JPH04290899A - カルデノライド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強心活性を有する新規な
　３−［（　Ｏ−グルコピラノシル−　（１→６）−　
Ｏ−グルコピラノシル−　（１→４）−　６−デオキシ
−３−Ｏ−　メチル−　グルコピラノシル）　オキシ］
−７−エン−１４　−　ヒドロキシ−５−　カルド−２
０　（２２）−　エノリド｛　３−［（　Ｏ−Ｇｌｕｃ
ｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−　（１→６）−　Ｏ−ｇｌｕｃ
ｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ−　（１→４）−　６−ｄｅｏｘ
ｙ　−３−Ｏ−　ｍｅｔｈｌ　−　ｇｌｕｃｏｐｙｒａ
ｎｏｓｙｌ）　ｏｘｙ　］−７−ｅｎｅ　−１４　−　
ｈｙｄｒｏｘｙ　−５−　ｃａｒｄ−２０　（２２）−
　ｅｎｏｌｉｄｅ　｝（以下、「カルデノライド化合物
」という。）およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】強心配糖体は主にうっ血性心不全の治療
に有効であり、更に高血圧、ある種の不整脈にはジギタ
リス療法がもっとも効果があるとされている（原著、Ｗ
．Ｈ．ルイス　、　　Ｍ．Ｐ．Ｆ．エルビン・ルイス；
訳著　、大塚恭男、丁宗鉄、「臨床医学と薬用植物」、
　１１３頁、　　（１９８５年）　、エンタプライズ（
株）社発行）。その理由はジギタリスが（１）　心筋収
縮力増強作用、（２）　迷走神経興奮作用、（３）　房
室結節伝導抑制作用などの作用を持っているからである
。すなわち、心不全の治療に用いる場合には心拍出量の
増加による血行動態の改善効果が働き、頻脈型心房細動
の治療においては徐脈作用と房室伝導抑制作用が寄与す
ると考えられている（川名正敏、細田瑳一、「日本医学
情報」、３４７５号、　３頁、　（１９９０年）　）。 このため、アメリカでは　３００　　万人以上の心臓病
患者がジギタリスから得られた強心配糖体ジゴキシンを
常用している（原著、Ｗ．Ｈ．ルイス　、　　Ｍ．Ｐ．
Ｆ．エルビン・ルイス；訳著　、大塚恭男、丁宗鉄　、
「臨床医学と薬用植物」、　１１３頁、　　（１９８５
年）　、エンタプライズ（株）社発行）。

【０００３】ジギタリス様の作用を持つ種は植物界に広
く分布しており、キョウチクトウ科のストロファンツス
　　グラツス（Ｓｔｒｏｐｈａｎｔｈｕｓ　ｇｒａｔｕ
ｓ　）の種子よりウワバイン、ネリウム　　オレアンデ
ル（Ｎｅｒｉｕｍ　ｏｌｅａｎｄｅｒ　）の葉よりオレ
アンドリン、テベチア　　ネリイフォリア（Ｔｈｅｖｅ
ｔｉａ　ｎｅｒｉｉｆｏｌｉａ　）よりテベチン、ユリ
科のコンバラリア　　マジャリス（Ｃｏｎｖａｌｌａｒ
ｉａ　ｍａｊａｌｉｓ　）の根茎よりコンバラトキシン
、ノウゼンカヅラ科のテコメラ　　ヌヅラ−タ（Ｔｅｃ
ｏｍｅｌｌａ　ｎｕｄｕｌａｔａ）の樹皮よりテコミン
、アブラナ科のチェイランツス　　チェイリ（Ｃｈｅｉ
ｒａｎｔｈｕｓ　ｃｈｅｉｒｉ）よりチェイランチン、
キンポウゲ科のアドニス　　ベルンジス（Ａｄｏｎｉｓ
　ｖｅｒｎｄｉｓ）の根茎と根よりアドニトキシンなど
が得られている（原著、Ｗ．Ｈ．ルイス　、　　Ｍ．Ｐ
．Ｆ．エルビン・ルイス；訳著　、大塚恭男、丁宗鉄　
、「臨床医学と薬用植物」、　１１４頁、　　（１９８
５年）　エンタプライズ（株）社発行）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、タイ産
の生薬ティ−ン・ペッド［Ｔｅｅｎ−ｐｅｄ：“Ｐｒａ
ｍｕｌ　Ｓａｐｐｈａｋｈｕｎ　Ｙａ　Ｔｈａｉ　（Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｕｓｅｓ　ｏｆ　Ｔｈａｉ　Ｄｒｕ
ｇｓ）”、ｅｄ．ｂｙ　Ｐｈｏｌ　Ｐｈａｅｔｔｈａｎ
ｅｓｕｒａ、Ｓａｍａｋｈｏｎ　Ｒｏｎｇｒｉｅｎ　Ｐ
ｈａｅｔ　Ｂｏｒａｎ　（Ｔｈｅ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｏｌｄ−ｓ
ｔｙｌｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　、Ｂａｎｇｋｏｋ　、
Ｔｈａｉｌａｎｄ　（１９６４、１９６７　ａｎｄ　１
９６９　）］の抽出液に強い強心活性を有するカルデノ
ライド化合物が存在することを見出して本発明を完成し
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の式（Ｉ）を有す
るカルデノライド化合物は下記の構造式を有する。

【０００６】

【化３】

【０００７】本発明の式（Ｉ）を有するカルデノライド
化合物は種々の異性体を有する。前記式においては、こ
れらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単
一の式で示されている。従って、本発明においてはこれ
らの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含
むものである。

【０００８】本発明の式（Ｉ）を有するカルデノライド
化合物は、生薬ティ−ン・ペッドより抽出することによ
って得られる。抽出は一般動植物で採用されている方法
に準じて行なわれる。すなわち、生薬ティ−ン・ペッド
を細切りし、水、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアル
コ−ル類、酢酸エチルのような有機酸エステル類、メチ
レンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、
またはこれらの混合溶剤で抽出し、得られた抽出液を適
当な量まで濃縮する。次いで、得られた残留物に必要に
応じて水を加えた後、該水溶液をｎ−ヘキサン、石油エ
−テルなどの該水溶液と二相に分かれる低極性有機溶剤
で抽出して有機溶剤に移行する脂溶性成分を除去し、次
いでアルコ−ル−水層を留去する。このようにして得ら
れた残渣を水に溶解し、クロロホルム、エ−テル、酢酸
エチルなどの水と二相に分かれる低極性有機溶剤で抽出
し、有機溶剤層を減圧下で留去すると、主に式（Ｉ）を
有するカルデノライド化合物を含む分画が得られる。こ
のようにして得られた分画は、更に分配を利用した各種
の向流分配クロマトグラフィ−により精製することがで
きる。例えば遠心液液クロマトグラフィ−（Ｋ．Ｈｏｓ
ｔｅｔｔｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｖｅ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅｓ」　、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　、Ｂｅ
ｒｌｉｎ、１９８６　）により、二相に分かれる溶剤系
、例えば水、低級アルコ−ルなどの極性溶剤とクロロホ
ルム、酢酸エチルなどの低極性有機溶剤とを適宜混合し
て得られる溶剤系、を固定相と移動相として用いて効果
的に精製することができる。あるいは、アビセルなどの
セルロ−ス、セファデックス　ＬＨ　２０（ファルマシ
ア製）、ダイアイオン（三菱化成（　株）　製）などを
用いる分配カラムクロマトグラフィ−、またはシリカゲ
ル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジ
ルのような担体を用いる吸着クロマトグラフィ−等で精
製することもできる。このようにして得られる本発明の
式（Ｉ）を有するカルデノライド化合物は、更にオクタ
デシルやオクチル化されたシリカゲルを担体に用いた逆
相クロマトグラフィ−に付し、水もしくは低級アルコ−
ル、または水もしくはアセトニトリル等を適宜混合した
溶剤を展開溶剤として用いて精製することもできる。あ
るいは目的化合物と混在する不純物との溶剤に対する分
配率の差を利用した抽出精製法などで精製することも出
来る。以上の精製操作を、単独または適宜組み合わせて
反復して行なうことにより目的化合物の純品を得ること
ができる。

【０００９】

【作用】本発明の式（Ｉ）を有するカルデノライド化合
物は強心活性を有し、心不全改善や不整脈などに対する
治療に用いられる。その投与形態としては、常法に従っ
てそれ自体または適宜薬学的に許容される坦体、賦形剤
、希釈剤と混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤な
どによる経口的、または皮下注射、静脈注射、筋肉注射
などによる非経口的投与法で投与することができる。 投与量は対象疾患、投与経路および投与回数などにより
異なるが、例えば成人に対しては１日　１　ｍｇ　乃至
　１０００　　ｍｇ　を症状に応じて１回または数回に
分けて投与するのが好ましい。

【００１０】

【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１．　３β−［（　Ｏ−β−Ｄ−　グルコピラノ
シル−　（１→６）−　Ｏ−β−Ｄ−　グルコピラノシ
ル−　（１→４）−　６−デオキシ−３−Ｏ−　メチル
−　α−Ｌ−　グルコピラノシル）　オキシ］−７−エ
ン−１４　−　ヒドロキシ−５β−　カルド−２０　（
２２）−　エノリド

【００１１】

【化４】

【００１２】タイのバンコク市場で購入したティ−ン・
ペッド　１０　Ｋｇ　について、　４０　リットルのメ
タノ−ルを用いて抽出操作を行った。この抽出液を減圧
下で約　１／４　　に濃縮し、濃縮液を　５　リットル
　の　ｎ−　ヘキサンで分配した。 メタノ−ル層を分離し、減圧下でメタノ−ルを留去した
。得られた残渣を　５　リットル　の酢酸エチルと　５
　リットル　の水とで分配し、水層は更に　ｎ−　ブタ
ノ−ルで分配した。 得られた　ｎ−　ブタノ−ル画分（８２　ｇ）のうち　
　４７　ｇ　　を遠心液液分配クロマトグラフィ−を用
いて分画を行なった。すなわち、分配液の組成がクロロ
ホルム：メタノ−ル：ｎ−ブタノ−ル：水＝　５：　５
：　１：４　で、回転数が　　４００　ｒｐｍ　で、流
速が　　２４　ｍｌ／ｍｉｎ　の条件下で上昇法で展開
した。得られた画分について、モルモットの乳頭筋の収
縮力を指標に活性を測定し、活性画分として　５．６　
ｇ　　が得られた。この画分を逆相系ロ−バ−カラム（
メルク社製、ＲＰ−１８　、φ３７　ｍｍ　×４４０　
ｍｍ）に供与し、逆相分配クロマトグラフィ−を行なっ
た。溶剤としては　　５０　　％　　含水メタノ−ルを
用いた。活性画分を集めて溶剤を留去し、更に高速液体
クロマトグラフィ−にて分離精製を行なった。すなわち
、逆相系センシュ−パック　　ＯＤＳ−５２５１−Ｓ（
センシュ−科学（　株）　社製）、メタノ−ル：水＝４
５：５５、流速　　６ｍｌ／ｍｉｎ　、検出波長　　２
２０　ｎｍの条件下で分画すると、目的化合物　　３０
　　ｍｇ　　が得られた。

【００１３】目的化合物の理化学的性状１．物質の性状
：無色粉末、中性。 ２．比旋光度：［α］Ｄ　　　−６１．４°（ｃ　＝１
　．０９　、メタノ−ル） ３．分子量：８５６　（ＦＡＢ　−　ＭＳ　法により測
定）４．紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ　ｎｍ（　ｌ
ｏｇ　　ε）２１５　（４．２５）（メタノ−ル中）５
．１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：δ　ｐｐｍ重メタノ
−ル中、内部基準にテトラメチルシランを使用して測定
した１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（６７．８　ＭＨｚ
）は次の通りである。 １６．６（ｑ）、１８．３（ｑ）、２２．９（ｔ）、２
５．２（ｑ）、２８．２（ｔ）、２８．８（ｔ）、２９
．７（ｔ）、３１．６（ｔ）、３２．７（ｔ）、３５．
０（ｄ）、３５．１（ｓ）、３６．１（ｄ）、４０．１
（ｔ）、４０．７（ｔ）、５１．７（ｄ）、５２．１（
ｓ）、６１．３（ｑ）、６２．８（ｔ）、６８．０（ｄ
）、７０．６（ｔ）、７１．６（ｄ）、７２．０（ｄ）
、７４．２（ｄ）、７５．２（ｄ）、７５．３（ｄ）、
７５．３（ｔ）、７５．６（ｄ）、７７．０（ｄ）、７
７．９（ｄ）、７８．０（ｄ）、７８．０（ｄ）、８１
．４（ｄ）、８５．４（ｄ）、８６．２（ｓ）、９９．
２（ｄ）、１０４．４（ｄ）、１０５．１（ｄ）、１１
７．８（ｄ）、１１９．０（ｄ）、１３９．９（ｓ）、
１７７．２（ｓ）、１７８．３（ｓ）６．１　Ｈ−核磁
気共鳴スペクトル：δ　ｐｐｍ重メタノ−ル中、内部基
準にテトラメチルシランを使用して測定した１　Ｈ−核
磁気共鳴スペクトル（２７０　ＭＨｚ　）は次の通りで
ある。 ０．８３（３Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｓ）、１．２
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４−２．６（１８Ｈ
，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および９Ｈｚ）
、３．１−３．９（２８Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１お
よび１８Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１および
１８Ｈｚ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．
９２（１Ｈ，ｂｓ．）７．溶解性：メタノ−ル、エタノ
−ルに可溶。水に比較的可溶。ｎ−ヘキサン、クロロホ
ルムに難溶。 ８．高速液体クロマトグラフィ−： 分離カラム；センシュ−パック　　ＯＤＳ−５２５１−
Ｓ（粒子径、５　ミクロン、カラムサイズ、φ２０　ｍ
ｍ　×２５０　ｍｍ（センシュ−科学（　株）　社製）
） 移動相；メタノ−ル：水＝４５：５５ 流速；６　ｍｌ／ｍｌ 検出波長；ＵＶ　　２２０　ｎｍ カラム温度　　２５°Ｃ　の時、溶出時間　１０３．８
　　分の位置に目的化合物のピ−クを観察することがで
きた。

【００１４】

【発明の効果】実施例１．で得られたカルデノライド化
合物について、モルモット乳頭筋を用いて強心活性試験
を行なった。 試験例１．雄ハ−トレイ系モルモット（３００−４５０
　ｇ　）の右心房を切除し、すぐに　９５　％　酸素お
よび　５　％　　炭酸ガスを十分に通気した　　３７°
Ｃ　のクレベス−ヘンゼライト液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）２０　ｍｌ　の満た
されたオルガン　　バス（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）に吊
した。クレベス−ヘンゼライト液の組成は次の通りであ
る。 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　１１８．０　
　ｍＭ塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　
４．８　　ｍＭ塩化カルシウム　　　　　　　　　　　
　　　２．５　　ｍＭ燐酸二水素カリウム　　　　　　
　　　　１．０　　ｍＭ硫酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　１．２　　ｍＭ炭酸水素ナトリウム　　　
　　　　　　２７．２　　ｍＭグルコ−ス　　　　　　
　　　　　　　　　　　１１．１　　ｍＭ収縮力は収縮
力測定装置（商品名　　ＦＤ−ｐｉｃｋｕｐ　；日本光
電（株）社製）を用いて測定した。被検薬物をジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、累積的に投与して
活性を測定した。結果を表に示す。 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−　　濃度　　　　ｇ／ｍｌ　　　
　　　　　１０−６　　　　　３×１０−６　　　　　
　１０−５　　　　　３×１０−５　　　　　　　　　
　−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−　　収縮力ＣＦ　（％）　　　
　　　　　５　　　　　　　　　　１９　　　　　　　
　８８　　　　　　　　　１３５　　　　　　　　　　
　　　　心拍数ＢＲ　（％）　　　　　　　−１　　　
　　　　　　　　１　　　　　　　　２０　　　　　　
　　　　４０　　　　　　　　　　　　−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−表から、本発明の式（Ｉ）を有するカルデノライ
ド化合物は優れた強心活性を示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 で示される　３−［（　Ｏ−グルコピラノシル−　（１
   →６）−　Ｏ−グルコピラノシル−　（１→４）−６−
   デオキシ−３−Ｏ−　メチル−　グルコピラノシル）　
   オキシ］−７−エン−１４　−ヒドロキシ−５−　カル
   ド−２０　（２２）−　エノリド。
2. 【請求項２】請求項１で示される化合物が式【化２】 で示される　３β−［（　Ｏ−β−Ｄ−　グルコピラノ
   シル−　（１→６）−　Ｏ−β−Ｄ−　グルコピラノシ
   ル−　（１→４）−　６−デオキシ−３−Ｏ−　メチル
   −　α−Ｌ−　グルコピラノシル）　オキシ］−７−エ
   ン−１４　−　ヒドロキシ−５β−　カルド−２０　（
   ２２）−　エノリド。
3. 【請求項３】タイ産の生薬ティ−ン・ペッドより請求項
   １または請求項２記載のカルデノライド化合物を単離す
   ることを特徴とするカルデノライド化合物の製造法。