JPH04288301A - エポキシヘパリドの製法、その生成物及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

エポキシヘパリドの製法、その生成物及びそれらを含む医薬組成物

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JPH04288301A
JPH04288301A JP3308254A JP30825491A JPH04288301A JP H04288301 A JPH04288301 A JP H04288301A JP 3308254 A JP3308254 A JP 3308254A JP 30825491 A JP30825491 A JP 30825491A JP H04288301 A JPH04288301 A JP H04288301A
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heparin
heparamine
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Luigi De-Ambrosi
ルイジ　デ　アムブローシ
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Laboratori Derivati Organici SpA
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    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はエポキシヘパリドの製法
、その生成物及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヘパリンは抗凝固治療に広く用いられる
薬物であるが、それは血小板減少症及び出血性徴候と関
連した副作用を促進するという欠点をもっている。
【０００３】ヘパリンの構造を変化させてその副作用を
減らすために多数の研究が行われてきた。例えば、低分
子量（ＬＭＷ）ヘパリンは低い抗凝固力をもつ一方、そ
の抗血栓性特性は保持することが見いだされた。
【０００４】ヘパリンのアミノ基の脱硫酸に関して行わ
れた研究の結果、抗凝固活性がなく、静止−血栓症（ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ−ｂｙ−ｓｔａｓｉｓ）モデルによ
り家兎で“ｉｎ　　ｖｉｖｏ”で確認された高い抗血栓
症効果をもつという観点からＬＭＷに類似する薬物学的
特徴をもった、部分的にＮ−脱硫酸された化合物が作ら
れた。これらの化合物は繊維素溶解活性をも有し、その
ためこれらは血栓症の予防のみならず血栓症の治療にも
適している。この部分的にＮ−脱硫酸された化合物群は
ベルツ（Ｖｅｌｌｕｚ）によって“ヘパラミン”と名付
けられ（Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｉｓ　　２
４７巻１５２１ページ、１９５８）、サック（Ｓａｃｈ
ｅ）ら［血栓症研究（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　Ｒｅｓ
．５５巻、２４７ページ、１９８９）］及びインドー（
Ｉｎｄｏ）ら（Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．４６巻、８
７ページ、１９７６）によって説明された。
【０００５】ヘパラミンの構造変化のその後の段階は、
脱硫酸したアミノ基をアセチル化して、パーケンソン（
Ｐｕｒｋｅｎｓｏｎ）ら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．８１巻、６９ページ、１９８８）、インドゥ（Ｉｎｄ
ｕｅ）ら（Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．４６巻、８７ペ
ージ、１９７６）及びリン（Ｌｙｎｎ）ら（Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄ．Ｒｅｓ．１４５巻、２６７ページ、１９８６）
が記載したいわゆるヘパリドを得ることによって実現し
た。
【０００６】最後に、パーリン（Ｐｅｒｌｉｎ）（Ｃａ
ｎ．ｊ．Ｃｈｅｍ．６７巻、１９４９ページ、１９８９
）は、ヘパリンイズロニル硫酸をアルカリ性メジウム中
で加熱して２、０−脱硫酸を行うと、不安定な中間体（
２、３−オキシラン誘導体）が生成することを報告して
いる。しかしながらこの中間体は分離できない、なぜな
らばその反対はエポキシド架橋の開裂と、対応するジオ
ールの生成を伴って進行するからである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（Ｉ）を有する安定な形のエポキシヘパリドに関するも
のである：
【０００８】
【化３】 式中、Ａは、軸位置の１及び４、及び赤道位置の５に置
換基をもったピラン環であり、Ｒ及びＲ′はグリコシド
結合によって環Ａに結合したヘキソサミンであり、又は
、環Ａが多糖鎖の末端位置にあるとき、又は環Ａが分離
している場合は、Ｒ及びＲ′はＨである。
【０００９】上記の組成物は下記の段階を含むプロセス
によって得られる： ａ）ヘパリンの部分的Ｎ−脱硫酸； ｂ）ヘパラミンのアセチル化； ｃ）強アルカリ性反応メジウム中で過酸化水素で処理す
ることによってアセチル化ヘパラミンをエポキシド化す
る。
【００１０】得られた化合物は高い抗血栓活性及び繊維
素溶解活性をもち、抗凝固活性をもたない。
【００１１】そこで本発明は、抗血栓−及び繊維素溶解
治療のための医薬組成物の製造に上記誘導体を使用する
ことにも関係する。
【００１２】本発明によるエポキシヘパリドの製法の特
徴及び得られた化合物の特徴、長所及び使用は、下記の
詳細な説明によってより明らかになる。
【００１３】上記組成物は下記の一般式で表され：
【０
０１４】
【化４】 式中、Ａは、軸位置の１及び４、及び赤道位置の５に置
換基をもったピラン環であり、Ｒ及びＲ′はグリコシド
結合によって環Ａに結合したヘキソサミンであり、又は
、環Ａが多糖鎖の末端位置にあるとき、又は環Ａが分離
している場合は、Ｒ及びＲ′はＨである。
【００１５】本発明の方法は、下記の図式に示されるよ
うに、３段階、ａ）、ｂ）、及びｃ）によって実施され
る。 図式１：
【００１６】
【化５】
【００１７】
【化６】 段階ａ）及びｂ）は公知の方法で行われる。
【００１８】詳しく述べるならば、段階ａ）では、ヘパ
リンをＨＣｌ水溶液で処理してアミノ基を脱硫酸し、段
階ｂ）では段階ａ）で得られたヘパラミン（ＩＩ）を弱
アルカリ溶液中で無水酢酸で処理してアセチル化産物（
ＩＩＩ）（ヘパリド）を得る。
【００１９】段階ｃ）ではヘパリド（ＩＩＩ）をｐＨ１
２−１４のアルカリ水溶液に温度４０ないし８０℃で溶
解する。アルカリ物質としてＮａＯＨ，ＫＯＨ，又はＮ
Ｈ４　ＯＨを用いることができる。ヘパリド（ＩＩＩ）
１０ｇにつき０．５ないし１ｍｌ量の３７％過酸化水素
を少しづつ、１−４時間にわたって加える。
【００２０】この添加中、温度は４０ないし８０℃に維
持し、この操作の終わりに溶液を速やかに１５ないし２
５℃の温度に冷やす。
【００２１】それからｐＨを５．８ないし６．０に調節
する。
【００２２】それから溶液を限外濾過又は樹脂処理によ
って脱硫酸（ｄｅｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）にかけ、
その溶液を等容量の親水性溶媒、例えばアセトン、エタ
ノール又はメタノールなどで処理することによって最後
には生成物が沈殿する。
【００２３】その沈殿物を乾燥し、蒸留水に再溶解し、
発熱性物質を除去し、この時点で適当な方法で処理して
、目的とする組成物のために必要とする形にする。例え
ば、注射用組成物に使用するためには凍結乾燥し、経口
組成物に使用するためには噴霧乾燥することができる。
【００２４】記載の条件下で、エポキシ誘導体は、構造
的に解重合を受けることなく、また二重結合形成を伴う
β離脱反応を受けることなく、重合体内に形成される。
【００２５】Ｌ−イズロン酸に典型的な　１Ｃ４　構造
の軸（より反応性に富む）２位置の置換基は、Ｃ２　及
びＣ３　間のエポキシド架橋形成に好都合であり、この
架橋はＤ−グルクロン酸に典型的な未置換　４Ｃ１　構
造では起こらない。
【００２６】こうして生成したエポキシドはその後、周
囲条件により及び隣接結合との親和性によって、図式２
に示すように、　４Ｃ１　型及び　２Ｓ０　型の形との
コンホーマー平衡に達して安定化する。 図式２：
【００２７】
【化７】 しかしながらこの配列はエポキシド架橋結合の角度をさ
らによじれさせる；この架橋が開裂して２、３−ジオー
ルが生じた場合、このよじれは起きない。
【００２８】これが、公知の方法にしたがって処理する
とき生成したエポキシド架橋が不安定で、開裂型に変化
する理由である。
【００２９】公知の方法とは異なり、本発明による方法
の条件下では、エポキシドを安定な形で分離することが
でき、発明の操作パラメーターは最大量のエポキシド誘
導体を形成せしめ、環の開裂、二重結合の生成及び解重
合を防止する。
【００３０】以下に記す実施例１で得られる本発明の中
間生成物及び最終化合物の化学的特性を表１及び２に示
す；ここでは、 化合物１＝ヘパリンナトリウム 化合物２＝部分的Ｎ−脱硫酸ヘパリン 化合物３＝部分的Ｎ−脱硫酸及びアセチル化ヘパリン（
ヘパリド） 化合物４＝エポキシ誘導体（エポキシ−ヘパリド）　　
表１ 　　　　化合物　　比旋光度　　ＳＯ３　Ｈ　　ＣＯＣ
Ｈ３　　　ＭＷ×１０３　　　Ｓ（％）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＯＯＨ　　ＣＯ
ＯＨ　　　　───────────────────
─────────────　　　　　　１　　　　＋
５０°　　２．３６　　　　０．１６　　　　１３．２
　　　　１１　　　　　　２　　　　＋５０°　　２．
０　　　　　　０．１６　　　　１０．８　　　　　　
９．５　　　　　　３　　　　＋５０°　　２．０　　
　　　　０．５　　　　　　１０．８　　　　　　９．
５　　　　　　４　　　　＋８０°　　１．６　　　　
　　０．５　　　　　　　　９．８　　　　　　７．５
　　　　─────────────────────
───────────　　表２　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　化合物　　　　Ｉ２Ｓ　　　　Ｉ
　　ＥＰ　　　ＡＮＳ　　　　ＡＮＡ　　　　Ａ６Ｓ　
　　　ＡＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　（％Ｉ
ｄ　ｔｏｔ）　　　　　　　　　　　（％ＧＩＮ　ｔｏ
ｔ）　　　　───────────────────
─────────────　　　　　　１　　　　　
　７０　　　　　　−　　　　　　９０　　　　１０　
　　　６０　　　　　　−　　　　　　２　　　　　　
７０　　　　　　−　　　　　　６０　　　　１０　　
　　６０　　　　　　３０　　　　　　３　　　　　　
７０　　　　　　−　　　　　　６０　　　　４０　　
　　６０　　　　　　−　　　　　　４　　　　　　２
０　　　　　　５０　　　　６０　　　　４０　　　　
６０　　　　　　−　　　　────────────
────────────────────表中、 Ｉ２Ｓ＝イズロニル−２−硫酸 Ｉ　　ＥＰ　＝イズロニル−２、３−エポキシドＡＮＳ
＝グルコサミン−Ｎ−硫酸 ＡＮＡ＝Ｎ−アセチル　　グルコサミンＡ６Ｓ＝グルコ
サミン６、０−硫酸 ＧＩＮ，ＡＮＨ２　＝グルコサミン Ｉｄ＝Ｌイズロニル酸 表１及び２から、本発明によるヘパリンのエポキシ誘導
体はヘパリドに比較して次の特徴を有することがわかる
： −比旋光度のかなりの増加； −硫酸／アセチルの比の減少； −アセチル／カルボキシル比がヘパラン指数に対して維
持されている； −分子量安定； −有機硫黄含有量がヘパリン前駆物質の特徴的データに
応じてシフトする； −低いイズロニル−２、Ｏ−硫酸含有量。
【００３１】カッペレッチ（Ｃａｐｐｅｌｌｅｔｔｉ）
（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９９巻、３１１ページ、
１９７９）の方法による電気泳動では、エポキシ誘導体
は、出発物質を超えて陽極へ移動する単一のバンドを示
す。
【００３２】本発明のヘパリンエポキシ誘導体は興味深
い生物学的及び薬物学的特徴を有する、すなわち：−抗
凝固活性がない（ＵＳＰ及びａｎｔｉＸａ）；−ＦＤＰ
試験によって繊維素溶解活性が確認される［カステラン
（Ｃａｓｔｅｌａｎ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．２１
巻、６３８ページ、１９６９］；−静止法によって評価
して、抗血栓性活性をもつ；−出発材料のヘパリンに比
較して、ラット尾を切って起こした出血の時間減少； −遊離過酸及び過酸化水素基によって起こる反応に対す
る拮抗性（エピネフリン自動酸化法）。
【００３３】ヘパリンエポキシ誘導体は、特に、静脈血
栓症、動脈血栓症およびエンドセレーミア（ｅｎｄｏｔ
ｈｅｌｅｍｉａ）において試験された。
【００３４】静脈モデルにおいてはその他のモデルにお
いてより活性が２〜３倍高いという結果が得られた。
【００３５】エポキシ誘導体は３つのネズミチフス菌株
における変異誘導素活性について篩分られた。試験は一
回の試験についてラット肝代謝活性化システム（Ｓ−９
）の存在下および不存在下の両方において行なわれた。 この研究では実質的にマロン（Ｍａｒｏｎ）　　とアメ
ス（Ａｍｅｓ）（Ｍａｒｏｎ−Ａｍｅｓ−Ｍｕｔａｔｉ
ｏｎ　　Ｒｅｓ．　　１１３，　　１７３，　　１９８
３）　　の方法が用いられた。
【００３６】処理されていない試験菌株はいずれも、Ｓ
−９の存在下、不存在下のいずれにおいて、突然変異誘
発の証拠と考えるに十分な程度に戻り数（ｒｅｖｅｒｔ
ａｎｔ　　ｎｕｍｂｅｒ）が増加するという結果が得ら
れた。
【００３７】篩分評価分析において、ヘパリンエポキシ
誘導体は、代謝活性化の存在下および不存在下における
５０００μｇ／ｐｌａｔｅまでの試験で、ネズミチフス
菌株ＴＡ９８、ＴＡ１００およびＴＡ１５３５において
突然変異を引き起こすことは不可能であると結論される
。
【００３８】この新規のエポキシ誘導体は、ラットへの
ＫＣ（Ｋ．　　Ｃａｒｒａｇｅｎｉｎｅ）の注入により
引き起こされる血栓症の防止に活性があった。その活性
はＵＨ（未分別ヘパリン）より若干劣る。この発見は、
抗凝固活性以外の活性がエポキシ誘導体の抗血栓症活性
に包含されることを示唆する。
【００３９】他の研究は、エポキシ誘導体が、組織線維
素溶解酵素活性化剤（ＰＡ）の興味のある刺激剤であり
、わずか５μｇ／ｍｌ（最大効果２５μｇ／ｍｌ）の濃
度で触媒作用的線維素溶解をすることを示している。
【００４０】ヘパリンエポキシ誘導体の臨床的効果は、
静脈瘤または重い血栓症に続発する慢性静脈疾患にかか
った患者において試験された。
【００４１】全ての患者には線維素溶解の欠乏（血漿オ
イグロブリン溶菌素活性の低い値（ＥＬＡ））が見られ
た。
【００４２】エポキシ誘導体は６０日間（１００ｍｇ／
日−経口摂取）投与された。
【００４３】“菌株ゲージ”容積変化図は、４０および
６０ｍｍＨｇの両方において最大静脈容量（ＭＶＣ）の
減少を示した。これは静脈静止（ｖｅｎｏｕｓ　　ｓｔ
ａｓｉｓ）　　の縮小および血管開出の改善の指標であ
る。
【００４４】患者に副作用は見られなかった。
【００４５】したがって本発明のヘパリンエポキシ誘導
体は血栓症及びアテローム性動脈硬化症の治療のための
医薬組成物の製造に用いることができる。
【００４６】その医薬組成物は、皮下、筋肉内、静脈内
、眼内、経口、局所及び吸入使用に適した形に製造する
ことができる。
【００４７】その上、遊離基に対する拮抗性は、本発明
の誘導体が、遊離基の生化学と関連した進行性代謝変化
の領域において基礎的興味のある新しい物質とも考えら
れることを意味する。
【００４８】発明の非制限的説明の目的で、下記の実施
例を示す。
【００４９】
【実施例】実施例１ ヘパリンナトリウム（１８０Ｕ／ｍｇ　　ＵＳＰ）１０
ｇを０．０１Ｍ（ＨＣｌ）１００ｍｌに溶解し、その溶
液を７０℃に６０分間加熱する。それから溶液を冷やし
、０．０１Ｍ　　ＮａＯＨで中和し、１：１エタノール
を加えることによって生成物を沈殿させる。
【００５０】沈殿物を乾燥して一部脱硫酸したヘパリン
（化合物Ａ）８ｇを得る。これを分析すると次の結果が
得られた：比旋光度＝＋５５°；有機硫黄＝９．４％；
硫酸／カルボキシル比＝２．０３。
【００５１】上記一部脱硫酸したヘパリン８ｇを蒸留水
５０ｍｌに溶解し、その溶液をｐＨ９．５に調節し、撹
拌し続ける。
【００５２】無水酢酸０．８ｍｌを、一度に０．１ｍｌ
づつゆっくり加え、その間ｐＨを９．３ないし９．５に
、温度を２５ないし２８℃に保つ。その後３０分間撹拌
を続ける。
【００５３】塩化ナトリウム２ｇを加え、ｐＨ６で、溶
液と等容量のアセトンを加えることによって沈殿が得ら
れる。沈殿物を乾燥して、一部脱硫酸しアセチル化した
ヘパリン（化合物Ｂ）（ヘパリド）６．８ｇが得られる
。それは分析により下記の結果を与える：比旋光度＝＋
５５°；有機硫黄＝９．２％ヘパリド６ｇを０．１Ｎ　
　ＮａＯＨ　　６０ｍｌに溶解し、溶液を水浴上で７０
℃に加熱し、静かに撹拌しながら３７％過酸化水素０．
６ｍｌを６０分かけて添加する。添加し終わったとき、
溶液を速やかに２０℃まで冷やし、それから０．１Ｍ　
　ＨＣｌでｐＨ６まで中和する。
【００５４】その溶液をカチオン−アニオン樹脂によっ
て脱硫酸（ｄｅｓａｌｉｆｉｅｄ）し、硫酸イオンを完
全に除去する。ＮａＣｌを加える（溶液１００重量部分
につき２重量部分）。溶液と等容量のアセトンを加える
ことによって生成物が沈殿する。
【００５５】沈殿物を乾燥すると、ヘパリド５．２ｇが
得られ、それを分析すると下記の結果が得られた：比旋
光度＝＋８０°；有機硫黄＝７．４％；硫酸／カルボキ
シル比＝１．６５；ＮＭＲ＝５２及び５４ｐｐｍに、及
び９８ｐｐｍに二重シグナル。
【００５６】実施例２ ヘパリン１０ｇを実施例１のように脱硫酸し、アセチル
化する。得られた生成物６ｇを蒸留水６０ｍｌに溶かし
、その溶液を２Ｍ　　ＫＯＨでｐＨ１３に調節し、８０
℃に加熱し、３７％Ｈ２　Ｏ２　０．８ｍｌを３０分間
にわたって滴下する。添加が終了したとき、溶液を速や
かに２５℃に冷やし、それからｐＨ６まで中和する。そ
の後溶液を、連続希釈と濃縮を伴う６００カットオフの
限外濾過によって脱ミネラル化し、最終溶液を希釈して
１００ｍｌとする。
【００５７】最後にＮａＣｌを加え（溶液１００重量部
分につき２重量部分）、溶液と等容量のアセトンを加え
ることによって生成物を沈殿させる。
【００５８】生成物の分析で、実施例１と同様の結果が
得られる。
【００５９】実施例３ ヘパリン１０ｇを実施例１のように脱硫酸しアセチル化
する。得られた生成物６ｇを蒸留水１００ｍｌに溶かし
、その溶液を水浴上で７０℃に加熱し、２０％ＮａＯＨ
でｐＨ１３に調節し、Ｈ２　Ｏ２　０．６ｍｌを１時間
にわたって滴下し、その間ｐＨを１３に保つ。
【００６０】添加が終了したとき、溶液を速やかに１５
℃に冷やし、それから１Ｍ　　ＨＣｌでｐＨ６に中和す
る。
【００６１】溶液をｍｉｘｅｄ−ｂｅｄ樹脂によって脱
硫酸し、ＮａＣｌを加え（溶液１００重量部分につき１
重量部分）、２容量のエタノール加えることによって生
成物を沈殿させる。生成物を分析すると、実施例１と同
様の結果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】出発材料ヘパリンナトリウム（１Ａ）、ヘパリ
ド（１Ｂ）及び本発明のエポキシ誘導体（１Ｃ）の１３
Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記の一般式（Ｉ）で表され：【化１
    】 式中、Ａは、軸位置の１及び４、及び赤道位置の５に置
    換基をもったピラン環であり、Ｒ及びＲ′はグルコシド
    結合によって環Ａに結合したヘキソサミンであり、又は
    、環Ａが多糖鎖の末端位置にあるとき、又は環Ａが分離
    している場合は、Ｒ及びＲ′はＨであることを特徴とす
    るエポキシヘパリド。
  2. 【請求項２】　　下記の一般式（Ｉ）で表され：【化２
    】 式中、Ａは、軸位置の１及び４、及び赤道位置の５に置
    換基をもったピラン環であり、Ｒ及びＲ′はグルコシド
    結合によって環Ａに結合したヘキソサミンであり、又は
    、環Ａが多糖鎖の末端位置にあるとき、又は環Ａが分離
    している場合は、Ｒ及びＲ′はＨであるエポキシヘパリ
    ドの製法であって、 ａ）ヘパリンの部分的Ｎ−脱硫酸と、 ｂ）ヘパラミンのアセチル化と、 ｃ）上記アセチル化されたヘパラミンを強アルカリ性反
    応メジウム中で過酸化水素で処理することによって実現
    することを特徴とするアセチル化ヘパラミンのエポキシ
    ド化 とから成ることを特徴とするエポキシヘパリドの製法。
  3. 【請求項３】　　上記エポキシド化が、水溶液中でｐＨ
    １２−１４で、ＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＮＨ４　ＯＨから成
    る群から選択されるアルカリ物質の存在下で行われるこ
    とを特徴とする請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】　　上記エポキシド化が４０ないし８０℃
    の温度で行われることを特徴とする請求項２記載の方法
    。
  5. 【請求項５】　　上記エポキシド化が、過酸化水素を１
    ないし４時間にわたって少しづつ加えることによって行
    われることを特徴とする請求項２記載の方法。
  6. 【請求項６】　　上記過酸化水素が３７％濃度をもち、
    一部Ｎ−脱硫酸されアセチル化されたヘパリン１０ｇあ
    たり０．５ないし１ｍｌ量が添加されることを特徴とす
    る請求項２記載の方法。
  7. 【請求項７】　　過酸化水素添加が完了したとき、その
    溶液を速やかに１５ないし２５℃に冷やし、ｐＨを５．
    ８ないし６．０に調節することを特徴とする請求項２記
    載の方法。
  8. 【請求項８】　　一般式（Ｉ）で表されるエポキシヘパ
    リドの効果的な量を、薬剤的に受容可能な希釈剤ととも
    に含んでなる血栓症及びアテローム性動脈硬化症治療用
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】　　血栓症及びアテローム性動脈硬化症治
    療用医薬組成物の製造のために請求項１記載の一般式（
    Ｉ）で表されるエポキシヘパリン誘導体を皮下、筋肉内
    、静脈内、眼内、経口、局所及び吸入使用に適した形で
    使用すること。
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