JPH08508031A - ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 - Google Patents
５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH08508031A JPH08508031A JP6520792A JP52079294A JPH08508031A JP H08508031 A JPH08508031 A JP H08508031A JP 6520792 A JP6520792 A JP 6520792A JP 52079294 A JP52079294 A JP 52079294A JP H08508031 A JPH08508031 A JP H08508031A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperazine
- methoxyphenyl
- compound
- pyridinyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 title 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- CJLIIJTYGBXYGU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexylsulfanyl-2-pyridin-2-ylethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(SC2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 CJLIIJTYGBXYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZARJXBPOMGVSPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclohexylsulfonyl-2-pyridin-2-ylethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C=2N=CC=CC=2)S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1 ZARJXBPOMGVSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBWSPOOLSCUFEX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclohexylsulfanyl-3-pyridin-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(SC2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 LBWSPOOLSCUFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMQWXFWFPZOQDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexyl-3-pyridin-2-ylbutyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(CC2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 BMQWXFWFPZOQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXNXCFFADVLNNW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyclohexyl-3-pyridin-2-ylpentyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(CCC2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 VXNXCFFADVLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- CYDVKUXBOKQLSI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl [3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-pyridin-2-ylpropyl] sulfate Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(OS(=O)(=O)OC2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 CYDVKUXBOKQLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- HEYHNUBMDBOMOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclohexyl-3-pyridin-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(C2CCCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 HEYHNUBMDBOMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKOWENZFCIWCAL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclohexylsulfonyl-3-pyridin-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(C=2N=CC=CC=2)S(=O)(=O)C2CCCCC2)CC1 YKOWENZFCIWCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFGSDUVWGVNPRG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentylsulfanyl-3-pyridin-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(SC2CCCC2)C=2N=CC=CC=2)CC1 BFGSDUVWGVNPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ODHAQPXNQDBHSH-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexyl disulfide Chemical compound C1CCCCC1SSC1CCCCC1 ODHAQPXNQDBHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIAWYFAGWZVQGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-pyridin-2-ylpropyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CCCN1CCNCC1 HIAWYFAGWZVQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LZAZXBXPKRULLB-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl disulfide Chemical compound CC(C)SSC(C)C LZAZXBXPKRULLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKKFCIZBJDMUTA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentylsulfonyl-3-pyridin-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC(C=2N=CC=CC=2)S(=O)(=O)C2CCCC2)CC1 IKKFCIZBJDMUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclohexane Chemical compound BrCCC1CCCCC1 JRQAAYVLPPGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 5-Carboxyamidotryptamine Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）のピペラジン誘導体およびそれらの塩は、５-ＨＴ1A結合剤であり、例えば、抗不安薬として用いうる。この式において、Ｒ、Ｒ2およびＲ4は水素または低級アルキル、Ｒ1は単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール、Ｒ3は低級アルキルまたはシクロアルキル、Ａはアルキレン鎖、Ｘは-ＣＯ-、-ＣＲ5ＯＨ-（ここで、Ｒ5は水素、低級アルキルまたはシクロアルキル）、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-、あるいは、Ｒ3がシクロアルキルの場合、Ｘは-（ＣＨ2）n-（ここで、ｎは０、１または２）でもあり得る。
