JPH0428245B2 - - Google Patents
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- JPH0428245B2 JPH0428245B2 JP60226665A JP22666585A JPH0428245B2 JP H0428245 B2 JPH0428245 B2 JP H0428245B2 JP 60226665 A JP60226665 A JP 60226665A JP 22666585 A JP22666585 A JP 22666585A JP H0428245 B2 JPH0428245 B2 JP H0428245B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piroxicam
- inflammatory
- composition
- pharmaceutically suitable
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は抗うつ剤ドキセピンと抗炎症剤ピロキ
シカムまたはその医薬として適当な塩を組合せた
組成物に関する。本明細書に使用される属名はグ
リフイスら（Griffiths）編集のジUSANアンド
ジUSPデイクシヨナリーオブドラツグネイムス
（the USAN and the USP Dictonary of Drug
Names）、1961〜1981、U.S.Pharmacopeial
Convention Inc.Rockville、Md、1984より用い
公式のUSAN名と帰属して交付するか、または
ザメルクインデツクス10スエデイシヨン（the
Merck Index 10th Edition）に表わされている。 抗炎症剤には一般に付随する副作用として潰瘍
を含めた胃腸刺激が多少は生ずる。多くの場合、
このような抗炎症治療を必要とする固体は、この
ような副作用への感受性のためその利益の享受を
妨げられている。上で定義された医薬品とピロキ
シカムとの本組合せは上述の胃腸刺激または潰瘍
を防止したり改善し、目的の抗炎症治療を可能に
する。 従来の技術 アセトアミノフエンはアスピリンの潰瘍誘発性
を減少させる〔シユガース（Sugers）ら、ジヤ
ーナルオブフアーマシーアンドフアーマコロジー
（J.Pharm.Phaymacol.）30、84（1978）；同書、
31、840（1979）；およびアドバンセスオブプロス
タグランジンアンドスロンボキサンリサーチ
（Adv.Prost.Thromb.Res.）８、1547（1980）〕ま
たは酸性化アスピリンの潰瘍誘発性を減少させる
〔コンツレツク（Konturek）ら、ガツト（Gut）、
23、536（1982）〕と以前に報告されている。しか
し、インドメタシンは酸性化アスピリンを投与し
た時にはアセトアミノフエンの保護作用を逆転さ
せた（上記引用文）。最近の研究では、アセトア
ミノフエンはインドメタシンおよびアスピリンの
潰瘍誘発性を減少するがフエニルブタゾンまたは
グラフエニンおよび最高投与（800mg／Kg）時の
イブプロフエンの潰瘍誘発性は減少させないと報
告された〔フアンコルフシヨテン（van
Kolfschoten）ら、エイジエンツアクシヨンズ
（Agents Actions）12、247（1982）；トキシコロ
ジーアンドアプライドフアーマコロジー
（Toxicology Applied Pharm.）69、37（1983）〕。
ケトプロフエンおよび他の特定の抗炎症剤と組合
せたアセトアミノフエンは単一添加時の効果より
も大きな鎮痛効果を供給すると報告された（米国
特許第4233313〜4233317号；4234601号；4207340
号および4242353号）。ピロキシカムまたは他のい
かなるオキシカムとアセトアミノフエンとの併用
に関しては、いかなる目的用にも以前に報告され
てはいない。 気管支拡張剤サルブタモール（アルブテロー
ル）フエニルエフエドリンおよびイソピロテレノ
ールは動物におけるインドメタシン誘発性潰瘍の
形成を抑制するがプロプラノロールは抑制しない
と報告されている〔フイールデイング
（Fielding）ら、ヨーロピアンサージカルリサー
チ（Eur Surg Res）９、252（1977）；カスヤ
（Kasuya）ら、ジヤパニーズジヤーナルオブフア
ーマコロジーJapan J.Pharm.）29、670（1979）〕。
他の研究では、犬の基底室部位へのイソプロテレ
ノール投与はアスピリン誘発性組織損傷を軽減ま
たは防止した。〔マツクグリービー（McGreevy）
ら、サージカルフオーラム（Surg.Forum）28、
357（1977）〕。気管支拡張剤ピルブテロールの抗炎
症剤への影響に関する報告はまだ知られていな
い。 抗うつ剤ドキセピンが胃の分泌抑制活性をも有
し、人間の十二指腸潰瘍治療においてシメチジン
と同様に有効であると報告されている〔ホツフ
（Hoff）ら、カレントメデイカルリサーチアンド
オピニオン（Curr Med Res Opin）第６巻、増
刊９、36ページ（1980）；スカンジナビアンジヤ
ーナルオブガストロエンテロロジー（Scand.J.
Gastroent.）、16、1041（1981）〕。ドキセピンがラ
ツトおよび犬において潰瘍抑制および分泌抑制活
性を示し、水浸拘束によるストレスをかけたラツ
トにおいてインドメタシン、ジクロフエナツクお
よびアスピリンの潰瘍誘発力を著しく減少させる
ことも報告されている〔レイトールド（Leitold）
ら、アーカイブスオブフアーマコロジー（Arch.
