JPH04295464A - 複素環式ヒドロキシルアミン - Google Patents
複素環式ヒドロキシルアミンInfo
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- JPH04295464A JPH04295464A JP4003799A JP379992A JPH04295464A JP H04295464 A JPH04295464 A JP H04295464A JP 4003799 A JP4003799 A JP 4003799A JP 379992 A JP379992 A JP 379992A JP H04295464 A JPH04295464 A JP H04295464A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ：
【化６】
〔上式中、Ｘはメチレン、イミノ、酸素および硫黄であ
り、そしてＸは基： −（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−ＮＨ２ （ここでｎは０，１または２であり、ただしＲが２位に
結合している場合にはｎは０以外である）である〕によ
り表される化合物、およびそれらの塩、それらの化合物
の調製方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、
並びにヒトおよび動物の体の療法処置のためのおよび医
薬組成物の調製のためのそれらの化合物の用途に関する
。
り、そしてＸは基： −（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−ＮＨ２ （ここでｎは０，１または２であり、ただしＲが２位に
結合している場合にはｎは０以外である）である〕によ
り表される化合物、およびそれらの塩、それらの化合物
の調製方法、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、
並びにヒトおよび動物の体の療法処置のためのおよび医
薬組成物の調製のためのそれらの化合物の用途に関する
。
【０００２】本発明の一般的記載の範囲内では、環原子
は窒素原子から出発してナンバリングされ、窒素原子が
１、Ｘが４とナンバリングされるが、一方で実施例のナ
ンバリングはＩＵＰＡＣ 命名法に従ったものである。
は窒素原子から出発してナンバリングされ、窒素原子が
１、Ｘが４とナンバリングされるが、一方で実施例のナ
ンバリングはＩＵＰＡＣ 命名法に従ったものである。
【０００３】本発明の化合物の塩は、特に医薬上許容さ
れる酸付加塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸もし
くはリン酸、または適当な有機カルボン酸もしくはスル
ホン酸、例えば酢酸、オクタン酸、コハク酸、アジピン
酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、プ
ロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、
ｐ−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、ベ
ンゼンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、
メタンスルホン酸もしくは１，２−エタンジスルホン酸
、またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸、あるいは
例えばアミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギ
ン酸との酸付加塩である。存在する塩基性基の数に依存
して一塩〜三塩が形成され得る。
れる酸付加塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸もし
くはリン酸、または適当な有機カルボン酸もしくはスル
ホン酸、例えば酢酸、オクタン酸、コハク酸、アジピン
酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、プ
ロピオン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、
ｐ−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、ベ
ンゼンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、
メタンスルホン酸もしくは１，２−エタンジスルホン酸
、またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸、あるいは
例えばアミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギ
ン酸との酸付加塩である。存在する塩基性基の数に依存
して一塩〜三塩が形成され得る。
【０００４】単離または精製目的で、医薬上不適当な塩
、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用すること
も可能である。医薬上許容される非毒性塩のみが療法上
使用されるので、それらの塩が好ましい。不斉炭素原子
を有する本発明の化合物は、純粋な鏡像体の形または鏡
像体の混合物（ラセミ体）の形であることができる。
、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用すること
も可能である。医薬上許容される非毒性塩のみが療法上
使用されるので、それらの塩が好ましい。不斉炭素原子
を有する本発明の化合物は、純粋な鏡像体の形または鏡
像体の混合物（ラセミ体）の形であることができる。
【０００５】本発明の化合物は、有効な、特に薬理学的
に有用な性質を有する。特に、それらの化合物はオルニ
チンデカルボキシラーゼ （ＯＤＣ）酵素に対する著し
い特異的阻害作用を有する。ＯＤＣは、かぎ酵素として
、ヒト細胞を含む事実上全ての哺乳動物細胞中で起こる
ポリアミン生合成において重要な役割を果たす。ＯＤＣ
は細胞中のポリアミンの濃度を調節する。ＯＤＣ酵素の
阻害はポリアミン濃度の減少を引き起こす。ポリアミン
濃度の減少は細胞増殖の阻害をもたらすので、ＯＤＣ阻
害物質を投与することにより真核細胞と原核細胞の両方
の増殖、特に迅速に且つ無制御に増殖する細胞の増殖を
阻害することができ、更に細胞を殺すかまたは細胞分化
の開始を阻害することも可能である。
に有用な性質を有する。特に、それらの化合物はオルニ
チンデカルボキシラーゼ （ＯＤＣ）酵素に対する著し
い特異的阻害作用を有する。ＯＤＣは、かぎ酵素として
、ヒト細胞を含む事実上全ての哺乳動物細胞中で起こる
ポリアミン生合成において重要な役割を果たす。ＯＤＣ
は細胞中のポリアミンの濃度を調節する。ＯＤＣ酵素の
阻害はポリアミン濃度の減少を引き起こす。ポリアミン
濃度の減少は細胞増殖の阻害をもたらすので、ＯＤＣ阻
害物質を投与することにより真核細胞と原核細胞の両方
の増殖、特に迅速に且つ無制御に増殖する細胞の増殖を
阻害することができ、更に細胞を殺すかまたは細胞分化
の開始を阻害することも可能である。
【０００６】ＯＤＣ酵素の阻害は、例えば、Ｊ．Ｅ．Ｓ
ｅｅｌｙ およびＡ．Ｅ．Ｐｅｇｇ， 「オルニチンデ
カルボシキラーゼ（マウス腎臓）」， １５８−１６１
頁，Ｈ．Ｔａｂｏｒ およびＣ．Ｗｈｉｔｅ−Ｔａｂ
ｏｒ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ
， 第９４巻：ポリアミン， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ
ｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３の方法によ
り証明することができる。このアッセイにラット肝臓由
来のＯＤＣを使用すると、マイクロモル範囲、例えば０
．２ 〜２ μＭ のＩＣ５０値が得られる。ＩＣ５０
は、ＯＤＣ活性が阻害剤なしの対照の５０％である場合
の阻害剤の濃度である。
ｅｅｌｙ およびＡ．Ｅ．Ｐｅｇｇ， 「オルニチンデ
カルボシキラーゼ（マウス腎臓）」， １５８−１６１
頁，Ｈ．Ｔａｂｏｒ およびＣ．Ｗｈｉｔｅ−Ｔａｂ
ｏｒ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ
， 第９４巻：ポリアミン， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐ
ｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３の方法によ
り証明することができる。このアッセイにラット肝臓由
来のＯＤＣを使用すると、マイクロモル範囲、例えば０
．２ 〜２ μＭ のＩＣ５０値が得られる。ＩＣ５０
は、ＯＤＣ活性が阻害剤なしの対照の５０％である場合
の阻害剤の濃度である。
【０００７】ＯＤＣ阻害剤として式Ｉの化合物は増殖抑
制活性を有し、これは、例えば、ヒトＴ２４ 膀胱癌細
胞の増殖に対するそれらの阻害作用により証明すること
ができる。この作用は、５％（ｖ／ｖ） ウシ胎児血清
が添加されたイーグル最少必須培地中で、３７℃で空気
中５容量％のＣＯ２ を有する湿潤恒温槽内で細胞をイ
ンキュベートすることにより証明される。９６ウエルの
ミクロタイタープレートに癌細胞（１０００ 〜１５０
０） を接種し、そして前記条件下で一晩インキュベー
トする。第１日目に一連の希釈液において試験化合物を
添加する。前記条件下で５日間プレートをインキュベー
トする。この期間中に対照培養物は少なくとも４回の細
胞分裂を行う。インキュベーション後、細胞を３．３
％（重量／容量）の水性グルタルアルデヒド溶液で固定
し、水で洗浄し、そして０．０５％（ｗ／ｖ） 水性メ
チレンブルー溶液で染色する。洗浄後、３ ％（ｗ／ｖ
）水性塩酸で色素を溶出させる。次いで細胞の数に正比
例するウエルあたりの光学濃度（ＯＤ）を６６５ ｎｍ
で光度計（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ ｍｕｌｔｉｓｋａｎ）に
より測定する。次の式を使ってＩＣ５０値をコンピュー
ターシステムにより算出する。
制活性を有し、これは、例えば、ヒトＴ２４ 膀胱癌細
胞の増殖に対するそれらの阻害作用により証明すること
ができる。この作用は、５％（ｖ／ｖ） ウシ胎児血清
が添加されたイーグル最少必須培地中で、３７℃で空気
中５容量％のＣＯ２ を有する湿潤恒温槽内で細胞をイ
ンキュベートすることにより証明される。９６ウエルの
ミクロタイタープレートに癌細胞（１０００ 〜１５０
０） を接種し、そして前記条件下で一晩インキュベー
トする。第１日目に一連の希釈液において試験化合物を
添加する。前記条件下で５日間プレートをインキュベー
トする。この期間中に対照培養物は少なくとも４回の細
胞分裂を行う。インキュベーション後、細胞を３．３
％（重量／容量）の水性グルタルアルデヒド溶液で固定
し、水で洗浄し、そして０．０５％（ｗ／ｖ） 水性メ
チレンブルー溶液で染色する。洗浄後、３ ％（ｗ／ｖ
）水性塩酸で色素を溶出させる。次いで細胞の数に正比
例するウエルあたりの光学濃度（ＯＤ）を６６５ ｎｍ
で光度計（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ ｍｕｌｔｉｓｋａｎ）に
より測定する。次の式を使ってＩＣ５０値をコンピュー
ターシステムにより算出する。
【０００８】
【数１】
ＩＣ５０値は、インキュベーション期間の終了時のウエ
ルあたりの細胞の数が対照培養物中の細胞の数のわずか
５０％である時の活性成分の濃度として定義される。
ルあたりの細胞の数が対照培養物中の細胞の数のわずか
５０％である時の活性成分の濃度として定義される。
【０００９】式Ｉの化合物は、例えば、オルニチンデカ
ルボキシラーゼの阻害に応答する病的状態、例えば良性
および悪性腫瘍を治療するのに有効である。それらは腫
瘍の後退を引き起こし、腫瘍細胞の拡大および微小転移
の成長も防ぐことができる。更に、それらは、例えば原
生動物感染、例えばトリパノソーマ症、マラリア、また
はニューモシスティス・カーリニィ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙ
ｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）により引き起こされる肺の
炎症を治療するために用いることができる。
ルボキシラーゼの阻害に応答する病的状態、例えば良性
および悪性腫瘍を治療するのに有効である。それらは腫
瘍の後退を引き起こし、腫瘍細胞の拡大および微小転移
の成長も防ぐことができる。更に、それらは、例えば原
生動物感染、例えばトリパノソーマ症、マラリア、また
はニューモシスティス・カーリニィ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙ
ｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）により引き起こされる肺の
炎症を治療するために用いることができる。
【００１０】式Ｉの化合物は、単独でまたは他の薬理活
性物質と組み合わせて、選択的ＯＤＣ阻害剤として使用
することができる。例えば、（ａ） 他のポリアミン生
合成酵素の阻害剤、例えばＳ−アデノシルメチオニンデ
カルボキシラーゼ阻害剤、（ｂ） プロテインキナーゼ
Ｃの阻害剤、（ｃ） チロシンプロテインキナーゼの阻
害剤、（ｄ）サイトキニン、（ｅ） 負の成長調節物質
、（ｆ） アロマターゼ阻害剤、（ｇ） 抗エストロゲ
ンまたは（ｈ） 従来の細胞増殖抑制活性成分との組合
せが可能である。
性物質と組み合わせて、選択的ＯＤＣ阻害剤として使用
することができる。例えば、（ａ） 他のポリアミン生
合成酵素の阻害剤、例えばＳ−アデノシルメチオニンデ
カルボキシラーゼ阻害剤、（ｂ） プロテインキナーゼ
Ｃの阻害剤、（ｃ） チロシンプロテインキナーゼの阻
害剤、（ｄ）サイトキニン、（ｅ） 負の成長調節物質
、（ｆ） アロマターゼ阻害剤、（ｇ） 抗エストロゲ
ンまたは（ｈ） 従来の細胞増殖抑制活性成分との組合
せが可能である。
【００１１】本発明は、Ｘがメチレン、イミノまたは酸
素であり、Ｒが２位または３位に結合しておりそしてｎ
が１または２である式Ｉの化合物、およびＸがメチレン
であり、Ｒが４位に結合しておりそしてｎが０または１
である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩に関する。
素であり、Ｒが２位または３位に結合しておりそしてｎ
が１または２である式Ｉの化合物、およびＸがメチレン
であり、Ｒが４位に結合しておりそしてｎが０または１
である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩に関する。
【００１２】特に言及されるのは、Ｘがメチレンまたは
酸素であり、Ｒが２位または３位に結合しておりそして
ｎが１または２である式Ｉの化合物、およびＸがメチレ
ンであり、Ｒが４位に結合しておりそしてｎが０または
１である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩である。特に
好ましいのは、Ｘがメチレンまたは酸素であり、Ｒが３
位に結合しておりそしてｎが１である式Ｉの化合物、お
よびＸがメチレンであり、Ｒが４位に結合しておりそし
てｎが０である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩である
。本発明は特に、実施例に記載される特定化合物および
それらの医薬上許容される塩に関する。
酸素であり、Ｒが２位または３位に結合しておりそして
ｎが１または２である式Ｉの化合物、およびＸがメチレ
ンであり、Ｒが４位に結合しておりそしてｎが０または
１である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩である。特に
好ましいのは、Ｘがメチレンまたは酸素であり、Ｒが３
位に結合しておりそしてｎが１である式Ｉの化合物、お
よびＸがメチレンであり、Ｒが４位に結合しておりそし
てｎが０である式Ｉの化合物、並びにそれらの塩である
。本発明は特に、実施例に記載される特定化合物および
それらの医薬上許容される塩に関する。
【００１３】式Ｉの新規化合物は、それ自体既知の方法
により、例えば、（ａ） 少なくとも１つのアミノ基が
保護されている式Ｉの化合物、例えば式ＩＩの化合物：
により、例えば、（ａ） 少なくとも１つのアミノ基が
保護されている式Ｉの化合物、例えば式ＩＩの化合物：
【化７】
〔上式中、Ｘ′はメチレン、酸素、硫黄またはＮ−Ｒ１
であり、ｎは０，１または２であり、ただし置換基−
（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−ＮＲ３Ｒ４が２位に結合している
時ｎは０以外であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ お
よびＲ４ は各々互いに独立にアミノ保護基もしくは水
素であり、ただし基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４
の少なくとも１つがアミノ保護基であり、またはＲ１
およびＲ２ は各々互いに独立にアミノ保護基もしく
は水素でありそしてＲ３ とＲ４ が一緒になって二価
アミノ保護基を形成する〕またはその塩からアミノ保護
基を除去し、または
であり、ｎは０，１または２であり、ただし置換基−
（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−ＮＲ３Ｒ４が２位に結合している
時ｎは０以外であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ お
よびＲ４ は各々互いに独立にアミノ保護基もしくは水
素であり、ただし基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４
の少なくとも１つがアミノ保護基であり、またはＲ１
およびＲ２ は各々互いに独立にアミノ保護基もしく
は水素でありそしてＲ３ とＲ４ が一緒になって二価
アミノ保護基を形成する〕またはその塩からアミノ保護
基を除去し、または
【００１４】（ｂ） Ｘがイミノまたはメチレンである
式Ｉの化合物またはその塩の調製のためには、式ＩＩＩ
の化合物：
式Ｉの化合物またはその塩の調製のためには、式ＩＩＩ
の化合物：
【化８】
（上式中、Ｚは窒素またはメチン基ＣＨであり、そして
Ｒは式Ｉのもとで定義した通りである）またはその塩を
還元し、または
Ｒは式Ｉのもとで定義した通りである）またはその塩を
還元し、または
【００１５】（ｃ） Ｘがイミノ、酸素または硫黄であ
り、Ｒが２位または３位に結合しており、そしてｎが１
または２である式Ｉの化合物またはその塩の調製のため
には、式ＩＶの化合物：
り、Ｒが２位または３位に結合しており、そしてｎが１
または２である式Ｉの化合物またはその塩の調製のため
には、式ＩＶの化合物：
【化９】
（上式中、ｎ′は１または２であり、基ＹおよびＹ′の
うちの一方がヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル
でありそして他方が離核性脱離基である）またはその塩
を環化せしめ、または
うちの一方がヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル
でありそして他方が離核性脱離基である）またはその塩
を環化せしめ、または
【００１６】（ｄ） 式Ｖの化合物：
【化１０】
〔上式中、Ｘおよびｎは式Ｉのもとで定義した通りであ
り、ただし置換基−（ＣＨ２）ｎ Ｏ − Ｍ ＋ が
２位に結合している時ｎは０以外であり、そしてＭ ＋
は金属カチオンである〕またはその塩を、式Ｈ２ Ｎ
−Ａ′（ここでＡ′は離核性脱離基である）またはその
塩と反応させ、そして所望であれば、得られた式Ｉの化
合物を別の式Ｉの化合物に変換し、得られた鏡像体の混
合物を鏡像体に分離し、そして／または得られた式Ｉの
遊離化合物を塩に変換するかまたは得られた塩を式Ｉの
遊離化合物もしくは別の塩に変換することを含んで成る
方法により、調製することができる。少なくとも１つの
塩基性中心を有する出発物質の塩、例えば式ＩＩＩ の
化合物の塩は、対応する酸付加塩である。
り、ただし置換基−（ＣＨ２）ｎ Ｏ − Ｍ ＋ が
２位に結合している時ｎは０以外であり、そしてＭ ＋
は金属カチオンである〕またはその塩を、式Ｈ２ Ｎ
−Ａ′（ここでＡ′は離核性脱離基である）またはその
塩と反応させ、そして所望であれば、得られた式Ｉの化
合物を別の式Ｉの化合物に変換し、得られた鏡像体の混
合物を鏡像体に分離し、そして／または得られた式Ｉの
遊離化合物を塩に変換するかまたは得られた塩を式Ｉの
遊離化合物もしくは別の塩に変換することを含んで成る
方法により、調製することができる。少なくとも１つの
塩基性中心を有する出発物質の塩、例えば式ＩＩＩ の
化合物の塩は、対応する酸付加塩である。
【００１７】本出願の範囲内において、下記で使用する
「低級」なる接頭語は、１〜７個、特に１〜４個の炭素
原子を有する基を意味する。低級アルキルは、例えば、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたはヘプチルであり、３〜７個の炭素原子を有する
アルキル基は直鎖であるかまたは枝分かれしていること
も可能である。
「低級」なる接頭語は、１〜７個、特に１〜４個の炭素
原子を有する基を意味する。低級アルキルは、例えば、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたはヘプチルであり、３〜７個の炭素原子を有する
アルキル基は直鎖であるかまたは枝分かれしていること
も可能である。
【００１８】方法（ａ） ：好ましい一価のアミノ保護
基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は、アシル基、
例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチルも
しくはプロピオニル、ハロ−低級アルカノイル、例えば
２−ハロアセチル、特に２−クロロ−、２−ヨード−、
２，２，２−トリフルオロ−もしくは２，２，２−トリ
クロロ−アセチル、非置換であるかまたはハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはニト
ロにより置換されているベンゾイル、例えばベンゾイル
、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２
−メトキシカルボニルベンゾイルもしくは４−ニトロベ
ンゾイル、１もしくは２個のアリール基を有するアリー
ルメトキシカルボニル〔ここでアリール基は、特に、非
置換であるかまたは例えば低級アルキル、特にｔｅｒｔ
−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコ
キシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば
クロロ、および／またはニトロにより、単置換もしくは
多置換されているフェニルである〕、例えば非置換のも
しくは置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、または置換された
ジフェニルメトキシカルボニル、例えばジ（４−メトキ
シフェニル）メトキシカルボニル、２−ハロ−低級アル
コキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、２−ブロモメトキシカルボニルもしく
は２−ヨードエトキシカルボニル、あるいは低級アルキ
ル基の１位において枝分かれしているかまたは１位もし
くは２位において適当に置換されている低級アルコキシ
カルボニル基、特にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニ
ル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはアリ
ールメチル基、例えばモノ−、ジ−もしくは特にトリ−
アリールメチルであり、ここでアリール基は特に非置換
のまたは置換されたフェニルであり、例えばベンジル、
ジフェニルメチルもしくはトリフェニルメチル（トリチ
ル）である。
基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は、アシル基、
例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチルも
しくはプロピオニル、ハロ−低級アルカノイル、例えば
２−ハロアセチル、特に２−クロロ−、２−ヨード−、
２，２，２−トリフルオロ−もしくは２，２，２−トリ
クロロ−アセチル、非置換であるかまたはハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはニト
ロにより置換されているベンゾイル、例えばベンゾイル
、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２
−メトキシカルボニルベンゾイルもしくは４−ニトロベ
ンゾイル、１もしくは２個のアリール基を有するアリー
ルメトキシカルボニル〔ここでアリール基は、特に、非
置換であるかまたは例えば低級アルキル、特にｔｅｒｔ
−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコ
キシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば
クロロ、および／またはニトロにより、単置換もしくは
多置換されているフェニルである〕、例えば非置換のも
しくは置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、または置換された
ジフェニルメトキシカルボニル、例えばジ（４−メトキ
シフェニル）メトキシカルボニル、２−ハロ−低級アル
コキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、２−ブロモメトキシカルボニルもしく
は２−ヨードエトキシカルボニル、あるいは低級アルキ
ル基の１位において枝分かれしているかまたは１位もし
くは２位において適当に置換されている低級アルコキシ
カルボニル基、特にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニ
ル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはアリ
ールメチル基、例えばモノ−、ジ−もしくは特にトリ−
アリールメチルであり、ここでアリール基は特に非置換
のまたは置換されたフェニルであり、例えばベンジル、
ジフェニルメチルもしくはトリフェニルメチル（トリチ
ル）である。
【００１９】特に好ましい一価のアミノ保護基Ｒ１ ，
Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は、炭酸半エステルのアシ
ル基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、非置換のベ
ンジルオキシカルボニルもしくは例えば上記のように置
換されているベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカ
ルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル
、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
更にはトリチルまたはホルミルである。
Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は、炭酸半エステルのアシ
ル基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、非置換のベ
ンジルオキシカルボニルもしくは例えば上記のように置
換されているベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカ
ルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル
、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
更にはトリチルまたはホルミルである。
【００２０】基Ｒ３ およびＲ４ から形成される好ま
しい二価のアミノ保護基は、単置換または二置換された
メチリデン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメト
キシもしくはエトキシ）−低級アルキリデン（例えばエ
チリデンもしくは１−ｎ−ブチリデン）、例えば＝Ｃ（
ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、および例えば＝Ｃ（ＣＨ３）
２またはＣＨ−フェニル、並びに特にビスアシル基、例
えば保護しようとする窒素原子と一緒に１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（フタルイミド基）を
形成するフタリル基である。
しい二価のアミノ保護基は、単置換または二置換された
メチリデン基、例えば１−低級アルコキシ（例えばメト
キシもしくはエトキシ）−低級アルキリデン（例えばエ
チリデンもしくは１−ｎ−ブチリデン）、例えば＝Ｃ（
ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）、および例えば＝Ｃ（ＣＨ３）
２またはＣＨ−フェニル、並びに特にビスアシル基、例
えば保護しようとする窒素原子と一緒に１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（フタルイミド基）を
形成するフタリル基である。
【００２１】アミノ保護基、それらの導入および除去は
それ自体既知であり、そして例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯ
ｍｉｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ， １９７３ ；および Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９８４ に記載されている。
それ自体既知であり、そして例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯ
ｍｉｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｐｌｅｎ
ｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ， １９７３ ；および Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，１９８４ に記載されている。
【００２２】アミノ保護基の除去は、それ自体既知の方
法に従って、保護基の性質に依存して、所望により段階
的にまたは同時に、例えば還元または加溶媒分解、特に
、好ましくは酸性媒質中での加水分解、アルコリシス、
酸分解もしくはヒドラジン分解により、行われる。 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはトリチル基は、
例えば、溶媒、特にメタノールもしくはテトラヒドロフ
ランの存在下もしくは非存在下における酸、例えば鉱酸
、例えば塩酸での処理により、または水もしくは有機溶
媒、例えは塩化メチレンの存在下もしくは非存在下にお
ける有機酸、例えばギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢
酸での処理により、除去される。非置換または置換ベン
ジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により還
元的に、即ち適当な触媒、例えばパラジウムの存在下で
の水素での処理により、または液体アンモニア中のナト
リウムを用いて、または酸分解、特に臭化水素／氷酢酸
を用いて、除去することができる。２−ハロ−低級アル
コキシカルボニルは、例えば、有機溶媒、例えばメタノ
ールもしくは水性酢酸の存在下での適当な還元剤、例え
ば亜鉛での処理により、除去することができる。フタリ
ル基の除去は、例えば、有機溶媒、例えばメタノールの
存在下もしくは非存在下で、ヒドラジン水和物を用いて
、または酸、例えば鉱酸、例えば塩酸を用いて、行うこ
とができる。
法に従って、保護基の性質に依存して、所望により段階
的にまたは同時に、例えば還元または加溶媒分解、特に
、好ましくは酸性媒質中での加水分解、アルコリシス、
酸分解もしくはヒドラジン分解により、行われる。 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはトリチル基は、
例えば、溶媒、特にメタノールもしくはテトラヒドロフ
ランの存在下もしくは非存在下における酸、例えば鉱酸
、例えば塩酸での処理により、または水もしくは有機溶
媒、例えは塩化メチレンの存在下もしくは非存在下にお
ける有機酸、例えばギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢
酸での処理により、除去される。非置換または置換ベン
ジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により還
元的に、即ち適当な触媒、例えばパラジウムの存在下で
の水素での処理により、または液体アンモニア中のナト
リウムを用いて、または酸分解、特に臭化水素／氷酢酸
を用いて、除去することができる。２−ハロ−低級アル
コキシカルボニルは、例えば、有機溶媒、例えばメタノ
ールもしくは水性酢酸の存在下での適当な還元剤、例え
ば亜鉛での処理により、除去することができる。フタリ
ル基の除去は、例えば、有機溶媒、例えばメタノールの
存在下もしくは非存在下で、ヒドラジン水和物を用いて
、または酸、例えば鉱酸、例えば塩酸を用いて、行うこ
とができる。
【００２３】式ＩＩの出発化合物は既知であるかまたは
それ自体既知の方法に従って調製される〔例えば、Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｖｏｌ．Ｘ／
１（１９７１）およびＶｏｌ．Ｅ１６ａ（１９９０）を
参照のこと〕。
それ自体既知の方法に従って調製される〔例えば、Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏ
ｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｖｏｌ．Ｘ／
１（１９７１）およびＶｏｌ．Ｅ１６ａ（１９９０）を
参照のこと〕。
【００２４】式ＩＩの出発物質は、例えば、式ＶＩの化
合物：
合物：
【化１１】
（上式中、Ｘ′，Ｒ２ およびｎは式ＩＩのもとで定義
した通りであり、そしてＡはヒドロキシまたは離核性脱
離基である）を、Ｎ−保護または無保護のヒドロキシル
アミンと反応させることにより調製される。
した通りであり、そしてＡはヒドロキシまたは離核性脱
離基である）を、Ｎ−保護または無保護のヒドロキシル
アミンと反応させることにより調製される。
【００２５】式ＶＩの化合物中のＡがヒドロキシである
時、例えば分子内脱水反応を行うことができる。この目
的に特に適当であるのはミツノブ反応〔Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ （１９７６） ６８２〕であり、この場合、式Ｖ
Ｉの化合物をＮ−保護ヒドロキシルアミン誘導体、例え
ばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミドまたはアセ
トヒドロキサム酸エチルエステル、並びに、例えばトリ
フェニルホスフィンおよびＮ，Ｎ′−アゾジカルボン酸
ジエチルエステルと反応させる。
時、例えば分子内脱水反応を行うことができる。この目
的に特に適当であるのはミツノブ反応〔Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ （１９７６） ６８２〕であり、この場合、式Ｖ
Ｉの化合物をＮ−保護ヒドロキシルアミン誘導体、例え
ばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミドまたはアセ
トヒドロキサム酸エチルエステル、並びに、例えばトリ
フェニルホスフィンおよびＮ，Ｎ′−アゾジカルボン酸
ジエチルエステルと反応させる。
【００２６】式ＶＩの化合物中の離核性脱離基Ａは、例
えば、脂肪族または芳香族置換基を担持しているスルホ
ニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ−
トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）であるが、
例えばハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素でもよ
い。対応する式ＶＩの化合物は、Ｎ−保護ヒドロキシル
アミン誘導体、例えば上述したもの、と単純な求核置換
で反応する。
えば、脂肪族または芳香族置換基を担持しているスルホ
ニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ−
トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）であるが、
例えばハロゲン、特に塩素、臭素もしくはヨウ素でもよ
い。対応する式ＶＩの化合物は、Ｎ−保護ヒドロキシル
アミン誘導体、例えば上述したもの、と単純な求核置換
で反応する。
【００２７】式ＩＩの化合物は、保護アミノ基を有する
（ｂ）， （ｃ）または（ｄ） のうちの１つの方法を
実施することによっても調製することができる。更に、
例えば精製目的で、式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物を
調製することもできる。
（ｂ）， （ｃ）または（ｄ） のうちの１つの方法を
実施することによっても調製することができる。更に、
例えば精製目的で、式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物を
調製することもできる。
【００２８】方法（ｂ） ：式ＩＩＩ の化合物は、例
えば、低級アルカノール、例えばエタノール中での、ア
ルカリ金属土類もしくはアルカリ金属、例えばナトリウ
ムを用いた還元により、または電気分解還元により、ま
たは錯体金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムもしくはナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウ
ムもしくはリチウム用いた還元により、または特に遷移
金属触媒の存在下での水素を用いた還元により、対応す
る式Ｉのヘキサヒドロ誘導体に変換される〔Ｍ．Ｈｕｄ
ｌｉｃｋｅｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒ
ｗｏｏｄＬｉｍｉｔｅｄ （１９８４）参照〕。接触水
添は、例えば、好ましくは酸性媒質中で、例えば氷酢酸
中で、所望により炭素の添加を伴って、パラジウム、酸
化白金もしくはロジウムを用いて、または二酸化ルテニ
ウム、Ｒａｎｅｙ ニッケルもしくはクロム酸銅を用い
て行われる。式ＩＩＩ の化合物は既知であるかまたは
それ自体既知の方法により調製される。
えば、低級アルカノール、例えばエタノール中での、ア
ルカリ金属土類もしくはアルカリ金属、例えばナトリウ
ムを用いた還元により、または電気分解還元により、ま
たは錯体金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムもしくはナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウ
ムもしくはリチウム用いた還元により、または特に遷移
金属触媒の存在下での水素を用いた還元により、対応す
る式Ｉのヘキサヒドロ誘導体に変換される〔Ｍ．Ｈｕｄ
ｌｉｃｋｅｙ， Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒ
ｗｏｏｄＬｉｍｉｔｅｄ （１９８４）参照〕。接触水
添は、例えば、好ましくは酸性媒質中で、例えば氷酢酸
中で、所望により炭素の添加を伴って、パラジウム、酸
化白金もしくはロジウムを用いて、または二酸化ルテニ
ウム、Ｒａｎｅｙ ニッケルもしくはクロム酸銅を用い
て行われる。式ＩＩＩ の化合物は既知であるかまたは
それ自体既知の方法により調製される。
【００２９】方法（ｃ） ：離核性脱離基ＹまたはＹ′
は、例えば、ヒドロキシまたは反応性エステル化ヒドロ
キシ基、例えば無機強酸もしくは有機スルホン酸により
エステル化されたヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば
塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホニルオキシ、
例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスルホニルオ
キシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、非置換である
かまたは例えばハロゲンにより置換されている低級アル
カンスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはトリフ
ルオロメタン−スルホニルオキシ、シクロアルカンスル
ホニルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ
、あるいは非置換であるかまたは例えば低級アルキルに
よりもしくはハロゲンにより置換されているベンゼンス
ルホニルオキシ、例えばｐ−ブロモベンゼン−もしくは
ｐ−トルエン−スルホニルオキシである。好ましくは、
Ｙはヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリルであり、
そしてＹ′は離核性脱離基、例えば上記に挙げたものの
１つである。
は、例えば、ヒドロキシまたは反応性エステル化ヒドロ
キシ基、例えば無機強酸もしくは有機スルホン酸により
エステル化されたヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば
塩素、臭素もしくはヨウ素、またはスルホニルオキシ、
例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスルホニルオ
キシ、例えばフルオロスルホニルオキシ、非置換である
かまたは例えばハロゲンにより置換されている低級アル
カンスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはトリフ
ルオロメタン−スルホニルオキシ、シクロアルカンスル
ホニルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ
、あるいは非置換であるかまたは例えば低級アルキルに
よりもしくはハロゲンにより置換されているベンゼンス
ルホニルオキシ、例えばｐ−ブロモベンゼン−もしくは
ｐ−トルエン−スルホニルオキシである。好ましくは、
Ｙはヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリルであり、
そしてＹ′は離核性脱離基、例えば上記に挙げたものの
１つである。
【００３０】基ＹおよびＹ′の一方がヒドロキシ、アミ
ノまたはスルフヒドリルであり、そして他方が離核性脱
離基、例えば上記に挙げたものの１つである式ＩＶの化
合物は、例えば縮合剤、例えば適当な塩基の存在下で、
式Ｉの化合物に変換することができる。適当な塩基の例
は、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム溶液、または特に有機塩基、例えば低級
アルキルアミン、例えばジ−もしくはトリ−エチルアミ
ン、塩基性複素環式化合物、例えばピリジン型のもの、
例えばピリジン、またはアルカリ金属アルカノラート、
例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラートである。
ノまたはスルフヒドリルであり、そして他方が離核性脱
離基、例えば上記に挙げたものの１つである式ＩＶの化
合物は、例えば縮合剤、例えば適当な塩基の存在下で、
式Ｉの化合物に変換することができる。適当な塩基の例
は、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウム溶液、または特に有機塩基、例えば低級
アルキルアミン、例えばジ−もしくはトリ−エチルアミ
ン、塩基性複素環式化合物、例えばピリジン型のもの、
例えばピリジン、またはアルカリ金属アルカノラート、
例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブタノラートである。
【００３１】該方法の特に好ましい態様では、例えば、
Ｙがヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリルでありそ
してＹ′がヒドロキシである式ＩＶの化合物を、無機ま
たは有機塩基、例えばピリジンの存在下で、脂肪族また
は芳香族置換基を担持しているスルホニルクロリド、例
えばメタンスルホニルクロリドまたはトシルクロリド（
ｐ−トルエンスルホニルクロリド）と反応せしめる。更
なる反応が反応条件下でその場で起こり、所望の式Ｉの
最終生成物またはその塩が形成される。特に最後に記載
した反応の場合、反応を行う前に式ＩＶの化合物中のア
ミノ基をアミノ保護基、例えば方法（ａ） で記載した
ものにより保護することが必要となることがある。反応
後、アミノ保護基はそれ自体既知の方法で再び除去され
る。
Ｙがヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリルでありそ
してＹ′がヒドロキシである式ＩＶの化合物を、無機ま
たは有機塩基、例えばピリジンの存在下で、脂肪族また
は芳香族置換基を担持しているスルホニルクロリド、例
えばメタンスルホニルクロリドまたはトシルクロリド（
ｐ−トルエンスルホニルクロリド）と反応せしめる。更
なる反応が反応条件下でその場で起こり、所望の式Ｉの
最終生成物またはその塩が形成される。特に最後に記載
した反応の場合、反応を行う前に式ＩＶの化合物中のア
ミノ基をアミノ保護基、例えば方法（ａ） で記載した
ものにより保護することが必要となることがある。反応
後、アミノ保護基はそれ自体既知の方法で再び除去され
る。
【００３２】ＹとＹ′の両方がヒドロキシである式ＩＶ
の化合物は、強酸、例えば硫酸、またはフッ化水素酸の
存在下で、四フッ化硫黄の存在下もしくは存在下で、ま
たは酸性イオン交換体の存在下で、環化せしめてＸが酸
素である式Ｉの化合物を形成させることができる。
の化合物は、強酸、例えば硫酸、またはフッ化水素酸の
存在下で、四フッ化硫黄の存在下もしくは存在下で、ま
たは酸性イオン交換体の存在下で、環化せしめてＸが酸
素である式Ｉの化合物を形成させることができる。
【００３３】更に、基ＹおよびＹ′の一方がヒドロキシ
またはスルフヒドリルでありそして他方がヒドロキシで
ある式ＩＶの化合物は、例えばヒドロキシをフッ素に変
換するのに適当であるフッ素化剤、例えばフッ化水素、
四フッ化硫黄、特にフッ化水素と四フッ化硫黄の混合物
、更には置換アミノ硫黄トリフルオリド、例えばジエチ
ルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはピペリ
ジノ硫黄トリフルオリドとの反応により、式Ｉのモルホ
リンまたはチオモルホリン誘導体を形成させることがで
きる。 式ＩＶの出発物質は既知であるかまたはそれ自体既知の
方法により調製される。
またはスルフヒドリルでありそして他方がヒドロキシで
ある式ＩＶの化合物は、例えばヒドロキシをフッ素に変
換するのに適当であるフッ素化剤、例えばフッ化水素、
四フッ化硫黄、特にフッ化水素と四フッ化硫黄の混合物
、更には置換アミノ硫黄トリフルオリド、例えばジエチ
ルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはピペリ
ジノ硫黄トリフルオリドとの反応により、式Ｉのモルホ
リンまたはチオモルホリン誘導体を形成させることがで
きる。 式ＩＶの出発物質は既知であるかまたはそれ自体既知の
方法により調製される。
【００３４】Ｙおよび／またはＹ′が脂肪族または芳香
族置換基を担持しているスルホニルオキシである式ＩＶ
の出発物質は、好ましくはＹおよび／またはＹ′がヒド
ロキシである式ＩＶの化合物から、それ自体既知の方法
により、例えば低級アルカンクロリドまたはアレンスル
ホニルクロリドとの反応により調製される。
族置換基を担持しているスルホニルオキシである式ＩＶ
の出発物質は、好ましくはＹおよび／またはＹ′がヒド
ロキシである式ＩＶの化合物から、それ自体既知の方法
により、例えば低級アルカンクロリドまたはアレンスル
ホニルクロリドとの反応により調製される。
【００３５】更に、ＹまたはＹ′がアミノまたはスルフ
ヒドリルである式ＩＶの出発物質は、例えば、式ＩＶ′
の化合物：
ヒドリルである式ＩＶの出発物質は、例えば、式ＩＶ′
の化合物：
【化１２】
（上式中、ｎ′は式ＩＶのもとで定義した通りであり、
そして各Ｙ″は離核性脱離基、例えば上述したものの１
つである）を、アンモニアまたは硫化ナトリウムと反応
させ、最初に形成させれる式ＩＶの化合物を即座に与え
られた条件下で更に反応させることによりその場で調製
することができる。
そして各Ｙ″は離核性脱離基、例えば上述したものの１
つである）を、アンモニアまたは硫化ナトリウムと反応
させ、最初に形成させれる式ＩＶの化合物を即座に与え
られた条件下で更に反応させることによりその場で調製
することができる。
【００３６】適当であれば、式ＩＶ′の化合物中のアミ
ノ基は、反応を行う前にアミノ保護基、例えば方法（ａ
） において記載したものにより保護し、そして該方法
のいずれかの段階においてそれ自体既知のようにして除
去することができる。
ノ基は、反応を行う前にアミノ保護基、例えば方法（ａ
） において記載したものにより保護し、そして該方法
のいずれかの段階においてそれ自体既知のようにして除
去することができる。
【００３７】Ｙがヒドロキシまたはスルフヒドリルであ
りそしてＹ′がヒドロキシである式ＩＶの出発物質は、
例えば、式ＶＩＩ の化合物：
りそしてＹ′がヒドロキシである式ＩＶの出発物質は、
例えば、式ＶＩＩ の化合物：
【化１３】
〔ここでｎ′は式ＩＶのもとで定義した通りであり、Ｗ
は酸素または硫黄であり、そしてＲ５ は保護されたア
ミノ基、例えば方法（ａ） において記載したものの１
つであるか、または次の基：
は酸素または硫黄であり、そしてＲ５ は保護されたア
ミノ基、例えば方法（ａ） において記載したものの１
つであるか、または次の基：
【化１４】
（ここでＲ６ は、例えば、低級アルキル、低級アルコ
キシ−低級アルキル、例えばメトキシメチルもしくはエ
トキシメチル、またはフェニルであり、そしてＲ７ は
水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ、例えばｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシもしくはｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ、特にエトキシ
であり、またはＲ６ とＲ７ が一緒になってＣ４ −
Ｃ６ アルキレンもしくはベンゾ−Ｃ４ −Ｃ６ アル
キレンである）である〕をエタノールアミンと反応させ
、次いで保護されたアミノ基を上述のようにして遊離せ
しめ、または基：
キシ−低級アルキル、例えばメトキシメチルもしくはエ
トキシメチル、またはフェニルであり、そしてＲ７ は
水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ、例えばｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシもしくはｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ、特にエトキシ
であり、またはＲ６ とＲ７ が一緒になってＣ４ −
Ｃ６ アルキレンもしくはベンゾ−Ｃ４ −Ｃ６ アル
キレンである）である〕をエタノールアミンと反応させ
、次いで保護されたアミノ基を上述のようにして遊離せ
しめ、または基：
【化１５】
を加水分解することにより調製される。
【００３８】Ｒ６ とＲ７ が一緒になってＣ４ −Ｃ
６ アルキレンである基Ｒ６ Ｒ７ Ｃ＝Ｎ−は、５〜
７個の環炭素原子を有するシクロアルキリデンアミノ、
例えばシクロペンチリデンアミノまたはシクロヘキシリ
デンアミノであると理解すべきである。Ｒ６ とＲ７
が一緒になってベンゾ−Ｃ４ −Ｃ６アルキレンである
基Ｒ６ Ｒ７ Ｃ＝Ｎ−は、例えばそれぞれが縮合ベン
ゾ環を有するシクロペンチリデンアミノまたはシクロヘ
キシリデンアミノであると理解すべきである。
６ アルキレンである基Ｒ６ Ｒ７ Ｃ＝Ｎ−は、５〜
７個の環炭素原子を有するシクロアルキリデンアミノ、
例えばシクロペンチリデンアミノまたはシクロヘキシリ
デンアミノであると理解すべきである。Ｒ６ とＲ７
が一緒になってベンゾ−Ｃ４ −Ｃ６アルキレンである
基Ｒ６ Ｒ７ Ｃ＝Ｎ−は、例えばそれぞれが縮合ベン
ゾ環を有するシクロペンチリデンアミノまたはシクロヘ
キシリデンアミノであると理解すべきである。
【００３９】式ＶＩＩ の化合物とエタノールアミンと
の反応は、無溶媒でまたは溶媒の存在下で、例えば低級
アルカノールまたはエーテル、例えばイソプロパノール
またはテトラヒドロフラン中で、そして所望により高め
られた圧力下で行われ、オキシラニルまたはチイラニル
基の末端炭素原子のところで選択的に起こる。
の反応は、無溶媒でまたは溶媒の存在下で、例えば低級
アルカノールまたはエーテル、例えばイソプロパノール
またはテトラヒドロフラン中で、そして所望により高め
られた圧力下で行われ、オキシラニルまたはチイラニル
基の末端炭素原子のところで選択的に起こる。
【００４０】Ｗが酸素である式ＶＩＩ の出発物質は、
例えば、式Ｒ５ −ＯＨのヒドロキシルアミンまたはオ
キシムを、例えばエピクロロヒドリン、エピブロモヒド
リンまたは３−トシルオキシ−１，２−エポキシプロパ
ンと反応させることにより得られる。Ｗが硫黄である式
ＶＩＩ の出発物質は、例えば、式Ｒ５ −ＯＨのヒド
ロキシルアミンまたはオキシムとチオエピクロロヒドリ
ンとの反応により形成される。それらの反応は、好まし
くは、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下でそして
無溶媒でまたは溶媒の存在下で、例えばアセトンもしく
はアセトニトリル中で行われる。
例えば、式Ｒ５ −ＯＨのヒドロキシルアミンまたはオ
キシムを、例えばエピクロロヒドリン、エピブロモヒド
リンまたは３−トシルオキシ−１，２−エポキシプロパ
ンと反応させることにより得られる。Ｗが硫黄である式
ＶＩＩ の出発物質は、例えば、式Ｒ５ −ＯＨのヒド
ロキシルアミンまたはオキシムとチオエピクロロヒドリ
ンとの反応により形成される。それらの反応は、好まし
くは、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下でそして
無溶媒でまたは溶媒の存在下で、例えばアセトンもしく
はアセトニトリル中で行われる。
【００４１】方法（ｄ） ：金属カチオンＭ＋ は、例
えば、アルカリ金属、例えばカリウム、ナトリウムもし
くはリチウムのカチオン、またはカチオン１／２（Ｍ１
２＋ ） であり、ここでＭ１ はアルカリ土類金属、
例えばマグネシウム、カルシウムもしくはバリウムであ
る。離核性脱離基Ａ′は、例えば、反応性エステル化ヒ
ドロキシ基、例えば方法（ｃ） のもとで言及したもの
の１つである。
えば、アルカリ金属、例えばカリウム、ナトリウムもし
くはリチウムのカチオン、またはカチオン１／２（Ｍ１
２＋ ） であり、ここでＭ１ はアルカリ土類金属、
例えばマグネシウム、カルシウムもしくはバリウムであ
る。離核性脱離基Ａ′は、例えば、反応性エステル化ヒ
ドロキシ基、例えば方法（ｃ） のもとで言及したもの
の１つである。
【００４２】該方法の好ましい態様では、Ｍ＋ がナト
リウムカチオンである式Ｖの金属塩を、ハロゲンアミン
、例えばクロラミン、またはヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸のナトリウム塩と反応させて、式Ｉの化合物
を形成させる。式Ｖの金属塩は、例えば、金属、特にア
ルカリ土類金属もしくはアルカリ金属が水素の発生を伴
って対応するアルコールに対して作用する時に、または
適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物もしくはアミ
ドとアルコールとの反応により、形成される。本発明は
、特に実施例に記載される化合物と方法に関する。
リウムカチオンである式Ｖの金属塩を、ハロゲンアミン
、例えばクロラミン、またはヒドロキシルアミン−Ｏ−
スルホン酸のナトリウム塩と反応させて、式Ｉの化合物
を形成させる。式Ｖの金属塩は、例えば、金属、特にア
ルカリ土類金属もしくはアルカリ金属が水素の発生を伴
って対応するアルコールに対して作用する時に、または
適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物もしくはアミ
ドとアルコールとの反応により、形成される。本発明は
、特に実施例に記載される化合物と方法に関する。
【００４３】式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法
で、例えば、酸、例えば無機酸、例えば塩酸もしくは硫
酸、有機カルボン酸、例えばアジピン酸、または有機ス
ルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、あるいは例えば
対応する酸により荷電している適当なアニオン交換試薬
での処理により、調製することができる。塩は、常法に
より、例えばクロマトグラフィーによりまたはバッチ法
により、例えば、適当な塩基性剤、例えば自由溶液中の
ヒドロキシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、または
ヒドロキシドにより荷電しているアニオン交換体での処
理により、遊離化合物に変換することができる。
で、例えば、酸、例えば無機酸、例えば塩酸もしくは硫
酸、有機カルボン酸、例えばアジピン酸、または有機ス
ルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、あるいは例えば
対応する酸により荷電している適当なアニオン交換試薬
での処理により、調製することができる。塩は、常法に
より、例えばクロマトグラフィーによりまたはバッチ法
により、例えば、適当な塩基性剤、例えば自由溶液中の
ヒドロキシ塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、または
ヒドロキシドにより荷電しているアニオン交換体での処
理により、遊離化合物に変換することができる。
【００４４】異なる酸を用いて式Ｉの化合物の１つの酸
付加塩と酸とから、式Ｉの化合物の酸付加塩と第二の新
規酸への直接変換も可能である。この変換は、ａ）適当
な量の、例えば過剰量の新規酸の存在下での自由溶液中
での、またはｂ）新規酸のアニオンで荷電しているアニ
オン交換体上での、出発の酸付加塩の反応により行うこ
とができる。
付加塩と酸とから、式Ｉの化合物の酸付加塩と第二の新
規酸への直接変換も可能である。この変換は、ａ）適当
な量の、例えば過剰量の新規酸の存在下での自由溶液中
での、またはｂ）新規酸のアニオンで荷電しているアニ
オン交換体上での、出発の酸付加塩の反応により行うこ
とができる。
【００４５】式Ｉの塩基の酸付加塩を別の酸付加塩もし
くは遊離化合物に変換するかまたは遊離塩基を対応する
酸に変換するのに役立つ全反応において、ゲルクロマト
グラフィー法を使用することもできる。手順および反応
条件に依存して、塩形成性塩基性を有する本発明の化合
物は、遊離形でまたは塩の形で得ることができる。塩を
含むそれらの化合物は水和物の形で得ることもでき、ま
たはそれらの結晶は例えば結晶化に使用した他の溶媒を
含むこともできる。
くは遊離化合物に変換するかまたは遊離塩基を対応する
酸に変換するのに役立つ全反応において、ゲルクロマト
グラフィー法を使用することもできる。手順および反応
条件に依存して、塩形成性塩基性を有する本発明の化合
物は、遊離形でまたは塩の形で得ることができる。塩を
含むそれらの化合物は水和物の形で得ることもでき、ま
たはそれらの結晶は例えば結晶化に使用した他の溶媒を
含むこともできる。
【００４６】本発明に従って得られる鏡像体の混合物は
、それ自体既知の方法により、例えば光学的に純粋な塩
形成試薬で塩を形成せしめ、そしてこうして得られたジ
アステレオマー混合物を例えば分別結晶により分離する
ことにより、個々の鏡像体に分離することができる。
、それ自体既知の方法により、例えば光学的に純粋な塩
形成試薬で塩を形成せしめ、そしてこうして得られたジ
アステレオマー混合物を例えば分別結晶により分離する
ことにより、個々の鏡像体に分離することができる。
【００４７】上述の反応は、それ自体既知である反応条
件下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは使用される試
薬に対して不活性でありそしてそれを溶解する溶媒もし
くは希釈剤の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮
合剤または中和剤の非存在下もしくは存在下で、反応の
性質および／または反応体の性質に応じて、低温、常温
または高温において、例えば約−８０℃〜約１９０ ℃
、好ましくは約−２０℃〜約１５０ ℃の温度範囲、例
えば室温、−２０〜２０℃または使用する溶媒の沸点に
おいて、大気圧下または密閉容器中で、所望により圧力
下で、そして／または不活性雰囲気下で、例えば窒素雰
囲気下で行うことができる。
件下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは使用される試
薬に対して不活性でありそしてそれを溶解する溶媒もし
くは希釈剤の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮
合剤または中和剤の非存在下もしくは存在下で、反応の
性質および／または反応体の性質に応じて、低温、常温
または高温において、例えば約−８０℃〜約１９０ ℃
、好ましくは約−２０℃〜約１５０ ℃の温度範囲、例
えば室温、−２０〜２０℃または使用する溶媒の沸点に
おいて、大気圧下または密閉容器中で、所望により圧力
下で、そして／または不活性雰囲気下で、例えば窒素雰
囲気下で行うことができる。
【００４８】それらの溶媒のなかで特定の反応に適当で
ある溶媒としては、方法の記載において特に指摘しない
限り、例えば水、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例
えばジエチルエーテル、環状エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンもし
くはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例え
ばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メ
チレン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、塩基
、例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン、またはそ
れらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。
ある溶媒としては、方法の記載において特に指摘しない
限り、例えば水、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例
えばジエチルエーテル、環状エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼンもし
くはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例え
ばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メ
チレン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、塩基
、例えば複素環式窒素塩基、例えばピリジン、またはそ
れらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。
【００４９】本発明の方法では、好ましくは、特に有効
であるとして初めに記載した化合物を生じる出発物質が
使用される。本発明は更に、該方法のいずれかの段階で
中間体として得ることのできる化合物を出発物質として
用いそして残りの段階を行うか、または該方法がいずれ
かの段階で中断されるか、あるいは出発物質が反応条件
下で形成されるかまたは誘導体、例えば塩の形で使用さ
れるような、本発明の方法の態様にも関する。
であるとして初めに記載した化合物を生じる出発物質が
使用される。本発明は更に、該方法のいずれかの段階で
中間体として得ることのできる化合物を出発物質として
用いそして残りの段階を行うか、または該方法がいずれ
かの段階で中断されるか、あるいは出発物質が反応条件
下で形成されるかまたは誘導体、例えば塩の形で使用さ
れるような、本発明の方法の態様にも関する。
【００５０】本発明は、薬理学的に活性な式Ｉの化合物
の１つを活性成分として含んで成る医薬組成物にも関す
る。腸内、特に経口投与用、および非経口投与用の組成
物が特に好ましい。該組成物は、単独でまたは好ましく
は医薬上許容される担体と一緒に、活性成分を含んで成
る。活性成分の用量は、治療しようとする病気並びに種
、年齢、体重および個体状態、更には投与の形式に依存
する。
の１つを活性成分として含んで成る医薬組成物にも関す
る。腸内、特に経口投与用、および非経口投与用の組成
物が特に好ましい。該組成物は、単独でまたは好ましく
は医薬上許容される担体と一緒に、活性成分を含んで成
る。活性成分の用量は、治療しようとする病気並びに種
、年齢、体重および個体状態、更には投与の形式に依存
する。
【００５１】医薬組成物は約 ５％〜約９５％の活性成
分を含有し、１回量形である剤形は好ましくは約２０％
〜約９０％の活性成分、１回量形でない剤形は好ましく
は約 ５％〜約２０％の活性成分を含んで成る。糖剤、
錠剤またはカプセル剤といった単位投与形は、約０．０
５ ｇ〜約１．０ ｇ の活性成分を含有する。
分を含有し、１回量形である剤形は好ましくは約２０％
〜約９０％の活性成分、１回量形でない剤形は好ましく
は約 ５％〜約２０％の活性成分を含んで成る。糖剤、
錠剤またはカプセル剤といった単位投与形は、約０．０
５ ｇ〜約１．０ ｇ の活性成分を含有する。
【００５２】本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方
法により、例えば常用の混合、造粒、糖衣化、溶解また
は凍結乾燥法により調製される。例えば、経口投与用の
医薬組成物は、活性成分を１または複数の固体担体と混
合し、所望および／または適当であれば得られた混合物
を顆粒化し、そして所望であれば追加の賦形剤を添加す
ることよって、混合物または顆粒を錠剤または糖剤コア
に加工することにより得ることができる。
法により、例えば常用の混合、造粒、糖衣化、溶解また
は凍結乾燥法により調製される。例えば、経口投与用の
医薬組成物は、活性成分を１または複数の固体担体と混
合し、所望および／または適当であれば得られた混合物
を顆粒化し、そして所望であれば追加の賦形剤を添加す
ることよって、混合物または顆粒を錠剤または糖剤コア
に加工することにより得ることができる。
【００５３】適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カ
ルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水
素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、例えばトウモ
ロコシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／ また
はポリビニルピロリドン；および／または、所望であれ
ば崩壊剤、例えば上記のデンプン、カルボシキメチルス
ターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしく
はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の
賦形剤は、特に流れ調整剤および潤滑剤、例えば珪酸、
タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／または
ポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カ
ルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水
素カルシウム；結合剤、例えばデンプン、例えばトウモ
ロコシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／ また
はポリビニルピロリドン；および／または、所望であれ
ば崩壊剤、例えば上記のデンプン、カルボシキメチルス
ターチ、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしく
はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の
賦形剤は、特に流れ調整剤および潤滑剤、例えば珪酸、
タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリ
ン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／または
ポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。
【００５４】糖剤コアには、所望により腸溶性の、適当
なコーティングが提供され、この場合特に、アラビアゴ
ム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールおよび／または二酸化チタンを含有することがで
きる濃縮糖溶液、または適当な有機溶剤もしくは溶剤混
合物中のコーティング溶液、または腸溶性コーティング
の調製のためには適当なセルロース製剤の溶液、例えば
アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。 例えば識別目的でまたは活性成分の種々の用量を表示す
るために、錠剤または糖剤コーティングに着色料または
顔料を添加してもよい。
なコーティングが提供され、この場合特に、アラビアゴ
ム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールおよび／または二酸化チタンを含有することがで
きる濃縮糖溶液、または適当な有機溶剤もしくは溶剤混
合物中のコーティング溶液、または腸溶性コーティング
の調製のためには適当なセルロース製剤の溶液、例えば
アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。 例えば識別目的でまたは活性成分の種々の用量を表示す
るために、錠剤または糖剤コーティングに着色料または
顔料を添加してもよい。
【００５５】経口投与用医薬組成物は、硬質ゼラチンカ
プセル、およびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール
またはソルビトールとから成る軟質密封カプセルである
。硬質ゼラチンカプセルは、例えば充填剤、例えばコー
ンスターチ、結合剤および／または滑剤、例えばタルク
もしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により
安定剤との混合物において、顆粒の形態で活性成分を含
むことができる。軟カプセルの場合、活性成分は好まし
くは適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油ま
たは液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁さ
れ、同様にそれに安定剤を添加することもできる。
プセル、およびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロール
またはソルビトールとから成る軟質密封カプセルである
。硬質ゼラチンカプセルは、例えば充填剤、例えばコー
ンスターチ、結合剤および／または滑剤、例えばタルク
もしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により
安定剤との混合物において、顆粒の形態で活性成分を含
むことができる。軟カプセルの場合、活性成分は好まし
くは適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油ま
たは液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁さ
れ、同様にそれに安定剤を添加することもできる。
【００５６】他の経口剤形は、例えば、懸濁された形で
、そして約 ５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度
において、または例えば５ もしくは１０ ｍｌ の量
で投与する時は適当な一回量を提供する同等の濃度にお
いて活性成分を含有する、常法に従って調製されたシロ
ップ剤である。また、例えばミルク中のシェークの調製
用の粉末または液体濃縮物も適当である。そのような濃
縮物は一回量に包装することもできる。
、そして約 ５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度
において、または例えば５ もしくは１０ ｍｌ の量
で投与する時は適当な一回量を提供する同等の濃度にお
いて活性成分を含有する、常法に従って調製されたシロ
ップ剤である。また、例えばミルク中のシェークの調製
用の粉末または液体濃縮物も適当である。そのような濃
縮物は一回量に包装することもできる。
【００５７】適当な直腸投与可能な医薬組成物は、例え
ば活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐剤である。 適当な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール
または高級アルカノールである。
ば活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐剤である。 適当な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセ
リド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール
または高級アルカノールである。
【００５８】非経口投与用には、特に水溶性形態、例え
ば水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物
質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび／またはデキストラン、および適当で
あれば更に安定剤を含む水性注射懸濁液が適当である。 この場合、活性成分は、賦形剤無しまたは賦形剤と一緒
に、凍結乾燥物の形であることもでき、非経口投与前に
適当な溶剤の添加により溶液にすることもできる。溶液
、例えば非経口投与に使用する溶液は、注入液の形で投
与することもできる。
ば水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、または増粘性物
質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび／またはデキストラン、および適当で
あれば更に安定剤を含む水性注射懸濁液が適当である。 この場合、活性成分は、賦形剤無しまたは賦形剤と一緒
に、凍結乾燥物の形であることもでき、非経口投与前に
適当な溶剤の添加により溶液にすることもできる。溶液
、例えば非経口投与に使用する溶液は、注入液の形で投
与することもできる。
【００５９】本発明は、温血動物、即ちヒトおよび動物
、特に上述の処置を必要とする温血動物における上述の
病的状態の処置方法にも関する。本発明の化合物は予防
的にまたは治療的に投与することができる。それらは、
好ましくは医薬組成物の形で、例えばオルニチンデカル
ボキシラーゼを阻害するのに適当でありそして上述の障
害の１つ、例えば腫瘍または原生動物感染に対して予防
的もしくは治療的に有効である用量において使用される
。約７０ ｋｇ の体重については、本発明の化合物約
０．３ ｇ 〜約１５ ｇ、好ましくは約０．５ ｇ
〜約５ ｇ の一日量が投与される。医薬組成物は、オ
ルニチンデカルボキシラーゼの阻害に応答する上述の障
害の１つの治療または予防のために温血動物、例えばヒ
トに投与するのに適当な組成物であり、そして所望によ
り少なくとも１つの担体と共に、該酵素を阻害するのに
有効である量の式Ｉの化合物またはその塩を含んで成る
。
、特に上述の処置を必要とする温血動物における上述の
病的状態の処置方法にも関する。本発明の化合物は予防
的にまたは治療的に投与することができる。それらは、
好ましくは医薬組成物の形で、例えばオルニチンデカル
ボキシラーゼを阻害するのに適当でありそして上述の障
害の１つ、例えば腫瘍または原生動物感染に対して予防
的もしくは治療的に有効である用量において使用される
。約７０ ｋｇ の体重については、本発明の化合物約
０．３ ｇ 〜約１５ ｇ、好ましくは約０．５ ｇ
〜約５ ｇ の一日量が投与される。医薬組成物は、オ
ルニチンデカルボキシラーゼの阻害に応答する上述の障
害の１つの治療または予防のために温血動物、例えばヒ
トに投与するのに適当な組成物であり、そして所望によ
り少なくとも１つの担体と共に、該酵素を阻害するのに
有効である量の式Ｉの化合物またはその塩を含んで成る
。
【００６０】次の実施例は本発明を例示する。温度は摂
氏度で与えられる。次のような略語を使用する：酢酸エ
チル＝酢酸エチルエステル；ＢＯＣ ＝ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル；エーテル＝ジエチルエーテル；ｃｏｎ
ｃ． ＝濃；Ｒｆ ＝薄層クロマトグラフィーにおける
溶媒先端に対する移動距離の比；ｍ．ｐ．＝融点；ｄｅ
ｃｏｍｐ． ＝分解を伴う。
氏度で与えられる。次のような略語を使用する：酢酸エ
チル＝酢酸エチルエステル；ＢＯＣ ＝ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル；エーテル＝ジエチルエーテル；ｃｏｎ
ｃ． ＝濃；Ｒｆ ＝薄層クロマトグラフィーにおける
溶媒先端に対する移動距離の比；ｍ．ｐ．＝融点；ｄｅ
ｃｏｍｐ． ＝分解を伴う。
【００６１】実施例１：４−アミノオキシピペリジン二
塩酸塩 １６．１ ｇ（０．０４６４８ モル）の２−（Ｎ−Ｂ
ＯＣ −４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオンを、攪拌下で１００ ｍｌ
の６Ｎ塩酸に懸濁する。反応混合物を１００ °に２時
間加熱するとＣＯ２ の発生と共に透明な溶液が形成し
、短時間後、そこから結晶性沈澱（フタル酸）が形成す
る。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾過残渣を水
で洗浄し、そして濾液を減圧下での蒸発により濃縮する
。蒸発残渣をエタノール中に取り出し、減圧下での蒸発
により濃縮して乾固せしめる。更にエタノールを添加し
、減圧下での蒸発により濃縮しそして残渣をメタノール
／エーテルから再結晶した後、目的化合物，ｍ．ｐ．
１８２℃ （ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。特に指摘し
ない限り、溶媒比は容量比（ｖ／ｖ） である。
塩酸塩 １６．１ ｇ（０．０４６４８ モル）の２−（Ｎ−Ｂ
ＯＣ −４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオンを、攪拌下で１００ ｍｌ
の６Ｎ塩酸に懸濁する。反応混合物を１００ °に２時
間加熱するとＣＯ２ の発生と共に透明な溶液が形成し
、短時間後、そこから結晶性沈澱（フタル酸）が形成す
る。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾過残渣を水
で洗浄し、そして濾液を減圧下での蒸発により濃縮する
。蒸発残渣をエタノール中に取り出し、減圧下での蒸発
により濃縮して乾固せしめる。更にエタノールを添加し
、減圧下での蒸発により濃縮しそして残渣をメタノール
／エーテルから再結晶した後、目的化合物，ｍ．ｐ．
１８２℃ （ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。特に指摘し
ない限り、溶媒比は容量比（ｖ／ｖ） である。
【００６２】出発物質は次のようにして調製される。
ａ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −４−ピペリジルオキシ）−１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１４．０
７ ｍｌ（０．０８４１５ モル）のアゾジカルボン酸
ジエチルエステル（９３％）を、３０〜３５℃において
窒素雰囲気下で攪拌しながら、１６０ ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の１６ ｇ（０．０７９４７ モル）のＢ
ＯＣ −４−ヒドロキシピペリジン（ＥＰ０ ２７８
６７１参照）、 １２．９７ ｇ（０．０７９４７ モ
ル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび ２０．８５
ｇ（０．０７９４７ モル）のトリフェニルホスフィ
ンの溶液に滴下添加する。 反応混合物を室温にて更に２時間攪拌し、次いで減圧蒸
発により濃縮する。１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジ
エチルエステルとトリフェニルホスフィンオキシドを除
去するために、油状残渣を酢酸エチル中に溶解し、０℃
に冷却し、濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮し、次
いでエーテルを使って同じ操作をもう１回繰り返す。エ
ーテルの蒸発後に得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物（１：２と２：３ ）を使って０．０４〜０．
０６３ ｍｍの粒度を有するシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有分画
を蒸発により濃縮しそして塩化メチレン／ヘキサンから
残渣を再結晶すると目的化合物，ｍ．ｐ． １１９−１
２１℃を与える。
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１４．０
７ ｍｌ（０．０８４１５ モル）のアゾジカルボン酸
ジエチルエステル（９３％）を、３０〜３５℃において
窒素雰囲気下で攪拌しながら、１６０ ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の１６ ｇ（０．０７９４７ モル）のＢ
ＯＣ −４−ヒドロキシピペリジン（ＥＰ０ ２７８
６７１参照）、 １２．９７ ｇ（０．０７９４７ モ
ル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドおよび ２０．８５
ｇ（０．０７９４７ モル）のトリフェニルホスフィ
ンの溶液に滴下添加する。 反応混合物を室温にて更に２時間攪拌し、次いで減圧蒸
発により濃縮する。１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジ
エチルエステルとトリフェニルホスフィンオキシドを除
去するために、油状残渣を酢酸エチル中に溶解し、０℃
に冷却し、濾過し、そして濾液を蒸発により濃縮し、次
いでエーテルを使って同じ操作をもう１回繰り返す。エ
ーテルの蒸発後に得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物（１：２と２：３ ）を使って０．０４〜０．
０６３ ｍｍの粒度を有するシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有分画
を蒸発により濃縮しそして塩化メチレン／ヘキサンから
残渣を再結晶すると目的化合物，ｍ．ｐ． １１９−１
２１℃を与える。
【００６３】２−（Ｎ−ＢＯＣ −４−ピペリジルオキ
シ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
は次のようにして４−ヒドロキシピペリジンから調製す
ることもできる。 ｂ）３０ ｍｌ のトルエン中の １０．９２ ｇ（０
．０５モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの
溶液を、５０ｍｌのトルエン中の５．０６ ｇ（０．０
５モル）の４−ヒドロキシピペリジンの混合物に滴下添
加し、生じた混合物を室温で４日間攪拌する。得られた
トルエン中のＮ−ＢＯＣ −４−ヒドロキシピペリジン
の溶液に、窒素雰囲気下で連続攪拌しながら、８．１６
ｇ（０．０５モル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドと
１３．１１ ｇ（０．０５モル）のトリフェニルホス
フィンを添加する。次いで２０ ｍｌ のトルエン中の
８．８５ ｍｌ（０．０５２９モル）のアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル（９３％）の溶液を３０〜３５℃
にて滴下添加し、反応混合物を室温で更に１５時間攪拌
する。混合物を５ ℃に冷却し、生じたヒドラジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルを濾過により除去し、濾液を
減圧下での蒸発により濃縮し、その残渣を、酢酸エチル
／ヘキサン混合物（１：３ と１：２ ）を使ったシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
する。生成物含有分画を蒸発により濃縮すると、結晶性
残渣の形で目的化合物，ｍ．ｐ． １１６−１１８℃を
与える。
シ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
は次のようにして４−ヒドロキシピペリジンから調製す
ることもできる。 ｂ）３０ ｍｌ のトルエン中の １０．９２ ｇ（０
．０５モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの
溶液を、５０ｍｌのトルエン中の５．０６ ｇ（０．０
５モル）の４−ヒドロキシピペリジンの混合物に滴下添
加し、生じた混合物を室温で４日間攪拌する。得られた
トルエン中のＮ−ＢＯＣ −４−ヒドロキシピペリジン
の溶液に、窒素雰囲気下で連続攪拌しながら、８．１６
ｇ（０．０５モル）のＮ−ヒドロキシフタルイミドと
１３．１１ ｇ（０．０５モル）のトリフェニルホス
フィンを添加する。次いで２０ ｍｌ のトルエン中の
８．８５ ｍｌ（０．０５２９モル）のアゾジカルボ
ン酸ジエチルエステル（９３％）の溶液を３０〜３５℃
にて滴下添加し、反応混合物を室温で更に１５時間攪拌
する。混合物を５ ℃に冷却し、生じたヒドラジンジカ
ルボン酸ジエチルエステルを濾過により除去し、濾液を
減圧下での蒸発により濃縮し、その残渣を、酢酸エチル
／ヘキサン混合物（１：３ と１：２ ）を使ったシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
する。生成物含有分画を蒸発により濃縮すると、結晶性
残渣の形で目的化合物，ｍ．ｐ． １１６−１１８℃を
与える。
【００６４】ｃ）４−アミノオキシピペリジン二塩酸塩
は次のようにして得ることもできる。１．４１４ ｇ（
０．００５ モル）の２−（４−ピペリジルオキシ）−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩
と１０ ｍｌ の６Ｎ塩酸の混合物を１００ ℃で２時
間加熱し、次いで実施例１と同様に処理すると目的化合
物，ｍ．ｐ． １８２℃（ｄｅｃｏｍｐ．） が得られ
る。
は次のようにして得ることもできる。１．４１４ ｇ（
０．００５ モル）の２−（４−ピペリジルオキシ）−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩
と１０ ｍｌ の６Ｎ塩酸の混合物を１００ ℃で２時
間加熱し、次いで実施例１と同様に処理すると目的化合
物，ｍ．ｐ． １８２℃（ｄｅｃｏｍｐ．） が得られ
る。
【００６５】出発物質は次のようにして調製する。
ｄ）２−（４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩 ４０ ｍｌ のテトラヒドロフラン中の３．４６ ｇ（
０．０１モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −４−ピペリジル
オキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジ
オンの溶液に、氷浴で冷却しながら攪拌下で、塩化水素
ガスを導入する。ごく短時間後に結晶懸濁液が生成し、
これを室温で１５時間置いておく。結晶を濾過しそして
濾過生成物をテトラヒドロフランで洗浄した後、目的化
合物，ｍ．ｐ． ２４２−２４３℃が得られる。
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩 ４０ ｍｌ のテトラヒドロフラン中の３．４６ ｇ（
０．０１モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −４−ピペリジル
オキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジ
オンの溶液に、氷浴で冷却しながら攪拌下で、塩化水素
ガスを導入する。ごく短時間後に結晶懸濁液が生成し、
これを室温で１５時間置いておく。結晶を濾過しそして
濾過生成物をテトラヒドロフランで洗浄した後、目的化
合物，ｍ．ｐ． ２４２−２４３℃が得られる。
【００６６】実施例２：４−アミノオキシピペリジン二
塩酸塩 １．５７ ｇ（０．００５ モル）の２−メトキシカル
ボニル−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシ）安息香酸アミ
ド塩酸塩と１０ ｍｌ の２Ｎ塩酸の混合物を１００
℃で２時間加熱し、そして実施例１と同様に処理すると
、目的化合物，ｍ．ｐ． １８２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
が得られる。
塩酸塩 １．５７ ｇ（０．００５ モル）の２−メトキシカル
ボニル−（Ｎ−（４−ピペリジルオキシ）安息香酸アミ
ド塩酸塩と１０ ｍｌ の２Ｎ塩酸の混合物を１００
℃で２時間加熱し、そして実施例１と同様に処理すると
、目的化合物，ｍ．ｐ． １８２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）
が得られる。
【００６７】出発物質は次のようにして調製する。
ａ）２−メトキシカルボニル−（Ｎ−（４−ピペリジル
オキシ）安息香酸アミド塩酸塩 ５ ｇ（０．０１４４３ モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ
−４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンおよびメタノール中の塩化水素の
１．３ Ｎ溶液１００ ｍｌの混合物を室温で２時間攪
拌し、次いで減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をエ
タノールから分別再結晶すると最初に２−（４−ピペリ
ジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオン塩酸塩， ｍ．ｐ． ２４０−２４１℃が沈澱
し、続いて母液を濃縮すると目的化合物，ｍ．ｐ． １
７９−１８０℃（ｄｅｃｏｍｐ．） が沈澱する。
オキシ）安息香酸アミド塩酸塩 ５ ｇ（０．０１４４３ モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ
−４−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンおよびメタノール中の塩化水素の
１．３ Ｎ溶液１００ ｍｌの混合物を室温で２時間攪
拌し、次いで減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をエ
タノールから分別再結晶すると最初に２−（４−ピペリ
ジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオン塩酸塩， ｍ．ｐ． ２４０−２４１℃が沈澱
し、続いて母液を濃縮すると目的化合物，ｍ．ｐ． １
７９−１８０℃（ｄｅｃｏｍｐ．） が沈澱する。
【００６８】実施例３：３−アミノオキシメチルピペリ
ジン二塩酸塩 ６ ｇ （０．０１６６モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −
３−ピペリジルメトキシ）−１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンと４０ ｍｌ の６Ｎ塩酸から出
発して、実施例１と同様にして、１．７４％の含水率を
有する目的化合物，ｍ．ｐ． １９１℃（ｄｅｃｏｍｐ
．）が得られる。
ジン二塩酸塩 ６ ｇ （０．０１６６モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −
３−ピペリジルメトキシ）−１Ｈ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンと４０ ｍｌ の６Ｎ塩酸から出
発して、実施例１と同様にして、１．７４％の含水率を
有する目的化合物，ｍ．ｐ． １９１℃（ｄｅｃｏｍｐ
．）が得られる。
【００６９】出発物質は次のようにして調製する。
ａ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −３−ピペリジルメトキシ）−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン実施例
１ａと同様に、７０ ｍｌ のテトラヒドロフラン中で
６．４６ ｇ（０．０３モル）のＮ−ＢＯＣ −３−ヒ
ドロキシメチルピペリジン（ＥＰ ０ ２７９ ６８１
参照）、４．９０ ｇ（０．０３モル）のＮ−ヒドロキ
シフタルイミド、７．８７ ｇ（０．０３モル）のトリ
フェニルホスフィンおよび５．３ ｍｌ（０．０３１７
モル）のアゾジカルボン酸ジエチルエステル（９３％）
を反応させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合
物（１：３ と１：２ ）を使ったシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含
有分画を蒸発により濃縮すると、結晶性残渣の形で目的
化合物，ｍ．ｐ． ９２−９４℃が得られる。
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン実施例
１ａと同様に、７０ ｍｌ のテトラヒドロフラン中で
６．４６ ｇ（０．０３モル）のＮ−ＢＯＣ −３−ヒ
ドロキシメチルピペリジン（ＥＰ ０ ２７９ ６８１
参照）、４．９０ ｇ（０．０３モル）のＮ−ヒドロキ
シフタルイミド、７．８７ ｇ（０．０３モル）のトリ
フェニルホスフィンおよび５．３ ｍｌ（０．０３１７
モル）のアゾジカルボン酸ジエチルエステル（９３％）
を反応させる。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン混合
物（１：３ と１：２ ）を使ったシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含
有分画を蒸発により濃縮すると、結晶性残渣の形で目的
化合物，ｍ．ｐ． ９２−９４℃が得られる。
【００７０】実施例４：２−（２−アミノオキシエチル
）ピペリジン二塩酸塩 ６ ｇ（０．０１６０２ モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ
−２−ピペリジルエトキシ）−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオンと４０ ｍｌ の６Ｎ塩酸の混
合物を実施例１と同様に反応させる。エタノール／エー
テルからの２回の結晶化により目的化合物，ｍ．ｐ．
１２９−１３２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。
）ピペリジン二塩酸塩 ６ ｇ（０．０１６０２ モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ
−２−ピペリジルエトキシ）−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオンと４０ ｍｌ の６Ｎ塩酸の混
合物を実施例１と同様に反応させる。エタノール／エー
テルからの２回の結晶化により目的化合物，ｍ．ｐ．
１２９−１３２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。
【００７１】出発物質は次のようにして調製する。
ａ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −２−ピペリジルエトキシ）−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン実施例
１ａと同様に、７０ ｍｌ のテトラヒドロフラン中で
６．９ ｇ（０．０３モル）のＮ−ＢＯＣ −２−（
２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（ＥＰ ０ ２８９
８４２参照）、 ４．９ ｇ（０．０３モル）のＮ−
ヒドロキシフタルイミド、７．８７ ｇ（０．０３モル
）のトリフェニルホスフィンおよび５．３ ｍｌ（０．
０３１７モル）のアゾジカルボン酸ジエチルエステル（
９３％）を反応させる。副生成物（１，２−ヒドラジン
ジカルボン酸ジエチルエステルおよびトリフェニルホス
フィンオキシド）の除去およびエーテル性濾液の濃縮に
より、結晶性残渣の形で目的化合物，ｍ．ｐ． １０８
℃が得られる。
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン実施例
１ａと同様に、７０ ｍｌ のテトラヒドロフラン中で
６．９ ｇ（０．０３モル）のＮ−ＢＯＣ −２−（
２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（ＥＰ ０ ２８９
８４２参照）、 ４．９ ｇ（０．０３モル）のＮ−
ヒドロキシフタルイミド、７．８７ ｇ（０．０３モル
）のトリフェニルホスフィンおよび５．３ ｍｌ（０．
０３１７モル）のアゾジカルボン酸ジエチルエステル（
９３％）を反応させる。副生成物（１，２−ヒドラジン
ジカルボン酸ジエチルエステルおよびトリフェニルホス
フィンオキシド）の除去およびエーテル性濾液の濃縮に
より、結晶性残渣の形で目的化合物，ｍ．ｐ． １０８
℃が得られる。
【００７２】実施例５：４−アミノオキシメチルピペリ
ジン二塩酸塩 ０．５ ｇ （０．００２１７ モル）のＮ−ＢＯＣ
−４−アミノオキシメチルピペリジンと１０ｍｌ の１
．３ Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で１時間攪拌
し、次いで減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をメタ
ノール／エーテルから再結晶すると目的化合物，ｍ．ｐ
． １９９−２００℃（ｄｅｃｏｍｐ．） が得られる
。
ジン二塩酸塩 ０．５ ｇ （０．００２１７ モル）のＮ−ＢＯＣ
−４−アミノオキシメチルピペリジンと１０ｍｌ の１
．３ Ｎメタノール性塩酸の混合物を室温で１時間攪拌
し、次いで減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をメタ
ノール／エーテルから再結晶すると目的化合物，ｍ．ｐ
． １９９−２００℃（ｄｅｃｏｍｐ．） が得られる
。
【００７３】出発物質は次のようにして調製する。
ａ）Ｎ−ＢＯＣ −４−アミノオキシメチルピペリジン
３．５ ｇ （０．００９７１ モル）の２−（Ｎ−Ｂ
ＯＣ −４−ピペリジルメトキシ）−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオンと２０ ｍｌ のヒドラ
ジン水和物の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで７５
ｍｌ のエーテルを添加し、更に２時間攪拌する。有
機相を分離し、そしてヒドラジン水和物相を各回５０
ｍｌ のエーテルで２回抽出する。合わせたエーテル相
を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして減圧下での蒸発により濃縮すると
、無色オイルの形の目的化合物が得られる。Ｒｆ ：
０．６０〔ＴＬＣ既製プレート、シリカゲル６０ Ｆ２
５４ ；溶離液：塩化メチレン／メタノール（９：１）
〕。
３．５ ｇ （０．００９７１ モル）の２−（Ｎ−Ｂ
ＯＣ −４−ピペリジルメトキシ）−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオンと２０ ｍｌ のヒドラ
ジン水和物の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで７５
ｍｌ のエーテルを添加し、更に２時間攪拌する。有
機相を分離し、そしてヒドラジン水和物相を各回５０
ｍｌ のエーテルで２回抽出する。合わせたエーテル相
を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして減圧下での蒸発により濃縮すると
、無色オイルの形の目的化合物が得られる。Ｒｆ ：
０．６０〔ＴＬＣ既製プレート、シリカゲル６０ Ｆ２
５４ ；溶離液：塩化メチレン／メタノール（９：１）
〕。
【００７４】ｂ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −４−ピペリジル
メトキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオン実施例１ａと同様にして、ただし１７時間の反応
時間を使って、６．４６ ｇ（０．０３モル）のＮ−Ｂ
ＯＣ −４−ヒドロキシメチルピペリジン（ＥＰ ０
３１７ ９９７参照）、４．９ｇ （０．０３モル）の
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、７．８７ ｇ（０．０３
モル）のトリフェニルホスフィン、５．３ ｍｌ（０．
０３１７モル）のアゾジカルボン酸ジエチルエステル（
９３％）および１２０ ｍｌのテトラヒドロフランから
、目的化合物，ｍ．ｐ． １０９−１１０℃が得られる
。
メトキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオン実施例１ａと同様にして、ただし１７時間の反応
時間を使って、６．４６ ｇ（０．０３モル）のＮ−Ｂ
ＯＣ −４−ヒドロキシメチルピペリジン（ＥＰ ０
３１７ ９９７参照）、４．９ｇ （０．０３モル）の
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、７．８７ ｇ（０．０３
モル）のトリフェニルホスフィン、５．３ ｍｌ（０．
０３１７モル）のアゾジカルボン酸ジエチルエステル（
９３％）および１２０ ｍｌのテトラヒドロフランから
、目的化合物，ｍ．ｐ． １０９−１１０℃が得られる
。
【００７５】実施例６：２−アミノオキシメチルピペラ
ジン三塩酸塩 ２ ｇ （０．００４３３ モル）の２−（１，４−ジ
−ＢＯＣ −２−ピペラジニルメトキシ）−１Ｈ−イソ
インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと２０ ｍｌ の
６Ｎ塩酸の混合物を還流させながら２．５ 時間加熱し
、そして実施例１と同様に処理する。メタノール／水／
エーテルからの２回の結晶化により、５．８２％の含水
率を有する目的化合物，ｍ．ｐ． １３０−１３５℃
（ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。
ジン三塩酸塩 ２ ｇ （０．００４３３ モル）の２−（１，４−ジ
−ＢＯＣ −２−ピペラジニルメトキシ）−１Ｈ−イソ
インドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと２０ ｍｌ の
６Ｎ塩酸の混合物を還流させながら２．５ 時間加熱し
、そして実施例１と同様に処理する。メタノール／水／
エーテルからの２回の結晶化により、５．８２％の含水
率を有する目的化合物，ｍ．ｐ． １３０−１３５℃
（ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。
【００７６】出発物質は次のようにして調製する。
ａ）２−（１，４−ジ−ＢＯＣ −２−ピペラジニルメ
トキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジ
オン実施例４ｂと同様にして、 １５．８２ ｇ（０．
０５モル）の１，４−ジ−ＢＯＣ −２−ヒドロキシメ
チルピペラジン、８．１６ ｇ（０．０５モル）のＮ−
ヒドロキシフタルイミド、 １３．１１ ｇ（０．０５
モル）のトリフェニルホスフィン、 ８．８５ ｍｌ（
０．０５２９モル）の１，２−アゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル（９３％）および１００ ｍｌのテトラヒド
ロフランから、目的化合物，ｍ．ｐ． １５４−１５５
℃が得られる。
トキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジ
オン実施例４ｂと同様にして、 １５．８２ ｇ（０．
０５モル）の１，４−ジ−ＢＯＣ −２−ヒドロキシメ
チルピペラジン、８．１６ ｇ（０．０５モル）のＮ−
ヒドロキシフタルイミド、 １３．１１ ｇ（０．０５
モル）のトリフェニルホスフィン、 ８．８５ ｍｌ（
０．０５２９モル）の１，２−アゾジカルボン酸ジエチ
ルエステル（９３％）および１００ ｍｌのテトラヒド
ロフランから、目的化合物，ｍ．ｐ． １５４−１５５
℃が得られる。
【００７７】ｂ）１，４−ジ−ＢＯＣ −２−ヒドロキ
シメチルピペラジン １００ ｍｌのアセトニトリル中の３４．４ ｇ（０．
１５７６モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
の溶液を、５ 〜１０℃において攪拌しながら、８．７
１ ｇ（０．０７５ モル）の２−ヒドロキシメチルピ
ペラジン〔Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３， １４
２−１４６ （１９９０）参照〕、１００ ｍｌのアセ
トニトリルおよび５０ ｍｌ の水の混合物に滴下添加
する。反応混合物を室温で更に１５時間攪拌し、次いで
減圧下での蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化すると目的化合物，ｍ．ｐ． １２０
−１２１℃が得られる。
シメチルピペラジン １００ ｍｌのアセトニトリル中の３４．４ ｇ（０．
１５７６モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
の溶液を、５ 〜１０℃において攪拌しながら、８．７
１ ｇ（０．０７５ モル）の２−ヒドロキシメチルピ
ペラジン〔Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３３， １４
２−１４６ （１９９０）参照〕、１００ ｍｌのアセ
トニトリルおよび５０ ｍｌ の水の混合物に滴下添加
する。反応混合物を室温で更に１５時間攪拌し、次いで
減圧下での蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化すると目的化合物，ｍ．ｐ． １２０
−１２１℃が得られる。
【００７８】実施例７：２−アミノオキシメチルモルホ
リン二塩酸塩 １０ ｍｌ のエタノール中の ０．９ ｇ（２．７
ミリモル）のＮ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −２−アミノオキ
シメチルモルホリンの溶液に１０ ｍｌ の ２．２Ｎ
エタノール性塩酸を添加し、そして混合物を室温で１
６時間攪拌する。晶出した目的化合物を吸引濾過し、少
量のエタノールとエーテルで洗浄し、そして乾燥する。 ｍ．ｐ． １８５℃（分解）。
リン二塩酸塩 １０ ｍｌ のエタノール中の ０．９ ｇ（２．７
ミリモル）のＮ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −２−アミノオキ
シメチルモルホリンの溶液に１０ ｍｌ の ２．２Ｎ
エタノール性塩酸を添加し、そして混合物を室温で１
６時間攪拌する。晶出した目的化合物を吸引濾過し、少
量のエタノールとエーテルで洗浄し、そして乾燥する。 ｍ．ｐ． １８５℃（分解）。
【００７９】出発物質は次のように調製する。
ａ）Ｎ−２−ヒドロキシエチル−３−（１−エトキシエ
チリデンアミノオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン８０ ｍｌ のイソプロパノール中の ６．４ ｇ（
４９．６ミリモル）のＯ−２，３−エポキシプロピルア
セトヒドロキサム酸エチルエステルの溶液に８ ｍｌ（
１３１ ミリモル）のエタノールアミンを添加し、混合
物を６０℃で１６時間攪拌する。 反応混合物を蒸発により濃縮し、そして塩化メチレン：
メタノール（１０：１） 混合物、次に塩化メチレン：
メタノール：濃アンモニア（３００：５０：１） 混合
物 を使った２５０ ｇ のシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより残渣を精製する。こうして、出発物
質ａが黄色オイルの形で得られる。Ｒｆ 値＝０．１２
〔シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃アンモニ
ア（３００：５０：１）〕。
チリデンアミノオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン８０ ｍｌ のイソプロパノール中の ６．４ ｇ（
４９．６ミリモル）のＯ−２，３−エポキシプロピルア
セトヒドロキサム酸エチルエステルの溶液に８ ｍｌ（
１３１ ミリモル）のエタノールアミンを添加し、混合
物を６０℃で１６時間攪拌する。 反応混合物を蒸発により濃縮し、そして塩化メチレン：
メタノール（１０：１） 混合物、次に塩化メチレン：
メタノール：濃アンモニア（３００：５０：１） 混合
物 を使った２５０ ｇ のシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより残渣を精製する。こうして、出発物
質ａが黄色オイルの形で得られる。Ｒｆ 値＝０．１２
〔シリカゲル／塩化メチレン：メタノール：濃アンモニ
ア（３００：５０：１）〕。
【００８０】ｂ）Ｎ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチル−３−アミノオキシ−２−ヒドロキシプ
ロピルアミン １００ ｍｌの２Ｎ塩酸中の ５．２ ｇ（２３．６ミ
リモル）の出発物質ａの溶液を還流させながら４時間沸
騰させる。冷却後、攪拌しながらそこに１００ ｍｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、２００ ｍｌのテトラヒド
ロフラン、２ ｇ の炭酸ナトリウム、および１００ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の１１ ｇのジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネートの溶液を順次添加し、次いで混合
物を室温で２４時間反応させる。次いで二相反応混合物
を５００ ｍｌのエーテルで希釈する。有機相は分離し
、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして蒸発により濃縮する。残ったオイルを、ヘキサン
：酢酸エチル（１：１） の混合物を用いた２５０ ｇ
のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
ると、黄色オイルの形で出発物質ｂを得る。Ｒｆ 値＝
０．０６〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル （１：
２）〕。
ドロキシエチル−３−アミノオキシ−２−ヒドロキシプ
ロピルアミン １００ ｍｌの２Ｎ塩酸中の ５．２ ｇ（２３．６ミ
リモル）の出発物質ａの溶液を還流させながら４時間沸
騰させる。冷却後、攪拌しながらそこに１００ ｍｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、２００ ｍｌのテトラヒド
ロフラン、２ ｇ の炭酸ナトリウム、および１００ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の１１ ｇのジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネートの溶液を順次添加し、次いで混合
物を室温で２４時間反応させる。次いで二相反応混合物
を５００ ｍｌのエーテルで希釈する。有機相は分離し
、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして蒸発により濃縮する。残ったオイルを、ヘキサン
：酢酸エチル（１：１） の混合物を用いた２５０ ｇ
のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
ると、黄色オイルの形で出発物質ｂを得る。Ｒｆ 値＝
０．０６〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル （１：
２）〕。
【００８１】ｃ）Ｎ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −２−アミノ
オキシメチルモルホリン １０ ｍｌ の塩化メチレン中の０．６７ ｇ（３．５
ミリモル）のトシルクロリドの溶液を、０ ℃で攪拌
しながらそして水分を除去しながら、１０ ｍｌ のピ
リジン中の １．２ ｇ（３．４ ミリモル）の出発物
質ｂの溶液に滴下添加する。混合物を氷浴中で１時間お
よび室温で１６時間攪拌し、次いで１ ｍｌの水を添加
し、反応混合物を蒸発により濃縮して乾固する。残渣を
１００ ｍｌのエーテルと５０ ｍｌ の水との間に分
配させる。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、そして再度水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１） の混合物を用いた４００
ｇ のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製
すると、白色結晶の形で出発物質ｃを得る。Ｒｆ 値＝
０．１６〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル （２：
１）〕；ｍ．ｐ．＝１０６−１０８℃；１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ，１８Ｈ）；２．６２
−２．８１（ｔ，１Ｈ）；２．８２−３．０５（ｔ，１
Ｈ）；３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３
．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８０−４．００（ｍ，５Ｈ）
；７．３（ｓ，１Ｈ）。
オキシメチルモルホリン １０ ｍｌ の塩化メチレン中の０．６７ ｇ（３．５
ミリモル）のトシルクロリドの溶液を、０ ℃で攪拌
しながらそして水分を除去しながら、１０ ｍｌ のピ
リジン中の １．２ ｇ（３．４ ミリモル）の出発物
質ｂの溶液に滴下添加する。混合物を氷浴中で１時間お
よび室温で１６時間攪拌し、次いで１ ｍｌの水を添加
し、反応混合物を蒸発により濃縮して乾固する。残渣を
１００ ｍｌのエーテルと５０ ｍｌ の水との間に分
配させる。有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、そして再度水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１） の混合物を用いた４００
ｇ のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製
すると、白色結晶の形で出発物質ｃを得る。Ｒｆ 値＝
０．１６〔シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル （２：
１）〕；ｍ．ｐ．＝１０６−１０８℃；１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ，１８Ｈ）；２．６２
−２．８１（ｔ，１Ｈ）；２．８２−３．０５（ｔ，１
Ｈ）；３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３
．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８０−４．００（ｍ，５Ｈ）
；７．３（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】ｄ）Ｎ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −２−アミノ
オキシメチルモルホリンは、次のようにして調製するこ
ともできる。 ２．２ ｇ（１４ミリモル）のＮ−２−ヒドロキシエチ
ル−３−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミン
二塩酸塩を、−７８℃においてテフロン反応器中で２５
ｍｌ の乾燥フッ化水素に溶解する。その溶液に ５
．４ ｇ（５０ミリモル）の四フッ化硫黄を導入し、反
応器を密閉し、そして０ ℃で２４時間攪拌する。次い
で反応器を脱気し、残渣を２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶
解せしめる。得られた溶液を濾過し、１００ ｍｌのテ
トラヒドロフランで希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム
で中和し、そして１００ ｍｌのテトラヒドロフラン中
の７．６ ｇ のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
の溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で１６時間攪
拌し、１００ ｍｌのエーテルで希釈する。有機相を分
離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
により濃縮する。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：
１） の混合物を用いた４００ ｇ のシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより精製すると、白色結晶の形
で出発物質ｃを得る。Ｒｆ値＝０．１６〔シリカゲル／
ヘキサン：酢酸エチル （２：１）〕；ｍ．ｐ．＝１０
６−１０８ ℃；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ１
．４６（ｓ，１８Ｈ）；２．６２−２．８１（ｔ，１Ｈ
）；２．８２−３．０５（ｔ，１Ｈ）；３．４６−３．
６１（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．７７（ｍ，１Ｈ）；
３．８０−４．００（ｍ，５Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）
。
オキシメチルモルホリンは、次のようにして調製するこ
ともできる。 ２．２ ｇ（１４ミリモル）のＮ−２−ヒドロキシエチ
ル−３−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミン
二塩酸塩を、−７８℃においてテフロン反応器中で２５
ｍｌ の乾燥フッ化水素に溶解する。その溶液に ５
．４ ｇ（５０ミリモル）の四フッ化硫黄を導入し、反
応器を密閉し、そして０ ℃で２４時間攪拌する。次い
で反応器を脱気し、残渣を２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶
解せしめる。得られた溶液を濾過し、１００ ｍｌのテ
トラヒドロフランで希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム
で中和し、そして１００ ｍｌのテトラヒドロフラン中
の７．６ ｇ のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
の溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で１６時間攪
拌し、１００ ｍｌのエーテルで希釈する。有機相を分
離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして再度水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発
により濃縮する。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：
１） の混合物を用いた４００ ｇ のシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより精製すると、白色結晶の形
で出発物質ｃを得る。Ｒｆ値＝０．１６〔シリカゲル／
ヘキサン：酢酸エチル （２：１）〕；ｍ．ｐ．＝１０
６−１０８ ℃；１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ１
．４６（ｓ，１８Ｈ）；２．６２−２．８１（ｔ，１Ｈ
）；２．８２−３．０５（ｔ，１Ｈ）；３．４６−３．
６１（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．７７（ｍ，１Ｈ）；
３．８０−４．００（ｍ，５Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）
。
【００８３】実施例８：２−アミノオキシメチルモルホ
リン二塩酸塩 ３．２ ｇ（１４ミリモル）のＮ−２−ヒドロキシエチ
ル−３−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミン
二塩酸塩を、−７８℃においてテフロン反応器中で２５
ｍｌ の乾燥フッ化水素に溶解する。その溶液に ５
．４ ｇ（５０ミリモル）の四フッ化硫黄を導入し、反
応器を密閉し、そして０ ℃で２４時間攪拌する。次い
で反応器を脱気し、残渣を２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶
解せしめる。該溶液を濾過し、蒸発により濃縮して乾固
せしめる。油状残渣を少量の水に取り出し、２００ ｍ
ｌのＤｏｗｅｘ １ （Ｃｌ−１型）上でクロマトグラ
フィーを行う。目的化合物を含む分画を一緒にし、蒸発
により濃縮する。残渣をエタノールとエーテルから結晶
化させる。ｍ．ｐ． １８５℃。
リン二塩酸塩 ３．２ ｇ（１４ミリモル）のＮ−２−ヒドロキシエチ
ル−３−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミン
二塩酸塩を、−７８℃においてテフロン反応器中で２５
ｍｌ の乾燥フッ化水素に溶解する。その溶液に ５
．４ ｇ（５０ミリモル）の四フッ化硫黄を導入し、反
応器を密閉し、そして０ ℃で２４時間攪拌する。次い
で反応器を脱気し、残渣を２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶
解せしめる。該溶液を濾過し、蒸発により濃縮して乾固
せしめる。油状残渣を少量の水に取り出し、２００ ｍ
ｌのＤｏｗｅｘ １ （Ｃｌ−１型）上でクロマトグラ
フィーを行う。目的化合物を含む分画を一緒にし、蒸発
により濃縮する。残渣をエタノールとエーテルから結晶
化させる。ｍ．ｐ． １８５℃。
【００８４】実施例９：２−アミノオキシメチルモルホ
リン二塩酸塩 ５０ ｍｌ のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の ２
．５ ｇ（２０ミリモル）のアセトヒドロキサム酸エチ
ルエステルナトリウム塩と１０．８ ｇ（２１ミリモル
）の４−トリフェニルメチル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）モルホリン〔Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ
ｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３３， ３７６６ （１９８５
） 〕の溶液を１００ ℃で１６時間攪拌する。冷却後
、反応混合物を４００ ｍｌの水に注ぐ。生じた生成物
を吸引濾過し、水で洗浄し、１００ ｍｌのエタノール
中に取り出す。その溶液に１００ ｍｌの２Ｎ塩酸を添
加し、混合物を還流させながら４時間煮沸し、次いで冷
却し、濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をエタ
ノールとエーテルから結晶化させると目的化合物，ｍ．
ｐ． １８５℃が得られる。
リン二塩酸塩 ５０ ｍｌ のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の ２
．５ ｇ（２０ミリモル）のアセトヒドロキサム酸エチ
ルエステルナトリウム塩と１０．８ ｇ（２１ミリモル
）の４−トリフェニルメチル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）モルホリン〔Ｃｈｅｍ． Ｐｈａ
ｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３３， ３７６６ （１９８５
） 〕の溶液を１００ ℃で１６時間攪拌する。冷却後
、反応混合物を４００ ｍｌの水に注ぐ。生じた生成物
を吸引濾過し、水で洗浄し、１００ ｍｌのエタノール
中に取り出す。その溶液に１００ ｍｌの２Ｎ塩酸を添
加し、混合物を還流させながら４時間煮沸し、次いで冷
却し、濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をエタ
ノールとエーテルから結晶化させると目的化合物，ｍ．
ｐ． １８５℃が得られる。
【００８５】実施例１０：２−アミノオキシメチルピペ
ラジン三塩酸塩 １０ ｍｌ のエタノール中の０．４５ ｇ（１．３５
ミリモル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノオキシメチル
）−４−Ｎ−ＢＯＣ −ピペラジンの混合物に １０
ｍｌの２．２Ｎエタノール性塩酸を添加し、混合物を室
温で１６時間攪拌し、次いで減圧下での蒸発により濃縮
する。残渣をメタノール／水／エーテルから再結晶する
と目的化合物，ｍ．ｐ． １３０−１３５℃（ｄｅｃｏ
ｍｐ．） が得られる。
ラジン三塩酸塩 １０ ｍｌ のエタノール中の０．４５ ｇ（１．３５
ミリモル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノオキシメチル
）−４−Ｎ−ＢＯＣ −ピペラジンの混合物に １０
ｍｌの２．２Ｎエタノール性塩酸を添加し、混合物を室
温で１６時間攪拌し、次いで減圧下での蒸発により濃縮
する。残渣をメタノール／水／エーテルから再結晶する
と目的化合物，ｍ．ｐ． １３０−１３５℃（ｄｅｃｏ
ｍｐ．） が得られる。
【００８６】出発物質は次のようにして調製する。
ａ）Ｎ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−２−トシルオキシエ
チル−３−アミノオキシ−２−トシルオキシプロピルア
ミン１０ ｍｌ の塩化メチレン中の１．３４ ｇ（７
．０ ミリモル）のトシルクロリドの溶液を、０ ℃で
攪拌しながらそして水分を除去しながら、１０ ｍｌ
のピリジン中の １．２ ｇ（３．４ ミリモル）のＮ
，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−２−ヒドロキシエチル−３
−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンの溶液
に滴下添加する。混合物を氷浴中で１６時間攪拌し、氷
水上に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。エーテル相を
水、氷冷希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして
再度水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発により濃縮すると出発物質ａを得る。
チル−３−アミノオキシ−２−トシルオキシプロピルア
ミン１０ ｍｌ の塩化メチレン中の１．３４ ｇ（７
．０ ミリモル）のトシルクロリドの溶液を、０ ℃で
攪拌しながらそして水分を除去しながら、１０ ｍｌ
のピリジン中の １．２ ｇ（３．４ ミリモル）のＮ
，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−２−ヒドロキシエチル−３
−アミノオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミンの溶液
に滴下添加する。混合物を氷浴中で１６時間攪拌し、氷
水上に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。エーテル相を
水、氷冷希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして
再度水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発により濃縮すると出発物質ａを得る。
【００８７】ｂ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノオキシメ
チル）−４−Ｎ−ＢＯＣ −ピペラジン１２％エタノー
ル性アンモニア溶液中のＮ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−
２−トシルオキシエチル−３−アミノオキシ−２−トシ
ルオキシプロピルアミンの混合物をオートクレーブ中で
１００ ℃にて５時間加熱する。次いで反応混合物を濾
過し、蒸発により濃縮し、そして残渣をエーテル中に取
り出す。エーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液および
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発によ
り濃縮すると出発物質ｂを得る〔Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２９１， ３ （１９５８）を
参照のこと〕。
チル）−４−Ｎ−ＢＯＣ −ピペラジン１２％エタノー
ル性アンモニア溶液中のＮ，Ｎ′−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−
２−トシルオキシエチル−３−アミノオキシ−２−トシ
ルオキシプロピルアミンの混合物をオートクレーブ中で
１００ ℃にて５時間加熱する。次いで反応混合物を濾
過し、蒸発により濃縮し、そして残渣をエーテル中に取
り出す。エーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液および
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発によ
り濃縮すると出発物質ｂを得る〔Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２９１， ３ （１９５８）を
参照のこと〕。
【００８８】実施例１１：２−アミノオキシメチルチオ
モルホリン二塩酸塩 実施例１０と同様にして、２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノ
オキシメチル）−４−Ｎ−ＢＯＣ −チオモルホリンを
エタノール性塩酸と反応させると目的化合物が得られる
。出発物質は次のようにして調製する。 ａ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノオキシメチル）−４−
Ｎ−ＢＯＣ −チオモルホリンエタノール中のＮ，Ｎ′
−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−２−トシルオキシエチル−３−ア
ミノオキシ−２−トシルオキシプロピルアミンと硫化ナ
トリウム水和物の混合物を還流させながら４時間煮沸す
る。反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮し、そして残
渣をエーテル中に取り出す。エーテル溶液を水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
ると出発物質ａを得る〔Ａｕｓｔｒａｌ． Ｊ． Ｃｈ
ｅｍ．９， ３９７（１９５６）を参照のこと〕。
モルホリン二塩酸塩 実施例１０と同様にして、２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノ
オキシメチル）−４−Ｎ−ＢＯＣ −チオモルホリンを
エタノール性塩酸と反応させると目的化合物が得られる
。出発物質は次のようにして調製する。 ａ）２−（Ｎ−ＢＯＣ −アミノオキシメチル）−４−
Ｎ−ＢＯＣ −チオモルホリンエタノール中のＮ，Ｎ′
−ジ−ＢＯＣ −Ｎ−２−トシルオキシエチル−３−ア
ミノオキシ−２−トシルオキシプロピルアミンと硫化ナ
トリウム水和物の混合物を還流させながら４時間煮沸す
る。反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮し、そして残
渣をエーテル中に取り出す。エーテル溶液を水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
ると出発物質ａを得る〔Ａｕｓｔｒａｌ． Ｊ． Ｃｈ
ｅｍ．９， ３９７（１９５６）を参照のこと〕。
【００８９】実施例１２：４−アミノオキシピペリジン
二塩酸塩 １．０８ ｇ（０．００５ モル）のＮ−ＢＯＣ −４
−アミノオキシピペリジンと２５ ｍｌ の１．３ Ｎ
エタノール性塩酸の混合物を室温で８時間攪拌し、次
いで減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をメタノール
／エーテルから再結晶すると目的化合物，ｍ．ｐ．１８
２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。出発物質は次のよ
うにして調製する。 ａ）Ｎ−ＢＯＣ −４−アミノオキシピペリジン３ ｇ
（０．００８６６ モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −４
−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン（実施例１ａ））と１７ ｍｌ のヒ
ドラジン水和物の混合物を室温で１時間攪拌する。次い
でその反応混合物に１５ ｍｌ の水と７０ｍｌ のエ
ーテルを添加し、更に１．５ 時間攪拌を続ける。実施
例５ａ）と同様に処理すると、結晶残渣の形で目的化合
物，ｍ．ｐ． ５１−５２℃が得られる。
二塩酸塩 １．０８ ｇ（０．００５ モル）のＮ−ＢＯＣ −４
−アミノオキシピペリジンと２５ ｍｌ の１．３ Ｎ
エタノール性塩酸の混合物を室温で８時間攪拌し、次
いで減圧下での蒸発により濃縮する。残渣をメタノール
／エーテルから再結晶すると目的化合物，ｍ．ｐ．１８
２℃（ｄｅｃｏｍｐ．）が得られる。出発物質は次のよ
うにして調製する。 ａ）Ｎ−ＢＯＣ −４−アミノオキシピペリジン３ ｇ
（０．００８６６ モル）の２−（Ｎ−ＢＯＣ −４
−ピペリジルオキシ）−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン（実施例１ａ））と１７ ｍｌ のヒ
ドラジン水和物の混合物を室温で１時間攪拌する。次い
でその反応混合物に１５ ｍｌ の水と７０ｍｌ のエ
ーテルを添加し、更に１．５ 時間攪拌を続ける。実施
例５ａ）と同様に処理すると、結晶残渣の形で目的化合
物，ｍ．ｐ． ５１−５２℃が得られる。
【００９０】実施例１３：４−アミノオキシピペリジン
硫酸塩 ５０ ｍｌ のエタノール中の２．３２ ｇ（０．０２
モル）の４−アミノオキシピペリジンの溶液に、室温で
攪拌しながら、 ２０ ｍｌ（０．０２モル）の２Ｎ硫
酸を添加し、次いで反応混合物を５℃に冷却する。沈澱
を濾過しそしてエタノールとエーテルで洗浄すると、目
的化合物，ｍ．ｐ． ２４５−２４７℃（ｄｅｃｏｍｐ
．） が得られる。出発物質は次のようにして調製する
。 ａ）４−アミノオキシピペリジン １０ ｍｌ の水中の１６ ｇ（０．０８４６モル）の
４−アミノオキシピペリジン二塩酸塩（実施例１， ２
， １２）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｒ ＩＲＡ
−４００ （水酸化物型のアニオン交換体）を充填した
カラムに導入し、そして水で溶出せしめる。生成物含有
分画を４０℃にて減圧蒸発により濃縮すると、無色オイ
ルの形で目的化合物を与える。Ｒｆ ＝０．１１〔シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー，溶離液：塩化メチレン
／メタノール／濃アンモニア ４０：１０：１ （ｖ／
ｖ）〕。
硫酸塩 ５０ ｍｌ のエタノール中の２．３２ ｇ（０．０２
モル）の４−アミノオキシピペリジンの溶液に、室温で
攪拌しながら、 ２０ ｍｌ（０．０２モル）の２Ｎ硫
酸を添加し、次いで反応混合物を５℃に冷却する。沈澱
を濾過しそしてエタノールとエーテルで洗浄すると、目
的化合物，ｍ．ｐ． ２４５−２４７℃（ｄｅｃｏｍｐ
．） が得られる。出発物質は次のようにして調製する
。 ａ）４−アミノオキシピペリジン １０ ｍｌ の水中の１６ ｇ（０．０８４６モル）の
４−アミノオキシピペリジン二塩酸塩（実施例１， ２
， １２）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｒ ＩＲＡ
−４００ （水酸化物型のアニオン交換体）を充填した
カラムに導入し、そして水で溶出せしめる。生成物含有
分画を４０℃にて減圧蒸発により濃縮すると、無色オイ
ルの形で目的化合物を与える。Ｒｆ ＝０．１１〔シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー，溶離液：塩化メチレン
／メタノール／濃アンモニア ４０：１０：１ （ｖ／
ｖ）〕。
【００９１】実施例１４：４−アミノオキシピペリジン
ベンゼンスルホン酸塩 ３０ ｍｌ のエタノール中の３．１６ ｇ（０．０２
モル）のベンゼンスルホン酸の溶液を、２０ ｍｌ の
エタノール中の２．３２ｇ（０．０２モル）の４−アミ
ノオキシピペリジンの溶液に添加する。得られた溶液を
約２５ ｍｌ の容量に濃縮した後、攪拌しながら３０
ｍｌ のエーテルを滴下添加する。結晶性沈澱が形成
し、これを濾過し、エーテルで洗浄する。こうして得ら
れた目的化合物は１１０−１１２ ℃で融解する。
ベンゼンスルホン酸塩 ３０ ｍｌ のエタノール中の３．１６ ｇ（０．０２
モル）のベンゼンスルホン酸の溶液を、２０ ｍｌ の
エタノール中の２．３２ｇ（０．０２モル）の４−アミ
ノオキシピペリジンの溶液に添加する。得られた溶液を
約２５ ｍｌ の容量に濃縮した後、攪拌しながら３０
ｍｌ のエーテルを滴下添加する。結晶性沈澱が形成
し、これを濾過し、エーテルで洗浄する。こうして得ら
れた目的化合物は１１０−１１２ ℃で融解する。
【００９２】実施例１５：４−アミノオキシピペリジン
アジピン酸塩 ３５℃の温度において攪拌しながら、７０ ｍｌ のエ
タノール中の２．３２ ｇ（０．０２モル）の４−アミ
ノオキシピペリジンと２．９２ ｇ（０．０２モル）の
アジピン酸の溶液に、５０ ｍｌ のエーテルを添加す
る。室温に冷却し、生じた沈澱を濾過し、そしてエーテ
ルで洗浄すると目的化合物，ｍ．ｐ． ９７−９８℃が
得られる。
アジピン酸塩 ３５℃の温度において攪拌しながら、７０ ｍｌ のエ
タノール中の２．３２ ｇ（０．０２モル）の４−アミ
ノオキシピペリジンと２．９２ ｇ（０．０２モル）の
アジピン酸の溶液に、５０ ｍｌ のエーテルを添加す
る。室温に冷却し、生じた沈澱を濾過し、そしてエーテ
ルで洗浄すると目的化合物，ｍ．ｐ． ９７−９８℃が
得られる。
【００９３】実施例１６：
０．２５ ｇの活性成分、例えば実施例１〜１５に記載
の化合物のうちの１つを含有するカプセルを、次のよう
にして調製することができる。 組成（５０００カプセルについて） 活性成分
１２５０ ｇタルク
１８０ ｇ小麦デンプン
１２０
ｇステアリン酸マグネシウム ８０
ｇラクトース
２０ ｇ粉末物質を０．６ ｍｍの網目を
有する篩に通し、混合する。 カプセル充填機を使って該混合物の０．３３ ｇ部分を
ゼラチンカプセル中に充填する。
の化合物のうちの１つを含有するカプセルを、次のよう
にして調製することができる。 組成（５０００カプセルについて） 活性成分
１２５０ ｇタルク
１８０ ｇ小麦デンプン
１２０
ｇステアリン酸マグネシウム ８０
ｇラクトース
２０ ｇ粉末物質を０．６ ｍｍの網目を
有する篩に通し、混合する。 カプセル充填機を使って該混合物の０．３３ ｇ部分を
ゼラチンカプセル中に充填する。
【００９４】実施例１７：ラット肝臓由来のオルニチン
デカルボキシラーゼの阻害 Ｊ．Ｅ．Ｓｅｅｌｙ およびＡ．Ｅ．Ｐｅｇｇ， 「オ
ルニチンデカルボシキラーゼ（マウス腎臓）」， １５
８−１６１ 頁，Ｈ．Ｔａｂｏｒ およびＣ．Ｗｈｉｔ
ｅ−Ｔａｂｏｒ 編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙ
ｍｏｌｏｇｙ ，第９４巻：ポリアミン， Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３
に記載されたアッセイ方法を使って、そしてＨａｙａｓ
ｈｉ，Ｓ．−Ｉ．，およびＫａｍｅｊｉ，Ｔ．，同巻，
１５４−１５８ 頁に従って単離したラット肝臓由来
のオルニチンデカルボシキラーゼを使って、下記のＩＣ
５０値（阻害剤を含まない対照と比較した時、それぞれ
の化合物の存在下で活性が５０％減少する値）が得られ
た。
デカルボキシラーゼの阻害 Ｊ．Ｅ．Ｓｅｅｌｙ およびＡ．Ｅ．Ｐｅｇｇ， 「オ
ルニチンデカルボシキラーゼ（マウス腎臓）」， １５
８−１６１ 頁，Ｈ．Ｔａｂｏｒ およびＣ．Ｗｈｉｔ
ｅ−Ｔａｂｏｒ 編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙ
ｍｏｌｏｇｙ ，第９４巻：ポリアミン， Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３
に記載されたアッセイ方法を使って、そしてＨａｙａｓ
ｈｉ，Ｓ．−Ｉ．，およびＫａｍｅｊｉ，Ｔ．，同巻，
１５４−１５８ 頁に従って単離したラット肝臓由来
のオルニチンデカルボシキラーゼを使って、下記のＩＣ
５０値（阻害剤を含まない対照と比較した時、それぞれ
の化合物の存在下で活性が５０％減少する値）が得られ
た。
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔上式中、Ｘはメチレン、イミノ、酸素および硫黄であ
り、そしてＸは基： −（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−ＮＨ２ （ここでｎは０，１または２であり、ただしＲが２位に
結合している場合にはｎは０以外である）である〕によ
り表される化合物、またはその塩。 - 【請求項２】 Ｘがメチレン、イミノまたは酸素であ
り、Ｒが２位または３位に結合しており、そしてｎが１
または２である請求項１に記載の式Ｉの化合物、または
その塩。 - 【請求項３】 Ｘがメチレンであり、Ｒが４位に結合
しており、そしてｎが０または１である請求項１に記載
の式Ｉの化合物、またはその塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか一項に記載の
式Ｉの化合物の医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 Ｘがメチレンであり、基Ｒ中のｎが０
であり、そしてＲが４−アミノオキシピペリジンの名称
を有する環の４位に位置する請求項１に記載の式Ｉの化
合物、または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項６】 Ｘが酸素であり、基Ｒ中のｎが１であ
り、そしてＲが２−アミノオキシメチルモルホリンの名
称を有する環の３位に位置する請求項１に記載の式Ｉの
化合物、または医薬上許容されるその塩。 - 【請求項７】 Ｘがメチレンであり、基Ｒ中のｎが１
であり、そしてＲが、３−アミノオキシメチルピペリジ
ンの名称を有し式Ｉに従ってナンバリングされた環の３
位に位置する請求項１に記載の式Ｉの化合物、または医
薬上許容されるその塩。 - 【請求項８】 オルニチンデカルボキシラーゼの阻害
に応答する温血動物の障害の治療または予防のための医
薬組成物であって、請求項１〜３および請求項５〜７の
いずれか一項に記載の式Ｉの化合物または医薬上許容さ
れるその塩、および少なくとも１つの医薬上許容される
担体を含んで成る医薬組成物。 - 【請求項９】 医薬組成物の調製方法であって、請求
項１〜３および請求項５〜７のいずれか一項に記載の式
Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を、少なくと
も１つの医薬上許容される担体と混合することを含んで
成る方法。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調
製方法であって、（ａ） 少なくとも１つのアミノ基が
保護されている式Ｉの化合物、即ち式ＩＩの化合物：【
化２】 〔上式中、Ｘ′はメチレン、酸素、硫黄またはＮ−Ｒ１
であり、ｎは０，１または２であり、ただし置換基−
（ＣＨ２）ｎ −Ｏ−ＮＲ３Ｒ４が２位に結合している
時ｎは０以外であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ お
よびＲ４ は各々互いに独立にアミノ保護基もしくは水
素であり、ただし基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４
の少なくとも１つがアミノ保護基であり、またはＲ１
およびＲ２ は各々互いに独立にアミノ保護基もしく
は水素でありそしてＲ３ とＲ４ が一緒になって二価
アミノ保護基を形成する〕またはその塩からアミノ保護
基を除去し、または（ｂ） Ｘがイミノまたはメチレン
である式Ｉの化合物またはその塩の調製のためには、式
ＩＩＩ の化合物： 【化３】 （上式中、Ｚは窒素またはメチン基ＣＨであり、そして
Ｒは式Ｉのもとで定義した通りである）またはその塩を
還元し、または（ｃ） Ｘがイミノ、酸素または硫黄で
あり、Ｒが２位または３位に結合しており、そしてｎが
１または２である式Ｉの化合物またはその塩の調製のた
めには、式ＩＶの化合物： 【化４】 （上式中、ｎ′は１または２であり、基ＹおよびＹ′の
うちの一方がヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル
でありそして他方が離核性脱離基である）またはその塩
を環化せしめ、または（ｄ） 式Ｖの化合物：【化５】 〔上式中、Ｘおよびｎは式Ｉのもとで定義した通りであ
り、ただし置換基−（ＣＨ２）ｎ Ｏ − Ｍ ＋ が
２位に結合している時ｎは０以外であり、そしてＭ ＋
は金属カチオンである〕またはその塩を、式Ｈ２ Ｎ
−Ａ′（ここでＡ′は離核性脱離基である）またはその
塩と反応させ、そして所望であれば、得られた式Ｉの化
合物を別の式Ｉの化合物に変換し、得られた鏡像体の混
合物を鏡像体に分離し、そして／または得られた式Ｉの
遊離化合物を塩に変換するかまたは得られた塩を式Ｉの
遊離化合物もしくは別の塩に変換することを含んで成る
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH8691 | 1991-01-14 | ||
| CH00086/91-6 | 1991-01-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04295464A true JPH04295464A (ja) | 1992-10-20 |
Family
ID=4178943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4003799A Pending JPH04295464A (ja) | 1991-01-14 | 1992-01-13 | 複素環式ヒドロキシルアミン |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0495750A3 (ja) |
| JP (1) | JPH04295464A (ja) |
| KR (1) | KR920014778A (ja) |
| AU (1) | AU1017792A (ja) |
| CA (1) | CA2059184A1 (ja) |
| CS (1) | CS3692A3 (ja) |
| FI (1) | FI920121L (ja) |
| HU (1) | HUT63831A (ja) |
| IE (1) | IE920095A1 (ja) |
| IL (1) | IL100602A0 (ja) |
| NO (1) | NO920157L (ja) |
| ZA (1) | ZA92225B (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW214545B (ja) * | 1992-02-17 | 1993-10-11 | Ciba Geigy Ag | |
| ATE236882T1 (de) * | 1992-12-21 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Corp | Bicyklische fibrinogen antagoniste |
| ATE150448T1 (de) * | 1993-04-13 | 1997-04-15 | Ciba Geigy Ag | Ornithine-decarboxylase hemmende cyclische aminooxy-verbindungen |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| CA2212118C (en) * | 1995-03-15 | 2007-07-31 | Novartis Ag | Piperidinyl-2-alkyl subst. linear polyamines for the reduction of intracellular, endogenic polyamine levels such as putrescine, spermidine and spermine, and their impact on cell proliferation |
| HU218480B (hu) * | 1995-06-15 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
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| GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
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| WO1998035956A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| JP2001511799A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 |
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| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| WO2003057664A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-17 | Biorex Kutató És Fejlesztö Rt. | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
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| CN109776502B (zh) * | 2018-08-29 | 2021-06-08 | 湖北工业大学 | 一种含异吲哚二酮小分子抑制剂 |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
| DE2651083A1 (de) * | 1976-11-09 | 1978-05-18 | Hoechst Ag | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
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-
1992
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- 1992-01-07 CS CS9236A patent/CS3692A3/cs unknown
- 1992-01-07 IL IL100602A patent/IL100602A0/xx unknown
- 1992-01-10 CA CA002059184A patent/CA2059184A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-10 FI FI920121A patent/FI920121L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-13 NO NO92920157A patent/NO920157L/no unknown
- 1992-01-13 KR KR1019920000332A patent/KR920014778A/ko not_active Withdrawn
- 1992-01-13 IE IE009592A patent/IE920095A1/en unknown
- 1992-01-13 JP JP4003799A patent/JPH04295464A/ja active Pending
- 1992-01-13 HU HU9200104A patent/HUT63831A/hu unknown
- 1992-01-13 AU AU10177/92A patent/AU1017792A/en not_active Abandoned
- 1992-01-13 ZA ZA92225A patent/ZA92225B/xx unknown
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| ZA92225B (en) | 1992-08-26 |
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| IL100602A0 (en) | 1992-09-06 |
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| HU9200104D0 (en) | 1992-04-28 |
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