JPH04283510A - 薬物学的活性物質の調節的放出のために適した粒状医薬組成物及び上記組成物の製法 - Google Patents

薬物学的活性物質の調節的放出のために適した粒状医薬組成物及び上記組成物の製法

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JPH04283510A
JPH04283510A JP3332735A JP33273591A JPH04283510A JP H04283510 A JPH04283510 A JP H04283510A JP 3332735 A JP3332735 A JP 3332735A JP 33273591 A JP33273591 A JP 33273591A JP H04283510 A JPH04283510 A JP H04283510A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬物学的活性物質の調節
的放出のために用いられる複合材料から成る新規の粒状
医薬組成物の製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ポリマ
ーに溶解又は分散した活性物質を含み、単回投与後臨床
的に関心のある或る分子を徐々に放出するのに適した粒
状医薬組成物は知られている。この目的に用いられる生
体内分解性ポリマーのなかで、ポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、及びそれらのコポリマーが薬剤の放出を遅くする
のに役立つことがわかった。多糖類型のポリマーも薬剤
放出を調節するために用いられてきた。これらのポリマ
ーのなかで、キサンタン、スクレログルカン、イアルロ
ン酸及びキトサンは良い技術的特徴を有し、毒性をほと
んどもたないことがわかった。その上これらのいくつか
は生体粘着性を示した；この特性のおかげでこれら化合
物は投与部位における医薬組成物の滞留時間を延ばすの
に特に適したものになる。こうして、両群のポリマー共
、例えばこれらポリマーによって放出が調節される活性
物質を含む微小粒子の製造のために広く用いられる。 上記粒子系は、活性物質をポリマー溶液に溶解又は分散
させ、生成した溶液又は分散液をその後そのポリマーが
不溶である溶媒中に乳化させるという乳化法によって製
造される。その後その溶媒は、蒸発（英国特許第２０７
７６９２　号）又は第二の溶媒による抽出（　米国特許
第４８１５５４２　号）又は二方法の組み合わせ（ベル
ギー特許第８９０６３８号）によって除去される。　そ
の上文献中には、　粒子系を形成するポリマーの浸透性
及び／　又は生体内分解性を、　活性物質放出の動態に
影響を与えるような方法で変更するために用いる技術が
見いだされる。　例えば、米国特許第４４７９９１１　
号には粒子系の製造に用いる連続相にアルカリ性作用物
質を添加することが記載されている。　上記作用物質は
活性物質の放出速度を増加するが、その使用濃度範囲は
、アルカリ剤の存在下におけるポリマーのより高い分解
速度によって制限される。その上強いアルカリ剤（例え
ば水酸化ナトリウム又はカリウム）の使用のために、こ
の方法の適用は加水分解安定性薬物に限定される。欧州
特許Ａ１　第０２０４４７６　号には、　活性物質の核
を、生体内分解性ポリマーと孔の生成を促進する作用物
質（例えば蔗糖）から成るフィルムでコーティングする
ことが開示されている。この場合には、上記作用物質の
溶解によってフィルム内に生ずる多数の孔によって放出
は影響を受ける。しかしながらこれは、活性物質から成
るコアの製造に種々の賦形薬を用いることとなり、製造
過程、化学物理的安定性及び活性物質の放出動態に、あ
まり調節できない方法で影響を与える要因をもたらす。 その上上記核のコーティングは最終産物の製造に一つ余
計な技術的段階を加えることになる；これは生産的観点
からは欠点である。欧州特許Ａ２　第００９２９１８　
号及び日本特許第２０７８６２９　号において、　生体
内分解性疎水性部分と、水及び／又は生物学的液を吸収
し、活性物質の放出を調節できるヒドロゲルを生成し得
る両親媒性部分とによって構成される生体内分解性ブロ
ックコポリマーの製法が記載されている。このような技
術は、いくつかの出発材料の化学的特徴の“総和”とは
異なる化学的性質をもった新しいコポリマーの開発に関
係する。よって、最終産物の生体適合性特性も変わる；
その上、上記生成物の使用は新しい生成物のクリアラン
スのためのプロトコールに柔順かどうかによって左右さ
れる。欧州特許Ａ２　第００５２５１０　号及び米国特
許第４６７５１８９号には、　ポリマーの加水分解を変
更させて活性物質の放出を調節する一つ以上の作用物質
の存在を含んで成る、粒子の製法が記載されている。　
この場合にも、上記作用物質の存在はこの方法の適用の
可能性を加水分解安定性薬剤に限定する。最後に、ポリ
エステル群に属するホモー及びコポリマーの同時可溶化
によるポリマー混合物の製法が、欧州特許Ａ１　第０２
８１４８２　号に記載されている；このような混合物は
単一のポリマーより高い分解速度をもつ。しかしながら
この方法の適用は高分子薬物のみに限られる、それはそ
のポリマーの浸透性が変わらないからである。こうして
低分子薬物の拡散は調節されない。さらに、使用ポリマ
ー（高分子ポリマー）の性質のために、このような方法
は使用ポリマーの相対的パーセンテージに関して制限さ
れ、したがって最終系の融通性に影響を与える。上述の
文献による方法は、本質的には、ポリマーの浸透性又は
分解速度を変えて、薬物の放出速度を調節することを試
みている。上記の方法には次に記すような種々の欠点が
ある： −すでに微小粒子の製造中に調節不能の仕方でポリマー
の分解をおこす、ポリマ−分子量を変更する作用物質の
添加； −微小粒子の製造工程に数段階が新たに加わる；−最初
のホモポリマーに対して生体適合性が劇的に変化した新
規のコポリマーの合成（ポリマーの化学的性質が変わる
から）； −微小粒子中の活性物質の安定性に影響を与える、又は
いずれにせよその方法の適用可能性を制限するかも知れ
ない化学物質の添加。
【０００３】
【課題を解決するための手段】公知の先行技術の欠点を
克服することができる新規の粒状医薬組成物が今見いだ
