JPH0428277B2

JPH0428277B2 -

Info

Publication number: JPH0428277B2
Application number: JP58217955A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Akira Matsuda; Kazue Sato; Hiromichi Tanaka
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1983-11-18
Filing date: 1983-11-18
Publication date: 1992-05-13
Also published as: JPS60208996A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２−シアノ−６−置換オキシプリンヌ
クレオシド化合物およびその製造法に関する。

本発明の２−シアノ−６−置換オキシプリンヌ
クレオシド化合物は一般式〔１〕〔式中、R₁はアルキル基またはアルアルキル基
を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ水素または保
護基を示す。〕で表わされる文献未記載の新規化
合物である。本化合物はグアノシンの類似体であ
るホモグアノシンの重要な合成中間体であり、そ
れ自体生理活性を有することが期待され、さらに
核酸化学における研究用試薬として有用である。
ホモグアノシンは抗ウイルス活性、抗腫瘍活性等
の生理活性を有することが予想され、医薬品とし
ての用途が期待される。

従来、２−シアノアデノシン化合物を合成する
方法は知られている（Chem.Pharm.Bull.，27、
183（1979））。この方法はアデノシンの２位にメタ
ンスルホニル基を導入し、シアニドアニオンとの
置換反応で目的化合物を合成する方法である。

しかしながら、同様に２−メタンスルホニルイ
ノシン体にシアニドアニオンを作用させても２位
の置換反応は起らなかつた。

本発明は、前記一般式〔１〕で表わされる２−
シアノ−６−置換オキシプリンヌクレオシド化合
物を提供するものである。

また、本発明は一般式〔２〕〔式中、R₂はアリール基、アルキル基またはア
ルアルキル基を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ
保護基を示し、、R₁は前記と同意義である。〕で
表わされる化合物にシアニドアニオンを作用さ
せ、必要に応じて脱保護して前記一般式〔１〕で
表わされる２−シアノ−６−置換オキシプリンヌ
クレオシド化合物を製造する方法を提供するもの
である。

さらに、本発明は一般式〔６〕〔式中、R₃はハロゲンを示し、Ｘ、ＹおよびＺ
はそれぞれ前記と同意義である。〕で表わされる
化合物に一般式〔７〕（R₂S）₂〔式中、R₂は前記と
同意義である。〕で表わされるジスルフイド化合
物および亜硝酸類を作用させて一般式〔５〕〔式中、R₂およびR₃はそれぞれ前記と同意義で
ある。〕で表わされる化合物を得、これに一般式
〔８〕MOR₁〔式中、Ｍは金属を示し、R₁は前記
と同意義である。〕で表わされる金属アルコラー
トを作用させて一般式〔４〕〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ前記と同意義で
ある。〕で表わされる化合物を得、この糖部水酸
基を常法によつて保護して一般式〔３〕〔式中、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ保護基を示
し、R₁およびR₂はそれぞれ前記と同意義であ
る。〕で表わされる化合物を得、これを酸化剤に
よつて酸化して前記一般式〔２〕で表わされる化
合物を得、次いでシアニドアニオンを作用させ、
必要に応じて脱保護して前記一般式〔１〕で表わ
される２−シアノ−６−置換オキシプリンヌクレ
オシド化合物を得る方法を提供するものである。

以上の一般式において R₁：アルキル基またはアルアルキル基を示し、
具体的にはメチル、プロピル、エチル、ブチ
ル、ベンジル、ｐ−メチルベンジルなどが挙げ
られる。

R₂：アリール基、アルキル基またはアルアルキ
ル基を示し、具体的にはフエニル、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ベンジル、ｐ−メチ
ルベンジルなどが挙げられる。

R₃：ハロゲンを示し、具体的にはクロロ、ブロ
モ、ヨードなどが挙げられる。

Ｍ：金属を示し、具体的にはナトリウム、カリウ
ムなどが挙げられる。

Ｘ、Ｙ、Ｚ：核酸化学における一般的な保護基を
示し、具体的にはアセチル、ベンゾイルなどの
アシル基、イソプロピリデン、エチリデンなど
のアルキリデン基、トリチル、ベンジルなどの
アルアルキル基を挙げることができる。

以下、本発明を詳細に説明する。

一般式〔６〕化合物→一般式〔５〕化合物
（置換チオ基の２位への導入）反応は非プロトン性溶媒中、前記一般式
〔７〕で表わされるジスルフイド化合物および
亜硝酸類を作用させることによつて行われる。

非プロトン性溶媒としてはアセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホロア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエ
タン、ジオキサンなどが挙げられる。

一般式〔７〕で表わされるジスルフイド化合
物におけるR₂は前記のとおりである。

亜硝酸類としては亜硝酸イソアミルなどのア
ルキル化亜硝酸または亜硝酸そのものもしくは
その塩を使用することができる。

反応条件は、室温〜100℃程度、数十分〜十
数時間程度が好適である。

一般式〔５〕化合物→一般式〔４〕化合物
（置換オキシ基の６位への導入）反応は、一般式〔５〕化合物に一般式〔８〕
で表わされる金属アルコラートを作用させるこ
とによつて行われる。

一般式〔８〕の金属アルコラートにおいて
R₁およびＭは前記のとおりである。金属アル
コラートは常法によりナトリウムハイドライド
（水素化ナトリウム）などの水素化金属または
金属ナトリウムなどの金属と対応するアルコー
ル類を反応させることによつて合成できる。

反応はジメチルホルムアミドなどの不活性溶
媒中、室温付近で数時間反応させることによつ
て行われる。

一般式〔４〕化合物→一般式〔３〕化合物
（糖部水酸基の保護）使用される保護基の種類は前記のとおりであ
る。アルキリデン基の場合はＸおよびＹで１個
の保護基を表わす。

反応は核酸化学における常法によつて行われ
る。

一般式〔３〕化合物→一般式〔２〕化合物
（置換チオ基の置換スルホニル基への酸化）反応は過マンガン酸カリウム、過酸化水素、
重クロム酸カリウムなどの通常の酸化剤を使用
して行われる。

溶媒は酸化剤と反応しないものであればよ
く、酢酸、水などが例示される。

反応条件は限定されないが、氷冷下、数時間
反応させればよい。

一般式〔２〕化合物→一般式〔１〕化合物
（シアノ基の２位への導入）反応に使用されるシアニドアニオンは通常、
ナトリウム、カリウムなどの塩の形態で供され
る。

反応溶媒としては非プロトン性極性溶媒が使
用され、たとえばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホロアミド、テトラハイドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリルなどが例示
される。

反応条件は特に制約されないが通常、室温〜
溶媒還流温度の加熱条件下に行なわれ、数十分
〜十数時間で反応は完了する。

合成反応液からの目的物の単離精製は常法に
よればよく、たとえば、吸着クロマトグラフイ
ー、イオン交換クロマトグラフイー、溶媒によ
る抽出、再結晶などを適宜に組み合せて実施さ
れる。

本発明の一般式〔１〕で表わされる化合物は参
考例の方法によつてホモグアノシンに導くことが
できる。すなわち一般式〔１〕化合物を接触還元
した後、２位のアミノ基をアセチル基、トリフル
オロアセチル基などの保護基で保護し、６位の置
換基をトリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリ
ウムなどによつて除き、脱保護することによつて
ホモグアノシン類を得ることができる。

以下、実施例および参考例によつて本発明をよ
り具体的に説明する。

実施例１２−シアノ−６−メトキシ−９−（１−β−Ｄ
−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフラノ
シル）プリンの合成６−メトキシ−２−フエニルスルホニル−９−
（１−β−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボ
フラノシル）プリン822mgを８mlのジメチルホル
ムアミド（DMF）に溶解し、これにシアン化ナ
トリウム108mgを加え室温にて２時間反応させた。

次に、減圧下溶媒を除去し、得られた残渣を酢
酸エチルエステル120mlに溶解し、これを水10ml
で４回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無
水硫酸ナトリウムを濾過して除き、更に減圧下溶
媒を除去し、得られた白色結晶をメタノールより
再結して２−シアノ−６−メトキシ−９−（１−
β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフ
ラノシル）−プリンを無色プリズム晶として464mg
（71.4％）得た。

融点 188−189℃ 元素分析ＣＨＮ計算値 49.87 4.42 16.17 測定値 50.26 4.41 16.25 NMR（CDCl₃）δ： 4.17（3H，Ｓ，−OCH₃） 8.85（1H，Ｓ，Ｃ(8)−Ｈ）実施例２６−メトキシ−２−フエニルチオ−９−（１−
β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボ
フラノシル）プリンの合成メタノール60mlにナトリウム0.239ｇを加えた。
この溶液に６−クロロ−２−フエニルチオ−９−
（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル
リボフラノシル）プリン3.4ｇを加え室温にて撹
拌反応させた。６時間後2N−HClで中和し減圧
下溶媒を除去し更にベンゼンを加え共沸的に脱水
した。

得られた残渣をアセトニトリル70mlに溶解し無
水酢酸５ml、ジメチルアミノピリジン0.115ｇを
加えて室温で４時間反応させた。４時間後反応液
にメタノールを加え過剰の無水酢酸を分解した
後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸
エチルエステル150mlに溶解し、水、飽和重曹水、
水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢
酸エチルエステルを除去すると６−メトキシ−２
−フエニルチオ−９−（１−β−Ｄ−２，３，５
−トリ−Ｏ−アセチルリボフラノシル）プリンが
粉末として3.24ｇ（95.9％）得られた。

NMR（CDCl₃）δ：3.94（3H，Ｓ，−OCH₃）；
8.38（1H，Ｓ，Ｃ(8)−Ｈ）実施例３６−メトキシ−２−フエニルスルフオニル−９
−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセ
チルリボフラノシル）−プリンの合成６−メトキシ−２−フエニルチオ−９−（１−
β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフ
ラノシル）プリン2.0ｇを酢酸50mlに溶解し氷冷
した。

これに過マンガン酸カリウム1.5ｇを加え１時
間撹拌した後、30％過酸化水素水を反応液が無色
透明になるまで加えた。

次に反応液をクロロホルム20mlで４回抽出し、
クロロホルム層を合せ飽和重曹液15mlで４回、水
20mlで１回洗つた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。無水硫酸ナトリウムを濾別後溶媒を除去す
ると６−メトキシ−２−フエニルスルホニル−９
−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチ
ルリボフラノシル）プリンが粉末として1.95ｇ
（91.5％）得られた。

NMR（CDCl₃）δ：4.10（3H，Ｓ，−OCH₃）：
8.70（1H，ＳＣ(8)−Ｈ）実施例４６−クロロ−２−フエニルチオ−９−（１−β
−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフ
ラノシル）プリンの合成２−アミノ−６−クロロ−９−（１−β−Ｄ−
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフラノシ
ル）プリン3.5ｇ、フエニルジスルフイド５ｇ、
亜硝酸イソアミル８mlをアセトニトリル40ml中80
℃、30分間反応させた。

30分後溶媒を除去し、シリカゲルカラムで精製
し６−クロロ−２−フエニルチオ−９−（１−β
−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフラ
ノシル）−プリン2.33ｇ（54.7％）を粉末として
得た。

実施例５６−ベンジルオキシ−２−フエニルチオ−９−
（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチ
ルリボフラノシル）プリンの合成 DMF10mlにナトリウムハイドライド0.45ｇ
（50％オイルサスペンジヨン）を加えて冷却した。
この溶液にベンジルアルコール1.3mlを滴下した。
ついで５mlに溶解した６−クロロ−２−フエニル
チオ−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチルリボフラノシル）プリン1.32ｇを滴下
した。滴下後、室温で更に２時間反応させた。２
時間後減圧下溶媒を除去した。得られた残渣を酢
酸エチルエステル200mlに溶解し、これを水20ml
で４回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、溶媒を除去すると６−ベンジルオキシ−２−
フエニルチオ−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−
トリ−Ｏ−アセチルリボフラノシル）プリン0.62
ｇ（41.2％）が粉末として得られた。

元素分析ＣＨＮ計算値 58.77 4.77 9.46 実測値 59.01 4.82 9.30 実施例６６−ベンジルオキシ−２−フエニルスルフオニ
ル−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチルリボフラノシル）プリンの合成６−ベンジルオキシ−２−フエニルチオ−９−
（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル
リボフラノシル）プリン0.6ｇを酢酸６ml、水４
mlの混合溶媒に溶解し氷冷した。これに過マンガ
ン酸カリウム0.5ｇを加え４時間反応させた。

この反応液に30％過酸化水素を反応液が無色透
明になるまで加えた。次にこの反応液をクロロホ
ルム20mlで４回抽出し、クロロホルム層を水10
ml、飽和重曹水10mlで２回、水10mlの順に洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後クロロホルムを除去
し目的物６−ベンジルオキシ−２−フエニルスル
ホニル−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−
Ｏ−アセチルリボフラノシル）プリン0.583ｇ
（92.5％）を粉末として得た。

参考例２−トリフルオロアセチルアミノメチル−６−
メトキシ−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチルリボフラノシル）プリンの合
成２−シアノ−６−メトキシ−９−（１−β−Ｄ
−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルリボフラノシ
ル）プリン460mgを酢酸40ml、エタノール40mlの
混合溶媒に溶解した。

この溶液に10％パラジウム活性炭100mgを加え、
水素ガスで５気圧の加圧条件下で16時間反応させ
た。次に水素ガスを除き不溶物を濾去し瀘液を濃
縮して得られた残渣を塩化メチレン８mlに溶解
し、ピリジン60mg、無水トリフルオロ酢酸１mlを
加え室温で１時間反応後、更に一晩冷蔵庫中で反
応させた。

次に溶媒を減圧下除去し残渣をクロロホルム70
mlに溶解し水、飽和重曹水、水の順で洗い無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。

無水硫酸ナトリウムを濾去し溶媒を除去して得
られた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製し２
−トリフルオロアセチルアミノメチル−６−メト
キシ−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチルリボフラノシル）プリン530mg（93.6
％）を粉末として得た。

NMR（CDCl₃）δ： 3.32（2H，Ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−）； 4.08（3H，Ｓ，−OCH₃）； 8.56（1H，Ｓ，Ｃ(8)−Ｈ）２−トリフルオロアセチルアミノメチル−2′，
3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルイノシンの合成アセトニトリル10mlにヨウ化ナトリウム500mg
を溶解し、この溶液に窒素気流下トリメチルシリ
ルクロリド0.24mlを加えた。

この溶液にアセトニトリル５mlに溶解させた６
−メトキシ−２−トリフルオロアセチルアミノメ
チル−９−（１−β−Ｄ−２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチルリボフラノシル）−プリン430mgを加え
室温で反応させた。

１時間後、飽和重曹水７mlを加えPH８とした後
減圧下濃縮し、更にベンゼンを加えて共沸的に水
を除き残渣をシリカゲルカラムで精製し２−トリ
フルオロアセチルアミノメチル−2′，3′，5′−ト
リ−Ｏ−アセチルイノシン360mg（85％）を得た。

２−アミノメチルイノシン（ホモグアノシン）の
合成２−トリフルオロアセチルアミノメチル−2′，
3′，5′−トリ−Ｏ−アセチルイノシン170mgをア
ンモニア飽和メタノール20mlに溶解し、室温で反
応させた。18時間後溶媒を除去し残渣を水−メタ
ノールから再結し２−アミノメチルイノシン80mg
（84％）を白色結晶として得た。

融点 150−153℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δ： 3.66（2H，Ｓ，NCＨ ₂−）； 8.25（1H，Ｓ，Ｃ(8)−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔１〕〔式中、R₁はアルキル基またはアルアルキル基
を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ水素または保
護基を示す。〕で表される２−シアノ−６−置換
オキシプリンヌクレオシド化合物。２一般式〔２〕〔式中、R₁はアルキル基またはアルアルキル基
を示し、R₂はアリール基、アルキル基またはア
ルアルキル基を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ
水素または保護基を示す。〕で表される化合物に
シアニドアニオンを作用させて一般式〔１〕〔式中、R₁はアルキル基またはアルアルキル基
を示し、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ水素または保
護基を示す。〕で表される化合物を得ることを特
徴とする２−シアノ−６−置換オキシプリンヌク
レオシド化合物の製造法。２一般式〔６〕〔式中、R₃はハロゲンを示し、Ｘ、ＹおよびＺ
はそれぞれ水素または保護基を示す。〕で表され
る化合物に一般式〔７〕（R₂S）₂〔式中、R₂はアリ
ール基、アルキル基またはアルアルキル基を示
す。〕で表されるジスルフイド化合物および亜硝
酸類を作用させて一般式〔５〕〔式中、R₂、R₃、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ前
記と同意義である。〕で表される化合物を得、こ
れに一般式〔８〕MOR₁〔式中、Ｍは金属を示し、
R₁はアルキル基またはアルアルキル基を示す。〕
で表される金属アルコラートを作用させて一般式
〔４〕〔式中、R₁およびR₂は前記と同意義である。〕で
表される化合物を得、この糖部水酸基を常法によ
つて保護した後、酸化剤によつて酸化して一般式
〔２〕〔式中、R₁、R₂、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ前
記と同意義である。〕で表される化合物を得、次
いでシアニドアニオンを作用させて一般式〔１〕〔式中、R₁、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ前記と
同意義である。〕で表される２−シアノ−６−置
換オキシプリンヌクレオシド化合物を得ることを
特徴とする２−シアノ−６−置換オキシプリンヌ
クレオシド化合物の製造法。