JPH04288304A - 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法 - Google Patents
高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法Info
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- JPH04288304A JPH04288304A JP3077195A JP7719591A JPH04288304A JP H04288304 A JPH04288304 A JP H04288304A JP 3077195 A JP3077195 A JP 3077195A JP 7719591 A JP7719591 A JP 7719591A JP H04288304 A JPH04288304 A JP H04288304A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は低毒性かつ制ガン効果に
優れた新規な高分子マイトマイシンＣ誘導体及びその製
造方法に関するものである。
優れた新規な高分子マイトマイシンＣ誘導体及びその製
造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、抗生物質の中で優れた制ガン効果
を有するものが種々見出されており、なかでもマイトマ
イシンＣは代表的な国産制ガン剤であり、肉腫、白血病
、悪性▲じょう毛▼上皮腫や膀胱ガンに対して顕著な効
果を有し、臨床的に広く用いられている。しかしながら
、マイトマイシンＣは優れた制ガン効果を有すると同時
に、正常細胞に対しても強い毒性を示し、例えば白血球
や血小板の減少、出血傾向、肝障害などの副作用が認め
られる。したがって、マイトマイシンＣの使用に際して
は副作用に十二分に配慮した投与法が必要とされる。
を有するものが種々見出されており、なかでもマイトマ
イシンＣは代表的な国産制ガン剤であり、肉腫、白血病
、悪性▲じょう毛▼上皮腫や膀胱ガンに対して顕著な効
果を有し、臨床的に広く用いられている。しかしながら
、マイトマイシンＣは優れた制ガン効果を有すると同時
に、正常細胞に対しても強い毒性を示し、例えば白血球
や血小板の減少、出血傾向、肝障害などの副作用が認め
られる。したがって、マイトマイシンＣの使用に際して
は副作用に十二分に配慮した投与法が必要とされる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ところで、マイトマイ
シンＣのような低分子化合物の制ガン活性物質を高分子
化合物に結合させた場合、当該制ガン活性物質は体内で
高分子から徐々に放出され、血中濃度が一定に保たれ、
体内分布が変わるため、副作用が軽減され制ガン効果が
高まることが期待される。マイトマイシンＣに関しては
、このような視点から血漿増量剤のデキストランとの結
合物が知られている。（特願昭５４−９７６９１号公報
）。しかし、天然物のデキストランは化学修飾が困難な
ため、マイトマイシンＣの結合率は１０％程度に過ぎな
い。
シンＣのような低分子化合物の制ガン活性物質を高分子
化合物に結合させた場合、当該制ガン活性物質は体内で
高分子から徐々に放出され、血中濃度が一定に保たれ、
体内分布が変わるため、副作用が軽減され制ガン効果が
高まることが期待される。マイトマイシンＣに関しては
、このような視点から血漿増量剤のデキストランとの結
合物が知られている。（特願昭５４−９７６９１号公報
）。しかし、天然物のデキストランは化学修飾が困難な
ため、マイトマイシンＣの結合率は１０％程度に過ぎな
い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上のよ
うな事情に鑑み、マイトマイシンＣを結合させる高分子
化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジビニルエ−テ
ル−無水マレイン酸共重合体が高分子担体として有効で
あることを見出した。すなわち、まずジビニルエ−テル
−無水マレイン酸共重合体自身優れた制ガン活性を有し
、結合する制ガン剤との相乗的な抗ガン活性を示した。 次にジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体は反応
性の高い酸無水物結合を数多く有しているため、種々の
アミノ酸と容易に反応し、それにより高い割合でスペ−
サ−が入されるのを可能にし、従ってそのスペ−サ−の
先に結合するマイトマイシンＣの含有率を従来の４倍程
度に高めることが可能になった。また、マイトマイシン
Ｃは疎水性の構造部分を有しており、高含有率のマイト
マイシンＣ結合体は不溶性になり易いが、ジビニルエ−
テル−無水マレイン酸共重合体は数多くのカルボキシル
基と主鎖に親水性のピラン環を有しているために水への
溶解性が高く、水溶性の生成物を得ることができる。さ
らにジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に結合
したマイトマイシンＣは血漿中で温和な条件で徐々に放
出される。このように、マイトマイシンＣの担体として
ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体が極めて優
れたものであることを見い出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式
（１）
うな事情に鑑み、マイトマイシンＣを結合させる高分子
化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジビニルエ−テ
ル−無水マレイン酸共重合体が高分子担体として有効で
