Ｎα−（ベンジロキ
シカルボニル）−β−（トリフルオロアセチル−アリル
アミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを生ずる。 【０２１４】三臭化ホウ素（２１５　ｍｇ，　０．８６
　ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、０℃に冷却する。かき
混ぜながらトリフルオロ酢酸（５　ｍｌ）を注意ぶかく
加える。溶媒を蒸発させると、トリス（トリフルオロ酢
酸）ホウ素を生ずる。 【０２１５】トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素（０．
３　ｇ，　０．８６　ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（
１０　ｍｌ）に溶解し、Ｎα−（ベンジロキシカルボニ
ル）−β−（トリフルオロアセチル−アリルアミノ）−
Ｌ−アラニンメチルエステル（１０５　ｍｇ，　０．２
７　ｍｍｏｌ）を加える。アルゴン雰囲気下に１時間か
きまぜ、次に溶媒を室温の真空中で蒸発させる。メタノ
ールを加え、繰り返し蒸発させると、β−（トリフルオ
ロアセチル−アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエス
テル塩酸塩を生ずる。 【０２１６】β−（トリフルオロアセチル−アリルアミ
ノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１０４．８
　ｇ，　０．３６モル）をテトラヒドロフラン（３００
　ｍｌ）に溶解し、次に０℃に冷却し、４−メチルモル
ホリン（８８　ｍｌ，　０．８モル）を加える。テトラ
ヒドロフラン（２００　ｍｌ）中のＮ−フタロイル−（
Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（１０８．７　ｇ，　
０．３６モル）の溶液を滴加する。室温に暖め、３時間
かき混ぜる。濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物
を酢酸エチルに溶解し、有機相を分離する。水と次に飽
和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶
媒を真空中で蒸発させると、油を生ずる。シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０２１７】経路Ｆ、段階ｂ：　　［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊
）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−
３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４
−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン−３−カル
ボン酸メチルエステル Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセ
チル−２−プロペニル）アミノ］−２−アミノ−プロピ
オン酸メチルエステル（１５．８　ｇ，　２９．８　ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１０：１、２２
０　ｍｌ）に溶解する。 −７８℃に冷却し、青色が持続するまで約１０分間、オ
ゾン／酸素混合物で吹込む。過剰のオゾンを除くために
、−７８℃で約１０分間窒素を吹込む。メチルサルファ
イド（６０　ｍｌ，　０．８２モル）で処理し、室温に
暖める。室温で２．５時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物を酢酸エチル（２００　ｍｌ）に溶解す
る。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
）し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−Ｎ−２−オキソエチルメチルエステルを生ずる
。 【０２１８】Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−［（トリ
フルオロアセチル−２−オキソエチル）アミノ］−２−
アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１５．９　ｇ，
　２９．８　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／トリフルオロ
酢酸（１０：１，　３３０　ｍｌ）に溶解する。室温で
２．５時間かき混ぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリ
カゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を
生ずる。 【０２１９】経路Ｆ、段階ｃ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル
）−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，４］
−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ
＊）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
４−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン−３−カ
ルボン酸メチルエステル（３．０４　ｇ，　５．９　ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、トリフル
オロメタンスルホン酸（４．０　ｍｌ，　４５　ｍｍｏ
ｌ）と無水トリフルオロ酢酸（１．０　ｍｌ，　７．１
　ｍｍｏｌ）の事前調製溶液に滴加する。窒素雰囲気下
に置き、室温で１２３時間かき混ぜる。氷（２００　ｇ
）と酢酸エチル（２００　ｍｌ）を含有する分液ろうと
に注ぐ。有機相を分離し、水（３ｘ２００　ｍｌ）と飽
和塩化ナトリウム水溶液（１００　ｍｌ）で洗う。有機
相を１０％炭酸水素カリウム（４ｘ４０　ｍｌ）及び水
（４０ｍｌ）で抽出する。一緒にした塩基性水相を酢酸
エチル（１００　ｍｌ）で層に分け、氷浴で冷却する。 温度を５−１０℃に保持しながら、６Ｎ塩酸を滴加して
、ｐＨを１に調整する。有機相を分離し、水相を酢酸エ
チル（３ｘ２００　ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物を高真空下に５６℃で２４時間乾燥する
と、中間体［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］
］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）］−３，４，６，７，
８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−４−ト
リフルオロアセチル−［１，４］−オキサジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を生ずる
。 【０２２０】［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−３，４，６，７
，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−４−
トリフルオロアセチル−［１，４］−アザジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（６１６
ｍｇ，　１．２３　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２　
ｍｌ）に溶解し、ジフェニルジアゾメタン（３６０　ｍ
ｇ，　１．８６ｍｍｏｌ）で処理する。５．５時間かき
まぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０２２１】経路Ｆ、段階ｅ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロ
アセチル−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（３４５　ｍｇ，　０．５１７　ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（５　ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水塩（１Ｍ
メタノール溶液１．１　ｍｌ，　１．１　ｍｍｏｌ）で
処理する。室温で４４時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物を塩化メチレン（１０　ｍｌ）中でスラ
リー化する。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表
題化合物を生ずる。 【０２２２】経路Ｃ、段階ａ：　　［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（
Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−（
アミノ）−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（４２２　ｍｇ，　１．０１８　ｍｍｏ
ｌ）と（Ｓ）−３−フェニル−２−アセチルチオプロピ
オン酸（２５０　ｍｇ，　１．１２　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１０　ｍｌ）に溶解する。ＥＥＤＱ（２８０
　ｍｇ，　１．１３　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時
間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０２２３】実施例６０　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［
２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（４８４　ｍｇ，　
０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０　ｍｌ）に溶
解し、アニソール（１５０μｌ，　１．３８　ｍｍｏｌ
）及びトリフルオロ酢酸（０．８　ｍｌ，　１０．４　
ｍｍｏｌ）で処理する。窒素雰囲気下に室温で３．２５
時間かき混ぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル
・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる
。 【０２２４】実施例６１　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸の調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸（４２　ｍｇ，　０．０９３　ｍｍｏｌ）をを
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１，　４　ｍｌ
）に溶解し、０℃で１０分間窒素を吹込む。水酸化リチ
ウム溶液（凍結−解凍技法を用いて脱気された１Ｍ水酸
化リチウム溶液０．２４９　ｍｌ）を４時間にわたって
滴加する。０℃で７時間かき混ぜ、０℃で１Ｎ塩酸（０
．５　ｍｌ）で処理し、真空中で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合物
を生ずる。 【０２２５】実施例６２　　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−トリフルオロアセチ
ル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの調製 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
（９７９　ｍｇ，　２．２７　ｍｍｏｌ）を無水テトラ
ヒドロフラン（１５　ｍｌ）に溶解する。ピリジン（１