Description
【発明の詳細な説明】
５-ＨＴＩＡリガンドとしてのアミド誘導体
本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用、およびにそ
れらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規化合物は、（以下でより詳し
く説明するように）５-ＨＴ受容体に結合することによって、中枢神経系に作用
し、それゆえ、ヒトおよび他の哺乳動物を治療する医薬品として用いることがで
きる。
本発明の新規な化合物は、一般式：
で示されるもの、およびその医薬上許容される酸付加塩である。
式（Ｉ）において、
Ｒは水素、あるいは、１または２個の同一または相異なる（低級）アルキル基
を表し、
Ｒ1は単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基、
Ｒ2は水素または低級アルキル、
Ｒ3は低級アルキルまたはシクロアルキル、
Ｒ4は水素または低級アルキル、
Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよ
い１〜３個の炭素原子からなるアルキレン鎖、および、
Ｘは、-ＣＯ-、-ＣＲ5ＯＨ-（ここで、Ｒ5は水素、低級アルキルまたはシクロ
アルキル）、-Ｓ-、-ＳＯ-または-ＳＯ2-、あるいは、Ｒ3がシクロアルキルの場
合、Ｘは-（ＣＨ2）n-（ここで、ｎは０、１または２）でもあり得る。
ここで用いられる「低級」なる用語は、言及された基が１〜６個の炭素原子を
有することを意味する。好ましくは、このような基は、１〜４個の炭素原子を有
する。「低級アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。シクロアルキルは
、好ましくは、３〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキル基Ｒ3としては、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロ
ペンチルが挙げられる。
ここで用いる場合、「アリール」は、所望により、１個またはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基（例えば、
フェニルまたはナフチル）を意味する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級
アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン
、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、ニトリル、
アミド、（低級）アルコキシカルボニル、アミノ、（低級）アルキルアミノおよ
びジ（低級）アルキルアミノ置換基である。芳香環上の２つの置換基は、互いに
結合して別の環系を形成していてもよい。例えば、Ｒ1は、式：
［式中、酸素原子を有するヘテロ環式環は、合計して５〜７個の環要素を有し、
該ヘテロ環式環は飽和または不飽和であり、所望により、図示した酸素原子に加
えて、１個またはそれ以上のヘテロ環要素（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を有して
いてもよく、また、二環式の酸素基は、所望により、上で「アリール」に関して
述べた置換基のような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］で
示される二環式の酸素含有基でありうる。このような二環式の酸素基の好ましい
例は、所望により置換されていてもよい式：
で示される基である。
好ましくは、Ｒ1は、オルト位に置換基を有するフェニル基である。Ｒ1の特に
好ましい例は、ｏ-（低級）アルコキシフェニル（例えば、ｏ-メトキシフェニル
）である。
「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子（例えば
、酸素、窒素、硫黄）を有し、所望により、１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい芳香族基を意味する。適当な置換基の例は、上で「アリール」
基に関して与えられている。ヘテロアリール基は、例えば、５〜１０個の環原子
を有していてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜７個の環原子を有
する単環式の基である。好ましくは、ヘテロ環は、場合によっては、１個または
それ以上のさらに別のヘテロ原子と共に、窒素ヘテロ原子を有する。Ｒ1がヘテ
ロアリール基の場合、それは、好ましくは、所望により置換されていてもよい、
ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリル基である。
好ましい化合物は、以下の置換基を独立して有するか、あるいは、組み合わせ
て有する：
（ａ）Ｒは水素
（ｂ）Ｒ1はアリール、例えば、ｏ-（低級）アルコキシフェニル（例えば、ｏ
-メトキシフェニル）または二環式のヘテロアリール（例えば、インドリル）
（ｃ）Ｒ2は水素
（ｄ）Ｒ3はシクロアルキル、特にシクロヘキシル
（ｅ）Ａは-ＣＨ2-または-ＣＨ2ＣＨ2-
（ｆ）Ｘは-ＣＯ-、-ＣＨＯＨ-、-Ｓ-、-ＳＯ2-または-ＣＨ2-。
本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、常法によって製造しうる
出発材料から、当該分野で公知の方法によって製造すればよい。
本発明の化合物を製造するある方法は、式：
で示されるピペラジン誘導体を、基：
を与えるアルキル化剤でアルキル化することからなる。
アルキル化剤は、例えば、式：
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＡは上記と同意義、Ｚはハロゲンまたはアル
キル-もしくはアリール-スルホニルオキシ基などの脱離基］で示される化合物で
ありうる。
式（Ｉ）［式中、Ｘは-ＣＨＯＨ-、-Ｓ-または-ＣＨ2-］の化合物は、式：
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記と同意義、Ｘは-ＣＨＯＨ-、-Ｓ-ま
たは-ＣＨ2-、Ａ1は所望により１個またはそれ以上の（低級）アルキル基で置換
されていてもよい１または２個の炭素原子からなるアルキレン基］で示されるア
ミドの還元によって製造してもよい。この還元は、例えば、水素化物移動剤（例
えば、ボラン-ジメチルスルフィドまたは水素化リチウムアルミニウム）を用い
て実施すればよい。式（Ｖ）の出発アミドは、上記式（II）のピペラジン誘
導体を、式：
で示される酸のアシル化誘導体でアシル化することによって実施すればよい。ア
シル化誘導体は、例えば、酸塩化物でありうる。
Ｘが-ＣＲ5ＯＨ-、-ＣＨ2-または単結合である本発明の化合物を製造する別の
方法は、アニオン：
を有する化合物を、式：
Ｒ3Ｒ5ＣＯ （VIIIａ）
または
Ｒ3（ＣＨ2）mＹ （VIIIｂ）
［式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義、ｍは０または１、およびＹはハロゲンな
どの脱離基］で示される化合物と反応させることからなる。上記アルデヒドまた
はケトン（VIIIａ）と上記アニオンとの反応は、ＸがＣＲ5ＯＨである本発明の
化合物を与えるのに対し、化合物（VIIIｂ）と上記アニオンとの反応は、ＸがＣ
Ｈ2または単結合である本発明の化合物を与える。アニオン（VII）は公知の方法
によって製造すればよい。例えば、このアニオンは、化合物：
を塩基（例えば、ｎ-ブチルリチウム）と反応させることによって製造すればよ
い。
Ｘが-ＣＯ-である本発明の化合物は、Ｘが-ＣＨＯＨ-である化合物の酸化によ
って製造すればよく、Ｘが-ＣＨＯＨ-または-ＣＨ2-である本発明の化合物は、
Ｘが-ＣＯ-である化合物の還元によって製造すればよい。
ＸがＳである本発明の化合物は、上記のように定義されるアニオン（VII）を
、式Ｒ3-Ｓ-Ｓ-Ｒ3（例えば、イソプロピルジスルフィドまたはシクロヘキシル