あることを見出した。すなわち、まずジビニルエ−テル
−無水マレイン酸共重合体自身優れた制ガン活性を有し
、結合する制ガン剤との相乗的な抗ガン活性を示した。 次にジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体は反応
性の高い酸無水物結合を数多く有しているため、種々の
アミノ酸と容易に反応し、それにより高い割合でスペ−
サ−が入されるのを可能にし、従ってそのスペ−サ−の
先に結合するマイトマイシンＣの含有率を従来の４倍程
度に高めることが可能になった。また、マイトマイシン
Ｃは疎水性の構造部分を有しており、高含有率のマイト
マイシンＣ結合体は不溶性になり易いが、ジビニルエ−
テル−無水マレイン酸共重合体は数多くのカルボキシル
基と主鎖に親水性のピラン環を有しているために水への
溶解性が高く、水溶性の生成物を得ることができる。さ
らにジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に結合
したマイトマイシンＣは血漿中で温和な条件で徐々に放
出される。このように、マイトマイシンＣの担体として
ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体が極めて優
れたものであることを見い出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式
（１）
【化９】
一般式（２）
【化１０】
（式中のＲは式（３）
【化１１】
で表されるマイトマイシンＣ残基、ｎは１から１１まで
の整数である）で表わされる繰り返し単位１０以上５０
０以下から成り、かつ一般式（１）及び（２）のモル比
が０：１００から９０：１０で表される高分子量マイト
マイシンＣ誘導体及びその塩、及び該高分子量マイトマ
イシンＣ誘導体及びその塩を、有機溶媒の存在下、一般
式（４）
の整数である）で表わされる繰り返し単位１０以上５０
０以下から成り、かつ一般式（１）及び（２）のモル比
が０：１００から９０：１０で表される高分子量マイト
マイシンＣ誘導体及びその塩、及び該高分子量マイトマ
イシンＣ誘導体及びその塩を、有機溶媒の存在下、一般
式（４）
【化１２】
（式中のｍは１０以上５００以下の整数である）で表さ
れるジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に一般
式（５）
れるジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に一般
式（５）
【化１３】
（式中のｎは１以上１１以下の整数である）で表される
アミノカルボン酸を反応させた後、マイトマイシンＣを
反応させ、次いで所望に応じ塩に変えることにより製造
する方法を提供するものである。本発明に用いる前記一
般式（４）のジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合
体は、ジビニルエ−テルと無水マレイン酸とを公知の方
法に従って共重合させることにより得られる。このジビ
ニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体は、それ自身種
々の固形腫瘍に対し優れた制ガン効果を有しており、分
子量１０万以下のものが毒性も低くマイトマイシンＣの
担体として適当である。本発明に用いる抗ガン活性物質
であるマイトマイシンＣは、肉腫、白血病、ホジキン病
、悪性▲じょう毛▼上皮腫、膀胱ガンなどに対し優れた
抗ガン効果を有する。本発明の高分子量マイトマイシン
Ｃ誘導体は、例えば、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機
溶媒に前記のジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合
体を溶解し、種々のアミノカルボン酸と反応させ、次い
でマイトマイシンＣとの結合反応を行った後、限外ロ過
膜による洗浄により目的物以外のものを取り除き、凍結
乾燥などを行うことによって得られる。また所望に応じ
、結合反応後、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などの薬理的に許容しうる塩に変え
た後、限外ロ過、凍結乾燥などを行い、塩として取り出
しても良い。一般に高分子物質は分子量に分布を持つこ
とが避けられないが、本方法で限外ロ過を繰り返し行う
ことにより、分子量分布の極めて小さい高分子マイトマ
イシンＣ誘導体を得ることができる。このようにして得
られる高分子量マイトマイシンＣ誘導体中のマイトマイ
シンＣの含有量は好ましくは５〜４５重量％の範囲であ
る。４５重量％は前記式（１）及び（２）において（１
）の割合が０の場合で、各繰り返し単位当り１個のマイ
トマイシンＣが結合した高含有率の誘導体である。 本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導体においては、
生体内と同様の温和な条件下で制ガン活性物質であるマ
イトマイシンＣが徐々に放出される。例えば前記式（１
）及び（２）においてｎ＝５の化合物の場合、試験管内
で３７゜Ｃのヒト血漿中において２．７日で結合したマ
イトマイシンＣの５０％が放出される。また、この放出
速度はスペ−サ−の長さにより調節可能であり、５０％
のマイトマイシンＣが放出されるのに要する日数は前記
式（１）及び（２）でｎ＝１の場合１．８日、ｎ＝１１
の場合１２．０日であった。さらに、放出速度はジビニ
ルエ−テル−無水マレイン酸共重合体の分子量には依存
せず、スペ−サ−の長さが主要な決定要因である。また
、本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導体の制ガン活