Pharmacol.）316（増刊）、R50、要約199
（1981）；レイトールド（Leitold）ら、アドバン
セスインエクスペリメンタルウルサー
（Advances in Experimental Ulcer）、ウエハラ
およびイトウ編集、ICEU.Tokyo.pp27〜36
（1982）；アルツナイミツテル−フオルシユング／
ドラツクリサーチ（Arzneim.−Forsch.／Drug
Res.）、34、468（1984）〕。 メジヤートランキライザーで抗精神病剤である
クロルプロマジンはラツトのインドメタシン誘発
性胃潰瘍を軽減すると報告されている〔カスヤ
（Kasuya）ら、上記引用文（1979）〕。最近、免疫
調整剤レバミソールがラツトのピロキシカムおよ
びインドメタシン誘発性潰瘍の両者とも軽減する
と報告されている〔エバンゲリスタ
（Evangelista）ら、ジヤーナルオブフアーマシー
アンドフアーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）
36、270（1984）〕。しかし、非ステロイド系抗炎症
剤により誘発される胃への副作用の軽減にトリマ
ゾシンのような抗高血圧剤、ピリドキシンのよう
なビタミンまたはジアゼパムのようなマイナート
ランキライザーの使用に関する報告はいまだに知
られていない。 リン脂質も非ステロイド系抗炎症剤、特にイブ
プロフエン、ナプロキセン、ジクロフエナツクお
よびフルリブプロフエンのフエニル酢酸およびフ
エニルプロピオン酸誘導体〔ギクジー（Gkyczy）
ら、米国特許第4369182号（1983）〕や以前インド
メタシンおよび他の抗炎症剤と併用された潰瘍抑
制剤ピレンゼピン〔レイトールド（Leitold）ら、
テラピイボツシエ（Therapiewoche）、27、
pp1532〜1548（1977）；ドイツ特許第2708520号〕
およびラニチジン、シメチジンおよび１−メチル
−５−〔〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕−プロピルアミノ〕〕−1H−１，２，４−ト
リアゾール−３−メタノールのようなヒスチジン
−H2拮抗性（胃酸分泌抑制、潰瘍抑制）化合物、
と併用した場合に胃腸の苦痛（粘膜への損傷、胃
潰瘍形成）を軽減すると報告されている。例え
ば、英国特許第2105193および2105588号；および
ラベレイス（Lavelace）、米国特許第4230717号
を参照せよ。 ロンバルジノ（Lombardino）により同時出願
された米国特許第4567179号はトリマゾシン、ド
キセピン、Ｎ−ジメチルドキセピン、ポリドキシ
ン、イソプロテレノールおよびピルブテロールを
含めたピロキシカムの改良された抗炎症性塩につ
いて記述している。 発明が解決しようとする問題点 本発明は抗炎症量のピロキシカムまたはその医
薬として適当な塩（特にエタノールアミン塩）を
ピロキシカム誘発性胃刺激量および潰瘍抑制量の
アセトアミノフエン、ドキセピン、ピルブテロー
ル、ジアゼパム、トリマゾシン類、ピリドキシン
類およびそれらの医薬として適当な塩と併用する
ことを特長とする抗炎症組成物の改良に関する。 問題を解決するための手段 本発明の抗炎症、ピロキシカムは既知物質であ
る。例えば、ザメルクインデツクス（the Merck
Index）第10版、1983にはピロキシカムに関する
集約（No.7378）が含まれており、ザフイジシアン
ズデスクリフアレンス〔The Physicians Desk
Reference（PDR）〕にも含まれている。好適なピ
ロキシカムのエタノールアミン塩は米国特許第
4434164号に明確に開示されている。 我々がピロキシカム誘発性胃刺激および潰瘍を
抑制することを見出した本発明の化合物も既知化
合物である。アセトアミノフエンは専売の鎮痛剤
〔ザメルクインデツクス（the Merck Index）第
10版、集成番号39；PDR第38版、p.2096も参照〕
である。ドキセピンはその塩酸塩の形状で販売さ
れている抗うつ剤である〔ザメルクインデツクス
（the Merck Index）第10版、集約番号3434；
PDR第38版、pp.1688〜1689）〕。ピルブテロール
はその二塩酸一酢酸塩の形状で世界中に販売され
ている気管支拡張剤である。ザメルクインデツク
ス（the Merck Index）第10版、集約番号7364
を参照せよ。気管支拡張剤としての初期の合成お
よび効用は米国特許第3700681；3763173；
3772314および3786160号に開示されている。ほか
に一般的に改良された合成が米国特許3948919；
4011231；および4031108号；ルクセンブルグ特許
第79564号およびヨーロツパ特許申請第58069、
58070、58071および58072号に示されている。更
に最近、ピルブテロールは欝血性心不全の治療に
も有効であることが判明した（米国特許第
4175128号）。ジアゼパムは広く処方されているマ
イナートランキライザーである〔ザメルクインデ
ツク（the Merck Index）第10版、集約番号
2967；PDR第39版、pp.1671〜1674〕。トリアゾ
シン〔ザメルクインデツクス（the Merck
Index）第10版、集約番号9506）〕は塩酸塩とし
て世界中に販売されている構造上プラゾシンに関
連した抗血圧剤である。ピリドキシンはB6複合
体のビタミンの一つとして塩酸塩として販売され
ている。 ピロキシカム誘発性胃刺激および潰瘍の抑制に
おける本発明の改良処方の臨床的価値は適当な動
物実験に反映される。ピロキシカム誘発性胃傷害
を防止または軽減するための試験化合物の能力を
決定する代表的な実験記録を下記の実施例に示
す。 本発明は容易に実施できる。ピロキシカムまた
はその塩を動物、特に人間に0.1〜１mg／Kg／日
の範囲で投与する。第二の医薬品を別々に投与す
る場合には、先行技術（例えば上記の引用文献ま
たは上記引用文献中にある引用文献）においてほ
かの要項のために明記されたような投与範囲以内
（一般には少量側）の量および投与法（頻度、経
路および組成物）に従つて実施する。 好適で都合良いことに、ピロキシカムおよび本
発明の胃刺激および潰瘍抑制剤は一回の併用処方
で投与できる。これは非口径投与に適した型式で
あるが、むしろ経口投与に適した型式である。併
用投与形態における各薬品の割合は単一投与した
時の各薬品の前日投与量の比率とする。併用薬品
は一回または分割服用で行なう。日一回投与は第
二の医薬品の生体内半減期が（ピロキシムのよう
に）比較的長い場合および典型的成人患者用の第
二医薬品の一日投与量が１〜２ｇよりも少量よう
な比較的少ない場合に最も好適である。 好適な経口投与では、平均的成人患者用のピロ
キシカム（またはその塩）量は副作用に感受性の
高い患者においてピロキシカムにより誘発される
胃腸刺激または潰瘍を抑制するに一般的に充分な
第二の医薬品の量（下記参照）との併用で５〜50