ジスルフィド）で示される化合物と反応させることによって製造すればよい。Ｘ
がＳである本発明の化合物は、ＳがＳＯまたはＳＯ2である本発明の化合物に酸
化すればよい。この酸化は、過酸化剤（例えば、過酸化水素）を用いて実施すれ
ばよい。
ここに述べた他の方法のいずれかにおいて、Ｒ1基上の置換基が必要とされる
もの以外である場合、この置換基は公知の方法によって所望の置換基に変換すれ
ばよい。
上記の方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩とし
て与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるので
あれば、この酸付加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ること
ができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、特に医薬上許容される
酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する常法に従って、この遊離塩基を
適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって得ればよい
。
酸付加塩の例は、無機酸および有機酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン
酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などから形成されるもの
である。
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有するので、様々な
立体異性体の形で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化
合物または光学活性体であり得る。光学活性体は、ラセミ化合物の分割または不
斉合成によって得ることができる。
本発明の化合物は、薬理学的活性を有する。特に、それらは５-ＨＴ受容体に
結合することによって中枢神経系に作用する。薬理学的試験では、これらの化合
物が、特に、５-ＨＴ1A型の受容体に結合することが示されている。一般に、こ
れらの化合物は選択的に５-ＨＴ1A型の受容体に結合するが、その程度はα1およ
びＤ2受容体など他の受容体に結合する場合に比べて非常に高い。薬理学的試験
では、５-ＨＴ1A拮抗物質としての活性を示すものが多い。本発明の化合物は、
哺乳動物、特にヒトにおける不安などのＣＮＳ疾患の治療に用いることができる
。それらは、また、抗うつ薬、抗精神病薬、血圧降下剤として、ならびに、睡眠
／覚醒周期、摂食行動および／または性的行動を調節する薬剤として、ならびに
、認識を向上させる薬剤としても用いることができる。
本発明の化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（B S Alexander）およびエ
ム・ディー・ウッド（M D Wood），ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・
ファーマコロジー（J Pharm Pharmacol），1988年，40巻，888-891頁の方法によ
って、ラットの海馬膜ホモジネートの５-ＨＴ1A受容体結合活性について試験さ
れた。本発明の代表的な化合物に関する結果は、以下のとおりである：
化合物 ＩＣ50（ｎＭ）
実施例１ａ ４
実施例１ｂ ４．３
実施例２ａ ２．０
実施例２ｂ １．８
実施例３ ２．６
実施例４ １．６
実施例５ ４０
実施例６ ４．２５
実施例７ １５
これらの化合物は、（フォザード（Fozard）ら、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー（Br J Pharmac），1985年，86巻，601頁の方法に基
づいて）インビボでのモルモット回腸における５-カルボキサミドトリプタミン
の拮抗作用を伴う試験で５-ＨＴ1A受容体拮抗活性について試験する。
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容さ
れる担体と共に含有する医薬組成物をも提供する。当該分野で公知の任意の適当
な担体を用いて、この医薬組成物を製造することができる。かかる組成物におい
て、担体は、一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物であ
る。
固形状態の組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質
および軟質のゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形担体は
、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、
結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またそれ以上の物質とすること
ができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細
かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されてい
る。
錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され
、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ま
で、例えば、０.０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の活性成分を含有する。
適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
「組成物」なる用語は、活性成分が（場合によっては他の担体と共に）担体に
よって取り囲まれ、かくしてそれと組み合わされているカプセル剤を得るために
カプセル化材料を担体とした活性成分の製剤を含むことを意図する。同様に、カ
シェ剤が含まれる。
液状形態の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリ
キシル剤および加圧組成物が挙げられる。活性成分は、例えば、医薬上許容され
る液状担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油
脂などの中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬
用添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸
濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などを含有
することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水
（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチル
セルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールお
よびグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油およ
び落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液
状担体は、非経口投与用の無菌で液状形態の組成物に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する
こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態であっても
、経口投与することができる。
好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位
投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含
有する単位投与量に細分される；単位投与形態は、包装された組成物、例えば、
分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する
薬袋とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ
自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる
。単位投与量の組成物中における活性成分の量は、特定の必要性および活性成分
の活性に応じて、０.５ｍｇまたはそれ以下から７５０ｍｇまたはそれ以上にわ