性については、例えば皮下移植したマウスＢ１６黒色腫
に対し、移植１２日目から静脈内投与により治療を行い
、対照群に対し８７．７％腫瘍の増殖を抑制した。同じ
くマイトマイシンＣ単独の抑制率は６６．７％であった
。このように、本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導
体は、制ガン活性物質であるマイトマイシンＣの徐放性
に優れ低毒性である上に、それ自身制ガン活性を有する
ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体との相乗効
果により、該マイトマイシンＣを単独で用いる場合に比
べて、優れた制ガン効果を有する。
アミノカルボン酸を反応させた後、マイトマイシンＣを
反応させ、次いで所望に応じ塩に変えることにより製造
する方法を提供するものである。本発明に用いる前記一
般式（４）のジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合
体は、ジビニルエ−テルと無水マレイン酸とを公知の方
法に従って共重合させることにより得られる。このジビ
ニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体は、それ自身種
々の固形腫瘍に対し優れた制ガン効果を有しており、分
子量１０万以下のものが毒性も低くマイトマイシンＣの
担体として適当である。本発明に用いる抗ガン活性物質
であるマイトマイシンＣは、肉腫、白血病、ホジキン病
、悪性▲じょう毛▼上皮腫、膀胱ガンなどに対し優れた
抗ガン効果を有する。本発明の高分子量マイトマイシン
Ｃ誘導体は、例えば、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機
溶媒に前記のジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合
体を溶解し、種々のアミノカルボン酸と反応させ、次い
でマイトマイシンＣとの結合反応を行った後、限外ロ過
膜による洗浄により目的物以外のものを取り除き、凍結
乾燥などを行うことによって得られる。また所望に応じ
、結合反応後、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などの薬理的に許容しうる塩に変え
た後、限外ロ過、凍結乾燥などを行い、塩として取り出
しても良い。一般に高分子物質は分子量に分布を持つこ
とが避けられないが、本方法で限外ロ過を繰り返し行う
ことにより、分子量分布の極めて小さい高分子マイトマ
イシンＣ誘導体を得ることができる。このようにして得
られる高分子量マイトマイシンＣ誘導体中のマイトマイ
シンＣの含有量は好ましくは５〜４５重量％の範囲であ
る。４５重量％は前記式（１）及び（２）において（１
）の割合が０の場合で、各繰り返し単位当り１個のマイ
トマイシンＣが結合した高含有率の誘導体である。 本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導体においては、
生体内と同様の温和な条件下で制ガン活性物質であるマ
イトマイシンＣが徐々に放出される。例えば前記式（１
）及び（２）においてｎ＝５の化合物の場合、試験管内
で３７゜Ｃのヒト血漿中において２．７日で結合したマ
イトマイシンＣの５０％が放出される。また、この放出
速度はスペ−サ−の長さにより調節可能であり、５０％
のマイトマイシンＣが放出されるのに要する日数は前記
式（１）及び（２）でｎ＝１の場合１．８日、ｎ＝１１
の場合１２．０日であった。さらに、放出速度はジビニ
ルエ−テル−無水マレイン酸共重合体の分子量には依存
せず、スペ−サ−の長さが主要な決定要因である。また
、本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導体の制ガン活
性については、例えば皮下移植したマウスＢ１６黒色腫
に対し、移植１２日目から静脈内投与により治療を行い
、対照群に対し８７．７％腫瘍の増殖を抑制した。同じ
くマイトマイシンＣ単独の抑制率は６６．７％であった
。このように、本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導
体は、制ガン活性物質であるマイトマイシンＣの徐放性
に優れ低毒性である上に、それ自身制ガン活性を有する
ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体との相乗効
果により、該マイトマイシンＣを単独で用いる場合に比
べて、優れた制ガン効果を有する。
【０００５】
【実施例】次に実施例によって本発明をさらに詳細に説
明する。なお、ジビニルエ−テ−ル−無水マレイン酸共
重合体を以下「ＤＩＶＥＭＡ」と省略する。 実施例１ ８００ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量３万）を５ｍｌの無
水Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、３．２ｇの６−アミ
ノヘキサン酸を５ｍｌの蒸留水に溶解した液にかきまぜ
ながら加えた。その際、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間ｐＨ９．０で
かきまぜた。 反応溶液を蒸留水で５００ｍｌに希釈し、６Ｍ塩酸でｐ
Ｈ４．０とした後、ミリポア社製ＰＴＨＫ膜（分画分子
量１０万）を通過し、アミコン社製ＰＭ３０膜（同３万
）上に残る部分（９００ｍｇ）を凍結乾燥物として得た
。この６−アミノヘキサン酸をスペ−サ−として持つＤ
ＩＶＥＭＡ３６ｍｇを４ｍｌの蒸留水に溶解し、水溶性