mg／日の範囲が一般的である： アセトアミノフエン 200〜4000mg／日； ドキセピン ４〜200mg／日； ピルブテロール ３〜100mg／日； ジアゼパム ２〜40mg／日； トリマゾシン ４〜500mg／日； ピリドキシン ２〜2000mg／日；。 併用化合物は単一でまたは医薬として適当な担
体または希釈剤との併用で投与される。経口使用
のために好適な医薬用担体としては不活性な希釈
剤または充填剤が挙げられ、錠剤、粉末、カプセ
ルなどのような投与形態を形成する。必要なら
ば、これらの医薬組成物は香味料、結合剤、賦形
剤などの添加成分を含めることができる。例えば
クエン酸ナトリウムのような種々の賦形剤を含有
する錠剤は澱粉、アルギン酸および珪酸塩複合体
のような種々の崩壊剤と伴にまたはポリビニルピ
ロリドン、シヨ糖、ゼラチンおよびアラビアゴム
のような結合剤と伴に使用される。更に、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような潤滑剤もしばしば錠剤化の目
的に有用である。同様の型式の固体組成物も軟お
よび硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使
用される。そのための好適な物質としてはラクト
ースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリ
コールが挙げられる。 本発明を以下の実施例に例証する。しかし、本
発明はこれらの実施例の特定の細目に限定される
ものではないと理解すべきである。 実施例 実施例 １ ラツトにおけるピロキシカム誘発性胃傷害への
種々の医薬品の保護効果 体重140〜160ｇのCD系統〔スプラーク−ドウ
リー（Spraque−Dawley）〕の成熟雄〓特殊無
菌”ラツトはチヤールズリバーブリーデイングラ
ボラトリーズ（Charles River Breeding
Laboratories）（Kingston、N.Y.）から入手し
た。動物は約一週間順応させ、体重が200〜225ｇ
に達した時に試験した。ラツトを16時間断食さ
せ、平均体重に関して標準化するように８〜20頭
の動物からなる群に無作為化した。 0.1％メチルセルロース水溶液（PH＝6.8）２ml
中のピロキシカムを一回で100mg／Kg投与量で経
口投与することにより動物に胃潰瘍を誘発せしめ
た。第二の医薬品を投与した動物に、ほぼ同時に
同一溶媒２ml中のピロキシカムを更に投与した。
6.5時間後、動物を頚部脱臼で殺し、解剖した。
胃を外科的に取除き、胃大彎に沿つて解剖し、冷
水ですすいだ。胃は直線状および斑点状傷害の両
方について固体別に記録した。傷害の全体数を記
録用に使用した。各群のラツトから得られた資料
を全体の胃の傷害の平均値＋／−標準誤差を計算
した後、分析した。得られた値を非対資料用の両
側スチユーデントＴ検定によりピロキシカムのみ
を投与された対照と比較した。ピロキシカム誘発
性潰瘍に対する第二医薬品の保護効果を表に示
す。これらの資料はピルブテロール、アセトアミ
ノフエン、フアネチゾール、トキセピンおよびジ
アゼパムがそれぞれ健康な固定ラツトにおけるピ
ロキシカム誘発性胃傷害を著しく減少させること
を示している。
シカムまたはその医薬として適当な塩を組合せた
組成物に関する。本明細書に使用される属名はグ
リフイスら（Griffiths）編集のジUSANアンド
ジUSPデイクシヨナリーオブドラツグネイムス
（the USAN and the USP Dictonary of Drug
Names）、1961〜1981、U.S.Pharmacopeial
Convention Inc.Rockville、Md、1984より用い
公式のUSAN名と帰属して交付するか、または
ザメルクインデツクス10スエデイシヨン（the
Merck Index 10th Edition）に表わされている。 抗炎症剤には一般に付随する副作用として潰瘍
を含めた胃腸刺激が多少は生ずる。多くの場合、
このような抗炎症治療を必要とする固体は、この
ような副作用への感受性のためその利益の享受を
妨げられている。上で定義された医薬品とピロキ
シカムとの本組合せは上述の胃腸刺激または潰瘍
を防止したり改善し、目的の抗炎症治療を可能に
する。 従来の技術 アセトアミノフエンはアスピリンの潰瘍誘発性
を減少させる〔シユガース（Sugers）ら、ジヤ
ーナルオブフアーマシーアンドフアーマコロジー
（J.Pharm.Phaymacol.）30、84（1978）；同書、
31、840（1979）；およびアドバンセスオブプロス
タグランジンアンドスロンボキサンリサーチ
（Adv.Prost.Thromb.Res.）８、1547（1980）〕ま
たは酸性化アスピリンの潰瘍誘発性を減少させる
〔コンツレツク（Konturek）ら、ガツト（Gut）、
23、536（1982）〕と以前に報告されている。しか
し、インドメタシンは酸性化アスピリンを投与し
た時にはアセトアミノフエンの保護作用を逆転さ
せた（上記引用文）。最近の研究では、アセトア
ミノフエンはインドメタシンおよびアスピリンの
潰瘍誘発性を減少するがフエニルブタゾンまたは
グラフエニンおよび最高投与（800mg／Kg）時の
イブプロフエンの潰瘍誘発性は減少させないと報
告された〔フアンコルフシヨテン（van
Kolfschoten）ら、エイジエンツアクシヨンズ
（Agents Actions）12、247（1982）；トキシコロ
ジーアンドアプライドフアーマコロジー
（Toxicology Applied Pharm.）69、37（1983）〕。
ケトプロフエンおよび他の特定の抗炎症剤と組合
せたアセトアミノフエンは単一添加時の効果より
も大きな鎮痛効果を供給すると報告された（米国
特許第4233313〜4233317号；4234601号；4207340
号および4242353号）。ピロキシカムまたは他のい
かなるオキシカムとアセトアミノフエンとの併用
に関しては、いかなる目的用にも以前に報告され
てはいない。 気管支拡張剤サルブタモール（アルブテロー
ル）フエニルエフエドリンおよびイソピロテレノ
ールは動物におけるインドメタシン誘発性潰瘍の
形成を抑制するがプロプラノロールは抑制しない
と報告されている〔フイールデイング
（Fielding）ら、ヨーロピアンサージカルリサー
チ（Eur Surg Res）９、252（1977）；カスヤ
（Kasuya）ら、ジヤパニーズジヤーナルオブフア
ーマコロジーJapan J.Pharm.）29、670（1979）〕。
他の研究では、犬の基底室部位へのイソプロテレ
ノール投与はアスピリン誘発性組織損傷を軽減ま
たは防止した。〔マツクグリービー（McGreevy）
ら、サージカルフオーラム（Surg.Forum）28、
357（1977）〕。気管支拡張剤ピルブテロールの抗炎
症剤への影響に関する報告はまだ知られていな
い。 抗うつ剤ドキセピンが胃の分泌抑制活性をも有
し、人間の十二指腸潰瘍治療においてシメチジン
と同様に有効であると報告されている〔ホツフ
（Hoff）ら、カレントメデイカルリサーチアンド
オピニオン（Curr Med Res Opin）第６巻、増
刊９、36ページ（1980）；スカンジナビアンジヤ
ーナルオブガストロエンテロロジー（Scand.J.