たって変化させ調節すればよい。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
実施例１
（ａ）Ｒ*,Ｒ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［（２-プロパン-（２-ピリ
ジニル）-３-シクロヘキシル）-３-オール］ピペラジン
および
（ｂ）Ｒ*,Ｓ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［（２-プロパン-（２-ピリ
ジニル）-３-シクロヘキシル）-３-オール］ピペラジン
ＴＨＦ（無水、５０ｍｌ）中における１-（２-メトキシフェニル）-４-（２-
ピリジニルエチル）ピペラジン（８.１１ｇ、２７.３mmol）の溶液に、アルゴン
下、−７８℃で、攪拌しながら、ｎ-ＢｕＬｉ（２３.８ｍｌ、１.２６Ｍ）を添
加した。この添加は、−７５℃またはそれ以下の内部温度を保持する速度であっ
た。この溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中におけるア
ルデヒドの１-ホルミルシクロヘキサン（３.３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した
。ＴＨＦ（５ｍｌ）中における水（１ｍｌ）を５分後に一度に添加し、この溶液
を室温まで加温した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し
た。ＨＣｌ（１Ｎ、５００ｍｌ）で洗浄することによって、生成物を取り出した
。酸性の抽出物をエーテルで洗浄し、次いで、固形の水酸化ナトリウムを添加し
て冷却することによって、ｐＨ１２に調節した。この塩基性溶液をクロロホルム
で抽出し、飽和塩溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濾過し、容量を減
じて粘稠な油状物（１１.０ｇ）とした。
エーテルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
、ジアステレオマーのアルコールを分離した。最も極性の小さい成分は、表題化
合物（ａ）であり、その塩酸塩は、クロロホルムに溶解し、エーテル性ＨＣｌを
添加することによって得られた。メタノールおよびエーテルから再結晶し、表題
化合物（ａ）の塩酸塩を得た。融点１５５〜１５６℃。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2.２.５ＨＣｌ．２Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５５.９４；Ｈ，７.７９
；Ｎ，７.８３％。
実測値：Ｃ，５６.１４；Ｈ，７.５８；Ｎ，７.７１％。
極性の高い成分は表題化合物１（ｂ）であり、これを塩酸塩に変換した。メタ
ノール／エーテルから結晶化させ、表題化合物（ｂ）の塩酸塩を得た。融点１３
５〜１３６℃。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2.３ＨＣｌ．Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５５.９２；Ｈ，７.５１；Ｎ，
７.８３％。
実測値：Ｃ，５５.６４；Ｈ，7.４５；Ｎ，7.７１％。
実施例２
（ａ）Ｒ*,Ｒ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニ
ル）-４-シクロヘキシル）-４-オール］ピペラジン
および
（ｂ）Ｒ*,Ｒ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニ
ル）-４-シクロヘキシル）-４-オール］ピペラジン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中におけるアルゴン下の１-（２-メトキシフェニル）-４-
（３-ピリジニルプロピル）ピペラジン（２.１５g、６.６３mmol）の（内部温度
−７８℃に）冷却した溶液に、攪拌しながら、ｎ-ＢｕＬｉ（５.７８ｍｌ、１.
２６Ｍ）を、温度が−６０℃（内部）以上に上昇しない速度で添加した。このア
ニオンの溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中におけるアル
デヒドの１-ホルミルシクロヘキサン（０.８０３ｍｌ、６.６３ｍｏｌ）を添加
した。約１５分後、水を添加し、この溶液を室温まで加温した。
溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水とに分配させた。有機層を飽和塩溶液
で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、容量を減じて粘稠な油状物とした後、濾
過した。残渣を、エーテルで溶離する高圧下でのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。カラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって、
２つのジアステレオマー生成物を分離し、２つの表題化合物の試料を得た。
最も極性の小さいジアステレオマーは、表題化合物（ａ）の塩酸塩を与えるそ
の塩酸塩に変換した。融点１２８〜１２９℃。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2.２ＨＣｌ．１.７５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５９.１４；Ｈ，８.１
１；Ｎ，７.９６％。
実測値：Ｃ，５９.１４；Ｈ，７.９１；Ｎ，７.８４％。
極性の高いジアステレオマーは、表題化合物（ｂ）の塩酸塩を与えるその塩酸
塩に変換した。融点１０８〜１０９℃。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2.２ＨＣｌ．２.２５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５８.１５；Ｈ，８.１
６；Ｎ，７.８２％。
実測値：Ｃ，５８.２６；Ｈ，７.７５；Ｎ，７.７８％。
実施例３
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（２-ピリジニル）-４-
シクロヘキシル-４-オン］ピペラジン
実施例２の１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニル）-
４-シクロヘキシル）-４-オール］ピペラジンのジアステレオマー混合物（１.２
３ｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を、乾燥したジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。
これを、−６０℃（内部）で、ジクロロメタン（乾燥、７５ｍｌ）中における塩
化オキサリル（２９２ｍｌ、３.３５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（
５３９ｍｌ、７ｍｍｏｌ）の予め形成した溶液に２分間かけて添加した。添加後
、反応混合物を−５０℃と６℃との間で、１５分間攪拌した。トリエチルアミン
（２ｍｌ、１４.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に到達せしめた。ジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を水および食塩水で洗浄し、次いで
、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、油状物を得た。残
渣を、エーテルを溶離液として用いる加圧シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製した。油状物（１.０ｇ）をクロロホルムに溶解し、エーテル性ＨＣｌを
添加し、表題化合物を塩酸塩として得た。融点１０２〜１０４℃。
Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ2.３ＨＣｌ．１.７５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５５.５２；Ｈ，７.４
４；Ｎ，７．４７％。
実測値：Ｃ，５５.５７；Ｈ，６.９３；Ｎ，７.３１％。
実施例４
１-（２-メトキシフェニル）-４-［４-（シクロヘキシル）-３-
（２-ピリジニル）ブチル］ピペラジン
乾燥したトルエン（１０ｍｌ）中における０℃の１-（２-メトキシフェニル）
-４-（３-ピリジニルプロピル）ピペラジン（１.０ｇ、３.１ｍｍｏｌ）の溶液
に、ｎ-ＢｕＬｉ（３.９ｍｌ）を添加した。０℃でさらに１０分後、この懸濁液
をシクロヘキシルメチルブロミド（０.６４９ｍｌ、４.７ｍｍｏｌ）で処理した
。こ
の反応物を０℃でさらに２時間攪拌した。