カルボジイミド５２ｍｇを加えて３０分間反応させた後
、５０ｍｇのマイトマイシンＣの２０ｍｌ水溶液に加え
、遮光して室温で２４時間かきまぜた。反応終了後ミリ
ポア社製ＰＣＡＣ膜（分画分子量１０００）で蒸留水に
対して限外ロ過により未反応のマイトマイシンＣを除去
した。限外ロ過はロ液の吸光度
明する。なお、ジビニルエ−テ−ル−無水マレイン酸共
重合体を以下「ＤＩＶＥＭＡ」と省略する。 実施例１ ８００ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量３万）を５ｍｌの無
水Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、３．２ｇの６−アミ
ノヘキサン酸を５ｍｌの蒸留水に溶解した液にかきまぜ
ながら加えた。その際、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間ｐＨ９．０で
かきまぜた。 反応溶液を蒸留水で５００ｍｌに希釈し、６Ｍ塩酸でｐ
Ｈ４．０とした後、ミリポア社製ＰＴＨＫ膜（分画分子
量１０万）を通過し、アミコン社製ＰＭ３０膜（同３万
）上に残る部分（９００ｍｇ）を凍結乾燥物として得た
。この６−アミノヘキサン酸をスペ−サ−として持つＤ
ＩＶＥＭＡ３６ｍｇを４ｍｌの蒸留水に溶解し、水溶性
カルボジイミド５２ｍｇを加えて３０分間反応させた後
、５０ｍｇのマイトマイシンＣの２０ｍｌ水溶液に加え
、遮光して室温で２４時間かきまぜた。反応終了後ミリ
ポア社製ＰＣＡＣ膜（分画分子量１０００）で蒸留水に
対して限外ロ過により未反応のマイトマイシンＣを除去
した。限外ロ過はロ液の吸光度
【化１４】
が０．０１以下になるまで行い、０．１μｍ孔径のミリ
ポアフィルタ−で滅菌ロ過した後、凍結乾燥した。生成
物７３ｍｇは紫色綿状固形物であり、水及び生理食塩水
に易溶であった。生成物の蒸留水中の紫外吸収スペクト
ル（図１）は３６４ｎｍにマイトマイシンＣ特有の吸収
を有し、検量線よりマイトマイシンＣの含有率は３９．
６重量％と計算された。 実施例２ 実施例１により得られた高分子マイトマイシンＣ誘導体
の水溶液を０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液によりＰ
Ｈ７．６に調整した後、ミリポア社製ＰＣＡＣ膜で蒸留
水に対し限外ロ過・洗浄し、０．１μｍ孔径のミリポア
フィルタ−で滅菌ロ過し凍結乾燥した。紫色の綿状固形
物が定量的に得られ、このものは実施例１で得られた生
成物より水及び生理食塩水に対して更に溶解性が高い。 紫外吸収スペクトルは実施例１と同様であった。 実施例３ 実施例１と同様に１．０ｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量３万
）を５ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．３ｇ
の３−アミノプロピオン酸を５ｍｌの蒸留水に溶解した
液にかきまぜながら加えた。その際、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間ｐ
Ｈ９．０でかきまぜた。反応溶液を蒸留水５００ｍｌに
希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ４．０とした後、アミコン社製
ＹＭ１００膜（分画分子量１０万）を通過し、同社製Ｐ
Ｍ３０膜（同３万）上に残留する部分（５５０ｍｇ）を
凍結乾燥物として得た。この３−アミノプロピオン酸を
スペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ３２ｍｇを実施例１
と同じ方法により５０ｍｇのマイトマイシンＣと反応さ
せ、実施例１と同じ処理方法により紫色の綿状固形物６
４ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫外部の吸収よ
り４３．５重量％のマイトマイシンＣを含有することが
分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と同様であった
。 実施例４ 実施例１と同様に３５０ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量３
万）を２ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．０
ｇの１２−アミノドデカン酸を２５ｍｌの蒸留水に懸濁
後６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で均一溶液とした液にか
きまぜながら加えた。室温で２時間かきまぜた後、蒸留
水で５００ｍｌに希釈し、６Ｍ塩酸でＰＨ７．０として
アミコン社製ＰＭ３０膜（分画分子量３万）で蒸留水に
対し洗浄した。さらに２Ｍ塩酸によりｐＨ５．０として
、ミリポア社製ＰＴＨＫ膜（同１０万）を通過し、アミ
コン社製ＰＭ３０膜上に残留する部分（４６０ｍｇ）を
凍結乾燥物として得た。この１２−アミノドデカン酸を
スペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ４４ｍｇを実施例１
と同じ方法により５０ｍｇのマイトマイシンＣと反応さ
せ、実施例１と同じ処理方法により紫色の綿状固形物８
６ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫外部の吸収よ
り３２．３重量％のマイトマイシンＣを含有することが
分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と同様であった
。 実施例５ 実施例１と同様に５４５ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量５
