JPH04295452A - プロカインの製造方法 - Google Patents
プロカインの製造方法Info
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- JPH04295452A JPH04295452A JP3337432A JP33743291A JPH04295452A JP H04295452 A JPH04295452 A JP H04295452A JP 3337432 A JP3337432 A JP 3337432A JP 33743291 A JP33743291 A JP 33743291A JP H04295452 A JPH04295452 A JP H04295452A
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- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- -1 nitro ester Chemical class 0.000 abstract 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 abstract 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】ジエチルアミノエチルｐ−アミノベンゾエ
ート（プロカイン）は通常ｐ−ニトロベンゾイルクロラ
イドをジエチルアミノエタノールと反応させた後触媒水
素添加することによって製造される。硫酸を触媒として
用いてｐ−アミノ安息香酸をジエチルアミノエタノール
でエステル化することも開示されている（ＵＳＰ ８１
２，５５４）。オーストリア特許第２１３，８７４号は
、ナトリウムアルコレート（ジエチルアミノエタノール
に溶解されたナトリウム）の存在下にｐ−アミノ安息香
酸をジエチルアミノエタノールと反応させることによっ
て製造することを記載している。この反応で遊離される
アルコールを反応混合物から連続除去することへの言及
がなされている。副生成物を避けるには１００℃を超え
てはならないとされている。過剰アルキルアミンを留去
する際にもこの温度限界を守らねばならないとされてい
る。あらゆる場合に極めて反応性の強いメチルエステル
だけが出発エステルと記されている。
ート（プロカイン）は通常ｐ−ニトロベンゾイルクロラ
イドをジエチルアミノエタノールと反応させた後触媒水
素添加することによって製造される。硫酸を触媒として
用いてｐ−アミノ安息香酸をジエチルアミノエタノール
でエステル化することも開示されている（ＵＳＰ ８１
２，５５４）。オーストリア特許第２１３，８７４号は
、ナトリウムアルコレート（ジエチルアミノエタノール
に溶解されたナトリウム）の存在下にｐ−アミノ安息香
酸をジエチルアミノエタノールと反応させることによっ
て製造することを記載している。この反応で遊離される
アルコールを反応混合物から連続除去することへの言及
がなされている。副生成物を避けるには１００℃を超え
てはならないとされている。過剰アルキルアミンを留去
する際にもこの温度限界を守らねばならないとされてい
る。あらゆる場合に極めて反応性の強いメチルエステル
だけが出発エステルと記されている。
【０００２】メチルおよびエチルエステルに対する出発
物質はｐ−アミノ安息香酸またはｐ−ニトロ安息香酸で
ある。十分な収率を得るには、同伴剤例えばベンゼンを
添加してエステル化反応系中の水を除去する必要がある
。このほど驚くべきことに、反応性が比較的低いブチル
エステルを用いれば前述の温度制限を守る必要がなく、
また反応系中に遊離されるアルコールの連続除去が可能
であることを見出した。さらに、引き続いて過剰アルキ
ルアミンを相当高い温度（１６５℃までの温度を検討）
で収率低下なく留去できる。このことは前記オーストリ
ア特許に示されているものより可なり真空度の小さくな
い（すなわち３５〜６０ミリバールに対して１５０〜２
００ミリバール）を用いることができることを意味して
いる。これは当該製法を工業規模で実施する上で相当の
長所である。さらにｐ−アミノ安息香酸のブチルエステ
ルを用いるときは、ニトロ安息香酸をエステル化後還元
して得られるような粗い品質のものであっても、ナトリ
ウムアルコレートの存在下におけるジエチルアミノエタ
ノールとのエステル交換が可能であることを見出した。 この本発明方法によればロスが大きくコストの嵩む中間
体単離が不要となる。低沸点アルコール例えばメタノー
ルおよびエタノールおよび臨界的同伴剤例えばベンゼン
などを用いずに済む。ブタノールの使用は、溶媒が底蒸
気圧を有する、従って広範な付加的措置をとることなく
環境に対して好都合な製法が可能となることを意味する
。
物質はｐ−アミノ安息香酸またはｐ−ニトロ安息香酸で
ある。十分な収率を得るには、同伴剤例えばベンゼンを
添加してエステル化反応系中の水を除去する必要がある
。このほど驚くべきことに、反応性が比較的低いブチル
エステルを用いれば前述の温度制限を守る必要がなく、
また反応系中に遊離されるアルコールの連続除去が可能
であることを見出した。さらに、引き続いて過剰アルキ
ルアミンを相当高い温度（１６５℃までの温度を検討）
で収率低下なく留去できる。このことは前記オーストリ
ア特許に示されているものより可なり真空度の小さくな
い（すなわち３５〜６０ミリバールに対して１５０〜２
００ミリバール）を用いることができることを意味して
いる。これは当該製法を工業規模で実施する上で相当の
長所である。さらにｐ−アミノ安息香酸のブチルエステ
ルを用いるときは、ニトロ安息香酸をエステル化後還元
して得られるような粗い品質のものであっても、ナトリ
ウムアルコレートの存在下におけるジエチルアミノエタ
ノールとのエステル交換が可能であることを見出した。 この本発明方法によればロスが大きくコストの嵩む中間
体単離が不要となる。低沸点アルコール例えばメタノー
ルおよびエタノールおよび臨界的同伴剤例えばベンゼン
などを用いずに済む。ブタノールの使用は、溶媒が底蒸
気圧を有する、従って広範な付加的措置をとることなく
環境に対して好都合な製法が可能となることを意味する
。
【０００３】ｐ−ニトロ安息香酸を少量の硫酸を添加し
たブタノール中でエステル化し、次いでそのニトロエス
テルを接触水素添加する。過剰アルコールを除去しそし
てジエチルアミノエタノールおよび少量のナトリウムア
ルコレートの添加後に、エステル交換を８０〜１５０℃
、好ましくは８０〜１３０℃、特に好ましくは８０〜１
１０℃、格別に好ましくは９０〜９５℃で行う。それに
よって遊離したブチルアルコールを連続的に真空で除去
する。反応完了後、触媒を酸または水の添加により分解
する。過剰ジエチルアミノエタノールを１５０℃までの
温度で真空留去する。残留物を高度真空下に蒸留するか
または酢酸ブチルにとり、そして塩酸プロカインを塩化
水素で沈殿させる。このようにして、使用ｐ−ニトロ安
息香酸に基づくプロカインの理論値の９４％が得られる
が、これは理論値の９８％以上のステージ収率に相当す
る。
たブタノール中でエステル化し、次いでそのニトロエス
テルを接触水素添加する。過剰アルコールを除去しそし
てジエチルアミノエタノールおよび少量のナトリウムア
ルコレートの添加後に、エステル交換を８０〜１５０℃
、好ましくは８０〜１３０℃、特に好ましくは８０〜１
１０℃、格別に好ましくは９０〜９５℃で行う。それに
よって遊離したブチルアルコールを連続的に真空で除去
する。反応完了後、触媒を酸または水の添加により分解
する。過剰ジエチルアミノエタノールを１５０℃までの
温度で真空留去する。残留物を高度真空下に蒸留するか
または酢酸ブチルにとり、そして塩酸プロカインを塩化
水素で沈殿させる。このようにして、使用ｐ−ニトロ安
息香酸に基づくプロカインの理論値の９４％が得られる
が、これは理論値の９８％以上のステージ収率に相当す
る。
【０００４】この方法の大きな長所は、エステル化反応
において水を除去するために補助溶媒を用いる必要がな
いこと、ブタノールはその蒸気圧が相当に低いために放
出の観点から取扱いがより簡単であること、また回収率
が相当に向上することにある。さらに本製法は中間体を
単離することなく行うことができる。
において水を除去するために補助溶媒を用いる必要がな
いこと、ブタノールはその蒸気圧が相当に低いために放
出の観点から取扱いがより簡単であること、また回収率
が相当に向上することにある。さらに本製法は中間体を
単離することなく行うことができる。
【０００５】実施例１
１６．７ｇのｐ−ニトロ安息香酸を０．０２ｍｌの硫酸
を含む４０ｍｌのブタノール中で加熱沸騰させ、そして
反応で形成された水をトラップに分離する。それ以上の
水が分離しなくなり反応が完了したら、ただちにその混
合物を６０℃に冷却しそして０．１ｇの炭酸ナトリウム
を添加する。０．５ｇのＰｄ／炭素触媒を添加後に、水
素添加を１０バールの水素圧の下に５０〜１００℃で行
う。水素吸収が止んだ後、その混合物を５０℃に冷却し
、ｐＨを点検しそして必要に応じ数滴の水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ９に調整する。次いで大部分のブタノール
を１１０℃までの温度で真空留去する。４０ｍｌのジエ
チルアミノエタノールを添加後、約３ｍｌを留去して水
分不含としてから０．２ｇのナトリウムメチレートを添
加し、そして遊離したブチルアルコールを約１５０ミリ
バールの真空下にカラムを通して１００〜１１０℃で連
続除去する。反応完了後０．２ｍｌの氷酢酸を添加し、
そして過剰ジエチルアミノエタノールを１５０℃までの
内部温度で真空留去する。残留物を高度真空下に蒸留し
てプロカイン塩基を得るか、または６０℃まで冷却後に
、１００ｍｌの酢酸ブチルおよび５０ｍｌの水に溶解し
、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液の添加により１１に調節
し、相分離しそして有機相をもう一度５０ｍｌの水で抽
出する。その酢酸ブチルに塩化水素をｐＨが６になるま
で通じることにより塩酸プロカインを沈殿させる。収量
（率）は２６ｇまたは理論値の９５％である。アルコー
ルから再結晶した後の化合物は１５４℃で融解する。
を含む４０ｍｌのブタノール中で加熱沸騰させ、そして
反応で形成された水をトラップに分離する。それ以上の
水が分離しなくなり反応が完了したら、ただちにその混
合物を６０℃に冷却しそして０．１ｇの炭酸ナトリウム
を添加する。０．５ｇのＰｄ／炭素触媒を添加後に、水
素添加を１０バールの水素圧の下に５０〜１００℃で行
う。水素吸収が止んだ後、その混合物を５０℃に冷却し
、ｐＨを点検しそして必要に応じ数滴の水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ９に調整する。次いで大部分のブタノール
を１１０℃までの温度で真空留去する。４０ｍｌのジエ
チルアミノエタノールを添加後、約３ｍｌを留去して水
分不含としてから０．２ｇのナトリウムメチレートを添
加し、そして遊離したブチルアルコールを約１５０ミリ
バールの真空下にカラムを通して１００〜１１０℃で連
続除去する。反応完了後０．２ｍｌの氷酢酸を添加し、
そして過剰ジエチルアミノエタノールを１５０℃までの
内部温度で真空留去する。残留物を高度真空下に蒸留し
てプロカイン塩基を得るか、または６０℃まで冷却後に
、１００ｍｌの酢酸ブチルおよび５０ｍｌの水に溶解し
、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液の添加により１１に調節
し、相分離しそして有機相をもう一度５０ｍｌの水で抽
出する。その酢酸ブチルに塩化水素をｐＨが６になるま
で通じることにより塩酸プロカインを沈殿させる。収量
（率）は２６ｇまたは理論値の９５％である。アルコー
ルから再結晶した後の化合物は１５４℃で融解する。
【０００６】実施例２
実施例１に記載の製法をくり返すがエステル交換反応温
度は９０〜９５℃に低める。４〜５時間内に反応は完了
する。後処理を同じく実施例１に記載の如く行ったとこ
ろ実質的に同収率が得られた。
度は９０〜９５℃に低める。４〜５時間内に反応は完了
する。後処理を同じく実施例１に記載の如く行ったとこ
ろ実質的に同収率が得られた。
Claims (2)
- 【請求項１】 ｐ−ニトロ安息香酸をブタノール中で
自体知られた方法によりエステル化し、そのニトロエス
テルを中間体を単離することなく接触水素添加し、そし
て得られた水素添加反応溶液を大部分の使用アルコール
を留去後アルカリ金属アルコレートの存在下に８０〜１
５０℃、好ましくは８０〜１３０℃でジエチルアミノエ
タノールと反応させ、そしてそれによって遊離されたア
ルコールを真空で連続的に除去することより成るプロカ
インの製造方法。 - 【請求項２】 エステル交換が８０〜１１０℃、好ま
しくは９０〜９５℃の温度で行われる請求項１記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE40411796 | 1990-12-21 | ||
| DE4041179A DE4041179A1 (de) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | Verfahren zur herstellung von procain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04295452A true JPH04295452A (ja) | 1992-10-20 |
Family
ID=6421030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3337432A Pending JPH04295452A (ja) | 1990-12-21 | 1991-12-20 | プロカインの製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH04295452A (ja) |
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| CZ (1) | CZ282438B6 (ja) |
| DE (3) | DE4041179A1 (ja) |
| DK (1) | DK0492494T3 (ja) |
| ES (1) | ES2091855T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020704T3 (ja) |
| HU (1) | HU208303B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118420476A (zh) * | 2023-02-01 | 2024-08-02 | 重庆康丁医药技术有限公司 | 一种盐酸普鲁卡因的绿色合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1396913A (en) * | 1917-10-11 | 1921-11-15 | Levinstein Ltd | Production of aminoalkylesters and of alkylaminoalkylesters of para aminobenzoic acid |
| US1676470A (en) * | 1921-09-27 | 1928-07-10 | Abbott Lab | Production of esters of aromatic acids |
| AT213874B (de) * | 1958-08-22 | 1961-03-10 | Leuna Werke Veb | Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzoesäurealkaminestern |
| US3660411A (en) * | 1970-06-15 | 1972-05-02 | Universal Oil Prod Co | Esterification process |
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1990
- 1990-12-21 DE DE4041179A patent/DE4041179A1/de not_active Withdrawn
- 1990-12-21 DE DE4042433A patent/DE4042433A1/de not_active Withdrawn
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1991
- 1991-12-19 CZ CS913922A patent/CZ282438B6/cs unknown
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1996
- 1996-08-01 GR GR960402049T patent/GR3020704T3/el unknown
Also Published As
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|---|---|
| HU914076D0 (en) | 1992-03-30 |
| MX9102747A (es) | 1992-06-01 |
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| DE59108052D1 (de) | 1996-09-05 |
| CN1062722A (zh) | 1992-07-15 |
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| DE4042433A1 (de) | 1992-09-03 |
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| DK0492494T3 (da) | 1996-12-02 |
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| ATE140915T1 (de) | 1996-08-15 |
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