された。上記医薬組成物は、生体内分解性ポリマー及び
／又は多糖ゼリー化及び／又は生体粘着性ポリマー、両
親媒性ポリマー、粒子の界面特性を変える作用物質、及
び薬物学的活性物質から成る。このような組成物の製法
は： −溶媒（もしあれば）の存在下で、界面特性を変える作
用物質とポリマー成分とが同時可溶化；−ポリマー化合
物混合物に活性物質を溶解又は懸濁；−乳化−又は押し
出し−又は噴霧乾燥−又は噴霧固化法による、ポリマー
と界面特性変更剤と活性物質とを含んで成る粒子の生成
から成る。
【０００４】こうして得られた粒子は改善された生体適
合特性を示し、活性物質の緩徐な放出を可能にする。
【０００５】本発明による医薬組成物の特徴及び利点、
並びに上記組成物の製法は、下記の詳細な説明によって
より明確になる。組成物の一つを製造する第一段階とし
て、生体内分解性ポリマー及び／又は多糖ゼリー化及び
／又は生体粘着性ポリマー及び界面特性変更剤を両親媒
性ポリマーに溶解する。この製造法は、環境的問題及び
溶媒の潜在的毒性に関する問題を回避するために、特に
有用であることがわかった。もう一つの選択として、ポ
リマー及び界面特性変更剤を最小必要量の溶媒又は溶媒
混合物に溶解する。それから薬物学的活性物質をポリマ
ー溶液に溶解又は分散し、生成した溶液又は分散液を、
粒子の界面特性を変更し得る作用物質を含む適切な分散
相中で振とうすることによって乳濁液とする。両親媒性
成分が乳濁液の分散相に拡散するのを防ぐために上記分
散相は適切な割合（パーセンテージ）の同じ両親媒性ポ
リマーを含むことができる。その上、起こり得る活性物
質の分散相への分配を減らすために、この相のｐＨ又は
イオン強度を変えるか、又は溶媒混合物を用いてもよい
。乳濁液の分散相をさらに活性物質で飽和してもよい。 乳化のために必要な振とうは、完全に乳化した生成物を
得るのに適した時間、及び速度で行われる。溶媒は、少
しでも存在しているならば、蒸発によって除去される。 粒子懸濁液を遠心分離及び／又は濾過し、任意に洗い、
それから得られた生成物を真空中でマイクロウェーブに
よって乾燥し、又は凍結乾燥する。こうして得られた粒
子の大きさは０．１　−１５０　μｍ　の範囲である。 　乳化のために用いる器具は、必要な回転速度が得られ
るローター−ステーター型乳化機、又は系に乳濁液生成
を促進するのに必要なエネルギーを供給することのでき
るその他の型の乳化機である。
【０００６】本発明の目的である組成物によって構成さ
れる粒子を作るために用いられるもう一つの方法は、生
体内分解性ポリマー又はゼリー化／生体粘着性多糖、両
親媒性ポリマー、界面特性変更剤及び活性物質から成る
素材の押し出しに基づく。押し出し可能の素材はポリマ
ー及び界面特性変更剤を両親媒性ポリマー又は適当量の
溶媒に溶解することによって得られる。これらの材料は
あらかじめ混合し、あらかじめ加熱された押し出し機に
供給されるか、又は押し出し前にそれだけで又は一緒に
加熱され、又は押し出し中に発生する熱によってなお加
熱されてもよい。最適温度は使用ポリマーによって、ま
た溶媒量（もし存在するならば）によって変化する。組
成物は押し出されそれから冷やされる。押し出された生
成物は粒子、ビーズ、又はペレットの形で得られ、それ
らはその後所望の大きさに微小化される。本発明の目的
である粒状組成物の製造に用いられるもう一つの方法は
、ポリマー、界面変更剤、活性物質及び溶媒から成る混
合物を典型的方法による温気流中で噴霧乾燥することを
含む。熱に不安定な活性物質の場合にはその他の選択と
して、混合物を冷気流に噴霧し（噴霧固化）、粒子中に
含まれる溶媒を固化させる。その溶媒をその後凍結乾燥
によって除去できる。本発明による粒子は、ポリペプチ
ドを含めた合成及び天然の種々の活性物質を多量に含ん
でもよい。下記の非制限的リストは、本発明の組成物に
用いられるいくつかの薬物学的活性物質群を示す：中枢
神経系活性薬、心臓血管薬、血圧降下剤、利尿剤、消炎
剤、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張剤、鎮咳剤
、去痰剤、抗生物質、化学療法剤、抗ウィルス剤、ホル
モン、抗癌剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、蛋白質、ポリ
ペプチド、ワクチンなど。特に好適な活性物質は：ニフ
ェジピン、ジルチアゼム、ジアセレイン、ベラパミル、
カプトプリル、酢酸マゲストロール、テマゼパン、ニセ
ルゴリン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセ
ン、ジクロフェナック、ブロキサテロール及びその塩酸
塩、サルブタモール、イソプロテレノール、アルブテロ
ール、テルブタリン、テオフィリン、ベクロメタゾン、
デサメサゾンである。ポリペプチド型の特に好適な活性
物質は：バソプレシン、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、ルリ
ベリン又は黄体形成ホルモン放出因子（ＬＨＩＨ）、Ｌ
ＨＩＨ類似体、（Ｄｅｓ−Ｇｌｙ，Ｄ−Ｔｒｐ６　、Ｐ
ｒｏ９　−エチルアミド）−ＬＨＩＨ同族体、ソマトス
タチン、ソマトトロピン、インターフェロン、カルシト
シン、エンセファリン、エンドルフィン、アンギオテン
シン、ヘパリン及び誘導体、合成同族体及び／又はムテ
イン又はその活性断片。本発明による粒状組成物の製造
に用いる溶媒は、薬物製造のために典型的なもの、例え
ば水、異なるｐＨ値をもった水溶液、メタノール、エタ
ノール、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル
、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケ
トンなどである。生体内分解性ポリマーとしては：ポリ
酢酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマー、ポ
リカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物
、キチン、キトサン、イアルロン酸、コラーゲン及びそ
れらのコポリマーなどがある。適した両親媒性ポリマー
には：ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン
、ポリビニルアルコールなどがある。適したゼリー化及
び／又は粘着性多糖ポリマーとしては：スクレログルカ
ン、キサンタン、キチン、キトサン、セルロース及び誘
導体、アルギネート、イアルロン酸などがある。 粒子の界面特性を変形できる作用物質としては：表面活
性剤及びその混合物、例えばソルビタンエステル、ポリ
ソルベート、レシチン及びその他の燐脂質、ステアリン
酸、ステアレート及びその誘導体などがある。生体内分
解性ポリマー及び／又は多糖ポリマーに対する両親媒性
ポリマーのパーセンテージは０．１　ないし９９．９％
の間で、１重量％と９０重量％との間にあるのがより好
適である。 粒子の界面特性を変更する作用物質のパーセンテージは
、ポリマーに対して０．１　％と９９．９％の間で、０
．１　重量％と５０重量％の間がより好適である。組成
物中の活性物質のパーセンテージは０．０１％ないし９
９．９％の間で、１重量％と５０重量％との間がより好
適である。発明の組成物の特徴は種々の方法によって評
価される、例えば：−浸透性の測定； −接触角　　固体／液体　　を推定することによる表面
特性の測定； −熱特性（ガラス転移温度）及び融合温度及びエンテロ
ピーを測定するためのスキャンジオン（ｓｃａｎｓｉｏ
ｎ）示差比色分析； −粒子寸法分布の測定のための水銀細孔測定。
【０００７】本発明による粒状組成物は、公知の方法で
得られたものと比較して、重要な長所を一つ又は組み合
わせて示す： −加水分解剤を加えない、そこでポリマーはその分子量
を維持する； −活性物質の安定性に影響を与えるかも知れない化学物
質が含まれない。 −分の化学的性質は変更されない； −両親媒性ポリマーが生体内分解性ポリマー及び／又は
多糖ポリマーの安定剤として用いられる；−両親媒性ポ
リマー及び界面特性変更剤が活性物質の溶解度の調節剤
として用いられる。
【０００８】得られた生成物はさらに次のような所望の
特徴を示す： −使用する両親媒性ポリマーのパーセンテージ及び分子
量によって、生体内分解性−又は多糖ポリマーのガラス
転移温度は低下し、したがって上記ポリマーの浸透性は
変わる（低下又は上昇）； −浸透性の変更により活性物質の放出速度及びポリマー
の分解速度両方共調節される； −両親媒性ポリマーが適切なパーセンテージで存在する
ときは、異なる特徴をもった二相が同時に存在する；−
粒子の表面エネルギーが減少し、その結果生体適合性が
改善される。 −生体分解性ー又は多糖ポリマー、両親媒性ポリマー及
び界面特性変更剤の間を適切な比率にすることによって
、所望の放出速度をもち、活性物質の化学物理的特徴に
関して最良の組成物が得られる。
【０００９】本発明の粒状組成物は以下に示す種々の医
薬処方に用いられる：注射用懸濁液、吸入懸濁液又は粉
末、直腸投与組成物、皮下移植物又は経口組成物。上記
組成物はいかなる場合でも、医薬領域では一般的な適し
た賦形薬に懸濁されるか又はそれと混合される。本発明
による組成物の製造の実施例（実施例１〜２０）及び公
知の方法による処方の比較実施例（実施例Ａ〜Ｔ）を制
限的目的でなく、説明のために以下に報告する。得られ
た生成物の特徴を実施例の最後に論ずる。
【００１０】
【実施例】実施例１ ＣＨＣｌ３　中、３０℃で０．７４ｄｌ／ｇ（デシリッ
トル／グラム）のｉ．　ｖ．　（対数粘度）を示すコポ
リ（ラクトーグリコール）酸（ＰＬＧ７５：２５）１．
５　ｇ　を、ＰＬＧポリマーのそれぞれ１０％及び０．
５　％に相当する量の両親媒性ポリマー（ＰＥＧ４００
　）及び界面特性変更剤（Ｔｗｅｅｎ　８０）を含む塩
化メチレン３０ｍｌに溶解する。その溶液を０．１　％
Ｔｗｅｅｎ　８０を含む蒸留水１２００ｍｌ中で乳化さ
せる。　溶媒が蒸発し終わるまで撹拌し続け、こうして
得られた粒子を濾過し、蒸留水で洗い、真空乾燥する。 得られた生成物の粒度は１ないし１０μｍ　の範囲であ
る。
【００１１】実施例２ Ｔｗｅｅｎ　８０の使用量がＰＬＧポリマーの１％であ
ることを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１２】実施例３ Ｔｗｅｅｎ　８０の使用量がＰＬＧポリマーの１．５　
％であることを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１３】実施例４ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧポリマーの２％である
ことを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１４】実施例５ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧポリマーの５％である
ことを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１５】実施例６ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧポリマーの２０％であ
ることを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１６】実施例７ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧポリマーの３０％であ
ることを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１７】実施例８ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧポリマーの４０％であ
ることを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１８】実施例９ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧポリマーの５０％であ
ることを除き、実施例１の方法を繰り返す。
【００１９】実施例　１０ コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ　７５／２５
、　ＣＨＣｌ３　中、３０℃のｉ．ｖ．０．７４　ｄｌ
／ｇ　）１．５ｇ　を、　ＰＬＧポリマーのそれぞれ１