千）を３ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．０
ｇの６−アミノヘキサン酸を１５ｍｌの蒸留水に溶解し
た液にかきまぜながら加えた。その際２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間ｐ
Ｈ９．０でかきまぜた。反応溶液を蒸留水で５００ｍｌ
に希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ４．０とした後、ミリポア社
製ＰＭ１０膜（分画分子量１万）で蒸留水に対し限外ロ
過し７０９ｍｇの凍結乾燥物を得た。この６−アミノヘ
キサン酸をスペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ３６ｍｇ
を実施例１と同じ方法により５０ｍｇのマイトマイシン
Ｃと反応させ、実施例１と同じ処理方法により紫色の綿
状固形物７１ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫外
部の吸収より３８．７重量％のマイトマイシンＣを含有
することが分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と同
様であった。 実施例６ 実施例１と同様に５４５ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量１
２万）を５ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．
０ｇの６−アミノヘキサン酸を１５ｍｌの蒸留水に溶解
した液にかきまぜながら加えた。その際２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間
ｐＨ９．０でかきまぜた。反応溶液を蒸留水で５００ｍ
ｌに希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ４．０とした後、ミリポア
社製ＰＴＨＫ膜（分画分子量１０万）で蒸留水に対し限
外ロ過し、７１９ｍｇの凍結乾燥物を得た。この６−ア
ミノヘキサン酸をスペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ３
６ｍｇを実施例１と同じ方法により５０ｍｇのマイトマ
イシンＣと反応させ、実施例１と同じ方法により紫色の
綿状固形物７２ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫
外部の吸収より３９．２重量％のマイトマイシンＣを含
有することが分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と
同様であった。 参考例１ 高分子マイトマイシンＣ誘導体からのマイトマイシンＣ
の放出ヒト血漿中における高分子マイトマイシンＣ誘導
体からのマイトマイシンＣ放出速度を検討した。すなわ
ち、実施例１で得た生成物６．６ｍｇを溶解したヒト血
漿１．２ｍｌを３７℃に保ち、所要時間経過後５０μｌ
をサンプリングし、メタノ−ルを加えて振とうした後遠
心分離して血漿タンパク質を除去した。放出されたマイ
トマイシンＣを逆相系カラムを用いた高速液体クロマト
グラフィ−で分離し、保持時間とそのスペクトルから同
定した。図２に血漿中４日目の高分子マイトマイシンＣ
誘導体の３次元スペクトルを示すが、４．１分の保持時
間の位置にマイトマイシンＣが検出され、その３７０〜
２００ｎｍの紫外吸収からマイトマイシンＣと同定され
た。また、マイトマイシンＣの放出量については、クマ
リン１２０を内部標準として定量を行い、図３に示すよ
うに実施例１で得られた生成物から２．７日で結合した
マイトマイシンＣの５０％が放出されることが示された
。 参考例２ 高分子マイトマイシンＣ誘導体の制ガン活性高分子マイ
トマイシンＣ誘導体の制ガン活性評価はマウスＢ１６黒
色腫を用いて行った。すなわち、６週令の雌ＢＤ２Ｆ１
マウスの皮下に１×１０６個のＢ１６黒色腫細胞を移植
し、移植後１２日間経過し腫瘍体積が３００〜４００ｍ
ｍ３に達してから、静脈内に３回薬剤を投与して治療し
た。実験群として同性・同週令のマウス１群８匹を用い
、マウスはＳＰＦ条件下で飼育した。制ガン効果は治療
後経時的に腫瘍の長径及び短径をノギスで計測し、楕円
体に近似して次式によって各群の腫瘍体積を算出し、対
照群と比較することによって評価した。
ポアフィルタ−で滅菌ロ過した後、凍結乾燥した。生成
物７３ｍｇは紫色綿状固形物であり、水及び生理食塩水
に易溶であった。生成物の蒸留水中の紫外吸収スペクト
ル（図１）は３６４ｎｍにマイトマイシンＣ特有の吸収
を有し、検量線よりマイトマイシンＣの含有率は３９．
６重量％と計算された。 実施例２ 実施例１により得られた高分子マイトマイシンＣ誘導体
の水溶液を０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液によりＰ
Ｈ７．６に調整した後、ミリポア社製ＰＣＡＣ膜で蒸留
水に対し限外ロ過・洗浄し、０．１μｍ孔径のミリポア
フィルタ−で滅菌ロ過し凍結乾燥した。紫色の綿状固形
物が定量的に得られ、このものは実施例１で得られた生
成物より水及び生理食塩水に対して更に溶解性が高い。 紫外吸収スペクトルは実施例１と同様であった。 実施例３ 実施例１と同様に１．０ｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量３万
）を５ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．３ｇ
の３−アミノプロピオン酸を５ｍｌの蒸留水に溶解した