８３μｌ，　２．２７　ｍｍｏｌ）に続いて無水トリフ
ルオロ酢酸（３２１μｌ，　２．２７　ｍｍｏｌ）で処
理し、室温で一夜かき混ぜる。エチルエーテルと水との
間で分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグ
ラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。 【０２２６】実施例６３　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイ
ルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３
，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸メチルエステル 【０２２７】経路Ｇ、段階ａ：　　Ｎ−（フェニルメチ
レン）−２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル
ジイソプロピルアミン（１５．４　ｍｌ，　１１０　ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０　ｍｌ）に溶解
し、−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下に置く。ｎ−ブチ
ルリチウム（２．７Ｍヘキサン溶液３９　ｍｌ，　１０
５　ｍｍｏｌ）を加える。３０分かきまぜ、テトラヒド
ロフラン（２５　ｍｌ）中のＮ−（フェニルメチレン）
グリシンメチルエステル（１７．７　ｇ，　１００　ｍ
ｍｏｌ）の溶液をを滴加する。１５分かき混ぜ、４−ブ
ロモブテン（１３．５　ｇ，　１００　ｍｍｏｌ）を加
え、室温まで徐々に暖める。ヘキサメチルホスホルアミ
ド（２０　ｍｌ，　１００　ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰
囲気下に３時間かき混ぜる。水中に注ぎ、エチルエーテ
ルへ抽出し、塩水で数回洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物をコハク色の
油（２５　ｇ）として生ずる。 【０２２８】経路Ｇ、段階ｂ：　　２−（３−ブテニル
）グリシンメチルエステル Ｎ−（フェニルメチレン）−２−（３−ブテニル）グリ
シンメチルエステル（２５　ｇ）をエチルエーテル（４
００　ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１５０　ｍｌ）と水
（１５０　ｍｌ）と一緒にかき混ぜる。アルゴン雰囲気
下に置き、２時間かき混ぜる。水相を分離し、ｐＨ　９
に調整し、クロロホルムへ抽出し、乾燥し、溶媒を真空
中で蒸発させると、表題化合物を軽油（４．５　ｇ）と
して生ずる。 【０２２９】経路Ｇ、段階ｃ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−２−（３−ブテニル）−グリシンメチルエステ
ル類 Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（２）（６
．０　ｇ，　２０　ｍｍｏｌ）とＥＥＤＱ（６．０　ｇ
，２４　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０　ｍｌ）に溶
解する。２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル
（３．０　ｇ，　２１　ｍｍｏｌ）を加え、１８時間か
き混ぜる。塩化メチレン中に注ぎ、１０％塩酸と次に飽
和炭酸水素ナトリウムで洗う。乾燥し、溶媒を真空中蒸
発させると、黄色の油（８．３　ｇ）を生ずる。シリカ
ゲル・クロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン
）で精製すると、表題化合物のジアステレオマー混合物
をフォーム（５．２ｇ）として生ずる。 【０２３０】経路Ｇ、段階ｄ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−フェニルアラニル］−２−（３
−オキソプロピル）−グリシンメチ　　　ルエステル類 （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−２−（３−ブテニル）−グ
リシンメチルエステル類（４．２　ｇ，　１０ｍｍｏｌ
）を塩化メチレン（１００　ｍｌ）と無水メタノール（
１０　ｍｌ）に溶解する。−７８℃に冷却し、青色まで
オゾンで処理する。窒素で脱気し、メチルサルファイド
（１０ｍｌ）とピリジン（０．５　ｍｌ）を加える。室
温まで徐々に暖め、１８時間かき混ぜる。１０％塩酸、
次いで塩水で洗う。乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物のジアステレオマー混合物を油（４．５
　ｇ）として生ずる。 【０２３１】経路Ａ、段階ｄ：　　（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロール
カルボン酸メチルエステル、及び（Ｓ）−Ｎ−［２−（
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｒ）−ピロールカ
ルボン酸メチルエステル （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−フェニル
アラニル］−２−（３−オキソプロピル）グリシンメチ
ルエステル類のジアステレオマー混合物（４．５　ｇ）
を１，１，１−トリクロロエタン（１５０　ｍｌ）に溶
解し、トリフルオロ酢酸（０．５　ｍｌ）で処理する。 還流下に１８時間加熱し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル
・クロマトグラフィ（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製すると、２（Ｓ）−表題化合物（７００　ｍｇ）と
２（Ｒ）−表題化合物（６００　ｍｇ）を生ずる。 【０２３２】経路Ａ、段階ｅ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，
２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキ
ソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ
）−カルボン酸メチルエステル （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）］−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３−トリヒドロ
−２（Ｓ）−ピロールカルボン酸メチルエステル（３３
８　ｍｇ，　０．８３６　ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレ
ン（１０　ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホ
ン酸（５　ｍｌ）に溶解する。３．５時間かきまぜ、氷
浴中で冷却し、水（２５　ｍｌ）を注意ぶかく加える。 酢酸エチル（７５　ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナト
リウム（２５　ｍｌ）で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラ
フィ（１：１酢酸エチル／ヘキサン〜２：１酢酸エチル
／ヘキサン）で精製すると、表題化合物を白色フォーム
（３１４　ｍｇ，　９３％）として生ずる。 【０２３３】経路Ａ、段階ｆ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン
酸メチルエステル ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール
−２−イル）−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（２
４４　ｍｇ，　０．６０３　ｍｍｏｌ）をメタノール（
３　ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水塩（１Ｍメタノー
ル溶液０．７０　ｍｌ）で処理し、室温で２４時間かき
まぜる。追加のヒドラジン一水塩（１Ｍメタノール溶液
０．３　ｍｌ）を加え、４８時間かき混ぜる。濾過助剤
を通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレ
ンを加える。 濾過助剤（ＭｇＳＯ４）に通して徐々に濾過し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物を黄色の油（１８１
　ｍｇ）として生ずる。 【０２３４】経路Ｃ、段階ｂ：　　［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ベ
ンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキ
ソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ
）−カルボン酸メチルエステル （Ｒ）−３−フェニル−２−ベンゾイルチオプロピオン
酸（２４２　ｍｇ，　０．８４５　ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（６　ｍｌ）に溶解し、氷−メタノール浴中で冷
却し、塩化オキサリル（０．９４　ｍｌ，　１１　ｍｍ
ｏｌ）で処理する。１．５時間かき混ぜ、溶媒を０−５
℃で真空中で蒸発させる。残留物を塩化メチレン（３　
ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（６　ｍｌ）中の［６α
（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，
２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキ
ソピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ
）−カルボン酸メチルエステル（１５５　ｍｇ，　０．
５６５　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。ピリジン（５８μ
ｌ，　０．８５　ｍｍｏｌ）を加え、２時間かき混ぜる
。酢酸エチル（６０　ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（３０
　ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ３０ｍｌ）で
洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させ
、シリカゲル・クロマトグラフィ（３：２ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると、表題化合物を白色固体（１５
９　ｇ，　５３．１％）として生ずる。 【０２３５】実施例６４　　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸の
調製［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
（５２　ｍｇ，　０．０９８　ｍｍｏｌ）をメタノール
（１．５　ｍｌ）に溶解し、０℃で脱気する。０℃で、
水酸化リチウム水溶液（１Ｎ脱気溶液０．６　ｍｌ，　
０．６　ｍｍｏｌ）を加える。テトラヒドロフランを加
えて溶液（４　ｍｌ）を得て、室温で１７時間かき混ぜ
る。氷浴中で冷却し、１Ｎ塩酸（１　ｍｌ）を加える。 塩化メチレン（３０　ｍｌ）と水（１５　ｍｌ）の間で
分配し、有機相を分離する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（２：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題
化合物を白色固体（３２．２　ｇ，　７７％）として生
ずる。 【０２３６】以下の化合物類は、上に実施例５１−６４
で述べたものと同様な手順によって調製できる。 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジ
ノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−ベ
ンジル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
Ｎ４−ベンゾイル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエス
テル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［
２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボ
ン酸；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（
１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［
２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステル
；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５
，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｒ）−カル
ボン酸ベンジルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−カルボン酸ベンジルエステル
；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５
，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−
（１−オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１
ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル
；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，３，５
，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸ベンジルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプ
タヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル
；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２（Ｒ）−ベンゾイルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−
５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステ
ル；［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１
−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘ
プタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸ピバロイロキシ
メチルエステル。 【０２３７】更に一つの態様で、本発明は式（Ｉ）又は
（ＩＩ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を必要
な患者に投与することを含めてなる、上記の患者のエン
ケファリナーゼを阻害する方法を提供している。 【０２３８】本明細書で使用される用語の「患者」は、
ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は
哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある時に
、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし
ており、またエンドルフィン又はエンケファリンで媒介
される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体液、
電解質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒
常性の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限定はさ
れないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血症、心
臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている時
には、エンケファリンを抑制するための処置を必要とし
ている。これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介される強
力な利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、アルドステ
ロン低下等の効果を必要としている。エンケファリナー
ゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝的
分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエン
ケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。 エンケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑
制することによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリ
ウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の
効果を提供しよう。 【０２３９】更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時
や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程
度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害
するための処置を必要としている。 【０２４０】エンケファリナーゼを阻害するための処置
を必要としている患者の確認は、当業者の能力と知識の
範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は臨床試
験、身体検査、及び既往暦／家族暦によって、エンドル
フィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要
とする患者や、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム排
泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果を
必要とする患者を容易に確認できる。 【０２４１】式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物のエンケファ
リナーゼ阻害有効量は、エンケファリナーゼを阻害する
において、かつエンケファリン類を含めたエンドルフィ
ン類とＡＮＰのような天然に生ずる循環性調節ペプチド
類の代謝的分解を抑制するにおいて有効な量である。順
調な処置は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来
において急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような
手術を受ける場合の、手術前の処置などをも包含するこ
とが了解されている。 【０２４２】式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物のエンケファ
リナーゼ阻害有効量は、必要な患者でエンケファリナー
ゼを阻害するのに有効な量であって、例えばエンドルフ
ィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛効果やＡＮＰ
で媒介される利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血
中アルドステロン低下等の効果をもたらす量である。 【０２４３】エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は
、慣用の技法を用いて、また類似の状況下に得られる結
果を観察することによって、容易に決定できる。有効投
与量を決定するには、患者の種類、その年齢、体重、及
び全般的健康；関与している特定の病気；病気の程度や
関わりかた；個々の患者の応答；投与される特定化合物
；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選
ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾つ
かの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。 【０２４４】式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物のエンケファ
リナーゼ阻害有効量は、一般に１日当たり体重ｋｇ当た
り約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２０　
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあろう。約０．１　ｍｇ／ｋｇ
〜約１０　ｍｇ／ｋｇの一日量が好ましい。更に、本発
明は必要な患者でＡＣＥを阻害する方法を提供しており
、この方法は式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物のＡＣＥ阻害
量を上記の患者に投与することを含めてなる。患者は高
血圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、又
は認識障害にかかている時に、ＡＣＥ阻害処置を必要と
している。ＡＣＥの阻害は、アンギオテンシンＩＩの水
準を低下させるため、それによって起こる昇圧、高血圧
、及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）
又は（ＩＩ）化合物のＡＣＥ阻害有効量は、必要な患者
においてＡＣＥを阻害するのに有効な量であって、例え
ば降圧効果を生ずる量である。ＡＣＥ阻害有効量とＡＣ
Ｅ阻害有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有効量及
び投与量について上に記述された量と同じである。 【０２４５】患者の処置を行なうには、式（Ｉ）又は（
ＩＩ）化合物類は、経口及び非経口経路を含めて、有効
量で化合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方式
で投与できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、
皮膚経由、鼻内、直腸経由などで化合物を投与できる。 経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者は
、処置すべき病状、病気の段階、その他関連の状況に応
じて、適切な投与形式及び方式を容易に選択できる。 【０２４６】式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物類は、式（Ｉ
）又は（ＩＩ）化合物類を製薬上受け入れられる担体又
は付形剤と組み合わせることによってつくられる薬学組
成物又は薬剤の形で投与でき、担体や付形剤の割合と性
質は選ばれた投与経路及び標準的な薬学実施法によって
決定される。 【０２４７】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式
（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物を含めてなる組成物類を提供
している。これらの組成物は、例えば検定標準として、
ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は薬学組成物と
して有用である。式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物の検定可
能量は、当業者に周知の認められた標準的な検定手順及
び技法によって容易に測定可能な量である。式（Ｉ）又
は（ＩＩ）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約０
．００１〜約７５重量％の範囲にあろう。不活性担体は
、式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物を分解しないか、又はそ
うでない場合に、共有結合的に反応しないような任意の
材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析で一般に有用な
水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等
のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は
付形剤である。 【０２４８】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物の有効
量を含めてなる薬学組成物類を提供している。薬学組成
物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調製される。 担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体として
の働きをする固体、半固体、又は液体材料でありうる。 適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。薬学組
成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、カプセル剤
、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。 【０２４９】薬学組成物類は、例えば不活性増量剤又は
食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与のためには、式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物を付形
剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガ
ム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも４％
の活性成分である式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物を含有す
べきであるが、特定形式によって変わり、単位の重量の
４％〜約７０％であるのが好都合である。組成物中に存
在する活性成分の量は、投与に適した単位適量形式が得
られる量である。 【０２５０】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等は
、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合剤、
例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチ
ン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアル
ギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス
；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、
例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例
えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフ
レ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセルである
ときは、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例え
ばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他
の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するよ
うな他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従っ
て錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆
剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味
剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香
料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに
使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用され
る量で無毒であるべきである。 【０２５１】非経口投与の目的には、式（Ｉ）又は（Ｉ
Ｉ）化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの
製剤は少なくとも０．１％の本発明化合物を含有すべき
であるが、製剤重量の０．１〜約５０％の範囲に及びう
る。このような組成物中に存在する化合物の量は、適当
な投与量が得られる量である。 【０２５２】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水
、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、グ
リセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒；抗
菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベン；
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリ
ウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び
張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−ス。 非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、
使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封
入できる。 【０２５３】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物類の最
終用途に好ましい。 【０２５４】Ｂ１が水素又はアルコキシの場合の式（Ｉ
）又は（ＩＩ）化合物類が好ましい。Ｂ２が水素又はア
ルコキシの場合の式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物類が好ま
しい。更に、Ｚが−Ｏ−の場合の式（ＩＩ）化合物類が
好ましい。 【０２５５】当然ながら、式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物
類は、構造異性体並びに立体異性体を含めた種々の異性
体構造で存在できることが理解されよう。更に本発明は
、式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合物類をその種々の構造及び
立体異性体構造の各々において、個々の異性体類として
も、異性体類混合物としても包含していることが理解さ
れよう。 【０２５６】以下の特定的な式（Ｉ）又は（ＩＩ）化合
物類は、本発明化合物類の最終用途への応用において特
に好ましい。 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オ
クタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２−チオ−エチル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−２−フェ
ニルエチル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−２−フェニルエチル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−
５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミノ
］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−
５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２−アセチルチオ−エチル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−２−フェニル
エチル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−２−フェニル
エチル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタ
ヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキ
シメチルエステル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−
ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ピバロイロキシメチルエステル；［４Ｓ−［４α
，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−
２−アセチルチオ−エチル）アミノ］−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチオ−２−フェニル
エチル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシ
メチルエステル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−２−フェニルエチル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリ
ド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ピバロイロキシメチルエステル；［６α（Ｒ＊），１
１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ
−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ
）−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル；［６α
（Ｒ＊），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−
２（Ｒ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ
−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−３（Ｓ）−カルボン酸ピバロイロキシメチルエス
テル；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−
７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オ
キサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ
］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６
，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル
； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］
］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［
１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ
［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］
］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［
１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−ベ
ンジル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−ベンジル−アザジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［４Ｓ
−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−
ベンジル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステル； ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［
（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル
）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘ
キサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−ベ
ンゾイル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸；［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチ
ルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３
，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ
−１Ｈ−［１，４］−Ｎ４−ベンゾイル−アザジノ［３
，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸；［
４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［（
１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ
４−ベンゾイル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステ
ル。 【０２５７】以下の研究は、エンケファリナーゼ阻害剤
及びＡＣＥ阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例
示している。 【０２５８】エンケファリナーゼはラット腎臓から部分
的に精製される。酵素はマルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ）
及びシュワーツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）の方法［Ｊ．　Ｂ
ｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２５９巻１４３６５−１４３７
０頁（１９８４年）］に従って、トリトンＸ−１００を
使用するか、又はアルメノフ（Ａｌｍｅｎｏｆｆ）及び
オーロウスキ（Ｏｒｌｏｗｓｋｉ）の方法［Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．　２２巻５９０−５９９頁（１９８３年）］の方
法に従って蛋白分解処理を用いて、微繊毛フラクション
から抽出される。酵素は、ファーマシアＦＰＬＣ系を使
用する陰イオン交換クロマトグラフィ（Ｍｏｎｏ　ＱＴ
Ｍカラム、ファーマシア）によって更に精製される。酵
素活性は、フロレンティン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ）ら［
Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　１４１巻６２−６９頁
（１９８４年）］又はアルメノフ及びオーロウスキ［Ｊ
．　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４２巻１５１−１
５７頁（１９８４年）］の蛍光分析法によって測定でき
る。酵素は２５℃の５０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐ
Ｈ　７．４）中で、基質ダンシル−Ｄ−ＡｌａＧｌｙ（
ｐ−ニトロ）ＰｈｅＧｌｙ（Ｋｍ＝４０μＭ）１２μＭ
を含有する３．０　ｍｌ反応容量中で検定される。基質
（及び阻害剤）は、ＤＭＳＯ中の濃厚保存液から添加さ
れる（０．１　ｍｌのＤＭＳＯ最終容量まで）。反応を
開始させるために、小容量の酵素（ＦＰＬＣ精製蛋白約
０．１μｇ）を加え、蛍光計（３３９　ｎｍで励起、５
６２　ｎｍで発光）を用いて、蛍光増加率を連続記録す
る。ＡＣＥの酵素活性は、ホルムクイスト（Ｈｏｌｍｑ
ｕｉｓｔ）ら［Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　９５巻
５４０−５４８頁（１９７９年）］に記述された分光光
度分析用基質、及びライアン（Ｒｙａｎ）［Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ、
第３版、エッチ・ユー・バーグマイヤー編、第Ｖ巻、フ
ェアラグ・ヘミー、ワインハイム、１９８３年、２０−
３４頁］に記述された緩衝液系を使用して監視される。 【０２５９】表１に記載された酵素活性分析の結果は、
本発明化合物類がエンケファリナーゼ阻害剤並びにＡＣ
Ｅ阻害剤であることを示している。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表１　　　　　　　　　　　　　　
エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤としての　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　式（Ｉ）及び
（ＩＩ）化合物類のＫｉ値式（Ｉ）化合物　　　　　　
　　　　　エンケファリナーゼ　　　　　　　　ＡＣＥ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ｋｉ（ｎＭ）　　　　　　　　　　　　　
Ｋｉ（ｎＭ）　　１００，１７３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　＜１　　　　　　　　　　
　　　　　０．７４　　　　　１０１，６２８　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜１　　　　
　　　　　　　　　　　６．７　　　　　　　２７，８
５５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　
　　１０１，８０４　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　
２．１　　　　　　１００，９１９　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　＜１　　　　　　　　　
　　　　　　　１　　　　　　　１０１，５１９　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜１　　　
　　　　　　　　　　　　＜７　　　　　　１０２，１
７９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
＜１　　　　　　　　　　　　　　　＜７　　　　１０
０，１７３　＝　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７
，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２
，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 １０１，６２８　＝　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６
，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ２７，８５５　＝　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１
２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−チオ−エチル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸 １０１，８０４　＝　［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），
１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−チオ−２−フ
ェニルエチル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８
，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 １００，９１９　＝　［６α（Ｒ＊），１１ｂβ］−６
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１
１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ
］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸

Claims (48)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素；−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
    ＣＨ３）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ａｒ−Ｙ−基（Ａｒ
    はアリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）；
    又はジフェニルメチルであるが、但しＡ１が水素の場合
    はＡ２が−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場
    合はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１とＢ２は各
    々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ
    ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）であるか；又はＢ１とＢ
    ２が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ１とＢ２が上
    記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオ
    キシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ
    Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり
    ；Ｒ３は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ
    Ｈ３）３、又はベンゾイルであり；ｎは整数０又は１で
    ある。］の化合物。
  2. 【請求項２】　　ｎが１である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】　　Ａ１が−ＣＯＯＲ４である、請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ２がフェニルメチルである、請求項
    ３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　ｎが０である、請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】　　Ａ１が−ＣＯＯＲ４である、請求項５
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　Ｒ２がフェニルメチルである、請求項
    ６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　式 【化２】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素、アセチル、−Ｃ
    Ｈ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルであ
    り；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ−Ｙ−基、
    −ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はジフェニル
    メチルであり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、【化３】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物。
  9. 【請求項９】　　Ｚが−Ｏ−である、請求項８に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】　　Ｚが−Ｓ−である、請求項８に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】　　Ｚが−ＮＨ−である、請求項８に記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　式 【化４】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素；−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
    ＣＨ３）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ａｒ−Ｙ−基（Ａｒ
    はアリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）；
    又はジフェニルメチルであるが、但しＡ１が水素の場合
    はＡ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場
    合はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１とＢ２は各
    々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ
    ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）であるか；又はＢ１とＢ
    ２が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ１とＢ２が上
    記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオ
    キシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ
    Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり
    ；Ｒ３は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ
    Ｈ３）３、又はベンゾイルであり；またｎは整数０又は
    １である。］の化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量
    を含めてなる、エンケファリナーゼ阻害剤。
  13. 【請求項１３】　　式 【化５】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素、アセチル、−Ｃ
    Ｈ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルであ
    り；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ−Ｙ−基、
    −ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はジフェニル
    メチルであり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、【化６】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量を含めてなる
    、エンケファリナーゼ阻害剤。
  14. 【請求項１４】　　エンドルフィン又はエンケファリン
    で媒介された鎮痛効果を必要としている患者処置用であ
    る、請求項１２又は１３に記載の阻害剤。
  15. 【請求項１５】　　ＡＮＰで媒介される血圧低下効果を
    必要としている患者処置用である、請求項１２又は１３
    に記載の阻害剤。
  16. 【請求項１６】　　ＡＮＰで媒介される利尿効果を必要
    としている患者処置用である、請求項１２又は１３に記
    載の阻害剤。
  17. 【請求項１７】　　うっ血性心不全にかかっている患者
    処置用である、請求項１２又は１３に記載の阻害剤。
  18. 【請求項１８】　　式 【化７】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素；−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
    ＣＨ３）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ａｒ−Ｙ−基（Ａｒ
    はアリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）；
    又はジフェニルメチルであるが、但しＡ１が水素の場合
    はＡ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場
    合はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１とＢ２は各
    々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ
    ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）であるか；又はＢ１とＢ
    ２が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ１とＢ２が上
    記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレンジオ
    キシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ
    Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり
    ；Ｒ３は水素、アセチル、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｃ
    Ｈ３）３、又はベンゾイルであり；またｎは整数０又は
    １である。］の化合物のＡＣＥ阻害有効量を含めてなる
    、ＡＣＥ阻害剤。
  19. 【請求項１９】　　式 【化８】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素、アセチル、−Ｃ
    Ｈ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はベンゾイルであ
    り；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ａｒ−Ｙ−基、
    −ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、又はジフェニル
    メチルであり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、【化９】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物のＡＣＥ阻害有効量を含めてなる、ＡＣＥ阻害
    剤。
  20. 【請求項２０】　　血圧低下効果を必要としている患者
    処置用である、請求項１８又は１９に記載の阻害剤。
  21. 【請求項２１】　　認識強化効果を必要としている患者
    処置用である、請求項１８又は１９に記載の阻害剤。
  22. 【請求項２２】　　うっ血性心不全にかかっている患者
    処置用である、請求項１２又は１３に記載の阻害剤。
  23. 【請求項２３】　　不活性担体と混合、又はそれ以外の
    方法で組み合わせた請求項１又は８の化合物の検定可能
    量を含めてなる組成物。
  24. 【請求項２４】　　一つ以上の製薬上受け入れられる担
    体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み合わせ
    た請求項１の化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤
    組成物。
  25. 【請求項２５】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
    チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
    ４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−
    ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
    ボン酸である、請求項１の化合物。
  26. 【請求項２６】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
    アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
    ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
    オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−
    ４−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  27. 【請求項２７】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
    アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
    ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
    オキソ−ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−
    ４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエステルである、
    請求項１の化合物。
  28. 【請求項２８】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
    チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
    ４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−
    ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
    ボン酸である、請求項１の化合物。
  29. 【請求項２９】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−チオ−
    エチル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
    ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２，１−ａ］
    ［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である、請求項
    １の化合物。
  30. 【請求項３０】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−チオ−
    ２−フェニルエチル）アミノ］−１，２，３，４，６，
    ７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［
    ２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸で
    ある、請求項１の化合物。
  31. 【請求項３１】　　化合物が［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
    ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
    −フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
    ７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，
    １−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸
    である、請求項１の化合物。
  32. 【請求項３２】　　化合物が［６α（Ｒ＊），１１ｂβ
    ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３
    −フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
    ７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，
    １−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸
    である、請求項１の化合物。
  33. 【請求項３３】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
    セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
    ，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
    キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［
    ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である、請求項８
    の化合物。
  34. 【請求項３４】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チ
    オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４
    ，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１
    Ｈ［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズ
    アゼピン−４−カルボン酸である、請求項８の化合物。
  35. 【請求項３５】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
    セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
    ，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
    キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［
    ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である、請求項８
    の化合物。
  36. 【請求項３６】　　化合物が［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
    ＊），１２ｂβ］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−ア
    セチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２
    ，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オ
    キソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［
    ２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメ
    チルエステルである、請求項８の化合物。
  37. 【請求項３７】　　式 【化１０】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４はジフェニルメチルであるが、但し
    Ａ１が水素の場合はＡ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が
    −ＣＯＯＲ４の場合はＡ２が水素であることを条件とし
    ；Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）である
    か；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合は
    、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環
    又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ
    ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡ
    ｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３はアセチル又はベンゾイルであ
    り；またｎは整数０又は１である。］ の化合物の製法であって、式 【化１１】 ［式中Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、ｎ及びＲ２は上で定義
    されたとおり］ の化合物を、トリフェニルホスフィンと酸化剤の存在下
    に、チオール酢酸又はチオール安息香酸と反応させるこ
    とを含めてなる方法。
  38. 【請求項３８】　　式 【化１２】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素であるが、但しＡ１が水素の
    場合はＡ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４
    の場合はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１とＢ２
    は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１
    −Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）であるか；又はＢ１
    とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ１とＢ２
    が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、
    −ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基で
    あり；Ｒ３はアセチル又はベンゾイルであり；またｎは
    整数０又は１である。］ の化合物の製法であって、式 【化１３】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４はジフェニルメチルであるが、但し
    Ａ１が水素の場合にＡ２が−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が
    −ＣＯＯＲ４の場合にＡ２が水素であることを条件とし
    、かつＲ３、Ｂ１、Ｂ２、ｎ、及びＲ２は上で定義され
    たとおりである］の化合物を酸と反応させることを含め
    てなる方法。
  39. 【請求項３９】　　式 【化１４】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素であるが、但しＡ１が水素の
    場合はＡ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４
    の場合はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１とＢ２
    は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１
    −Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基）であるか；又はＢ１
    とＢ２が隣接炭素原子に結合される場合は、Ｂ１とＢ２
    が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又はメチレン
    ジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、
    −ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基で
    あり；Ｒ３は水素であり；またｎは整数０又は１である
    。］の化合物の製法であって、式 【化１５】 ［式中Ｒ３はアセチル又はベンゾイルであり；Ｂ１、Ｂ
    ２、Ａ１、Ａ２、ｎ、及びＲ２は上に定義されたとおり
    である］ の化合物を塩基と反応させることを含めてなる方法。
  40. 【請求項４０】　　式 【化１６】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３
    ）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；又はＡｒ−Ｙ−基（Ａｒは
    アリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）であ
    るが、但しＡ１が水素の場合はＡ２は−ＣＯＯＲ４であ
    り、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場合はＡ２が水素であること
    を条件とし；Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ
    ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−
    基）であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合さ
    れる場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒に
    ベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素
    、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ
    ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３はアセチル又はベン
    ゾイルであり；またｎは整数０又は１である。］の化合
    物の製法であって、式 【化１７】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素であるが、但しＡ１が水素の
    場合はＡ２は−ＣＯＯＲ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４
    の場合はＡ２が水素であることを条件とし；Ｂ１、Ｂ２
    、ｎ、Ｒ３、及びＲ２は上に定義されたとおりである］ の化合物を、塩基の存在下に、適当なＣ１−Ｃ４アルキ
    ルハライド、クロロメチルピバレート、又はＡｒ−Ｙハ
    ライド（ＡｒとＹは上に定義されたとおり）と反応させ
    ることを含めてなる方法。
  41. 【請求項４１】　　式 【化１８】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３
    ）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；又はＡｒ−Ｙ−基（Ａｒは
    アリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）であ
    るが、但しＡ１が水素の場合はＡ２は−ＣＯＯＲ４であ
    り、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場合はＡ２が水素であること
    を条件とし；Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ
    ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−
    基）であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合さ
    れる場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒に
    ベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素
    、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ
    ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素であり；また
    ｎは整数０又は１である。］ の化合物の製法であって、式 【化１９】 ［式中Ｒ３はアセチル又はベンゾイルであり、Ｂ１、Ｂ
    ２、Ａ１、Ａ２、ｎ、及びＲ２は上に定義されたとおり
    ］の化合物をアンモニアと反応させることを含めてなる
    方法。
  42. 【請求項４２】　　式 【化２０】 ［式中Ａ１とＡ２は各々独立に水素又は−ＣＯＯＲ４で
    あって、ここでＲ４は水素；−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
    ＣＨ３）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；又はＡｒ−Ｙ−基（
    Ａｒはアリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである
    ）であるが、但しＡ１が水素の場合はＡ２は−ＣＯＯＲ
    ４であり、Ａ１が−ＣＯＯＲ４の場合はＡ２が水素であ
    ることを条件とし；Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒド
    ロキシ；−ＯＲ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ
    −Ｙ−基）であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に
    結合される場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と
    一緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２
    は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２
    ＯＣＨ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は−ＣＨ２Ｏ
    −Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり；またｎは整数０又は
    １である。］の化合物の製法であって、式 【化２１】 ［式中Ｒ３は水素であり；またＢ１、Ｂ２、Ａ１、Ａ２
    、ｎ、及びＲ２は上に定義されたとおり］の化合物を、
    塩基の存在下に、クロロメチルピバレートと反応させる
    ことを含めてなる方法。
  43. 【請求項４３】　　式 【化２２】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３はアセチル、又はベンゾ
    イルであり；Ｒ４はジフェニルメチルであり；またＺは
    −Ｏ−、−Ｓ−、 【化２３】 （Ｒ６は水素）である］ の化合物類の製法であって、式 【化２４】 ［式中Ｂ１、Ｂ２、Ｒ４、及びＺは上に定義されたとお
    り］ の化合物を、カップリング試薬の存在下に、式【化２５
    】 ［式中Ｒ３とＲ４は上に定義されたとおり］の化合物と
    反応させることを含めてなる方法。
  44. 【請求項４４】　　式 【化２６】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３はアセチル、又はベンゾ
    イルであり；Ｒ４は水素であり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ
    −、式【化２７】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化２８】 ［式中Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、Ｒ３、及びＺは上に定義され
    たとおりであり；またＲ４はジフェニルメチルである］
    の化合物を酸と反応させることを含めてなる方法。
  45. 【請求項４５】　　式 【化２９】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水
    素であり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、式【化３０】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化３１】 ［式中Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、Ｒ４、及びＺは上に定義され
    たとおりであり；またＲ３はアセチルである］の化合物
    を塩基と反応させることを含めてなる方法。
  46. 【請求項４６】　　式 【化３２】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３はアセチル又はベンゾイ
    ルであり；Ｒ４は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３
    、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基（Ａｒはアリ
    ールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキルである）であり；
    またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、式【化３３】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化３４】 ［式中Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、Ｒ３、及びＺは上に定義され
    たとおりであり；またＲ４は水素である］ の化合物を、塩基の存在下に、適当なＣ１−Ｃ４アルキ
    ルハライド、クロロメチルピバレート、又はＡｒ−Ｙハ
    ライド（ＡｒとＹは上に定義されたとおり）と反応させ
    ることを含めてなる方法。
  47. 【請求項４７】　　式 【化３５】 ［式中Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−Ｏ
    Ｒ５（Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であ
    って、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキ
    ル）であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合さ
    れる場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒に
    ベンゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素
    、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ
    ３、又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４
    は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキル、又はＡｒ−Ｙ−基（Ａｒはアリールであり、Ｙ
    はＣ０−Ｃ４アルキルである）であり；またＺは−Ｏ−
    、−Ｓ−、式 【化３６】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化３７】 ［式中Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、Ｒ４、及びＺは上に定義され
    たとおりであり；またＲ３はアセチル又はベンゾイルで
    ある］ の化合物をアンモニアと反応させることを含めてなる方
    法。
  48. 【請求項４８】　　式 【化３８】 ［Ｂ１とＢ２は各々独立に水素；ヒドロキシ；−ＯＲ５
    （Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であって
    、ここでＡｒはアリールで、ＹはＣ０−Ｃ４アルキル）
    であるか；又はＢ１とＢ２が隣接炭素原子に結合される
    場合は、Ｂ１とＢ２が上記の隣接炭素原子と一緒にベン
    ゼン環又はメチレンジオキシを形成し；Ｒ２は水素、Ｃ
    １−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    又はＡｒ−Ｙ−基であり；Ｒ３は−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）
    Ｃ（ＣＨ３）３であり；Ｒ４は水素；−ＣＨ２Ｏ−Ｃ（
    Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３；Ｃ１−Ｃ４アルキル；又はＡｒ−
    Ｙ−基（Ａｒはアリールであり、ＹはＣ０−Ｃ４アルキ
    ルである）であり；またＺは−Ｏ−、−Ｓ−、式【化３
    ９】 であって、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又
    はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ７は−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ１０
    アルキル、又はＡｒ−Ｙ−基である。］ の化合物類の製法であって、式 【化４０】 ［式中Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、Ｒ４、及びＺは上に定義され
    たとおりであり；またＲ３は水素である］ の化合物を、塩基の存在下に、クロロメチルピバレート
    と反応させることを含めてなる方法。
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