０％及び１％に相当する量のポリエチレングリコール２
０．０００及びレシチンを含む塩化メチレン３０ｍｌに
溶解する。ブロキサテロール塩基（１５０　ｍｇ）をそ
の溶液に溶解し、　その混合物を、　５％キトサン水溶
液１２００ｍｌに乳濁させる。　塩化メチレンが完全に
蒸発するまで撹拌を続ける。こうして得られた、ブロキ
サテロール塩基を含む粒子を遠心分離し、真空中で温度
４０℃で乾燥する。得られた生成物の粒度は０．５　な
いし３μｍの範囲である。
【００２０】実施例　１１ ０．１　％タウロキシコール酸ナトリウムと２０％酢酸
マゲストロール（総ポリマー量に対する重量パーセント
）とを含む塩化メチレン２０ｍｌに、　ポリＤ，　Ｌ−
　乳酸（ＰＬＡ）５００　ｍｇ及びポリエチレングリコ
ール４０００　５００　ｍｇを溶解する。　この溶液を
０．１％タウロキシコール酸ナトリウム水溶液８００　
ｍｌに乳化させる。　乳濁液が完全に生成するまで撹拌
を続け、溶媒が完全に除去されるまで真空中で溶媒を蒸
発する。こうして得られた粒子を遠心分離し、濾過し、
真空乾燥する。生成物の粒度は４０ないし１２５　μｍ
　の範囲である。
【００２１】実施例　１２ ５％ポリエチレングリコール２０００及び０．１　％Ｔ
ｗｅｅｎ　８０（ＰＬＧポリマー量に対する重量パーセ
ント）を含む塩化メチレン／エタノール混合物　（８／
　２　　ｖ／ｖ）１２ｍｌに、　コポリ（ラクト−グリ
コール）酸（ＰＬＧ７５／２５　）６００　ｍｇを溶解
する。この溶液にニセルゴリン（２４０　ｍｇ）を溶解
し、　その混合物を０．１　％　Ｔｗｅｅｎ　８０　水
溶液４００　ｍｌ中に乳化させる。溶媒が完全に蒸発す
るまで撹拌を続け、　こうして得た粒子を遠心分離し、
濾過し、真空乾燥する。 得られた生成物の粒度は１０ないし３０μｍ　の範囲で
ある。
【００２２】実施例　１３ ３．５　％ポリエチレングリコール４０００　及び１．
５　％Ｔｗｅｅｎ　６０を含む塩化メチレン３０ｍｌに
ポリＤ，　Ｌ乳酸（ＰＬＡ）１．５　ｇ　を溶解する。 必要最小量の純酢酸に溶かした（Ｄｅｓ−Ｇｌｙ−Ｄ−
Ｔｒｐ６　、　　Ｐｒｏ９　−エチレンジアミン）ーＬ
Ｈ−ＲＨ同族体５０ｍｇを、　溶液に加える。　この溶
液を、３．５　％ポリエチレングリコール　４０００　
および１．５　％　Ｔｗｅｅｎ　６０　を含む蒸留水１
２００ｍｌに乳化させる。乳濁液が生成するまで撹拌し
、　溶媒が完全に除去されるまで溶媒を蒸発させる。　
こうして得られた粒子を遠心分離し、　真空乾燥する。 　得られた生成物の粒度は２０ないし４５μｍ　の範囲
である。
【００２３】実施例　１４ ポリエチレングリコール６００　１８ｍｇを含む塩化メ
チレン２４ｍｌに、　コポリ（ラクト−グリコール）酸
（ＰＬＧ７５／２５　）２００　ｍｇ及びステアリン酸
１ｇ　を溶解する。この溶液にアドリアマイシン（６１
ｍｇ）を溶かし、　生成した溶液を０．７５％キトサン
水溶液７５０　ｍｌに乳化させる。　溶媒が完全に蒸発
するまで撹拌を続け、こうして得られた粒子懸濁液を遠
心分離し、マイクロウェーヴオーブンで乾燥する。得ら
れた粒子の大きさは１０ないし４０μｍ　の範囲である
。
【００２４】実施例　１５ ＰＬＧポリマーに対して２．５　％の　Ｔｗｅｅｎ　８
０　を含むポリエチレングリコール　２００　　２００
０　ｍｌに、　コポリ（　ラクト−グリコール）酸（Ｐ
ＬＧ７５／２５　；　３０　℃、ＣＨＣｌ３　中ｉ．　
ｖ．　０．５２ｄｌ／ｇ）　５０ｇ　を溶解する。必要
最小量の純酢酸に溶かしたサーモン　カルシトニン（ｓ
ＣＴ）（１２５０　ｇ）を溶液に加える。　こうして得
た溶液を、　ｐＨをｓＣＴの等電点に調節した２．５　
％　Ｔｗｅｅｎ　８０　蒸留水溶液４０リットルに乳化
させる。乳濁液が生成するまで撹拌を続ける、それから
反応器を真空にし、その粒子懸濁液を１μｍメッシュ回
転バスケットによって連続的に遠心分離する。こうして
得た粒子の大きさは５０ないし８０μｍ　の範囲である
。
【００２５】実施例　１６ ステアリン酸５．２　ｍｇおよびソマトスタチン４４．
５ｍｇを含むヘキサフルオロアセトンー６水加物１０ｍ
ｌに、　イアルロン酸１５０ｍｇ及びポリエチレングリ
コール　６０００　２２．５　ｍｇ　を溶解する。　こ
の溶液を、　０．１　％三二（ｓｅｓｑｕｉ）オレイン
酸ソルビタンを含む液体パラフィン３００ｇに乳化させ
る。　乳濁液が生成するまで撹拌する；その後真空にし
、反応器の温度を高めて溶媒の蒸発を促進する。こうし
て得られた粒子を遠心分離し、濾過し、ｎ−ヘキサンで
洗って乳濁液の乳化相の残留物を除去する。粒度は２０
ないし７０μｍ　である。
【００２６】実施例　１７ ポリエチレングリコール　６０００　　５００　ｇと、
コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ　７５／２５
）　１００ｇとステアリン酸３０　ｇとを、ブロキサテ
ロール塩酸６３０ｇと混合する。　混合物を蝸牛（アル
キメデス　　スクリュウ）押し出し機に供給し、同じ押
し出し機内で溶かし、毛細管ドロープレートを通過せし
める。溶融素材が外観的にも温度も均質になるまで、溶
融生成物は押し出し機にリサイクルされる。その後引き
出された素材を回転羽根装置できめの粗いビーズに変形
し、こうして得られたビーズをその後空気ミルで微粒子
にする。得られた生成物の大きさは３ないし１０μｍ　
の範囲である。
【００２７】実施例　１８ コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ　５０／５０
）　２５０　ｇ　、　ポリエチレングリコール２０．０
００　２５０ｇ及びレシチン１５　ｇを、　レボノルゲ
ストレル７７　ｇと混合する。混合物を蝸牛（アルキメ
デス　　スクリュウ）押し出し機に供給し、同じ押し出
し機内で溶かし、適切なメッシュの毛細管ドロープレー
トを通過せしめる。溶融素材が外観的にも温度も均質に
なるまで、溶融生成物は押し出し機にリサイクルされる
。その後引き出された素材を回転羽根装置できめの粗い
ビーズに変形し、こうして得られたビーズをその後空気
ミルで微粒子にする。得られた生成物の大きさは２０な
いし５０μｍ　の範囲である。
【００２８】実施例　１９ ３．５　％ポリエチレングリコール４０００　及び１．
５　％Ｔｗｅｅｎ　６０（ＰＬＧポリマー量に対する重
量パーセント）を含む塩化メチレン／エタノール混液７
／３　ｖ／ｖ　にポリ乳酸（ＰＬＡ）２．５　ｇを溶解
する。ＬＨ−ＲＨ同族体（８３．５ｍｇ）をこの溶液に
溶解し、　それを噴霧乾燥で乾燥する。　得られた粒子
の大きさは２０ないし５０μｍ　の範囲である。
【００２９】実施例　２０ レシチン６８ｍｇ及びソマトトロピン３５０　ｍｇを含
む水／エタノール８／２混液に、キトサン　グルタメー
ト２ｇ　及びＰＥＧ　６０００　３５０ｍｇ　を溶解す
る。　その後溶液を、　水／　エタノール混液の固化温
度より低い温度で室内に噴霧する。　こうして得られた
粉末を凍結乾燥する。　得られた粒子の大きさは３０な
いし７０μｍ　の範囲である。
【００３０】実施例Ａ コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ　７５／２５
、　ＣＨＣｌ３　中、３０℃のｉ．ｖ．　：０．７４　
ｄｌ／ｇ　）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解する。　そ
の溶液を、０．１　％界面特性変更剤（Ｔｗｅｅｎ　８
０）を含む蒸留水１２００ｍｌ中に乳化させる。　溶媒
が完全に蒸発するまで撹拌を行い、　こうして得られた
粒子を濾過し、　蒸留水で洗い、　真空乾燥する。　得
られた生成物の大きさは２ないし２０μｍ　の間である
。
【００３１】実施例Ｂ ＰＬＧに対して２％の量のポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ４００　）を含む塩化メチレン３０ｍｌに、　コポ
リ（　ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ７５／２５　；
ＣＨＣｌ３中、　３０℃のｉ．　ｖ．：０．７４ｄｌ／
ｇ）　１．５　ｇ　を溶解する。　上記溶液を、　０．
１　％Ｔｗｅｅｎ　８０　を含む蒸留水１２００ｍｌ中
に乳化する。溶媒が完全に蒸発するまで撹拌し、こうし
て得られた粒子を濾過し、蒸留水で洗い、真空乾燥する
。得られた生成物の粒度は１ないし１０μｍ　である。
【００３２】実施例Ｃ ＰＥＧ４００　の使用量がＰＬＧに対して５％であるこ
とを除いて、実施例Ｂの方法を繰り返す。
【００３３】実施例Ｄ ＰＥＧの使用量がＰＬＧに対して１０％であることを除
いて、実施例Ｂの方法を繰り返す。
【００３４】実施例Ｅ ＰＥＧの使用量がＰＬＧに対して２０％であることを除
いて、実施例Ｂの方法を繰り返す。
【００３５】実施例Ｆ ＰＥＧの使用量がＰＬＧに対して３０％であることを除
いて、実施例Ｂの方法を繰り返す。
【００３６】実施例Ｇ ＰＥＧの使用量がＰＬＧに対して４０％であることを除
いて、実施例Ｂの方法を繰り返す。
【００３７】実施例Ｈ ＰＥＧの使用量がＰＬＧに対して５０％であることを除
いて、実施例Ｂの方法を繰り返す。
【００３８】実施例Ｉ ポリマーに対して０．５　％に相当する量のＴｗｅｅｎ
　８０を含む塩化メチレン３０ｍｌに、コポリ（　ラク
ト−グリコール）　酸（　ＰＬＧ７５／２５、ＣＨＣｌ
３　中、３０　℃のｉ．ｖ．：０．７４ｄｌ／ｇ）　１
．５　ｇを溶解する。　上記溶液を、　０．１　％Ｔｗ
ｅｅｎ　８０　を含む蒸留水１２００ｍｌ中に乳化する
。溶媒が完全に蒸発するまで撹拌し、こうして得られた
粒子を濾過し、蒸留水で洗い、真空乾燥する。得られた
生成物の粒度は１ないし１０μｍの範囲である。
【００３９】実施例Ｌ Ｔｗｅｅｎ　８０の使用量がポリマーに対して１％であ
ることを除いて、実施例Ｉの方法を繰り返す。
【００４０】実施例Ｍ Ｔｗｅｅｎ　８０の使用量がポリマーに対して１．５％
であることを除いて、実施例Ｉの方法を繰り返す。
【００４１】実施例Ｎ Ｔｗｅｅｎ　８０の使用量がポリマーに対して２．０　
％であることを除いて、実施例Ｉの方法を繰り返す。
【００４２】実施例Ｐ ポリエチレングリコール２０．０００　　１０　ｇ及び
Ｔｗｅｅｎ　８０　　５０ｍｇを、　水／エタノール５
０／５０　ｖ／ｖ　混液１０ｍｌに溶解する。　上記溶
液を噴霧乾燥によって乾燥する。　得られた粒子の大き
さは５ないし１０μｍ　の範囲である。
【００４３】実施例Ｑ ブロキサテロール塩基１５０　ｍｇを含む塩化メチレン
３０ｍｌに、コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ
７５／２５　）を溶解する。上記溶液を、　０．１　％
界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ　８０　）を含む蒸留水１２０
０ｍｌ中に乳化する。溶媒が完全に蒸発するまで撹拌し
、こうして得られた粒子を濾過し、蒸留水で洗い、真空
乾燥する。得られた生成物の粒度は３ないし１０μｍ　
の範囲である。
【００４４】実施例Ｒ コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ７５／２５　
）６００　ｍｇを、　ニセルゴリン２４０　ｍｇを含む
塩化メチレン／エタノール　８／２　ｖ／ｖ混液１２ｍ
ｌに溶解する。　上記溶液を、　０．１　％界面活性剤
（Ｔｗｅｅｎ　８０　）を含む水溶液　４００ｍｌ中に
乳化する。溶媒が完全に蒸発するまで撹拌し、こうして
得られた微小粒子を濾過し、蒸留水で洗い、真空乾燥す
る。 得られた生成物の粒度は１０ないし５０μｍ　の範囲で
ある。
【００４５】実施例Ｓ アドリアマイシン５０ｍｇを含む塩化メチレン／　エタ
ノール　７／３　混液２０ｍｌに、　コポリ　（ラクト
−グリコール）　酸（ＰＬＧ　７５／２５）１ｇを溶解
する。上記溶液を、１　％Ｔｗｅｅｎ　８０　水溶液６
００　ｍｌ中に乳化する。溶媒が完全に蒸発するまで撹
拌し、こうして得られた微小球懸濁液を遠心分離し、マ
イクロウェーヴオーヴン中で乾燥する。得られた微小球
の大きさは１０ないし４０μｍの範囲である。
【００４６】実施例Ｔ コポリ（ラクト−グリコール）酸（ＰＬＧ　７５／２５
）１ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解する。　最小量の
純酢酸に溶かしたサーモン　カルシトニン（ｓＣＴ）（
２５ｍｇ）をこの溶液に加える。　こうして得られた溶
液を、ｓＣＴの等電点に調節したｐＨをもつ　２．０％
Ｔｗｅｅｎ　８０蒸留水溶液６００　ｍｌ中に乳化させ
る。　乳濁液が生成するまで撹拌し、それを真空にし、
溶媒が完全に蒸発するまで撹拌し続ける。 こうして得られた微小球懸濁液を遠心分離し、真空乾燥
する。微小球の大きさは３０ないし５０μｍ　である。
【００４７】［特性決定試験］以下に、本発明によって
製造された組成物の特性決定試験の説明及び結果を報告
する。公知の方法によって製造された同族体組成物との
比較試験についても報告する。
【００４８】表面エネルギー特徴 本発明により製造される組成物の特徴は、生体適合性の
改良をもたらす表面エネルギーの変化である。表面エネ
ルギーの変化は下記の式により、湿潤性と相関する：γ
ｓｖ　　＝　γｓｌ　　＋　　γｌｖ　　ｃｏｓ（ν）
式中、　　γｓｖ　　＝　　表面エネルギー　　固体／
蒸気γｓｌ　　＝　　表面エネルギー　　固体／液体γ
ｌｖ　　＝　　表面エネルギー　　液体／蒸気ν　　　
＝　　接触角　　液体／固体。 どんな材料の場合でも、γＳＶ　　は下記の式により、
　極性成分と分散成分とに分かれる： γｓ　（ｔｏｔ）　　　＝　　γｓ　（ｐ）　　＋　　
γｓ（ｄ）上記成分は、接触角の実験的測定値から計算
され、その後それらは、生体適合性に関連する表面エネ
ルギーの決定のための等式に含まれる： 本発明の場合、液体で考えられる数値は、水（これは生
体内で材料が接触する生理学的液体に相当する）に関す
るものである。表面エネルギーの変化、したがって生体
適合性の変化は、材料の極性に相関する；それは下記の
式によってパーセントで表される： 方法は、　材料の表面と、極性及び／又は無極性液体と
の間の接触角（ｔｅｔａ）の測定を含む；上記測定は、
上記液体を蒸発するためのコンパートメントを配設した
ロレンツェン（Ｌｏｒｅｎｔｚｅｎ　）及びウェッター
（Ｗｅｔｔｅｒ）装置で行われる。　生体内分解性ポリ
マーと種々のパーセンテージの両親媒性ポリマーとを含
むいくつかの組成物に関するデータが実施例ごとに表１
に報告される。表２及び表３には、界面特性変更剤の存
在のもとでの同じ生体内分解性ポリマーに関するデータ
及びそのようなポリマーと種々のパーセンテージの両親
媒性ポリマーと界面変更剤とを含む組成物に関するデー
タが報告される。両親媒性ポリマーのパーセンテージが
増加するにつれて、固体と生理学的液体との相互作用の
表面エネルギーは減少し（表１、５欄（Ｃｏｌ．５））
、　その結果材料の生体適合性は改善されることがわか
る。その上、極性の増加（表１、６欄）は生体適合性の
改善のもう一つの指標である。表２の５及び６欄からは
、異なるパーセンテージの界面特性変更剤で得られたも
のであるとはいえ、　前の表で認められたと同じ傾向が
うかがえる。表３からは、本発明の目的である粒子材料
の、　両親媒性ポリマー／界面特性変更剤　の関係が、
どの程度共力作用をもたらすかが明らかになる；これは
表面エネルギー及び極性のデータから明確に誘導される
（５及び６欄）。
【００４９】熱特性 表４には、スキャンジオン示差式比色計パーキンエルマ
ーＴＡＳ７型を用いて測定した、本発明により製造され
た粒状組成物に関する熱分析的データが報告される。本
発明の生成物の特徴の一つは、両親媒性ポリマーのパー
センテージを変えることによって、複合均質材料か、　
異なる特徴をもったいくつかの相をもつ材料かのどちら
かが得られるということである。第一の場合では、ガラ
ス転移温度（Ｔｇ）の低下、及びそれに付随する材料の
浸透性の減少（浸透性は両親媒性ポリマーのパーセンテ
ージ及び分子量によって増加したり減少したりする）が
熱的分析によって証明される（３欄、２ないし２０％）
。第二の場合には、二つの明らかに異なる転移事象が認
められる；一つは重合成分のＴｇに関するものであり、
一つは両親媒性ポリマーの融合温度（Ｆｔ）　に関する
ものである（３及び４欄、３０％から）。これは、活性
物質が重合材料の一つに対してより大きい相容性をもつ
場合に、特に有用である。５欄には両親媒性ポリマーの
溶融エントロピー値を報告する。ＰＥＧパーセンテージ
の増加ににつれておこるデルタＨ値の増加は、相分離現
象をひき起こすＰＥＧ量の指標である。粒子の浸透性を
調節することにより、活性物質の放出を調節し、したが
ってその活性を調節することができる。
【００５０】活性物質放出試験 本発明による組成物からの活性物質の放出速度に関する
試験結果を、先行技術の組成物と比較して表５〜８に報
告する。
【００５１】表１−生体内分解性ポリマー及び種々のパ
ーセントの両親媒性ポリマーを含むいくつかの組成物に
関するデータ。
【００５２】
【表１】 ％ＰＥＧ＝生体内分解性ポリマーに対する両親媒性ポリ
マーのパーセンテージ。 “γ”は　ｄｙｎｅ／ｃｍで表される。 表２−生体内分解性ポリマー及び界面特性変更剤を含む
いくつかの組成物に関するデータ。
【００５３】
【表２】 “γ”は　ｄｙｎｅ／ｃｍで表される。 ％Ｔ−８０＝ポリマーに対する、界面特性変更剤のパー
センテージ。 表３−生体内分解性ポリマーと種々のパーセントの両親
媒性ポリマーと界面特性変更剤を含むいくつかの組成物
に関するデータ。
【００５４】
【表３】 ＰＥＧ及びＴ−８０の％は、生体内分解性ポリマーに対
するものである。
【００５５】表４−本発明によって製造されたいくつか
の生成物の熱特性。
【００５６】
【表４】 ％ＰＥＧはＰＬＧに対するものである。 ＦｔはＰＥＧの融合温度である。 各試料は　０．５％Ｔ−８０　も含む。 表５−１０％ブロキサテロール塩基を含む組成物からの
放出速度。
【００５７】放出パーセンテージ
【００５８】
【表５】 １＝ブロキサテロール塩基　　Ｔ．Ｑ．２＝実施例１０
により製造された微小球３＝実施例Ｑにより製造された
微小球 表６−４０％ニセルゴリンを含む組成物からの放出速度
放出パーセンテージ
【００５９】
【表６】 １＝ニセルゴリンＴ．Ｑ． ２＝実施例１２により製造された微小球３＝実施例Ｒに
より製造された微小球 表７−５％アドリアマイシンを含む組成物からの放出速
度 放出パーセンテージ
【００６０】
【表７】 １＝実施例１４により製造された微小球２＝実施例Ｓに
より製造された微小球 表８ー２．５　％サーモン　　カルシトニンを含む組成
物からの放出速度 放出パーセンテージ
【００６１】
【表８】 １＝実施例１５により製造された微小球２＝実施例Ｔに
より製造された微小球

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　活性物質の調節的放出に適した直径　
    ０．１ないし１５０μｍ　の粒状医薬組成物であって、
    　生体内分解性ポリマー及び／又は多糖ゼリー化及び／
    　又は生体粘着性ポリマー、　両親媒性ポリマー、　界
    面特性変更剤及び活性物質を含んで成ることを特徴とす
    る組成物。
  2. 【請求項２】　　上記生体内分解性ポリマーがポリ乳酸
    、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマー、ポリヒド
    ロキシブチル酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエス
    テル、ポリ酸無水物、キチン、キトサン、イアルロン酸
    、コラーゲン及びそれらのコポリマーから成る群から選
    択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】　　上記多糖ポリマーが、スクレログルカ
    ン、キサンタン、キチン及びキトサン、セルロース及び
    その誘導体、アルギネートから成る群から選択されるこ
    とを特徴とする請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】　　上記両親媒性ポリマーがポリエチレン
    グリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
    ールから成る群から選択されることを特徴とする請求項
    １記載の組成物。
  5. 【請求項５】　　上記界面特性変更剤がソルビタンエス
    テル、ポリソルベート、レシチン、ステアリン酸及びス
    テアレートから成る群から選択されることを特徴とする
    請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】　　上記活性物質が、中枢神経系活性薬、
    心臓血管薬、血圧降下剤、利尿剤、消炎剤、鎮痛剤、解
    熱剤、抗喘息薬、気管支拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、抗生
    物質、化学療法剤、抗ウィルス剤、ホルモン、抗癌剤、
    免疫抑制剤、免疫刺激剤、蛋白質、ポリペプチド、ワク
    チンから成る群から選択される作用物質であることを特
    徴とする請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】　　上記活性物質がカルシトニンであるこ
    とを特徴とする請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】　　上記活性物質がＬＨ−ＲＨ同族体群か
    ら選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】　　上記活性物質が（Ｄｅｓ−Ｇｌｙ，Ｄ
    −Ｔｒｐ６　、Ｐｒｏ９−エチルアミド）ＬＨ−ＲＨ同
    族体であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  10. 【請求項１０】　　上記活性物質がソマトスタチンであ
    ることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】　　上記活性物質がソマトトロピンであ
    ることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】　　上記活性物質がブロキサテロール及
    びその塩酸塩であることを特徴とする請求項１記載の組
    成物。
  13. 【請求項１３】　　上記活性物質がニセルゴリンである
    ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
  14. 【請求項１４】　　上記活性物質が酢酸メゲステロール
    であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  15. 【請求項１５】　　上記活性物質がアドリアマイシンで
    あることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  16. 【請求項１６】　　上記活性物質がレボノルゲストレル
    であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  17. 【請求項１７】　　生体内分解性ポリマーに対する、又
    は多糖ポリマーに対する両親媒性ポリマーのパーセンテ
    ージが０．１　ないし９９．９重量％であることを特徴
    とする請求項１記載の組成物。
  18. 【請求項１８】　　生体内分解性ポリマーに対する、又
    は多糖ポリマーに対する両親媒性ポリマーのパーセンテ
    ージが１ないし９９重量％であることを特徴とする請求
    項１記載の組成物。
  19. 【請求項１９】　　界面特性変更剤のパーセンテージが
    ポリマーに対して０．１ないし９９．９重量％含まれる
    ことを特徴とする請求項１記載の組成物。
  20. 【請求項２０】　　界面特性変更剤のパーセンテージが
    ポリマーに対して０．１ないし５０重量％含まれること
    を特徴とする請求項１記載の組成物。
  21. 【請求項２１】　　組成物中の活性物質のパーセンテー
    ジが０．０１ないし９９．９重量％含まれることを特徴
    とする請求項１記載の組成物。
  22. 【請求項２２】　　組成物中の活性物質のパーセンテー
    ジが１ないし５０重量％であることを特徴とする請求項
    １記載の組成物。
  23. 【請求項２３】　　生体内分解性ポリマー及び／　又は
    多糖ゼリー化及び／又は生体粘着性ポリマー、　両親媒
    性ポリマー、　界面特性変更剤及び活性物質から成る、
    活性物質の調節的放出に適した粒状医薬組成物の製法で
    あって、ａ）重合化合物と界面特性変更剤とが溶媒の存
    在下又は不在下で同時に可溶化され； ｂ）活性物質が重合化合物混合物に溶解又は分散され；
    ｃ）得られた混合物を、乳化又は押し出し又は噴霧乾燥
    又は噴霧固化法によって０．１　ないし１５０　μｍの
    直径をもつ粒子の形にし； ｄ）上記粒子を任意に洗い、典型的方法によって乾燥す
    る ことを特徴とする製法。
  24. 【請求項２４】　　乳化法において、乳濁液の外側相が
    、分配を最小にするような量の両親媒性ポリマー及び／
    又は活性物質を含むことを特徴とする請求項２３記載の
    製法。
  25. 【請求項２５】　　押し出し法において、重合化合物、
    界面特性変更剤、活性物質及び両親媒性ポリマーから成
    る混合物が、加熱押し出し機によって押し出され、押し
    出された材料が顆粒化又は微粒子化されることを特徴と
    する請求項２３記載の製法。
  26. 【請求項２６】　　噴霧乾燥法において、　重合化合物
    、両親媒性ポリマー、界面特性変更剤、活性物質及び溶
    媒又は溶媒混合物から成る混合物が溶媒の気化温度より
    高い温度で噴霧され、それによって粒状組成物が得られ
    ることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  27. 【請求項２７】　　噴霧固化法において、重合化合物、
    界面特性変更剤、活性物質及び溶媒から成る混合物を使
    用溶媒の固化温度より低い温度で噴霧し、生成した粉末
    を凍結乾燥することを特徴とする請求項２３記載の製法
    。
  28. 【請求項２８】　　上記生体内分解性ポリマーがポリ乳
    酸、ポリグリコール酸及びそれらのコポリマー、ポリヒ
    ドロキシブチル酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエ
    ステル、ポリ酸無水物、キチン、キトサン、イアルロン
    酸、コラーゲン及びそれらのコポリマーから成る群から
    選択されることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  29. 【請求項２９】　　上記多糖ポリマーが、スクレログル
    カン、キサンタン、キチン及びキトサン、セルロース及
    びその誘導体、アルギネートから成る群から選択される
    ことを特徴とする請求項２３記載の製法。
  30. 【請求項３０】　　上記両親媒性ポリマーがポリエチレ
    ングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
    コールから成る群から選択されることを特徴とする請求
    項２３記載の製法。
  31. 【請求項３１】　　上記界面特性変更剤がソルビタンエ
    ステル、ポリソルベート、レシチン、ステアリン酸及び
    ステアレートから成る群から選択されることを特徴とす
    る請求項２３記載の製法。
  32. 【請求項３２】　　上記活性物質が、中枢神経系活性薬
    、心臓血管薬、血圧降下剤、利尿剤、消炎剤、鎮痛剤、
    解熱剤、抗喘息薬、気管支拡張剤、鎮咳剤、去痰剤、抗
    生物質、化学療法剤、抗ウィルス剤、ホルモン、抗癌剤
    、免疫抑制剤、免疫刺激剤、蛋白質、ポリペプチド、ワ
    クチンから成る群から選択されることを特徴とする請求
    項２３記載の製法。
  33. 【請求項３３】　　上記活性物質がカルシトニンである
    ことを特徴とする請求項２３記載の製法。
  34. 【請求項３４】　　上記活性物質がＬＨ−ＲＨ同族体群
    から選択されることを特徴とする請求項２３記載の製法
    。
  35. 【請求項３５】　　上記活性物質が（Ｄｅｓ−Ｇｌｙ，
    Ｄ−Ｔｒｐ６　、Ｐｒｏ９　−エチルアミド）ＬＨ−Ｒ
    Ｈ同族体であることを特徴とする請求項２３記載の製法
    。
  36. 【請求項３６】　　上記活性物質がソマトスタチンであ
    ることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  37. 【請求項３７】　　上記活性物質がソマトトロピンであ
    ることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  38. 【請求項３８】　　上記活性物質がブロキサテロール及
    びその塩酸塩であることを特徴とする請求項２３記載の
    製法。
  39. 【請求項３９】　　上記活性物質がニセルゴリンである
    ことを特徴とする請求項２３記載の製法。
  40. 【請求項４０】　　上記活性物質が酢酸ミゲステロール
    であることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  41. 【請求項４１】　　上記活性物質がレボノルゲストレル
    であることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  42. 【請求項４２】　　上記活性物質がアドリアマイシンで
    あることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  43. 【請求項４３】　　生体内分解性ポリマーに対する、又
    は多糖ポリマーに対する両親媒性ポリマーのパーセンテ
    ージが０．１　重量％ないし９９．９重量％であること
    を特徴とする請求項２３記載の製法。
  44. 【請求項４４】　　界面特性変更剤のパーセンテージが
    ポリマーに対して０．１ないし　９９．９　重量％であ
    ることを特徴とする請求項２３記載の製法。
  45. 【請求項４５】　　界面特性変更剤のパーセンテージが
    ０．１　ないし５０重量％であることを特徴とする請求
    項２３記載の製法。
  46. 【請求項４６】　　組成物中の活性物質のパーセンテー
    ジが０．０１ないし９９．９重量％であることを特徴と
    する請求項２３記載の製法。
  47. 【請求項４７】　　組成物中の活性物質のパーセンテー
    ジが１ないし５０重量％であることを特徴とする請求項
    ２３記載の製法。
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