液にかきまぜながら加えた。その際、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間ｐ
Ｈ９．０でかきまぜた。反応溶液を蒸留水５００ｍｌに
希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ４．０とした後、アミコン社製
ＹＭ１００膜（分画分子量１０万）を通過し、同社製Ｐ
Ｍ３０膜（同３万）上に残留する部分（５５０ｍｇ）を
凍結乾燥物として得た。この３−アミノプロピオン酸を
スペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ３２ｍｇを実施例１
と同じ方法により５０ｍｇのマイトマイシンＣと反応さ
せ、実施例１と同じ処理方法により紫色の綿状固形物６
４ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫外部の吸収よ
り４３．５重量％のマイトマイシンＣを含有することが
分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と同様であった
。 実施例４ 実施例１と同様に３５０ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量３
万）を２ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．０
ｇの１２−アミノドデカン酸を２５ｍｌの蒸留水に懸濁
後６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で均一溶液とした液にか
きまぜながら加えた。室温で２時間かきまぜた後、蒸留
水で５００ｍｌに希釈し、６Ｍ塩酸でＰＨ７．０として
アミコン社製ＰＭ３０膜（分画分子量３万）で蒸留水に
対し洗浄した。さらに２Ｍ塩酸によりｐＨ５．０として
、ミリポア社製ＰＴＨＫ膜（同１０万）を通過し、アミ
コン社製ＰＭ３０膜上に残留する部分（４６０ｍｇ）を
凍結乾燥物として得た。この１２−アミノドデカン酸を
スペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ４４ｍｇを実施例１
と同じ方法により５０ｍｇのマイトマイシンＣと反応さ
せ、実施例１と同じ処理方法により紫色の綿状固形物８
６ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫外部の吸収よ
り３２．３重量％のマイトマイシンＣを含有することが
分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と同様であった
。 実施例５ 実施例１と同様に５４５ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量５
千）を３ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．０
ｇの６−アミノヘキサン酸を１５ｍｌの蒸留水に溶解し
た液にかきまぜながら加えた。その際２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液でｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間ｐ
Ｈ９．０でかきまぜた。反応溶液を蒸留水で５００ｍｌ
に希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ４．０とした後、ミリポア社
製ＰＭ１０膜（分画分子量１万）で蒸留水に対し限外ロ
過し７０９ｍｇの凍結乾燥物を得た。この６−アミノヘ
キサン酸をスペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ３６ｍｇ
を実施例１と同じ方法により５０ｍｇのマイトマイシン
Ｃと反応させ、実施例１と同じ処理方法により紫色の綿
状固形物７１ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫外
部の吸収より３８．７重量％のマイトマイシンＣを含有
することが分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と同
様であった。 実施例６ 実施例１と同様に５４５ｍｇのＤＩＶＥＭＡ（分子量１
２万）を５ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、１．
０ｇの６−アミノヘキサン酸を１５ｍｌの蒸留水に溶解
した液にかきまぜながら加えた。その際２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨを９．０に調整し、反応終了後２時間
ｐＨ９．０でかきまぜた。反応溶液を蒸留水で５００ｍ
ｌに希釈し、６Ｍ塩酸でｐＨ４．０とした後、ミリポア
社製ＰＴＨＫ膜（分画分子量１０万）で蒸留水に対し限
外ロ過し、７１９ｍｇの凍結乾燥物を得た。この６−ア
ミノヘキサン酸をスペ−サ−として持つＤＩＶＥＭＡ３
６ｍｇを実施例１と同じ方法により５０ｍｇのマイトマ
イシンＣと反応させ、実施例１と同じ方法により紫色の
綿状固形物７２ｍｇを得た。このものは３６４ｎｍの紫
外部の吸収より３９．２重量％のマイトマイシンＣを含
有することが分った。紫外吸収スペクトルは実施例１と
同様であった。 参考例１ 高分子マイトマイシンＣ誘導体からのマイトマイシンＣ
の放出ヒト血漿中における高分子マイトマイシンＣ誘導
体からのマイトマイシンＣ放出速度を検討した。すなわ
ち、実施例１で得た生成物６．６ｍｇを溶解したヒト血
漿１．２ｍｌを３７℃に保ち、所要時間経過後５０μｌ
をサンプリングし、メタノ−ルを加えて振とうした後遠