Gastroent.）、16、1041（1981）〕。ドキセピンがラ
ツトおよび犬において潰瘍抑制および分泌抑制活
性を示し、水浸拘束によるストレスをかけたラツ
トにおいてインドメタシン、ジクロフエナツクお
よびアスピリンの潰瘍誘発力を著しく減少させる
ことも報告されている〔レイトールド（Leitold）
ら、アーカイブスオブフアーマコロジー（Arch.
Pharmacol.）316（増刊）、R50、要約199
（1981）；レイトールド（Leitold）ら、アドバン
セスインエクスペリメンタルウルサー
（Advances in Experimental Ulcer）、ウエハラ
およびイトウ編集、ICEU.Tokyo.pp27〜36
（1982）；アルツナイミツテル−フオルシユング／
ドラツクリサーチ（Arzneim.−Forsch.／Drug
Res.）、34、468（1984）〕。 メジヤートランキライザーで抗精神病剤である
クロルプロマジンはラツトのインドメタシン誘発
性胃潰瘍を軽減すると報告されている〔カスヤ
（Kasuya）ら、上記引用文（1979）〕。最近、免疫
調整剤レバミソールがラツトのピロキシカムおよ
びインドメタシン誘発性潰瘍の両者とも軽減する
と報告されている〔エバンゲリスタ
（Evangelista）ら、ジヤーナルオブフアーマシー
アンドフアーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）
36、270（1984）〕。しかし、非ステロイド系抗炎症
剤により誘発される胃への副作用の軽減にトリマ
ゾシンのような抗高血圧剤、ピリドキシンのよう
なビタミンまたはジアゼパムのようなマイナート
ランキライザーの使用に関する報告はいまだに知
られていない。 リン脂質も非ステロイド系抗炎症剤、特にイブ
プロフエン、ナプロキセン、ジクロフエナツクお
よびフルリブプロフエンのフエニル酢酸およびフ
エニルプロピオン酸誘導体〔ギクジー（Gkyczy）
ら、米国特許第4369182号（1983）〕や以前インド
メタシンおよび他の抗炎症剤と併用された潰瘍抑
制剤ピレンゼピン〔レイトールド（Leitold）ら、
テラピイボツシエ（Therapiewoche）、27、
pp1532〜1548（1977）；ドイツ特許第2708520号〕
およびラニチジン、シメチジンおよび１−メチル
−５−〔〔３−（１−ピペリジニルメチル）フエノ
キシ〕−プロピルアミノ〕〕−1H−１，２，４−ト
リアゾール−３−メタノールのようなヒスチジン
−H2拮抗性（胃酸分泌抑制、潰瘍抑制）化合物、
と併用した場合に胃腸の苦痛（粘膜への損傷、胃
潰瘍形成）を軽減すると報告されている。例え
ば、英国特許第2105193および2105588号；および
ラベレイス（Lavelace）、米国特許第4230717号
を参照せよ。 ロンバルジノ（Lombardino）により同時出願
された米国特許第4567179号はトリマゾシン、ド
キセピン、Ｎ−ジメチルドキセピン、ポリドキシ
ン、イソプロテレノールおよびピルブテロールを
含めたピロキシカムの改良された抗炎症性塩につ
いて記述している。 発明が解決しようとする問題点 本発明は抗炎症量のピロキシカムまたはその医
薬として適当な塩（特にエタノールアミン塩）を
ピロキシカム誘発性胃刺激量および潰瘍抑制量の
アセトアミノフエン、ドキセピン、ピルブテロー
ル、ジアゼパム、トリマゾシン類、ピリドキシン
類およびそれらの医薬として適当な塩と併用する
ことを特長とする抗炎症組成物の改良に関する。 問題を解決するための手段 本発明の抗炎症、ピロキシカムは既知物質であ
る。例えば、ザメルクインデツクス（the Merck
Index）第10版、1983にはピロキシカムに関する
集約（No.7378）が含まれており、ザフイジシアン
ズデスクリフアレンス〔The Physicians Desk
Reference（PDR）〕にも含まれている。好適なピ
ロキシカムのエタノールアミン塩は米国特許第
4434164号に明確に開示されている。 我々がピロキシカム誘発性胃刺激および潰瘍を
抑制することを見出した本発明の化合物も既知化
合物である。アセトアミノフエンは専売の鎮痛剤
〔ザメルクインデツクス（the Merck Index）第
10版、集成番号39；PDR第38版、p.2096も参照〕
である。ドキセピンはその塩酸塩の形状で販売さ
れている抗うつ剤である〔ザメルクインデツクス
（the Merck Index）第10版、集約番号3434；
PDR第38版、pp.1688〜1689）〕。ピルブテロール
はその二塩酸一酢酸塩の形状で世界中に販売され
ている気管支拡張剤である。ザメルクインデツク
ス（the Merck Index）第10版、集約番号7364
を参照せよ。気管支拡張剤としての初期の合成お
よび効用は米国特許第3700681；3763173；
3772314および3786160号に開示されている。ほか
に一般的に改良された合成が米国特許3948919；
4011231；および4031108号；ルクセンブルグ特許
第79564号およびヨーロツパ特許申請第58069、
58070、58071および58072号に示されている。更
に最近、ピルブテロールは欝血性心不全の治療に
も有効であることが判明した（米国特許第
4175128号）。ジアゼパムは広く処方されているマ
イナートランキライザーである〔ザメルクインデ
ツク（the Merck Index）第10版、集約番号
2967；PDR第39版、pp.1671〜1674〕。トリアゾ
シン〔ザメルクインデツクス（the Merck
Index）第10版、集約番号9506）〕は塩酸塩とし
て世界中に販売されている構造上プラゾシンに関
連した抗血圧剤である。ピリドキシンはB6複合
体のビタミンの一つとして塩酸塩として販売され
ている。 ピロキシカム誘発性胃刺激および潰瘍の抑制に
おける本発明の改良処方の臨床的価値は適当な動
物実験に反映される。ピロキシカム誘発性胃傷害
を防止または軽減するための試験化合物の能力を
決定する代表的な実験記録を下記の実施例に示
す。 本発明は容易に実施できる。ピロキシカムまた
はその塩を動物、特に人間に0.1〜１mg／Kg／日
の範囲で投与する。第二の医薬品を別々に投与す
る場合には、先行技術（例えば上記の引用文献ま
たは上記引用文献中にある引用文献）においてほ
かの要項のために明記されたような投与範囲以内
（一般には少量側）の量および投与法（頻度、経
路および組成物）に従つて実施する。 好適で都合良いことに、ピロキシカムおよび本
発明の胃刺激および潰瘍抑制剤は一回の併用処方
で投与できる。これは非口径投与に適した型式で
あるが、むしろ経口投与に適した型式である。併
用投与形態における各薬品の割合は単一投与した
時の各薬品の前日投与量の比率とする。併用薬品
は一回または分割服用で行なう。日一回投与は第
二の医薬品の生体内半減期が（ピロキシムのよう
に）比較的長い場合および典型的成人患者用の第
二医薬品の一日投与量が１〜２ｇよりも少量よう