生成物を１Ｎ ＨＣｌ中に抽出した。水層を分離し、エーテルで洗浄し、（固
形ＮａＯＨで）塩基性化した。塩基性の水性懸濁液をクロロホルム（２×７０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を塩溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濾過し
た。溶媒を除去し、黄色の油状物を得た。これを、エーテルを溶離液として用い
る加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（６９０ｍｇ）。
この物質を、さらに、ヘキサン／エーテル（１：２）を溶離液として用いるクロ
マトグラフィーに付し、表題化合物を得た。
ＨＣｌ塩（融点１１０〜１１１℃）は、遊離塩基をクロロホルムに溶解し、エ
ーテル性ＨＣｌを添加することによって製造した。
Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ.２ＨＣｌ．１.２５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，６２.０８；Ｈ，８.３２
；Ｎ，８.３５％。
実測値：Ｃ，６２.３４；Ｈ，８.２１；Ｎ，８.２３％。
実施例５
１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（（１-メチル）チオエチル）-１-
（２-ピリジニル）エチル］ピペラジン
１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（２-ピリジニル）エチル］ピペラジン
（２.９７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、この溶
液を−７０℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液、７ｍｌ、１１ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。１０分後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中におけるイソプロピルジスルフ
ィド（１.５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間かけて室温ま
で加温した。この混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（３
×１００ｍｌ）で抽出し、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾
燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのプラグを通して濾過し、無色の油状
物を得た。これをエーテルに溶解し、エタノール性の塩化水素で処理し、表題化
合物を三塩酸塩・０.２５水和物として得た（０.５４ｇ）。融点１２７〜１３１
℃。
（実測値：Ｃ，５１.９；Ｈ，６.９；Ｎ，８.８。Ｃ21Ｈ29Ｎ3ＯＳ.３ＨＣｌ
．０.２５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５２.０：Ｈ，６.７５；Ｎ，８.７％）。
実施例６
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルチオ）-３-
（２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン
乾燥トルエン（５０ｍｌ）中における１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-
ピリジルプロピル）ピペラジン（５.１３ｇ、０.０１５８ｍｏｌ）の溶液に、ア
ルゴン下、内部温度−１３℃で、ｎＢｕＬｉ（１５.８１ｍｌ、１７.３９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。温度は−３℃以下に保持した。
攪拌し、０℃まで加温した後、シクロヘキシルジスルフィド（４.０ｇ、１７.
３７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。
この溶液を室温で２時間攪拌した。水を添加し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）を添加
した。揮発分を除去し、水性の酸層を酢酸エチルで洗浄した。この酸層を、冷却
しながら、水酸化ナトリウム（固形）で塩基性化し、この層を酢酸エチルで数回
抽出した。
かくして得られた有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥
した。濾過した後、溶媒を除去し、残渣を、クロロホルム／メタノール（２０／
１）で溶離するシリカゲル加圧カラムクロマトグラフィーによって精製した。
表題化合物を得（３.６ｇ）、二塩酸塩・二水和物（ｍ.ｐ.１１３〜１１５℃
）に変換した。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3ＯＳ.２ＨＣｌ．２Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５６.１７；Ｈ，７.７３；
Ｎ，７.８２％。
実測値：Ｃ，５５.９９；Ｈ，７.９８；Ｎ，７.５８％。
実施例７
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルスルホキシ）-３-
（２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン
酢酸（１５ｍｌ）中における実施例６のスルフィド（２.１６ｇ、５.０８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温で、攪拌しながら、Ｈ2ｏ2（１.５１ｍｌ、
２７.５％）を添加した。
室温で６時間後、さらに０.２ｍｌのＨ2Ｏ2を添加し、この溶液を冷蔵庫に４
８時間入れた。
溶媒を除去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込んだ。生成物をジクロロ
メタンで抽出し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、濾過した。
溶媒を除去し、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルカラムからクロロホルム
／メタノール（５０／１）で溶出させることによって加圧下で精製した。かくし
て得られた２つのジアステレオマー生成物のうち、最も極性の小さい物質を再度
カラムにかけて、表題生成物（３００ｍｇ）を得た。このスルホキシドをクロロ
ホルムに溶解し、エーテル性ＨＣｌを添加することによって、ＨＣｌ塩を製造し
た。
融点１３０〜１３２℃。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ.３ＨＣｌ．２.７５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５０.００；Ｈ，７.
３０；Ｎ，７.００％。
実測値：Ｃ，４９.９１；Ｈ，７.５８；Ｎ，７.０７％。
実施例８
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルスルホキシル）-３-
（２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルチオ）-３-（２-ピリ
ジニル）プロピル］ピペラジンの攪拌溶液に、室温で、Ｎ-メチルモルホリンＮ-
オキシド（０.３５ｌｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔ-ブタノール（２.５
％ｗｔ、６３０ｍｌ）中における四酸化オスミウムの溶液を添加した。１８時間
後、ピロ亜硫酸ナトリウム（飽和）を添加し、反応混合物を激しく攪拌した。
有機物をクロロホルムに抽出し、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ
、濾過した。溶媒を除去した後、油状物をクロロホルム／メタノール５０／１〜
２０／１の勾配で溶離する加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製した。
生成物（３４０ｍｇ）をクロロホルム／エーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌ
を添加した。表題化合物をオフホワイト色の塩酸塩として得た。融点１３５〜１
３７℃。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ.２ＨＣｌ．１.７５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５３.４２；Ｈ，７.
