JPH04288073A - ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピペラジン誘導体に関す
る。該新規化合物は、以下においてさらに詳細に説明す
るように、５−ＨＴ受容体に結合することによって中枢
神経系にて作用し、そのためヒトおよび他の哺乳動物の
治療用医薬として用いることができる。
る。該新規化合物は、以下においてさらに詳細に説明す
るように、５−ＨＴ受容体に結合することによって中枢
神経系にて作用し、そのためヒトおよび他の哺乳動物の
治療用医薬として用いることができる。
【０００２】
【発明の開示】本発明の新規化合物は、式：
【化２】
［式中、ｍは０、１または２、Ａは所望により１以上の
低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１または
２のアルキレン鎖、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１
はアリールまたは単あるいは二環式ヘテロアリール基、
Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３はヘテロアリール
、Ｒ４は水素、低級アルキルまたはアリール、およびＲ
５は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級
）アルキル、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する
窒素原子と一緒になって形成される、さらにヘテロ原子
を有していてもよい飽和複素環式環を意味する］で示さ
れる化合物およびその医薬上許容される酸付加塩である
。
低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１または
２のアルキレン鎖、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１
はアリールまたは単あるいは二環式ヘテロアリール基、
Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３はヘテロアリール
、Ｒ４は水素、低級アルキルまたはアリール、およびＲ
５は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級
）アルキル、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する
窒素原子と一緒になって形成される、さらにヘテロ原子
を有していてもよい飽和複素環式環を意味する］で示さ
れる化合物およびその医薬上許容される酸付加塩である
。
【０００３】本願明細書にて用いる「低級」なる語は、
基が１〜６個の炭素原子を有することを意味する。好ま
しくは、かかる基が１〜４個の炭素原子を有する。例え
ば、「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチルおよびイソペンチルである。
基が１〜６個の炭素原子を有することを意味する。好ま
しくは、かかる基が１〜４個の炭素原子を有する。例え
ば、「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチルおよびイソペンチルである。
【０００４】本願明細書にて用いる「アリール」は、所
望により、１以上の置換基で置換されていてもよい炭素
数６〜１２の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチ
ルを意味する。例えば、Ｒ１は、所望により、１以上の
低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン、ハロ（低
級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ
、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）ア
ルキルアミノ置換基で置換されていてもよいフェニルま
たはナフチル基であってもよい。アリール基Ｒ１は、オ
ルト位にて置換基（例えば、低級アルコキシ）を有する
ことが好ましい。Ｒ１の特に好ましい例は、ｏ−（低級
）アルコキシフェニル（例えば、ｏ−メトキシフェニル
）である。
望により、１以上の置換基で置換されていてもよい炭素
数６〜１２の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチ
ルを意味する。例えば、Ｒ１は、所望により、１以上の
低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン、ハロ（低
級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ
、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）ア
ルキルアミノ置換基で置換されていてもよいフェニルま
たはナフチル基であってもよい。アリール基Ｒ１は、オ
ルト位にて置換基（例えば、低級アルコキシ）を有する
ことが好ましい。Ｒ１の特に好ましい例は、ｏ−（低級
）アルコキシフェニル（例えば、ｏ−メトキシフェニル
）である。
【０００５】「ヘテロアリール」なる語は、１以上の複
素環原子（例えば、酸素、窒素、硫黄）を含有する芳香
族基をいい、所望により、１以上の置換基により置換さ
れていてもよい。該置換基の好ましい例は、前記「アリ
ール」基に関して記載されている基である。複素環は窒
素ヘテロ原子をさらなるヘテロ原子と共にまたはなしで
有することが好ましい。ヘテロアリール基は単または二
環式であってよく、例えば、５〜１１個の環原子を有す
る。単環式基は、例えば、５〜７個の環原子を有し、二
環式基は９〜１１個の環原子を有していてもよい。Ｒ１
がヘテロアリールである場合、それは、所望により置換
されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピラ
ジニルのような単環式基、またはキノリニルまたはイソ
キノリニルのような二環式基であることが好ましい。ヘ
テロアリール基Ｒ３の例は、所望により置換されていて
もよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、キノリニル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チエニルおよびフリルである。これらの基は
、環ヘテロ原子または環炭素原子を介して分子の残基に
結合することができる。
素環原子（例えば、酸素、窒素、硫黄）を含有する芳香
族基をいい、所望により、１以上の置換基により置換さ
れていてもよい。該置換基の好ましい例は、前記「アリ
ール」基に関して記載されている基である。複素環は窒
素ヘテロ原子をさらなるヘテロ原子と共にまたはなしで
有することが好ましい。ヘテロアリール基は単または二
環式であってよく、例えば、５〜１１個の環原子を有す
る。単環式基は、例えば、５〜７個の環原子を有し、二
環式基は９〜１１個の環原子を有していてもよい。Ｒ１
がヘテロアリールである場合、それは、所望により置換
されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピラ
ジニルのような単環式基、またはキノリニルまたはイソ
キノリニルのような二環式基であることが好ましい。ヘ
テロアリール基Ｒ３の例は、所望により置換されていて
もよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、キノリニル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チエニルおよびフリルである。これらの基は
、環ヘテロ原子または環炭素原子を介して分子の残基に
結合することができる。
【０００６】シクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子
を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４がそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合、
該環は、例えば、所望により低級アルキル、アリールま
たはアリール（低級）アルキルのような置換基で置換さ
れていてもよいアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、
ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノで
ある。
を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４がそれらが結合す
る窒素原子と一緒になって複素環式環を形成する場合、
該環は、例えば、所望により低級アルキル、アリールま
たはアリール（低級）アルキルのような置換基で置換さ
れていてもよいアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、
ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノで
ある。
【０００７】基−Ａ−の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２−を包含する。
Ｈ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−
ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−
、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２−を包含する。
【０００８】好ましい化合物は：Ｒ１がアリール、特に
ｏ−メトキシフェニルのような所望により置換されてい
てもよいフェニルである化合物、Ｒ２が水素である化合
物、Ｒ３が２−または４−ピリジニルまたはイミダゾリ
ルである化合物、および−ＮＲ４Ｒ５が、ピペリジノま
たはヘキサヒドロアゼピノのような環式基である化合物
である。
ｏ−メトキシフェニルのような所望により置換されてい
てもよいフェニルである化合物、Ｒ２が水素である化合
物、Ｒ３が２−または４−ピリジニルまたはイミダゾリ
ルである化合物、および−ＮＲ４Ｒ５が、ピペリジノま
たはヘキサヒドロアゼピノのような環式基である化合物
である。
【０００９】本発明の化合物は、公知出発物質または常
法により製造することができる出発物質から当該分野に
おける多くの公知方法に従って製造することができる。 式（Ｉ）のアミドを製造する１つの方法は、式：
法により製造することができる出発物質から当該分野に
おける多くの公知方法に従って製造することができる。 式（Ｉ）のアミドを製造する１つの方法は、式：
【化３
】ＮＨＲ４Ｒ５
（ＩＩ）［式中、Ｒ４およびＲ５は前記と
同じ］で示されるアミンを、式：
】ＮＨＲ４Ｒ５
（ＩＩ）［式中、Ｒ４およびＲ５は前記と
同じ］で示されるアミンを、式：
【化４】
［式中、ｍ、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同
じ］で示される酸で、またはそのアシル化誘導体でアシ
ル化する。アシル化誘導体の例は、酸ハロゲン化物（例
えば、酸塩化物）、アジド、無水物、イミダゾリド（例
えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールから製造）
、エステル類（特に活性化エステル）またはジアルキル
カルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなカルボジイミドから得られるＯ−アシル尿素を
包含する。好ましくは、アミンを、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール、ｉｓｏ−ブチルクロロホルメートま
たはジフェニルホスフィニルクロリドのようなカップリ
ング剤の存在下、酸でアシル化する。
じ］で示される酸で、またはそのアシル化誘導体でアシ
ル化する。アシル化誘導体の例は、酸ハロゲン化物（例
えば、酸塩化物）、アジド、無水物、イミダゾリド（例
えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールから製造）
、エステル類（特に活性化エステル）またはジアルキル
カルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなカルボジイミドから得られるＯ−アシル尿素を
包含する。好ましくは、アミンを、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール、ｉｓｏ−ブチルクロロホルメートま
たはジフェニルホスフィニルクロリドのようなカップリ
ング剤の存在下、酸でアシル化する。
【００１０】式（ＩＩＩ）の酸またはそのアシル化誘導
体は公知方法に従って製造することができる。例えば、
該酸は、対応するエステルを加水分解することにより製
造することができる。
体は公知方法に従って製造することができる。例えば、
該酸は、対応するエステルを加水分解することにより製
造することができる。
【００１１】別法として、該酸は、二酸化炭素を式：
【
化５】 ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ］
で示される化合物のアニオンと反応させることで製造す
ることができる。該アニオンは、式（ＩＶ）の化合物を
強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムと反応させること
で製造することができる。
化５】 ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ］
で示される化合物のアニオンと反応させることで製造す
ることができる。該アニオンは、式（ＩＶ）の化合物を
強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムと反応させること
で製造することができる。
【００１２】ｍが０、Ｒ３が２−キノリニル、２−ピリ
ジル、２−ピリミジニル、２−ピラジニルのような電子
吸引基、およびＲ４が水素である本発明の化合物は、式
（ＩＶ）の化合物のアニオンを式：Ｒ５ＮＣＯのイソシ
アネートと反応させることにより製造することができる
。
ジル、２−ピリミジニル、２−ピラジニルのような電子
吸引基、およびＲ４が水素である本発明の化合物は、式
（ＩＶ）の化合物のアニオンを式：Ｒ５ＮＣＯのイソシ
アネートと反応させることにより製造することができる
。
【００１３】本発明の化合物の別の製造方法は、式：
【
化６】 ［式中、ＲおよびＲ１は前記と同じ］で示されるピペラ
ジンを、式：
化６】 ［式中、ＲおよびＲ１は前記と同じ］で示されるピペラ
ジンを、式：
【化７】
［式中、ｍ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と
同じ］で示される基を付与するアルキル化剤と反応させ
ることからなる。
同じ］で示される基を付与するアルキル化剤と反応させ
ることからなる。
【００１４】該アルキル化剤は、例えば、式：
【化８】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ
、Ｚはハロゲンまたはアルキル−またはアリール−スル
ホニルオキシ基のような脱離基を意味する］で示される
化合物であってもよい。また、該アルキル化剤は、式：
、Ｚはハロゲンまたはアルキル−またはアリール−スル
ホニルオキシ基のような脱離基を意味する］で示される
化合物であってもよい。また、該アルキル化剤は、式：
【化９】
［式中、ｍ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ］で示
される不飽和化合物であってもよく、式（ＩＸ）の化合
物をマイケル反応により式（ＩＶ）のピペラジンと反応
させる。
される不飽和化合物であってもよく、式（ＩＸ）の化合
物をマイケル反応により式（ＩＶ）のピペラジンと反応
させる。
【００１５】本発明の化合物（特に、第４級アミド）を
製造する別法は、式（Ｘ）：
製造する別法は、式（Ｘ）：
【化１０】
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と
同意義である］で示される化合物のアニオンを、式：
同意義である］で示される化合物のアニオンを、式：
【
化１１】 Ｙ−（ＣＨ２）ｍＲ３
（ＸＩ）［式中、Ｒ３およびｍは前記と同意義、およ
びＹは脱離基、例えば、ハロゲンを意味する］で示され
る化合物と反応させることからなる。式（Ｘ）の化合物
のアニオンは、該化合物を、強塩基、例えば、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドと反応させることにより得ることができ
る。
化１１】 Ｙ−（ＣＨ２）ｍＲ３
（ＸＩ）［式中、Ｒ３およびｍは前記と同意義、およ
びＹは脱離基、例えば、ハロゲンを意味する］で示され
る化合物と反応させることからなる。式（Ｘ）の化合物
のアニオンは、該化合物を、強塩基、例えば、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドと反応させることにより得ることができ
る。
【００１６】本発明の化合物を製造するさらなる方法は
、式（ＸＩＩ）：
、式（ＸＩＩ）：
【化１２】
Ｒ３（ＣＨ２）ｍＣＨＲ２・ＣＯ
ＮＲ３Ｒ４ （ＸＩＩ）［式中、ｍ、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ］で示される化合物の
アニオンを、式（ＸＩＩＩ）：
ＮＲ３Ｒ４ （ＸＩＩ）［式中、ｍ、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ］で示される化合物の
アニオンを、式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１およびＹは前記と同じ］で示され
る化合物と反応させることからなる。式（ＸＩＩ）の化
合物のアニオンは、該化合物を強塩基（例えば、アルカ
リ金属水素化物）と反応させることにより製造すること
ができる。
る化合物と反応させることからなる。式（ＸＩＩ）の化
合物のアニオンは、該化合物を強塩基（例えば、アルカ
リ金属水素化物）と反応させることにより製造すること
ができる。
【００１７】前記方法を実施して、遊離塩基形の、また
は酸付加塩として本発明の化合物を得ることができる。 本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩
基は該酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得るこ
とができる。反対に、該方法の生成物が遊離塩基である
場合、酸付加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩は、
該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、塩基化合物から
酸付加塩を製造する常套手段に従って、該溶液を酸で処
理することにより製造することができる。
は酸付加塩として本発明の化合物を得ることができる。 本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩
基は該酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得るこ
とができる。反対に、該方法の生成物が遊離塩基である
場合、酸付加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩は、
該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、塩基化合物から
酸付加塩を製造する常套手段に従って、該溶液を酸で処
理することにより製造することができる。
【００１８】酸付加塩の例として、硫酸、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シュウ酸およびコハク酸のような無機および有
機酸から形成される酸付加塩が挙げられる。
素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シュウ酸およびコハク酸のような無機および有
機酸から形成される酸付加塩が挙げられる。
【００１９】本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子
を有しており、そのため、該化合物は種々の立体異性形
にて存在しうる。該化合物は、例えば、ラセミ体または
光学活性形でありうる。光学活性形は、ラセミ体の分割
によりまたは不斉合成により得ることができる。
を有しており、そのため、該化合物は種々の立体異性形
にて存在しうる。該化合物は、例えば、ラセミ体または
光学活性形でありうる。光学活性形は、ラセミ体の分割
によりまたは不斉合成により得ることができる。
【００２０】本発明の化合物は薬理活性を有する。特に
、該化合物は、５−ＨＴ受容体に結合することにより中
枢神経系にて作用する。薬理試験にて、該化合物は、特
に、５−ＨＴ１Ａ型の受容体に結合することが明らかに
された。一般に、該化合物は、α１のような他の受容体
に結合するよりも、ずっと大いに５−ＨＴ１Ａ型の受容
体に選択的に結合する。多くは、薬理試験にて、５−Ｈ
Ｔ１Ａ拮抗剤としての活性を示す。該化合物の薬理試験
は、該化合物が、哺乳動物、特にヒトにおいて不安症の
ようなＣＮＳ疾患の治療に用いることができることを示
す。 それらはまた、抗うつ剤、降圧剤として、および睡眠／
目覚めの周期、摂食行動および／または性的機能の調整
剤として有用であるかもしれない。
、該化合物は、５−ＨＴ受容体に結合することにより中
枢神経系にて作用する。薬理試験にて、該化合物は、特
に、５−ＨＴ１Ａ型の受容体に結合することが明らかに
された。一般に、該化合物は、α１のような他の受容体
に結合するよりも、ずっと大いに５−ＨＴ１Ａ型の受容
体に選択的に結合する。多くは、薬理試験にて、５−Ｈ
Ｔ１Ａ拮抗剤としての活性を示す。該化合物の薬理試験
は、該化合物が、哺乳動物、特にヒトにおいて不安症の
ようなＣＮＳ疾患の治療に用いることができることを示
す。 それらはまた、抗うつ剤、降圧剤として、および睡眠／
目覚めの周期、摂食行動および／または性的機能の調整
剤として有用であるかもしれない。
【００２１】本発明の化合物を、ビー・エス・アレキサ
ンダーおよびエム・ディー・ウッド（Ｂ．Ｓ．Ａｌｅｘ
ａｎｄｅｒおよびＭ．Ｄ．Ｗｏｏｄ）、ジャーナル・オ
ブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１９８８，４０，
８８８〜８９１の方法に従って、ラットの海馬膜ホモジ
ネートにおける５−ＨＴ１Ａ受容体結合活性について試
験した。本発明の代表的化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル］−２−（２−ピリジル）プロパンアミド、
および２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［
２−（２−チオフェニル）−４−（１−（４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジニル））］−ブチリル−１Ｈ
−アゼピンは、各々、この試験にて３８ｎＭおよび０．
８ｎＭのＩＣ５０を有する。
ンダーおよびエム・ディー・ウッド（Ｂ．Ｓ．Ａｌｅｘ
ａｎｄｅｒおよびＭ．Ｄ．Ｗｏｏｄ）、ジャーナル・オ
ブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），１９８８，４０，
８８８〜８９１の方法に従って、ラットの海馬膜ホモジ
ネートにおける５−ＨＴ１Ａ受容体結合活性について試
験した。本発明の代表的化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル］−２−（２−ピリジル）プロパンアミド、
および２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［
２−（２−チオフェニル）−４−（１−（４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジニル））］−ブチリル−１Ｈ
−アゼピンは、各々、この試験にて３８ｎＭおよび０．
８ｎＭのＩＣ５０を有する。
【００２２】前記化合物のα１部位でのアフィニティ（
エイ・エル・マロウ（Ａ Ｌ Ｍａｒｒｏｗ）ら、モレ
キュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．），１９８６，２９，３２１の操作に従って測定
）は、各々、２８９７ｎＭおよび１４７ｎＭのＩＣ５０
である。
エイ・エル・マロウ（Ａ Ｌ Ｍａｒｒｏｗ）ら、モレ
キュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．），１９８６，２９，３２１の操作に従って測定
）は、各々、２８９７ｎＭおよび１４７ｎＭのＩＣ５０
である。
【００２３】本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される酸付加塩は、医薬上許容される担体と組み
合わせてなる医薬組成物とすることができる。当該分野
において公知のいずれか適当な担体を用いて医薬組成物
を製造することができる。かかる組成物において、担体
は、一般に固体、液体または固体と液体の混合物である
。
上許容される酸付加塩は、医薬上許容される担体と組み
合わせてなる医薬組成物とすることができる。当該分野
において公知のいずれか適当な担体を用いて医薬組成物
を製造することができる。かかる組成物において、担体
は、一般に固体、液体または固体と液体の混合物である
。
【００２４】固形組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル（例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、
坐剤およびペッサリーを包含する。固形担体は、例えば
、さらに、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止
剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤
としても作用しうる１以上の物質とすることができ、ま
たカプセル化物質とすることもできる。粉末の場合、担
体は微細化固体であり、それを微細化活性成分と混合す
る。錠剤の場合、活性成分を、適当な割合にて必須の結
合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさ
に圧縮する。粉末および錠剤は、９９％まで、例えば、
０．０３〜９９％、好ましくは、１〜８０％の活性成分
を含有することが好ましい。適当な固形担体は、例えば
、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂を包含する。
ル（例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、
坐剤およびペッサリーを包含する。固形担体は、例えば
、さらに、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止
剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤
としても作用しうる１以上の物質とすることができ、ま
たカプセル化物質とすることもできる。粉末の場合、担
体は微細化固体であり、それを微細化活性成分と混合す
る。錠剤の場合、活性成分を、適当な割合にて必須の結
合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさ
に圧縮する。粉末および錠剤は、９９％まで、例えば、
０．０３〜９９％、好ましくは、１〜８０％の活性成分
を含有することが好ましい。適当な固形担体は、例えば
、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００２５】「組成物」なる語は、活性成分と担体とし
てのカプセル化物質を処方し、活性成分（他の担体と共
にまたはなしで）が、該担体で囲まれ、このようにして
該担体と組み合わせたカプセル剤を得ることを包含する
意図である。同様に、カシェーも包含する。
てのカプセル化物質を処方し、活性成分（他の担体と共
にまたはなしで）が、該担体で囲まれ、このようにして
該担体と組み合わせたカプセル剤を得ることを包含する
意図である。同様に、カシェーも包含する。
【００２６】液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液、
エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物
を包含する。 活性成分は、例えば、水、有機溶媒、
両者の混合物または医薬上許容される油脂のような医薬
上許容される液体担体に溶解するかまたは懸濁しうる。 該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘
味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘
度調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適当
な医薬添加剤を含めることができる。経口または非経口
投与用の液体担体の適当な例は、水（特に、前記のよう
な添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好まし
くはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、ア
ルコール類（例えば、グリセロールおよびグリコール）
ならびにその誘導体、および油類（例えば、分別ココヤ
シ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、
該担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イ
ソプロピルのような油状エステルとすることができる。 滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて
用いられる。
エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物
を包含する。 活性成分は、例えば、水、有機溶媒、
両者の混合物または医薬上許容される油脂のような医薬
上許容される液体担体に溶解するかまたは懸濁しうる。 該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘
味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘
度調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適当
な医薬添加剤を含めることができる。経口または非経口
投与用の液体担体の適当な例は、水（特に、前記のよう
な添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好まし
くはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、ア
ルコール類（例えば、グリセロールおよびグリコール）
ならびにその誘導体、および油類（例えば、分別ココヤ
シ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、
該担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イ
ソプロピルのような油状エステルとすることができる。 滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて
用いられる。
【００２７】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用
いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与する
こともできる。化合物が経口活性である場合、液体また
は固体組成物形のいずれかにて経口投与することができ
る。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用
いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与する
こともできる。化合物が経口活性である場合、液体また
は固体組成物形のいずれかにて経口投与することができ
る。
【００２８】好ましくは、医薬組成物は単位投与形、例
えば、錠剤またはカプセルである。かかる形態において
、該組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割されており、該単位投与形は、パッケージ組成
物、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、予
め充填された注射器または液体含有サシェーとすること
ができる。単位投与形は、例えば、それ自体、カプセル
または錠剤とするか、またはこのようないずれかの組成
物の適当数の包装形とすることができる。単位用量の組
成物における活性成分量は、個々の必要性および活性成
分の活性度に伴って、０．５ｍｇ以下から７５０ｍｇ以
上までと変え、または調整することができる。
えば、錠剤またはカプセルである。かかる形態において
、該組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量
に細分割されており、該単位投与形は、パッケージ組成
物、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、予
め充填された注射器または液体含有サシェーとすること
ができる。単位投与形は、例えば、それ自体、カプセル
または錠剤とするか、またはこのようないずれかの組成
物の適当数の包装形とすることができる。単位用量の組
成物における活性成分量は、個々の必要性および活性成
分の活性度に伴って、０．５ｍｇ以下から７５０ｍｇ以
上までと変え、または調整することができる。
【００２９】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ピリジル）
プロパンアミド １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ピリ
ジル）エチル］ピペラジン１．２２９ｇ（４．１３ミリ
モル）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、該溶液を−７０
℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液、２
．９ｍｌ、４．６ミリモル、１．１当量）を滴下した。 ０．２５時間後、ＴＨＦ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルイ
ソシアネート０．６０ｇ（６．０ミリモル）を加え、該
反応混合物を１時間にわたって室温に加温した。該混合
物を水１０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍ
ｌ）で抽出し、ブライン２５ｍｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）させ、真空濃縮して褐色油を得た。これをジ
イソプロピルエーテルに溶かし、チャコールで処理した
。 該混合物を濾過し、結晶化させ、１．５水和物として標
記化合物１．４１ｇ（８６％）を得た。融点１３８〜１
３９℃（１２３℃で一部融解）。 元素分析 ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・１．５Ｈ２
Ｏとして測定値（％）：Ｃ，６５．５；Ｈ，８．１５；
Ｎ，１３．２計算値（％）：Ｃ，６５．２；Ｈ，８．３
；Ｎ，１３．２
説明する。 実施例１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−ピリジル）
プロパンアミド １−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ピリ
ジル）エチル］ピペラジン１．２２９ｇ（４．１３ミリ
モル）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、該溶液を−７０
℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液、２
．９ｍｌ、４．６ミリモル、１．１当量）を滴下した。 ０．２５時間後、ＴＨＦ２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルイ
ソシアネート０．６０ｇ（６．０ミリモル）を加え、該
反応混合物を１時間にわたって室温に加温した。該混合
物を水１０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍ
ｌ）で抽出し、ブライン２５ｍｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）させ、真空濃縮して褐色油を得た。これをジ
イソプロピルエーテルに溶かし、チャコールで処理した
。 該混合物を濾過し、結晶化させ、１．５水和物として標
記化合物１．４１ｇ（８６％）を得た。融点１３８〜１
３９℃（１２３℃で一部融解）。 元素分析 ：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・１．５Ｈ２
Ｏとして測定値（％）：Ｃ，６５．５；Ｈ，８．１５；
Ｎ，１３．２計算値（％）：Ｃ，６５．２；Ｈ，８．３
；Ｎ，１３．２
【００３０】実施例２
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［２−（
２−チオフェニル）−４−（１−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル））］ブチリル−１Ｈ−アゼピ
ン ＤＭＦ１０ｍｌ中、水素化カリウム／鉱油の３５重量％
懸濁液の撹拌懸濁液１．９４ｇ（約１６．９ミリモル）
を、アルゴン下、ＤＭＦ８ｍｌの２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−１−［２−（２−チオフェニル）ア
セチル］−１Ｈ−アゼピン２．２１ｇ（９．９ミリモル
）で滴下処理した。直ちに水素発生および混合物の赤着
色が生じた。１０分後、ＤＭＦ１０ｍｌ中、１−（２−
クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン１．９５ｇ（７．７ミリモル）の溶液を加えた。 ６時間後、該反応物を水１００ｍｌでクエンチし、酢酸
エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。該抽出液を水（
２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、
真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ；
酢酸エチル）に付し、黄色油をメタノール５ｍｌに溶か
し、該溶液を１Ｎ塩酸／エーテルで酸性化した。真空蒸
発させ、つづいて酢酸エチルから結晶化させてライラッ
ク色結晶として生成物のジ塩酸塩１．６０ｇ（３１％）
融点（１７１〜１７５℃）を得た。 元素分析 ：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓ・２ＨＣｌ
として測定値（％）：Ｃ，５８．２；Ｈ，７．３ ；
Ｎ，８．２計算値（％）：Ｃ，５８．４；Ｈ，７．２５
；Ｎ，８．２
２−チオフェニル）−４−（１−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル））］ブチリル−１Ｈ−アゼピ
ン ＤＭＦ１０ｍｌ中、水素化カリウム／鉱油の３５重量％
懸濁液の撹拌懸濁液１．９４ｇ（約１６．９ミリモル）
を、アルゴン下、ＤＭＦ８ｍｌの２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−１−［２−（２−チオフェニル）ア
セチル］−１Ｈ−アゼピン２．２１ｇ（９．９ミリモル
）で滴下処理した。直ちに水素発生および混合物の赤着
色が生じた。１０分後、ＤＭＦ１０ｍｌ中、１−（２−
クロロエチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン１．９５ｇ（７．７ミリモル）の溶液を加えた。 ６時間後、該反応物を水１００ｍｌでクエンチし、酢酸
エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。該抽出液を水（
２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、
真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ；
酢酸エチル）に付し、黄色油をメタノール５ｍｌに溶か
し、該溶液を１Ｎ塩酸／エーテルで酸性化した。真空蒸
発させ、つづいて酢酸エチルから結晶化させてライラッ
ク色結晶として生成物のジ塩酸塩１．６０ｇ（３１％）
融点（１７１〜１７５℃）を得た。 元素分析 ：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓ・２ＨＣｌ
として測定値（％）：Ｃ，５８．２；Ｈ，７．３ ；
Ｎ，８．２計算値（％）：Ｃ，５８．４；Ｈ，７．２５
；Ｎ，８．２
【００３１】実施例３
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［２−［
１−（１Ｈ−イミダゾリル）］−［４−［１−［４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］］ブチリル−
１Ｈ−アゼピン （１）乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中、
イミダゾール１．３６ｇ（１０ミリモル）の溶液を、乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中、水素化ナ
トリウムの撹拌懸濁液（６０％分散液；０．８０ｇ、約
２０ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。該溶液を、アル
ゴン下、室温にて３０分間撹拌し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌ中、１−クロロエチル−２，３
，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン３．
５３ｇ（２０ミリモル）の溶液を加えた。該混合物を、
アルゴン下、室温にて２時間撹拌し、水４ｍｌを加えた
。該混合物を真空下にて濃縮し、残渣をアセトニトリル
７５ｍｌでトリチュレートした。混合物を濾過し、濾液
を真空下にて濃縮し、トルエンでトリチュレートし、遊
離塩基として２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
１−［１−（１Ｈ−イミダゾリル）］アセチル−１Ｈ−
アゼピン３．０７ｇを得た。融点１０２〜１０５℃。メ
タノール中、該生成物の溶液をエーテル性塩酸で酸性化
した。該溶液を真空下にて濃縮し、残渣を熱アセトニト
リルに溶かして濾過した。濾液を真空下にて濃縮し、結
晶生成物を収集し、塩酸塩・１／４水和物として２，３
，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［１−（１Ｈ−
イミダゾリル）］アセチル−１Ｈ−アゼピンを得た。融
点１７４〜１７７℃。 元素分析 ：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．
２５Ｈ２Ｏとして測定値（％）：Ｃ，５３．２；Ｈ，７
．６；Ｎ，１７．０計算値（％）：Ｃ，５３．２；Ｈ，
７．５；Ｎ，１６．９該塩酸塩を遊離塩基に再度変換し
た。
１−（１Ｈ−イミダゾリル）］−［４−［１−［４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］］ブチリル−
１Ｈ−アゼピン （１）乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中、
イミダゾール１．３６ｇ（１０ミリモル）の溶液を、乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中、水素化ナ
トリウムの撹拌懸濁液（６０％分散液；０．８０ｇ、約
２０ミリモル）の撹拌懸濁液に加えた。該溶液を、アル
ゴン下、室温にて３０分間撹拌し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌ中、１−クロロエチル−２，３
，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン３．
５３ｇ（２０ミリモル）の溶液を加えた。該混合物を、
アルゴン下、室温にて２時間撹拌し、水４ｍｌを加えた
。該混合物を真空下にて濃縮し、残渣をアセトニトリル
７５ｍｌでトリチュレートした。混合物を濾過し、濾液
を真空下にて濃縮し、トルエンでトリチュレートし、遊
離塩基として２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
１−［１−（１Ｈ−イミダゾリル）］アセチル−１Ｈ−
アゼピン３．０７ｇを得た。融点１０２〜１０５℃。メ
タノール中、該生成物の溶液をエーテル性塩酸で酸性化
した。該溶液を真空下にて濃縮し、残渣を熱アセトニト
リルに溶かして濾過した。濾液を真空下にて濃縮し、結
晶生成物を収集し、塩酸塩・１／４水和物として２，３
，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［１−（１Ｈ−
イミダゾリル）］アセチル−１Ｈ−アゼピンを得た。融
点１７４〜１７７℃。 元素分析 ：Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．
２５Ｈ２Ｏとして測定値（％）：Ｃ，５３．２；Ｈ，７
．６；Ｎ，１７．０計算値（％）：Ｃ，５３．２；Ｈ，
７．５；Ｎ，１６．９該塩酸塩を遊離塩基に再度変換し
た。
【００３２】（２）２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１−［１−（１Ｈ−イミダゾリル）］アセチル−
１Ｈ−アゼピン２．０７ｇ（１０ミリモル）を、アルゴ
ン下、乾燥トルエン２０ｍｌ中、水素化ナトリウム（３
５％分散液；２．２９ｇ、約２０ミリモル）の撹拌懸濁
液に加えた。該懸濁液を室温にて１時間撹拌し、乾燥ト
ルエン中、１−（２−クロロエチル）−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン２．２９ｇ（９ミリモル）の
溶液を滴下した。該混合物を、アルゴン下、室温にて１
７時間撹拌し、９０℃にて２４時間加熱した。水２０ｍ
ｌを加え、層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出した。合した有機相を水５０ｍｌで洗浄し、
真空下にて濃縮して橙色油３．３７ｇを得た。該生成物
を、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（２：３から１
：０）を用いる塩基性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィ
ーに付し、遊離塩基として２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１−［２−［１−（１Ｈ−イミダゾリル）
］−４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジニル］］］ブチリル−１Ｈ−アゼピン１．５８ｇを得
た。メタノール中、該生成物の溶液をエーテル性塩酸で
酸性化した。該溶液を真空下にて濃縮し、残渣をアセト
ニトリルでトリチュレートし、そのトリ塩酸塩として生
成物１．３５ｇを得た。
ドロ−１−［１−（１Ｈ−イミダゾリル）］アセチル−
１Ｈ−アゼピン２．０７ｇ（１０ミリモル）を、アルゴ
ン下、乾燥トルエン２０ｍｌ中、水素化ナトリウム（３
５％分散液；２．２９ｇ、約２０ミリモル）の撹拌懸濁
液に加えた。該懸濁液を室温にて１時間撹拌し、乾燥ト
ルエン中、１−（２−クロロエチル）−４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン２．２９ｇ（９ミリモル）の
溶液を滴下した。該混合物を、アルゴン下、室温にて１
７時間撹拌し、９０℃にて２４時間加熱した。水２０ｍ
ｌを加え、層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で抽出した。合した有機相を水５０ｍｌで洗浄し、
真空下にて濃縮して橙色油３．３７ｇを得た。該生成物
を、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（２：３から１
：０）を用いる塩基性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィ
ーに付し、遊離塩基として２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１−［２−［１−（１Ｈ−イミダゾリル）
］−４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジニル］］］ブチリル−１Ｈ−アゼピン１．５８ｇを得
た。メタノール中、該生成物の溶液をエーテル性塩酸で
酸性化した。該溶液を真空下にて濃縮し、残渣をアセト
ニトリルでトリチュレートし、そのトリ塩酸塩として生
成物１．３５ｇを得た。
【００３３】実施例４
Ｎ−メチル−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル
）−２−（４−ピリジル）プロパンアミドこの化合物は
、１−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ピ
リジル）エチル］ピペラジンの代わりに１−フェニル−
４−［１−（４−ピリジル）エチル］ピペラジンを、ｔ
ｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにメチルイソシ
アネートを用い、実施例１の操作に従って製造する。
）−２−（４−ピリジル）プロパンアミドこの化合物は
、１−（２−メトキシフェニル）−４−［１−（２−ピ
リジル）エチル］ピペラジンの代わりに１−フェニル−
４−［１−（４−ピリジル）エチル］ピペラジンを、ｔ
ｅｒｔ−ブチルイソシアネートの代わりにメチルイソシ
アネートを用い、実施例１の操作に従って製造する。
【００３４】実施例５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−キノリニル）
プロパンアミド この化合物は、１−（２−メトキシフェニル）−４−［
１−（２−ピリジル）エチル］ピペラジンの代わりに１
−（３−クロロフェニル）−４−［１−（２−キノリニ
ル）エチル］ピペラジンを用い、実施例１の操作に従っ
て製造する。
ル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−キノリニル）
プロパンアミド この化合物は、１−（２−メトキシフェニル）−４−［
１−（２−ピリジル）エチル］ピペラジンの代わりに１
−（３−クロロフェニル）−４−［１−（２−キノリニ
ル）エチル］ピペラジンを用い、実施例１の操作に従っ
て製造する。
【００３５】実施例６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（３−トリフルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フラニル）ブタ
ンアミド この化合物は、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−［２−（２−チオフェニル）アセチル］−１Ｈ−
アゼピンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−（２−フラ
ニル）アセトアミドを、１−（２−クロロエチル）−４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−
（２−クロロエチル）−４−（３−トリフルオロフェニ
ル）ピペラジンを用い、実施例２の操作に従って製造す
る。
）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フラニル）ブタ
ンアミド この化合物は、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−［２−（２−チオフェニル）アセチル］−１Ｈ−
アゼピンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−（２−フラ
ニル）アセトアミドを、１−（２−クロロエチル）−４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりに１−
（２−クロロエチル）−４−（３−トリフルオロフェニ
ル）ピペラジンを用い、実施例２の操作に従って製造す
る。
【００３６】
【発明の効果】本発明によれば、５−ＨＴ受容体に結合
することによって中枢神経系において作用し、ヒトおよ
び哺乳動物の治療薬として有用な化合物を得ることがで
きる。
することによって中枢神経系において作用し、ヒトおよ
び哺乳動物の治療薬として有用な化合物を得ることがで
きる。
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ａは所望により１以上の低級アルキル基で置換
されていてもよい炭素数１または２のアルキレン鎖、ｍ
は０、１または２、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１
はアリールまたは単あるいは二環式ヘテロアリール基、
Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３はヘテロアリール
、Ｒ４は水素、低級アルキルまたはアリール、およびＲ
５は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キル（低級）アルキル、アリールまたはアリール（低級
）アルキル、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する
窒素原子と一緒になって形成される、さらにヘテロ原子
を有していてもよい飽和複素環式環を意味する］で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−
（２−ピリジル）プロパンアミド、２，３，４，５，６
，７−ヘキサヒドロ−１−［２−（２−チオフェニル）
−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル））］−
ブチリル−１Ｈ−アゼピン、または２，３，４，５，６
，７−ヘキサヒドロ−１−［２−［１−（１Ｈ−イミダ
ゾリル）］−４−［１−［４−（２−メトキシフェニル
）−ピペラジニル］］］ブチリル−１Ｈ−アゼピンまた
はその医薬上許容される酸付加塩である請求項１記載の
化合物。
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