な比較的少ない場合に最も好適である。 好適な経口投与では、平均的成人患者用のピロ
キシカム（またはその塩）量は副作用に感受性の
高い患者においてピロキシカムにより誘発される
胃腸刺激または潰瘍を抑制するに一般的に充分な
第二の医薬品の量（下記参照）との併用で５〜50
mg／日の範囲が一般的である： アセトアミノフエン 200〜4000mg／日； ドキセピン ４〜200mg／日； ピルブテロール ３〜100mg／日； ジアゼパム ２〜40mg／日； トリマゾシン ４〜500mg／日； ピリドキシン ２〜2000mg／日；。 併用化合物は単一でまたは医薬として適当な担
体または希釈剤との併用で投与される。経口使用
のために好適な医薬用担体としては不活性な希釈
剤または充填剤が挙げられ、錠剤、粉末、カプセ
ルなどのような投与形態を形成する。必要なら
ば、これらの医薬組成物は香味料、結合剤、賦形
剤などの添加成分を含めることができる。例えば
クエン酸ナトリウムのような種々の賦形剤を含有
する錠剤は澱粉、アルギン酸および珪酸塩複合体
のような種々の崩壊剤と伴にまたはポリビニルピ
ロリドン、シヨ糖、ゼラチンおよびアラビアゴム
のような結合剤と伴に使用される。更に、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような潤滑剤もしばしば錠剤化の目
的に有用である。同様の型式の固体組成物も軟お
よび硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使
用される。そのための好適な物質としてはラクト
ースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリ
コールが挙げられる。 本発明を以下の実施例に例証する。しかし、本
発明はこれらの実施例の特定の細目に限定される
ものではないと理解すべきである。 実施例 実施例 １ ラツトにおけるピロキシカム誘発性胃傷害への
種々の医薬品の保護効果 体重140〜160ｇのCD系統〔スプラーク−ドウ
リー（Spraque−Dawley）〕の成熟雄〓特殊無
菌”ラツトはチヤールズリバーブリーデイングラ
ボラトリーズ（Charles River Breeding
Laboratories）（Kingston、N.Y.）から入手し
た。動物は約一週間順応させ、体重が200〜225ｇ
に達した時に試験した。ラツトを16時間断食さ
せ、平均体重に関して標準化するように８〜20頭
の動物からなる群に無作為化した。 0.1％メチルセルロース水溶液（PH＝6.8）２ml
中のピロキシカムを一回で100mg／Kg投与量で経
口投与することにより動物に胃潰瘍を誘発せしめ
た。第二の医薬品を投与した動物に、ほぼ同時に
同一溶媒２ml中のピロキシカムを更に投与した。
6.5時間後、動物を頚部脱臼で殺し、解剖した。
胃を外科的に取除き、胃大彎に沿つて解剖し、冷
水ですすいだ。胃は直線状および斑点状傷害の両
方について固体別に記録した。傷害の全体数を記
録用に使用した。各群のラツトから得られた資料
を全体の胃の傷害の平均値＋／−標準誤差を計算
した後、分析した。得られた値を非対資料用の両
側スチユーデントＴ検定によりピロキシカムのみ
を投与された対照と比較した。ピロキシカム誘発
性潰瘍に対する第二医薬品の保護効果を表に示
す。これらの資料はピルブテロール、アセトアミ
ノフエン、フアネチゾール、トキセピンおよびジ
アゼパムがそれぞれ健康な固定ラツトにおけるピ
ロキシカム誘発性胃傷害を著しく減少させること
を示している。
【表】
実施例 ２
ピロキシカムのエタノールアミン塩により誘発
されるラツトの胃傷害への種々の医薬品の保護
効果 前の実施例に従い、ピロキシカムのエタノール
アミン塩の100〜200mg／Kgの一回投与により、胃
潰瘍を誘発せしめた。試験群には表に示すよう
な種々の医薬品を種々の投与量で与えた。これら
の資料は試験化合物が健康な断食ラツトにおける
ピロキシカムのエタノールアミン塩により誘発さ
れる胃傷害を著しく減少させたことを示してい
る。
されるラツトの胃傷害への種々の医薬品の保護
効果 前の実施例に従い、ピロキシカムのエタノール
アミン塩の100〜200mg／Kgの一回投与により、胃
潰瘍を誘発せしめた。試験群には表に示すよう
な種々の医薬品を種々の投与量で与えた。これら
の資料は試験化合物が健康な断食ラツトにおける
ピロキシカムのエタノールアミン塩により誘発さ
れる胃傷害を著しく減少させたことを示してい
る。
【表】
実施例 ３
ラツトのピロキシカム誘発性胃傷害へのアセト
アミノフエンの保護効果 平均体重190ｇの雄ラツト〔スプラーク−ドウ
リー（Spraque−Dawley）〕を本研究に用いた。
動物を一晩断食させ、次いで0.1％メチルセルロ
ース中に懸濁した試験化合物を投与した。ピロキ
シカムまたはその併用物の投与後6.5時間でラツ
トを投与した順に殺した。胃を剔出し、水道水で
すすぎ、２枚の塩水を浸したタオルの間に一晩保
管した。翌朝胃を調べ潰瘍の数を求めた。各傷害
について数値は大きさと強度で指定された。２種
の数値の結果を強度因子と呼び、強度因子の合計
はその胃の潰瘍の点数を表わした。２つの別々の
実験（１つは盲検）を実施し、表に含まれる資
料を得た。資料はアセトアミノフエンが健康なラ
ツトにおいて32mg／Kgのピロキシカムの傷害効果
を薄め、その保護は投与量に依存することを示し
ている。 ピロキシカムを32mg／Kgで経口投与したものと
アセトアミノフエンを250mg／Kgで経口または皮
下投与したものとの別々の研究はアセトアミノフ
エンがピロキシカムの血漿レベルに影響しないこ
とを示す。 ピロキシカム（32mg／Kg経口）投与前の16およ
び３時間前にアセトアミノフエン（250mg／Kg経
口）をあらかじめ投与したラツトはこの方法によ
りピロキシカムで誘発される胃腸傷害からはそれ
ほど保護されなかつた。
アミノフエンの保護効果 平均体重190ｇの雄ラツト〔スプラーク−ドウ
リー（Spraque−Dawley）〕を本研究に用いた。
動物を一晩断食させ、次いで0.1％メチルセルロ
ース中に懸濁した試験化合物を投与した。ピロキ
シカムまたはその併用物の投与後6.5時間でラツ
トを投与した順に殺した。胃を剔出し、水道水で
すすぎ、２枚の塩水を浸したタオルの間に一晩保
管した。翌朝胃を調べ潰瘍の数を求めた。各傷害
について数値は大きさと強度で指定された。２種
の数値の結果を強度因子と呼び、強度因子の合計
はその胃の潰瘍の点数を表わした。２つの別々の
実験（１つは盲検）を実施し、表に含まれる資
料を得た。資料はアセトアミノフエンが健康なラ
ツトにおいて32mg／Kgのピロキシカムの傷害効果
を薄め、その保護は投与量に依存することを示し
ている。 ピロキシカムを32mg／Kgで経口投与したものと
アセトアミノフエンを250mg／Kgで経口または皮
下投与したものとの別々の研究はアセトアミノフ
エンがピロキシカムの血漿レベルに影響しないこ
とを示す。 ピロキシカム（32mg／Kg経口）投与前の16およ