２
６；Ｎ，７.４８％。
実測値：Ｃ，５３.４２；Ｈ，７.１５；Ｎ，７.４６％。
実施例９
１-（２-メトキシフェニル）-４-［５-（シクロヘキシル）-３-
（２-ピリジニル）ペンチル］ピペラジン
シクロヘキシルメチルブロミドに代えてシクロヘキシルエチルブロミドを反応
物として用い、実施例４の手順に従って、表題化合物を製造した。生成物を塩酸
塩として得た。融点１３４〜１３５℃。
Ｃ27Ｈ39Ｎ3Ｏ.３ＨＣｌ．０.５ＣＨ3ＯＨとして、Ｃ，６０.３８；Ｈ，８.１
１；Ｎ，７.６８％。
実測値：Ｃ，６０.２８；Ｈ，８.２８；Ｎ，７.８８％。
実施例１０
１-（２-メトキシフェニル）-４-［２-（シクロヘキシルチオ）-２-
（２-ピリジニル）エチル］ピペラジン
イソプロピルジスルフィドに代えてシクロヘキシルジスルフィドを反応物とし
て用い、実施例５の手順に従って、表題化合物を製造した。生成物を塩酸塩とし
て得た。融点９１〜９２℃。
Ｃ24Ｈ33Ｎ3ＯＳ.３ＨＣｌ．１.２５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５３.０４；Ｈ，７.１
４；Ｎ，７.７３％。
実測値：Ｃ，５３.０８；Ｈ，７.２９；Ｎ，７.６１％。
実施例１１
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロペンチルチオ）-３-
（２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン
シクロヘキシルジスルフィドに代えてシクロペンチルジスルフィドを反応物と
して用い、実施例６の手順に従って、表題化合物を製造した。生成物を塩酸塩と
して得た。融点９５〜９７℃。
Ｃ24Ｈ33Ｎ3ＯＳ.２ＨＣｌ．１.５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５６.３５；Ｈ，７.４９
；Ｎ，８.２１％。
実測値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，７.６０；Ｎ，８.１２％。
実施例１２
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロペンチルスルホニル）-３-
（２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロペンチルチオ）-３-（２-ピリ
ジニル）プロピル］ピペラジンを出発物質として用い、実施例８の手順に従って
、表題化合物を製造した。生成物を塩酸塩として得た。融点１４５〜１４６℃。
Ｃ24Ｈ33Ｎ3ＯＳ.２ＨＣｌ．２Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５２.１７；Ｈ，７.１１；
Ｎ，７.６０％。
実測値：Ｃ，５２.２５；Ｈ，７.０１：Ｎ，７.７１％。
実施例１３
１-（２-メトキシフェニル）-４-［２-（シクロヘキシルスルホニル）-２-
（２-ピリジニル）エチル］ピペラジン
１-（２-メトキシフェニル）-４-［２-（シクロヘキシルチオ）-２-（２-ピリ
ジニル）エチル］ピペラジンを出発物質として用い、実施例８の手順に従って、
表題化合物を製造した。生成物を塩酸塩として得た。融点７５〜７６℃。
Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ.３ＨＣｌ．２Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５０.４８；Ｈ，６.７１；
Ｎ，７.３６％。
実測値：Ｃ，５０.４８；Ｈ，６.８０；Ｎ，７.１４％。
実施例１４
１-（２−メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシル）-３-
（２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン
１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-ピリジニルプロピル）ピペラジン（１.
５ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１４ｍｌ）溶液に、アルゴン下、０
℃で、ｎＢｕＬｉ（７.４ｍｌ、１.３Ｍ）を添加した。アニオン形成後、この溶
液をトルエン（２.８ｍｌ）中におけるシクロヘキシルブロミド（１.１８ｍｌ、
９.６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。反応混
合物をＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、有機層を捨てた。酸層をエーテルで洗浄し、固
形のＮ
ａＯＨ（冷たい）でｐＨ１３にし、クロロホルムで抽出した。
有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥し、濾過し、油状
物とした。
酢酸エチルを用いてシリカゲル加圧カラムから生成物を溶出させ、塩酸塩に変
換した。融点１４０〜１４２℃。
Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ.３ＨＣｌ．２５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５７.１４；Ｈ，７.７７；
Ｎ，８.００％。
実測値：Ｃ，５７.２７；Ｈ，７.８２；Ｎ，７.９４％。
実施例１５
１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニル）-
４-ジシクロヘキシル-４-オール］ピペラジン
無水トルエン（３０ｍｌ）中における１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-
ピリジニルプロピル）ピペラジン（３.０ｇ、９.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アル
ゴン下、攪拌しながら、０℃で、ｎＢｕＬｉ（７.８ｍｌ、１.３Ｍ）を添加した
。２０分後、ジ（シクロヘキサン）ケトン（２.３６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添
加し、反応物を室温で１３時間攪拌した。
１Ｎ ＨＣｌを添加し、灰色の沈殿物を濾過によって除去した。水層をジクロ
ロメタンで洗浄し、（冷却しながら）固形の水酸化ナトリウムの添加によってｐ
Ｈ１３にした。有機物を酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ4
で）乾燥し、濾過し、容量を減じて油状物とした。
残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物
を得た。これをエーテル性ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換した。融点１７５〜１７６℃
。
Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ2３ＨＣｌ．１.５Ｈ2Ｏとして、Ｃ，５９.８５；Ｈ，８.３２；
Ｎ，６.５４％。
実測値：Ｃ，６０.０２；Ｈ，８.３４；Ｎ，６.５３％。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 クリフ，イアン・アンソニー
イギリス、バークシャー・エスエル６・０
ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、
ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ
ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)
(72)発明者 ウォード，テレンス・ジェイムズ
イギリス、バークシャー・エスエル６・０
ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、
ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ
ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)
(72)発明者 ホワイト，アラン・チャップマン
イギリス、バークシャー・エスエル６・０
ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、
ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ
ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)
(72)発明者 ウォーレロウ，グラハム・ジョン
イギリス、ミドルセックス・エイチエイ
６・３キュウユウ、ノースウッド、ウィー