心分離して血漿タンパク質を除去した。放出されたマイ
トマイシンＣを逆相系カラムを用いた高速液体クロマト
グラフィ−で分離し、保持時間とそのスペクトルから同
定した。図２に血漿中４日目の高分子マイトマイシンＣ
誘導体の３次元スペクトルを示すが、４．１分の保持時
間の位置にマイトマイシンＣが検出され、その３７０〜
２００ｎｍの紫外吸収からマイトマイシンＣと同定され
た。また、マイトマイシンＣの放出量については、クマ
リン１２０を内部標準として定量を行い、図３に示すよ
うに実施例１で得られた生成物から２．７日で結合した
マイトマイシンＣの５０％が放出されることが示された
。 参考例２ 高分子マイトマイシンＣ誘導体の制ガン活性高分子マイ
トマイシンＣ誘導体の制ガン活性評価はマウスＢ１６黒
色腫を用いて行った。すなわち、６週令の雌ＢＤ２Ｆ１
マウスの皮下に１×１０６個のＢ１６黒色腫細胞を移植
し、移植後１２日間経過し腫瘍体積が３００〜４００ｍ
ｍ３に達してから、静脈内に３回薬剤を投与して治療し
た。実験群として同性・同週令のマウス１群８匹を用い
、マウスはＳＰＦ条件下で飼育した。制ガン効果は治療
後経時的に腫瘍の長径及び短径をノギスで計測し、楕円
体に近似して次式によって各群の腫瘍体積を算出し、対
照群と比較することによって評価した。
【化１５】
表１に対照群マウスが死亡し始める移植後２２日目の結
果を示す。このＢ１６黒色腫の評価実験系は腫瘍が大き
くなってから静脈内に投与するという最も臨床に近い評
価方法であるが、第１表に示されるように本発明の高分
子マイトマイシンＣ誘導体は８７．７％腫瘍の増殖を抑
制し、マイトマイシンＣの最大耐量の治療結果である６
６．７％よりも優れた結果を有し、この差異はＭａｎｎ
−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ−検定においても５％以下で生物
学的統計でも有意差であることが確認された。
果を示す。このＢ１６黒色腫の評価実験系は腫瘍が大き
くなってから静脈内に投与するという最も臨床に近い評
価方法であるが、第１表に示されるように本発明の高分
子マイトマイシンＣ誘導体は８７．７％腫瘍の増殖を抑
制し、マイトマイシンＣの最大耐量の治療結果である６
６．７％よりも優れた結果を有し、この差異はＭａｎｎ
−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ−検定においても５％以下で生物
学的統計でも有意差であることが確認された。
【表１】
【０００６】
【発明の効果】本発明の高分子量マイトマイシンＣ誘導
体は、制ガン活性物質であるマイトマイシンＣの徐放性
に優れ低毒性である上に、それ自身制ガン活性を有する
ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体との相乗効
果により、該マイトマイシンＣを単独で用いる場合に比
べて、優れた制ガン効果を有する。
体は、制ガン活性物質であるマイトマイシンＣの徐放性
に優れ低毒性である上に、それ自身制ガン活性を有する
ジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体との相乗効
果により、該マイトマイシンＣを単独で用いる場合に比
べて、優れた制ガン効果を有する。
【０００７】
【図１】 実施例における高分子マイトマイシンＣ誘
導体と比較のためのマイトマイシンＣの蒸留水中におけ
る紫外吸収スペクトル。
導体と比較のためのマイトマイシンＣの蒸留水中におけ
る紫外吸収スペクトル。
【図２】 実施例１の高分子マイトマイシンＣ誘導体
からヒト血漿中でマイトマイシンＣが放出されることを
示す高速液体クロマトグラフィ−の３次元スペクトル。
からヒト血漿中でマイトマイシンＣが放出されることを
示す高速液体クロマトグラフィ−の３次元スペクトル。
【図３】 実施例１の高分子マイトマイシンＣ誘導体
についてヒト血漿中でマイトマイシンＣの放出量と経過
日数との関係を示すグラフ。
についてヒト血漿中でマイトマイシンＣの放出量と経過
日数との関係を示すグラフ。
【化３】
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 一般式（２） 【化２】 （式中のＲは式（３） 【式３】で表されるマイトマイシンＣ残基、ｎは１から
１１までの整数である）で表される繰り返し単位１０以
上５００以下から成り、かつ一般式（１）及び（２）の
モル比が０：１００から９０：１０である高分子マイト
マイシンＣ誘導体及びその塩。 - 【請求項２】有機溶媒の存在下、一般式（４）【化４】 （式中のｍは１０以上５００以下の整数である）で表さ
れるジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に一般
式（５） 【化５】 （式中のｎは１以上１１以下の整数である）で表される
アミノカルボン酸を反応させた後、マイトマイシンＣを
反応させ、次いで所望に応じ塩に変えることを特徴とす
る、一般式（１） 【化６】 一般式（２） 【化７】 （式中のＲは式（３） 【化８】 で表されるマイトマイシンＣ残基、ｎは１から１１まで
の整数である）で表される繰り返し単位１０以上５００
以下から成り、かつ一般式（１）及び（２）のモル比が
０：１００から９０：１０である高分子マイトマイシン
Ｃ誘導体及びその塩の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3077195A JPH0762049B2 (ja) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法 |
| US07/850,988 US5252673A (en) | 1991-03-18 | 1992-03-12 | Macromolecular mitomycin C derivative and method for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3077195A JPH0762049B2 (ja) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04288304A true JPH04288304A (ja) | 1992-10-13 |
| JPH0762049B2 JPH0762049B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=13627039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3077195A Expired - Lifetime JPH0762049B2 (ja) | 1991-03-18 | 1991-03-18 | 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5252673A (ja) |
| JP (1) | JPH0762049B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2282384A (en) * | 1993-08-18 | 1995-04-05 | European Community | Drug delivery agents incorporating mitomycin |
| KR100348380B1 (ko) * | 1993-03-25 | 2004-03-25 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 항종양미토크산트론중합체조성물 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5391634A (en) * | 1993-05-26 | 1995-02-21 | The Dow Chemical Company | Optically-active, amphiphilic, water-soluble free-radical addition copolymers and their use in the resolution of racemic mixtures |
| US6495348B1 (en) | 1993-10-07 | 2002-12-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Mitomycin biosynthetic gene cluster |
| US6524812B1 (en) | 1993-10-07 | 2003-02-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Genes encoding resistance to DNA alkylating agents |
| US6286513B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-09-11 | Jessie L. Au | Methods for treating superficial bladder carcinoma |
| CN116687661B (zh) * | 2023-06-05 | 2024-11-05 | 明澈生物科技(苏州)有限公司 | 一种房水引流器及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4520162A (en) * | 1983-09-24 | 1985-05-28 | Director-General Of The Agency Of Industrial Science & Technology | Polymeric compounds with sustained anti-tumor activity and a method for the preparation thereof |
-
1991
- 1991-03-18 JP JP3077195A patent/JPH0762049B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-12 US US07/850,988 patent/US5252673A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100348380B1 (ko) * | 1993-03-25 | 2004-03-25 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 항종양미토크산트론중합체조성물 |
| GB2282384A (en) * | 1993-08-18 | 1995-04-05 | European Community | Drug delivery agents incorporating mitomycin |
| GB2282384B (en) * | 1993-08-18 | 1997-09-03 | European Community | Drug delivery agents incorporating mitomycin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0762049B2 (ja) | 1995-07-05 |
| US5252673A (en) | 1993-10-12 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |