JPH0428243B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、治療用薬剤、特に、２−（２−フル
オロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸を含有
する薬用組成物に関するものである。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸は、広く使用されている非ステロイド
系の鎮痛、消炎、解熱剤である。或種の適用分野
では、この薬剤を体内で確実に速やかに奏功させ
るために、これを迅速に放出し得る製剤を作るの
が好ましい。この目的のために、２−（２−フル
オロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸を分散
状態に保ち、投与後にできるだけ速やかに体内に
吸収させるのが望ましい。しかしながら、他の疏
水性酸性物質の場合と同様に、２−（２−フルオ
ロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸は、胃液
の如き酸性媒質中に容易に分散しないことが見出
された。 多数の種類の薬用助剤が既に公知であり、これ
らを薬用活性物質と混合することによつて、固
体、半固体または液体の組成物が得られる。これ
らの組成物は、形態および活性薬剤放出速度が
種々異なる種々の種類のものに調製できる。薬剤
に好ましい湿潤性、分散性、溶解性を与えるため
に使用できる薬用助剤として広く知られているも
のはポリエチレングリコールであつて、これは高
度に親水性の物質であり、したがつてこれは水性
媒質中でも安定な分散液を形成すると思われてい
た。しかしながら、これらの物質を混合して使用
した場合には、２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニルイル）プロピオン酸の放出速度は充分に上昇
せず、すなわち体内で速やかに奏功しないことが
見出された。また、低分子量のポリエチレングリ
コール（たとえば分子量300のポリエチレングリ
コール）に２−（２−フルオロ−４−ビフエニル
イル）プロピオン酸を溶解して溶液とし、これを
カプセルに入れて投与すれば、体内放出速度が充
分に大きくなることが予想される。しかしながら
この場合にも、放出速度は大きくならないことが
判つた。なぜならば、ポリエチレングリコールと
２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロ
ピオン酸との混合物は酸性媒質中で充分に分散し
なかつたからである。 別の周知薬用助剤であるグリセリド系助剤、た
とえばモノ−およびジグリセリドは、薬用活性成
分の迅速放出製剤の調製のときの助剤として推奨
されているものであるが、これらもまた、２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオ
ン酸の迅速放出用助剤としては不適当であること
が見出された。さらにまた、ツウイーン−80、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、クレモホル
（Cremophor）の如き表面活性剤も薬用活性成分
の分散用助剤として繁用されているが、これを２
−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピ
オン酸の製剤の調製のときに助剤として使用した
場合には、この活性薬剤の放出速度は充分に速く
ならず、すなわち、体内で確実に速効する製剤は
得られない。さらに、大量の表面活性剤を製剤に
配合することは好ましくない。なぜならばこれは
体内で好ましくない副作用をあらわすからであ
る。このように、物理的性質や親水性が種々異な
る前記の種々の種類の助剤は、２−（２−フルオ
ロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸の助剤と
しては効果が非常に低く、体内に投与されたとき
に速やかに体内に吸収される製剤は得られないこ
とが見出されたのである。 意外にも今回、２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニルイル）プロピオン酸と或種の天然植物油脂
肪酸のエステルとを含有してなる組成物をヒトに
投与したときには、この製剤から２−（２−フル
オロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸が非常
に速く放出され体内に吸収されることが見出され
た。これらのエステルのうちの若干のものは薬剤
の放出速度の調整のための薬剤助剤として公知で
あり、たとえばゲルシア系（Gelucire range）
の薬用助剤がガテフオツセ社から入手できる。し
かしながら、他の種々の高親水性かつ高分散性の
薬用助剤を用いた場合には成功しなかつたという
点からみて、上記の天然植物油のエステルが前記
活性薬剤の放出速度を高め、すなわち体内吸収を
速くする効果を有することは、全く予想外のこと
であつたとみなされるべきである。この新規組成
物中の２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
プロピオン酸は、従来の技術に従つて通常の錠剤
の形に作られた該活性薬剤よりも実質的に一層速
やかに体内に吸収されることが観察された。この
結果は驚くべきものであると考えられる。なぜな
らば、この新規固体製剤の形の２−（２−フルオ
ロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸が、通常
の錠剤の形の該活性薬剤よりも体内吸収速度が実
質的に大きいことは全く予想外のことであると思
われるからである。実際、この組成物の形にされ
た２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸は、液体製剤の形にされた該活性薬剤
と大体同程度の速い速度で体内に吸収されるので
ある。 したがつて本発明は、２−（２−フルオロ−４
−ビフエニルイル）プロピオン酸または薬学的に
許容され得るその塩と、脂肪酸エステル系助剤と
を含有し、この助剤は１種またはそれ以上の天然
値物油脂肪酸のポリオールエステルあるいはグリ
セリドを含有し、そしてこの助剤は30−50℃の融
点および10以上のHLB値を有するものであるこ
とを特徴とする。薬用組成物に関するものである
（本発明に使用される上記助剤を、以下では“脂
肪酸エステル系助剤”と称する）。 本発明の組成物は、固体製剤の形にでき、特
に、硬質ゼラチンカプセルに入れた固体製剤の形
にできるという特別な利点を有する。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸を含有する通常の固体製剤に比して、
本発明の組成物からの該プロピオン酸の液内分散
および溶解は実質的に一層速いことが試験管内の
試験において確認された。さらにまた、本発明の
組成物から放出された２−（２−フルオロ−４−
ビフエニルイル）プロピオン酸の酸性媒質中溶解
度、特に胃の中にある酸性媒質中の溶解度が非常
に大であることも見出された。安定な分散液とな
るので、２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイ
ル）プロピオン酸は確実に速やかに体内に吸収さ
れる。溶解速度が大きくかつ溶解度も高いので、
このために該薬剤の体内吸収速度が一層大きくな
り、したがつて、該薬剤が体内で奏功するまでの
所要時間が、通常の剤形の場合よりも一層短くな
るのである。このような好ましい分散性、溶解性
および溶解度特性は、体内のあらゆるPH値におい
て発揮される。しかしてこの効果は、たとえばPH
４の酸性媒質中で非常に顕著であり、特に、胃液
の場合のPHのようなPH2.2のときに格別顕著であ
る。 前記の脂肪酸エステル系助剤は、高HLB値を
有するもの、すなわち10を超えるHLB値を有す
るものであることが好ましい。好ましいHLB値
は12以上、特に12−14である。HLB値は周知の
如くハイドロフイリツク−リポフイリツク・バラ
ンスの略語であつて、アンフイパシー分子
（amphipathic molecule）中の親水性部と疏水性
部との比を意味する。この脂肪酸エステル系助剤
は胃液中に確実に速やかに分散することが必要で
あり、したがつてこの助剤は高HLB値を有する
ものでなければならない。 本発明に使用される脂肪酸エステルは、30−50
℃、一層好ましくは35−45℃の融点を有するもの
である。この脂肪酸エステル系助剤に２−（２−
フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸が
添加されるので、この組成物の融点は、この脂肪
酸エステル系助剤の融点と異なることがあり得
る。２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
プロピオン酸と脂肪酸エステル系助剤との混合物
の融点は特に好ましくは33−46℃である。２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオ
ン酸と混合したときに、得られた混合物の融点は
36−42℃、すなわち体温付近の温度であることが
特に好ましい。この組成物の融点が37℃程度であ
る場合には、これが体内に入つてたとえばゼラチ
ンカプセル等から放出されたときに、実質的にそ
のすぐあとに溶解し、分散し、したがつて活性成
分は、投与の実質的に直後に体内に放出される。
しかして組成物の融点が約37℃である場合には、
この温度は室温よりかなり高いから、組成物は通
常の室温貯蔵時に決して融解しない（貯蔵時の融
解は貯蔵安定性を低下させ有害である）。本発明
の組成物の融点の値は、示差走査カロリメトトリ
ー法に従つて窒素雰囲気中で10℃／分の加熱速度
において測定を行つたときの値である。当業者に
は明らかなように、融解温度範囲は融点の周辺に
かなりひろがる温度範囲である場合があり得る。 前記の性質を有することが見出された脂肪酸エ
ステル系助剤の例には次の融点およびHLB値を
有するものがあげられ、すなわち、mp35℃／
HLB値10；mp42℃／HLB値12；mp50℃／HLB
値13；および好ましくはmp44℃／HLB値14のも
のがあげられる。非常に好ましい脂肪酸エステル
系助剤は融点37−50℃、HLB値11−14のもので
あり、さらに好ましい助剤は融点40−44℃、
HLB値12−14のものであり、特に好ましい助剤
は融点40−44℃、HLB値約14のものである。 また、２種またはそれ以上の助剤を混合して、
前記の範囲内の融点およびHLB値を有する混合
物型助剤を作ることも可能である。 本発明に使用される脂肪酸エステル系助剤は、
天然植物油をグリセロールやポリオールでエステ
ル化することによつて製造できる。トリグリセリ
ド、ジグリセリド、モノグリセリド、ジポリグリ
セリド、モノポリグリセリドを含有する均質混合
物を作るのが有利である。脂肪酸成分は炭素原子
を好ましくは８−22個、一層好ましくは10−18個
含むものである。使用できる天然植物油の例には
パーム核油およびパーム油があげられる。ポリオ
ールは好ましくは分子量300−1500のものであり、
好ましいポリオールはポリエチレングリコールで
あるが、他のポリオールたとえばポリグリセロー
ルやソルビトール等も使用できる。これらの物質
の詳細は“テクニカル、ブレチン”第74号（1981
年）（仏国セントプリエストのガテフオツセ社）
に記載されている（“ケミカル、アブストラクツ”
第97巻、No.188206参照）。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸または薬学的に許容され得るその塩を
脂肪酸エステル系助剤と混合したときに、この助
剤中に、薬用活性成分である２−（２−フルオロ
−４−ビフエニルイル）プロピオン酸が存在する
分散液または溶液が生じる。２−（２−フルオロ
−４−ビフエニルイル）プロピオン酸または薬学
的に許容され得るその塩の溶解度に、組成物中へ
の活性成分の配合量が左右される。溶解度が高い
場合には、組成物中への活性成分の配合量を一層
多くすることができる。活性成分は必ずしも脂肪
酸エステル系助剤に可溶なものである必要はない
が、良い効果を得るために、均質な分散液が確実
に生成されるように注意しなければならない。組
成物中に２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイ
ル）プロピオン酸を40重量％以下存在させるのが
好ましい。この値より大きい場合には胃液中への
組成物の溶解速度が低くなるであろう。２−（２
−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸
は組成物中に５−35重量％配合するのが有利であ
り、10−25重量％配合するのがさらに好ましい
（組成物重量基準）。組成物中の２−（２−フルオ
ロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸の量が組
成物の融点に影響を与えることがあり得、或場合
には共融混合物が生じるであろう。本発明の組成
物の溶解特性は、２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニルイル）プロピオン酸の量を減らすことによ
つて一層高くなるという一般的傾向が見出され
た。しかしながら、融点44℃、HLB値14の脂肪
酸エステル系助剤とフルビプロフエンの形の２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオ
ン酸とを含有してなる本発明の好ましい組成物で
は、組成物中のフルビプロフエンの量が約14重量
％未満であるときには、組成物の融点は37℃の好
ましい温度に低下しない。これは、フルビプロフ
エンの放出速度の低下をもたらすことがあり得
る。一般に、２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ルイル）プロピオン酸の配合量は５％（組成物全
量基準）より低くないことが好ましい。好ましい
組成物における２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニルイル）プロピオン酸の配合量は14−20重量％
（組成物全量基準）である。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸の薬学的に許容され得る塩を使用する
場合には、２−（２−フルオロ−４−ビフエニル
イル）プロピオン酸の使用量よりも一層多く使用
して、活性成分としての量を等価にするのが必要
なこともあり得る。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸はキラル（chiral）中心を有する化合
物であつて、したがつてこれは２つのエナンチオ
マーの形で存在する。本発明はこの両者のエナン
チオマーおよびその混合物を包含する。本発明で
は特に、そのラセメートすなわちフルビプロフエ
ン；その（＋）−異性体すなわちエスフルビプロ
フエン；および薬学的に許容され得るその塩を用
いるのが好ましい。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸の薬学的に許容され得る塩の好ましい
例にはナトリウム塩、カリウム塩、メグルミン
塩、アルギニン塩、コリン塩、およびリジン塩が
あげられる。２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ルイル）プロピオン酸のナトリウム塩は特に安定
性が良く、これを使用するのが非常に有利である
ことが見出された。 組成物からの２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニルイル）プロピオン酸の体内放出速度の調整の
ために、種々の種類の助剤を組成物に添加でき
る。 さらに、本発明の組成物の融点および親水性の
調節のために、種々の助剤が添加でき、その例に
はグリセロール、植物油、鉱油、水、ポリオール
があげられるが、ポリエチレングリコールが好ま
しい。助剤の使用量は、改善すべき特性および助
剤の性状に左右されて種々変わるであろう。好ま
しくはこれらの助剤は５−50重量％、特に５−20
重量％使用される。 さらにまた、胃腸の中の体液への２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸の湿
潤性および溶解性を一層増大させるために種々の
助剤が添加でき、たとえば表面活性剤が添加でき
る。使用できる表面活性剤の例にはツウイーン
（登録商標）、クレモホル（登録商標）、ラウリル
硫酸ナトリウム、ブリジ（登録商標）、プルロニ
ツク（登録商標）があげられる。さらに、PH変改
剤たとえば炭酸ナトリウム；緩衝剤たとえばクエ
ン酸ナトリウム；および塩基たとえばメグルミン
やその塩が使用できる。 さらにまた、薬用製剤の分野で周知の種々の無
毒性の内服可能成分が本発明の組成物に配合で
き、その例には結合剤〔たとえばプレゲル化
（pregelled）デンプン、微結晶質セルロース、ゼ
ラチン、ガム〕；可溶性稀釈剤（たとえば乳糖、
塩化ナトリウム、デキストリン、ソルビトー
ル）；滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム）；流動性改善用助剤（たとえばタルク）；他種
の油脂やロウがあげられる。 さらにまた、分散性や溶解性の一層の増大のた
めに、薬学的に許容され得る種々の適当な助剤す
なわち崩壊剤も配合でき、その例には植物性デン
プンおよびデンプン誘導体；セルロース、セルロ
ース誘導体、変性セルロース誘導体、クロスカル
メロースナトリウム〔アクジソル（登録商標）〕、
ナトリウムデンプングリコレート〔エクスプロタ
ブ（登録商標）〕、架橋されたポリビニルピロリド
ン〔たとえばコリドン−XL（登録商標）およびク
ロスプロビドン（登録商標）〕およびその混合物
があげられる。 この組成物からの２−（２−フルオロ−４−ビ
フエニルイル）プロピオン酸の放出を一層促進す
るために、上記に例示したような促進剤を１種以
上含む助剤または助剤混合物が使用できる。デン
プンの如き比較的力の弱い崩壊剤は比較的多量た
とえば2.5−50重量％すべきであり、少なくとも
５重量％、特に10−20重量％使用するのが好まし
い。 脂肪酸エステル系助剤中に２−（２−フルオロ
−４−ビフエニルイル）プロピオン酸を入れて作
つた溶液または分散液をカプセル（硬質ゼラチン
カプセルが最も好ましい）に充填してなる単位投
与量含有製剤が好ましい。このカプセル剤は、胃
液に速やかに溶解し、組成物中の活性薬剤を速や
かに放出し得るものであることが好ましい。この
組成物はまた、錠剤、ロゼンジ、香錠、座薬、移
植剤の形に作ることも可能である。これらの形の
組成物は一般に、２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニルイル）プロピオン酸と脂肪酸エステル系助
剤との溶融混合物を型に入れて固化することによ
つて製造できる。本発明の組成物をカプセル剤の
形に作る場合には、任意の寸法の経口投与用カプ
セルが使用できる。00、１、２、３、および４号
の寸法のカプセルが適当である。単位投与量を含
む組成物として、２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニルイル）プロピオン酸を25−200mg、好まし
くは25−100mg含む組成物を作るのが適当である。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸は非ステロイド系の鎮痛、消炎、解熱
薬である。したがつて本発明の組成物は、鎮痛、
消炎、解熱剤として有利に使用できる。 単位投与量含有組成物を製造する場合には、固
体の脂肪酸エステル系助剤を加熱溶解し、２−
（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオ
ン酸を粉末の形で添加する。この２つの成分およ
び他の任意配合助剤を混合かくはんして均質な分
散液を作り、これを其後に固化する。硬質ゼラチ
ンカプセル等を用いてカプセル剤の形の組成物を
製造する場合には、脂肪酸エステル系助剤中に２
−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プロピ
オン酸を分散させてなる溶融分散液をカプセルに
入れ、固化するのである。脂肪酸エステル系助剤
を２種以上使用する場合には、これらを混合して
均質な溶融液を作り、其後にこの溶融液すなわち
溶融混合物に２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ルイル）プロピオン酸を添加することができる。
他の助剤を添加する場合には、製造操作を適宜変
更できる。たとえば、さらに液体助剤（たとえば
ポリエチレングリコールまたはグリセロール）を
も使用する場合には、２−（２−フルオロ−４−
ビフエニルイル）プロピオン酸の添加前にこの液
体助剤を脂肪酸エステル系助剤の溶融物と混合す
るのが有利である。別の固体助剤を粉末の形で添
加することが所望される場合には、２−（２−フ
ルオロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸の添
加前に、この粉末助剤を脂肪酸エステル系助剤と
混合して均質な溶融分散液を調製するのが有利で
ある。あるいは、この粉末助剤を２−（２−フル
オロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸と混合
し、その結果得られた粉末混合物を溶融状態の脂
肪酸エステル系助剤に添加し、其後に充分混合し
て均質な溶融分散液を作ることも可能である。も
し所望ならば、２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニルイル）プロピオン酸の溶液または懸濁液が、
溶融状態の脂肪酸エステル系助剤と混合できる。 本発明を具体的に例示するために、次に実施例
を示す。しかしながら、本発明の範囲は決して実
施例に記載の範囲内のみに限定されるものではな
い。 例 １ 次の処方に従つてカプセル剤の形の組成物を調
製した（各成分の量は、１号カプセル１個当たり
の量で示す）。 フルビプロフエン 50mg ゲルシア−44／14 300mg ゲルシア−44／14を70℃に加熱し、かくはん下
にフルビプロフエンを添加して均質な溶融液を調
製した。この液を加熱容器に移した。この容器か
ら該液を、容量計量ポンプを通じてカプセルに充
填した。ここに“ゲルシア”は、仏国のセントプ
リエストのガテフオツセ社から市販されている前
記の脂肪酸エステル系助剤の商品名である。 例 ２ 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、０号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン 50mg ゲルシア−44／14 350mg ゲルシア−44／14を60℃に加熱し、かくはん下
にフルビプロフエンを添加して均質な溶融液を作
つた。この液をピペツトで硬質ゼラチンカプセル
に所定量（容量単位）充填した。 例 ３ 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン 75mg ゲルシア−44／14 300mg ゲルシア−44／14を75℃に加熱し、かくはん下
にフルビプロフエンを添加して均質な溶融液を作
つた。この液をピペツトで硬質ゼラチンカプセル
に所定量（容量単位）充填した。 例１−３の場合には、ゲルシア−44／14の代り
にゲルシア−42／12、35／10、50／13またはその
混合物を使用することも可能である。これらはい
ずれも本発明の融点／HLB値条件をみたすもの
である。 例 ４ 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン 50mg ゲルシア−35／14 30mg ゲルシア−44／14 270mg ゲルシア−44／14およびゲルシア−35／10を45
℃に加熱し、かくはん下にフルビプロフエンを添
加して均質な溶融液を作つた。この液をピペツト
で硬質ゼラチンカプセルに所定量（容量単位）充
填した。 例 ５ 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン 100mg ラウリル硫酸ナトリウム 20mg ゲルシア−44／14 300mg ラウリル硫酸ナトリウムとフルビプロフエンと
を乳鉢に入れて乳棒で均質に混合した。この混合
物をゲルシア−44／14の溶融液に添加し、次いで
この液をピペツトで硬質ゼラチンカプセル内に充
填した。 例 ６ 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン（ナトリウム塩として） 50mg ゲルシア−44／14 300mg ゲルシア−44／14を60℃に加熱し、かくはん下
にフルビプロフエンのナトリウム塩を添加して均
質な溶融分散液を作つた。この液を加熱容器に移
し、そしてそこから容量計量ポンプを通じてカプ
セルに充填した。 例 ７ 例６の方法と同様な方法によつて、フルビプロ
フエン（ナトリウム塩）50mgおよびゲルシア−
44／14（250mg）を使用して、同様な組成物を調製
した。 例 ８ 例６の方法と同様な方法によつて、フルビプロ
フエン（ナトリウム塩）50mgおよびゲルシア−
44／14（350mg）を使用して、同様な組成物を調製
し、０号カプセルに充填した。 例 ９ 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン 50mg ゲルシア−44／14 300mg 製造操作は例６の方法と同様な方法に従つて行
つた。 例 10 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン（ナトリウム塩として） 50mg ゲルシア−42／14 300mg 製造操作は例６の方法と同様な方法に従つて行
つた。 例 11 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン（ナトリウム塩として） 50mg ゲルシア−44／14 270mg グリセロール 30mg ゲルシア−44／14を60℃に加熱し、かくはん下
にグリセロールを添加して溶融液を作つた。次い
でこの溶融液にフルビプロフエンのナトリウム塩
を添加して均質な溶融分散液を生成させた。これ
をピペツトで、その容量を計量して硬質ゼラチン
カプセルに充填した。 例 12 次の処方に従つて組成物を調製した（各成分の
量は、１号カプセル１個当たりの量で示す）。 フルビプロフエン 50mg ゲルシア−35／10 270mg ポリエチレングリコール−200 30mg 製造操作は例11の方法と同様な方法に従つて行
つた。 例 13 溶解特性の試験（試験管内の試験） この試験は37℃において次の如く行つた。緩衝
液でPHを４または2.2に調節して媒質900mlを使用
し、かくはんを50rpmの速度で行つた。（羽根付
かくはん機）。２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ルイル）プロピオン酸の溶融状態を紫外線スペク
トロホートメーターでたえず監視し、溶解量と経
過時間（分）との関係を示すグラフを１時間にわ
たつて作成した。 各試料の測定グラフから初期（initial）溶解速
度（μｇ／ml／min）を求めた。カプセルの崩壊
のために要する時間に起因する短時間のラグタイ
ムも考慮に入れてデーターを作成した。 さらに、次の方法によつて溶解特性を観察し
た。20分後の２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ルイル）プロピオン酸の濃度（C₂₀）および１時
間後の濃度（C_f）を測定し、この系における溶解
状態を調べ、非常に低い溶解速度（PH４において
C_f＜10）であるかまたは非常に高い速度（PH４に
おいてC_f＞30）であるかを判定した。 ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）プ
ロピオン酸と種々の種類のゲルシアを所定量含む
本発明の組成物試料を用いて、２−（２−フルオ
ロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸の初期溶
解速度、20分後の濃度（C₂₀）および１時間後の
濃度（C_f）を測定した実験の結果を、第１表、第
２表および第３表に示した。当業界で公知の助剤
を用いて行つた比較試験の結果は、第４表および
第５表に示した。これらの試験では、特に断わら
ない限りフルビプロフエンの形の２−（２−フル
オロ−４−ビフエニルイル）プロピオン酸を使用
した。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 注： この初期速度は、２−（２−フルオロ−４−ビ
フエニルイル）プロピオン酸またはその薬学的活
性塩が水性ベヒクル中に放出される速度の測定値
であつて、これは、２−（２−フルオロ−４−ビ
フエニリル）プロピオン酸が胃液中に放出される
速度の目安となるものである。C₂₀の測定値は、
溶解速度が大であることを示しており、さらにま
た、溶液中への放出速度が大きいことを示す証拠
でもある。 C_fは、２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイ
ル）プロピオン酸または薬学的に許容され得るそ
の塩の溶解速度を表わし、すなわちこれは、溶解
度をかなり高める助剤の選定のために役立つ測定
値である。第１、２および３表に記載の上記測定
値を第４および第５表に記載の比較試験の結果と
比較されたい。明らかに、本発明の組成物に配合
されたときの２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
ルイル）プロピオン酸および薬学的に許容され得
るその塩の溶解速度および溶解度は、公知の組成
物に配合された場合の該活性薬剤の溶解速度およ
び溶解度に比してはるかに大である。

【表】

【表】

【表】 例 14 例１の方法によつて調製されたカプセル１個当
たりフルビプロフエン50mgを含有する速放性カプ
セル剤の生体内有効性について調べた。ヒトに錠
剤およびシロツプ剤を次の方法に従つて投与し
た。自発的に申し出た試験協力者に一晩絶食後
に、予め設定されたランダム化スケジユールに従
つて製剤の１つを水100mlと共に投与した。投与
前に血液試料を採取し、さらにまた、投与してか
ら所定の時間後に、すなわち0.25、0.5、0.75、
１、1.25、1.5、1.75、２、2.5、３、４、６およ
び８時間後に血液試料を採取した。血液試料に遠
心分離を行つた後に血しようを分離し、そして、
HPLC法によつてフルビプロフエンの量の測定を
行うまで冷凍貯蔵した。前記の２時間後の血液採
取が終わつてから暖かい飲み物を与え、４時間後
の血液採取が終わつてから昼食を与えた。 後記の表から明らかなように、シロツプ製剤は
予想通りに非常に速やかに吸収され、カプセル剤
や錠剤の場合よりも一層速く最高濃度（peak）
に達した。なぜならば剤形崩壊過程が含まれてい
ないからである。速放性製造を投与した場合の血
しようの観察結果から、明白なタイムラグが認め
られ、すなわちカプセル内容物の分散のために或
時間を要することが判明したが、いつたん分散が
完了してしまうと、シロツプ剤の場合と同様に速
やかに吸収されることが確認された。薄膜被覆錠
剤は一層遅く崩壊し、フルビプロフエンの体内吸
収速度も一層低い。 後記の第６表に示されているように、この新規
カプセル製造の生体内での作用態様は、記述の試
験管内でのすぐれた放出特性と完全に一致する。

【表】

【表】 例 15 ゲルシア44／11あるいは大豆油とフルルビプロ
フエンを用いて例１とほぼ同様にして製剤を調製
し例13と同様にしてその溶解特性をテストした。
得られた結果は第７表に示した通りである。

【表】 第７表から明らかなように、大豆油に比べて本
発明のゲルシア44／14を用いた製剤は迅速にフル
ルビプロフエンを放出することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
   プロピオン酸または薬学的に許容され得るその塩
   と、脂肪酸エステル系助剤とを含有し、この助剤
   は１種またはそれ以上の天然植物油脂肪酸のポリ
   オールエステルあるいはグリセリドを含有し、そ
   してこの助剤は30−50℃の融点および10以上の
   HLB値を有するものであることを特徴とする、
   固型化薬用組成物。 ２ 脂肪酸エステル系助剤が12以上のHLB値を
   有するものである特許請求の範囲第１項に記載の
   固型化薬用組成物。 ３ 脂肪酸エステル系助剤が14以上のHLB値を
   有するものである特許請求の範囲第１項または第
   ２項に記載の固型化薬用組成物。 ４ 脂肪酸エステル系助剤が33−46℃の融点を有
   するものである特許請求の範囲第１項−第３項の
   いずれか一項に記載の固型化薬用組成物。 ５ 天然植物油の脂肪酸として、C_8-22脂肪酸を
   含有する特許請求の範囲第１項−第４項のいずれ
   か一項に記載の固型化薬用組成物。 ６ ポリオールエステルがポリエチレングリコー
   ルのエステルを含有するものである特許請求の範
   囲第１項−第５項のいずれか一項に記載の固型化
   薬用組成物。 ７ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
   プロピオン酸またはその塩を40重量％以下（組成
   物全量基準）含有する特許請求の範囲第１項−第
   ６項のいずれか一項に記載の固型化薬用組成物。 ８ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
   プロピオン酸がフルルビプロフエンの形のもので
   ある特許請求の範囲第１項−第７項のいずれか一
   項に記載の固型化薬用組成物。 ９ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
   プロピオン酸のナトリウム塩を含有する特許請求
   の範囲第１項−第７項のいずれか一項に記載の固
   型化薬用組成物。 １０ 硬質ゼラチンカプセル剤の形に調製された
   特許請求の範囲第１項−第９項のいずれか一項に
   記載の固型化薬用組成物。 １１ 鎮痛、消炎または解熱のための特許請求の
   範囲第１項−第１０項のいずれか一項に記載の固
   型化薬用組成物。 １２ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニルイル）
   プロピオン酸または薬学的に許容され得るその塩
   を、 溶融状態の脂肪酸エステル系助剤であつて、こ
   の助剤は１種またはそれ以上の天然植物油脂肪酸
   のポリオールエステルあるいはグリセリドを含有
   し、そしてこの助剤は30−50℃の融点および10以
   上のHLB値を有するものである脂肪酸エステル
   系助剤に、 かくはん下に添加して均質な溶液または分散液
   を形成させ、この組成物を固化することを特徴と
   する固型化薬用組成物を製造する方法。