ランド・ロード４番、オークサイド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒは水素、あるいは、１または２個の同一または相異なる（低級）アル キル基を表し、 Ｒ1は単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基、 Ｒ2は水素または低級アルキル、 Ｒ3は低級アルキルまたはシクロアルキル、 Ｒ4は水素または低級アルキル、 Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよ い１〜３個の炭素原子からなるアルキレン鎖、および、 Ｘは、-ＣＯ-、-ＣＲ5ＯＨ-（ここで、Ｒ5は水素、低級アルキルまたはシクロ アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2、あるいは、Ｒ3がシクロアルキルの場合、Ｘ は-（ＣＨ2）n-（ここで、ｎは０、１または２）でもあり得る］で示される化合 物またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２．Ｒ1が単環式のアリールまたは二環式のヘテロアリールである請求項１記 載の化合物。 ３．Ｒ3がシクロヘキシルである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｘが-ＣＯ-、-ＣＨＯＨ-、-Ｓ-、-ＳＯ2-または-ＣＨ2-である請求項１〜 ３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．Ｒ*,Ｒ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［（２-プロパン-（２-ピリジ ニル）-３-シクロヘキシル）-３-オール］ピペラジン、 Ｒ*,Ｓ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［（２-プロパン-（２-ピリジニル ）-３- シクロヘキシル）-３-オール］ピペラジン、 Ｒ*,Ｒ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニル）-４ -シクロヘキシル）-4-オール］ピペラジン、 Ｒ*,Ｓ*-１-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニル）-４ -シクロヘキシル）-４-オール］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル-４-［３-（２-ピリジニル）-４-シクロヘキシル- ４-オン］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル-４-［４-（シクロヘキシル）-３-（ピリジニル） ブチル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（（１-メチル）チオエチル）-１-（２ -ピリジニル）エチル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルチオ）-３-（２-ピリ ジニル）プロピル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルスルホキシ）-３-（ ２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシルスルホニル）-３-（ ２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［５-（シクロヘキシル）-３-（２-ピリジニ ル）ペンチル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［２-（シクロヘキシルチオ）-２-（２-ピリ ジニル）エチル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロペンチルチオ）-３-（２-ピリ ジニル）プロピル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロペンチルスルホニル）-３-（ ２-ピリジニル）プロピル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［２-（シクロヘキシルスルホニル）-２-（ ２-ピリジニル）エチル］ピペラジン、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-（シクロヘキシル）-３-（２-ピリジニ ル）プ ロピル］ピペラジンまたは、 １-（２-メトキシフェニル）-４-［３-ブタン-（２-ピリジニル）-４-ジシク ロヘキシル-４-オール］ピペラジン、 あるいはその医薬上許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ６．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 （ａ）式： ［式中、Ｒ1およびＲは請求項１と同意義］で示されるピペラジン誘導体を、基 ： ［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１と同意義］を与えるアルキル化 剤でアルキル化すること、 あるいは、 （ｂ）式： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は請求項１と同意義、Ｘは-ＣＨＯＨ-、 -Ｓ-または-ＣＨ2-、およびＡ1は所望により１個またはそれ以上の低級アルキル 基で置換されていてもよい１または２個の炭素原子からなるアルキレン基］で 示されるアミドを還元し、式（Ｉ）［式中、Ｘは-ＣＨＯＨ-、-Ｓ-または-ＣＨ2 -］の化合物を得ること、 あるいは、 （ｃ）アニオン： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＡは請求項１と同意義］を有する化合物を、 式： Ｒ3Ｒ5ＣＯ （VIIIａ） または Ｒ3（ＣＨ2）mＹ （VIIIｂ） ［式中、Ｒ3は請求項１と同意義、ｍは０または１、およびＹは脱離基］で示さ れる化合物と反応させ、式（Ｉ）［Ｘは-ＣＲ5ＯＨ-、-ＣＨ2-または単結合］の 化合物を与えること、 あるいは、 （ｄ）式Ｉ［Ｘは-ＣＨＯＨ-］の化合物を酸化し、式Ｉ［Ｘは-ＣＯ-］の化合 物を得ること、 あるいは、 （ｅ）式Ｉ［Ｘは-ＣＯ-］の化合物を還元し、式Ｉ［Ｘは-ＣＨＯＨ-または- ＣＨ2-］の化合物を得ること、 あるいは、 （ｆ）アニオン： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＡは請求項１に与えた意義を有する］を有す る化合物を、式：Ｒ3-Ｓ-Ｓ-Ｒ3［式中、Ｒ3は請求項１と同意義］で示される化 合物と反応させ、式Ｉ［式中、ＸはＳ］の化合物を得ること、 あるいは、 （ｇ）式Ｉ［式中、Ｘは-Ｓ-］の化合物を酸化し、式Ｉ［式中、Ｘは-ＳＯ-ま たは-ＳＯ2-］の化合物を得ること、 あるいは、 （ｈ）請求項１に記載の塩基を医薬上許容される塩に変換するか、または、医 薬上許容される塩を遊離塩基に変換すること、 からなる製造方法。 ７．請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を医薬上許容される担体と共 に含有する医薬組成物。 ８．医薬品として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物 。 ９．５-ＨＴ1A拮抗物質として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に 記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939306103A GB9306103D0 (en) | 1993-03-24 | 1993-03-24 | Piperazine derivatives |
| GB9306103.4 | 1993-03-24 | ||
| PCT/GB1994/000539 WO1994021610A1 (en) | 1993-03-24 | 1994-03-17 | Piperazine derivatives as 5-ht1a ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08508031A true JPH08508031A (ja) | 1996-08-27 |
Family
ID=10732658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6520792A Pending JPH08508031A (ja) | 1993-03-24 | 1994-03-17 | ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693642A (ja) |
| EP (1) | EP0690845B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08508031A (ja) |
| AT (1) | ATE170841T1 (ja) |
| AU (1) | AU6216394A (ja) |
| DE (1) | DE69413213T2 (ja) |