び３時間前にアセトアミノフエン（250mg／Kg経
口）をあらかじめ投与したラツトはこの方法によ
りピロキシカムで誘発される胃腸傷害からはそれ
ほど保護されなかつた。
【表】
【表】
実施例 ４
ピロキシカムエタノールアミン塩により誘発さ
れるラツトの胃傷害へのドキセピンおよびアセ
トアミノフエンの予防および治療効果 実施例１および２の方法に従つて、ドキセピン
またはアセトアミノフエンを予防的（殺す前８〜
24時間）にまたは治療的（殺す前１〜４時間）に
投与し、100mg／Kgのピロキシカムエタノールア
ミン塩投与後6.5時間でラツトを殺した。結果を
表に示した。この操作法のもと、アセトアミノ
フエンはピロキシカムの投与の1.5時間前に投与
すると一貫して保護活性を示した。
れるラツトの胃傷害へのドキセピンおよびアセ
トアミノフエンの予防および治療効果 実施例１および２の方法に従つて、ドキセピン
またはアセトアミノフエンを予防的（殺す前８〜
24時間）にまたは治療的（殺す前１〜４時間）に
投与し、100mg／Kgのピロキシカムエタノールア
ミン塩投与後6.5時間でラツトを殺した。結果を
表に示した。この操作法のもと、アセトアミノ
フエンはピロキシカムの投与の1.5時間前に投与
すると一貫して保護活性を示した。
【表】
ムのエタノールアミン塩を与えた。
実施例 ５ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびアセト
アミノフエン（1000mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）アセトアミノフエン 1000 炭酸カルシウム 250 ポリエチレングリコール（平均分子量、4000）
430 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
1200mgの混合物を適当なサイズのカプセルに充填
しピロキシカム（20mg）およびアセトアミノフエ
ン（1000mg）を含んだ軟ゼラチンカプセルを製造
する。 硬ゼラチン充填カプセルを作るには、目的量の
各活性成分を含んだ標準的サイズのゼラチンカプ
セルを都合よく満たすように不活性成分の量を調
整する。 実施例 ６ カプセル−ピロキシカム（10mg）およびアセト
アミノフエン（500mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカムエタノールアミン塩
11.84（遊離酸として10に相当） （粉末化）アセトアミノフエン 500 コーンスターチ 485.16 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセ
ルに充填し、目的の効力の各活性成分を含んだカ
プセルを製造する（充填重量1000mg）。 実施例 ７ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびドキセ
ピン（15mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 ドキセピン塩酸塩16（遊離塩基として15に相当） ポリエチレングリコール（平均分子量4000） 664 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当なサイズ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力のカ
プセルを製造する。 実施例 ８ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびドキセ
ピン（50mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）ドキセピン塩酸塩
533（遊離塩基として50に相当） コーンスターチ 633.7 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合し、サイ
ズ０の硬ゼラチンカプセルに充填し（充填重量
700mg）、目的の効力の各成分を含んだカプセルを
製造する。 実施例 ９ 錠剤−ピロキシカム（20mg）およびドキセピン
（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）ドキセピン塩酸塩
21.3（遊離塩基として20に相当） 乳 糖 186.7 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ スターチグリコール酸ナトリウム 15 ステアリン酸マグネシムウ ４ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
250mgの重量に相当する容積の粉末より目的の効
力の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 10 錠剤−ピロキシカム（20mg）およびピルブテロ
ール（25mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカムエタノールアミン
23.68（遊離塩基として20に相当） ピルブテロールアセテイト
31.28（遊離塩基として25に相当） 乳 糖 220.04 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ スターチグリコール酸ナトリウム 16 セテアリン酸マグネシムウ ５ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
300mgの重量に相当する容積の粉末より目的の効
力の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 11 カプセル−ピロキシカム（20mg）およびピルブ
テロール（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）ピロブテロールニ塩酸塩
26.1（遊離塩基として20に相当） コーンスターチ 652.9 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当なサイズ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力のカ
プセルを製造する。 ピロキシカムエタノールアミン塩（23.7）とピ
ルブテロールモノアセテイト（23.4）との等量物
をコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムと併用し、同様の方法で硬ゼラチンカプセルに
充填すると、各活性成分を含む同様の効力のカプ
セルが得られる。 実施例 12 カプセル−ピロキシカム（20mg）およびジアゼ
パム（10mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカムエタノールアミン塩
23.68（遊離酸として20に相当） ジアゼパム 10 炭酸カルシウム 50 ポリエチレングリコール（平均分子量4000）
166.32 混合物を均一粉末に混合し、適当なサイズの硬
ゼラチンカプセルに充填し（充填重量250mg）、目
的の効力のカプセルを製造する。 実施例 13 錠剤−ピロキシカム（10mg）およびジアゼパム
（５mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 10 ジアゼパム ５ 乳 糖 123 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ スターチグリコール酸ナトリウム ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
150mgの重量に相当する容積の粉末より目的の効
力の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 14 カプセル−ピロキシカム（20mg）およびトリマ
ゾシン（40mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 20 トリマゾシン塩酸塩−水和物
45（遊離塩基として40に相当） コーンスターチ 362 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当なサイズ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力の各
薬品を含んだカプセルを製造する。 実施例 15 カペセル−ピロキシカム（20mg）およびピリド
キシン（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 20 ピリドキシン塩酸塩
24.3（遊離塩基として20に相当） コーンスターチ 652.7 ステアリン酸マグネシムウ ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当な大きさ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力の各
薬品を含んだカプセルを製造する。 実施例 16 錠剤−ピロキシカム（10mg）およびピリドキシ
ン（10mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 10 ピリドキシン塩酸塩
12.15（遊離塩基として10に相当） 乳 糖 253.85 ヒドロキシプロピルメチル セルロース ４ スターチグリコール酸ナトリウム 15 ステアリン酸マグネシウム ５ 混合物を均一粉末に混合し、300mgの重量に相
当する容積を打錠し、目的の効力の各薬品を含ん
だ錠剤を製造する。
実施例 ５ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびアセト
アミノフエン（1000mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）アセトアミノフエン 1000 炭酸カルシウム 250 ポリエチレングリコール（平均分子量、4000）
430 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
1200mgの混合物を適当なサイズのカプセルに充填
しピロキシカム（20mg）およびアセトアミノフエ
ン（1000mg）を含んだ軟ゼラチンカプセルを製造
する。 硬ゼラチン充填カプセルを作るには、目的量の
各活性成分を含んだ標準的サイズのゼラチンカプ
セルを都合よく満たすように不活性成分の量を調
整する。 実施例 ６ カプセル−ピロキシカム（10mg）およびアセト
アミノフエン（500mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカムエタノールアミン塩
11.84（遊離酸として10に相当） （粉末化）アセトアミノフエン 500 コーンスターチ 485.16 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセ
ルに充填し、目的の効力の各活性成分を含んだカ
プセルを製造する（充填重量1000mg）。 実施例 ７ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびドキセ
ピン（15mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 ドキセピン塩酸塩16（遊離塩基として15に相当） ポリエチレングリコール（平均分子量4000） 664 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当なサイズ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力のカ
プセルを製造する。 実施例 ８ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびドキセ
ピン（50mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）ドキセピン塩酸塩
533（遊離塩基として50に相当） コーンスターチ 633.7 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合し、サイ
ズ０の硬ゼラチンカプセルに充填し（充填重量
700mg）、目的の効力の各成分を含んだカプセルを
製造する。 実施例 ９ 錠剤−ピロキシカム（20mg）およびドキセピン
（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）ドキセピン塩酸塩
21.3（遊離塩基として20に相当） 乳 糖 186.7 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ スターチグリコール酸ナトリウム 15 ステアリン酸マグネシムウ ４ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
250mgの重量に相当する容積の粉末より目的の効
力の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 10 錠剤−ピロキシカム（20mg）およびピルブテロ
ール（25mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカムエタノールアミン
23.68（遊離塩基として20に相当） ピルブテロールアセテイト
31.28（遊離塩基として25に相当） 乳 糖 220.04 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ スターチグリコール酸ナトリウム 16 セテアリン酸マグネシムウ ５ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
300mgの重量に相当する容積の粉末より目的の効
力の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 11 カプセル−ピロキシカム（20mg）およびピルブ
テロール（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： （粉末化）ピロキシカム 20 （粉末化）ピロブテロールニ塩酸塩
26.1（遊離塩基として20に相当） コーンスターチ 652.9 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当なサイズ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力のカ
プセルを製造する。 ピロキシカムエタノールアミン塩（23.7）とピ
ルブテロールモノアセテイト（23.4）との等量物
をコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムと併用し、同様の方法で硬ゼラチンカプセルに
充填すると、各活性成分を含む同様の効力のカプ
セルが得られる。 実施例 12 カプセル−ピロキシカム（20mg）およびジアゼ
パム（10mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカムエタノールアミン塩
23.68（遊離酸として20に相当） ジアゼパム 10 炭酸カルシウム 50 ポリエチレングリコール（平均分子量4000）
166.32 混合物を均一粉末に混合し、適当なサイズの硬
ゼラチンカプセルに充填し（充填重量250mg）、目
的の効力のカプセルを製造する。 実施例 13 錠剤−ピロキシカム（10mg）およびジアゼパム
（５mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 10 ジアゼパム ５ 乳 糖 123 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ スターチグリコール酸ナトリウム ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。
150mgの重量に相当する容積の粉末より目的の効
力の各活性成分を含んだ錠剤に打錠する。 実施例 14 カプセル−ピロキシカム（20mg）およびトリマ
ゾシン（40mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 20 トリマゾシン塩酸塩−水和物
45（遊離塩基として40に相当） コーンスターチ 362 ステアリン酸マグネシウム ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当なサイズ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力の各
薬品を含んだカプセルを製造する。 実施例 15 カペセル−ピロキシカム（20mg）およびピリド
キシン（20mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 20 ピリドキシン塩酸塩
24.3（遊離塩基として20に相当） コーンスターチ 652.7 ステアリン酸マグネシムウ ３ 混合物が均一粉末になるまでよく混合する。生
成した混合物（充填重量700mg）を適当な大きさ
の硬ゼラチンカプセルに充填し、目的の効力の各
薬品を含んだカプセルを製造する。 実施例 16 錠剤−ピロキシカム（10mg）およびピリドキシ
ン（10mg） 下記成分を下記の重量比で併用する： ピロキシカム 10 ピリドキシン塩酸塩
12.15（遊離塩基として10に相当） 乳 糖 253.85 ヒドロキシプロピルメチル セルロース ４ スターチグリコール酸ナトリウム 15 ステアリン酸マグネシウム ５ 混合物を均一粉末に混合し、300mgの重量に相
当する容積を打錠し、目的の効力の各薬品を含ん
だ錠剤を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医薬
として適当な塩；および (b) 胃刺激抑制および潰瘍抑制量のドキセピンま
たはその医薬として適当な塩からなる改良され
た抗炎症組成物。 ２ ドキセピンがその塩酸塩型で、ピロキシカム
がその遊離のエノール型である特許請求の範囲第
１項記載の組成物。 ３ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医薬
として適当な塩；および (b) 胃刺激抑制および潰瘍抑制量のピルブテロー
ルまたはその医薬として適当な塩からなる改良
された抗炎症組成物。 ４ ピルブテロールがその二塩酸塩型で、ピロキ
シカムがその遊離のエノール型である特許請求の
範囲第３項の組成物。 ５ ピルブテロールがその一酢酸塩型、ピロキシ
カムがそのエタノールアミン塩型である特許請求
の範囲第３項記載の組成物。 ６ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医薬
として適当な塩；および (b) 胃刺激抑制および潰瘍抑制量のジアゼパムか
らなる改良された抗炎症組成物。 ７ ピロキシカムがその遊離のエノール型である
特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８ ピロキシカムがそのエタノールアミン塩型で
ある特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ９ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医薬
として適当な塩；および (b) 胃刺激抑制および潰瘍抑制量のトリマゾシン
またはその医薬として適当な塩からなる改良さ
れた抗炎症組成物。 １０ トリマゾシンがその塩酸塩型で、ピロキシ
カムがその遊離のエノール型である特許請求の範
囲第９項記載の組成物。 １１ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医
薬として適当な塩；および (b) 胃刺激抑制および潰瘍抑制量のピリドキシン
またはその医薬として適当な塩からなる改良さ
れた抗炎症組成物。 １２ ピロキシカムがその遊離酸型で、ピリドキ
シンがその塩酸塩型である特許請求の範囲第１１
項記載の組成物。 １３ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医
薬として適当な塩；および (b) 胃刺激抑制および潰瘍抑制量のアセトアミノ
フエンまたはその医薬として適当な塩からなる
改良された抗炎症組成物。 １４ アセトアミノフエンがその遊離フエノール
型で、ピロキシカムがその遊離のエノール型であ
る特許請求の範囲第１３項記載の組成物。
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