| DK (1) | DK0690845T3 (ja) |
| ES (1) | ES2122245T3 (ja) |
| GB (1) | GB9306103D0 (ja) |
| TW (1) | TW281673B (ja) |
| WO (1) | WO1994021610A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA941934B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
| AU9256498A (en) * | 1997-08-01 | 1999-02-22 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| US6271234B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-08-07 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| UA66370C2 (en) | 1997-12-16 | 2004-05-17 | Lilly Co Eli | Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors |
| WO1999065887A1 (en) * | 1998-06-15 | 1999-12-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| US6376494B1 (en) | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| US6743796B2 (en) | 2001-05-07 | 2004-06-01 | Wyeth | Piperazinyl-isatins |
| US7071197B2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-07-04 | Recordati S.A. | N,N-disubstituted diazocycloalkanes |
| US20040072839A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-04-15 | Amedeo Leonardi | 1-Phenylalkylpiperazines |
| US7419980B2 (en) * | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9021535D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| MX9201991A (es) * | 1991-05-02 | 1992-11-01 | Jonh Wyeth & Brother Limited | Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion. |
-
1993
- 1993-03-24 GB GB939306103A patent/GB9306103D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-17 AU AU62163/94A patent/AU6216394A/en not_active Abandoned
- 1994-03-17 EP EP94909244A patent/EP0690845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94909244T patent/ATE170841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 WO PCT/GB1994/000539 patent/WO1994021610A1/en not_active Ceased
- 1994-03-17 ES ES94909244T patent/ES2122245T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 US US08/436,411 patent/US5693642A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94909244T patent/DK0690845T3/da active
- 1994-03-17 JP JP6520792A patent/JPH08508031A/ja active Pending
- 1994-03-17 DE DE69413213T patent/DE69413213T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-18 ZA ZA941934A patent/ZA941934B/xx unknown
- 1994-03-23 TW TW083102520A patent/TW281673B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5693642A (en) | 1997-12-02 |
| EP0690845B1 (en) | 1998-09-09 |
| GB9306103D0 (en) | 1993-05-12 |
| WO1994021610A1 (en) | 1994-09-29 |
| DE69413213T2 (de) | 1999-05-06 |
| DK0690845T3 (da) | 1999-02-22 |
| AU6216394A (en) | 1994-10-11 |
| ES2122245T3 (es) | 1998-12-16 |
| EP0690845A1 (en) | 1996-01-10 |
| ATE170841T1 (de) | 1998-09-15 |
| DE69413213D1 (de) | 1998-10-15 |
| TW281673B (ja) | 1996-07-21 |
| ZA941934B (en) | 1995-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP0553191B1 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof | |
| JP4108747B2 (ja) | 治療薬としてのピペラジン誘導体 | |
| KR100359393B1 (ko) | 5-ht1a 길항제로서의 피페라진유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP3085708B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| TW593278B (en) | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| AU683460B2 (en) | Propenoic acid derivatives | |
| JP2002538157A (ja) | ピラゾロピリジン | |
| JPH069618A (ja) | ヒドロキシキノロン誘導体 | |
| JPH11508283A (ja) | ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途 | |
| WO2000039097A1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JPH11509544A (ja) | ピペラジン誘導体および５−ｈｔ１ａ拮抗薬としてのそれらの使用 | |
| JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
| AU2021410119A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof | |
| JPH08501287A (ja) | アミド誘導体 | |
| JPH08507779A (ja) | ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| JP2002501920A (ja) | セロトニン−１ａ受容体作動薬としてのオキサゾール誘導体 | |
| JP3012048B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| ZA200505957B (en) | Triazole compounds useful in therapy | |
| JPH07252243A (ja) | １−［２−（１ｈ−インデン−３−イル）エチル−４−（ナフタ−１−イル）ピペラジン誘導体、その製法及び治療における応用 | |
| WO1991007402A1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists |