JPH04295473A - カルボキシイミダミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】〔発明の背景〕

【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張作用を有する
新規なカルボキシイミダミド誘導体に関するものである
。

【０００２】

【従来の技術】本発明に関連したカルボキシイミダミド
化合物としては、血管拡張作用、降圧作用等を有するＮ
‐シアノ‐Ｎ′‐置換カルボキシイミダミド化合物（ヨ
ーロッパ特許ＥＰ０３８８５２８Ａ参照）が知られてい
る。

【０００３】〔発明の概要〕

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、患者、
病態の多様性等を考慮した時に、新規な血管拡張剤、降
圧剤に対しては不断の希求があるといえよう。

【０００４】本発明は、血管拡張作用を有する新規な化
合物を提供することを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘導体が血管拡張作用を有
することを見出すことにより上記目的を達成した。すな
わち、本発明によるカルボキシイミダミド誘導体は、次
式（Ｉ）で示されるものである。

【化７】 〔式中、置換基は下記のように定義されるものである。 Ｘは

【化８】

【化９】 もしくはその酸付加体、

【化１０】 または

【化１１】 もしくはその酸付加体を表わし、Ｙは

【化１２】 （ここでＲは塩素原子または水素原子を表わす）または
−（ＣＨ２）２ＯＮＯ２を表わす。〕

【０００６】〔発明の具体的説明〕 〔Ｉ〕　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘
導体 本発明によるカルボキシイミダミド誘導体は、式（Ｉ）
で示されるものであることは前記した通りであり、構造
的にはＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘導体
である。式（Ｉ）中において、Ｘが

【化１３】 または

【化１４】 である場合は、（Ｉ）式で示される化合物は酸付加塩を
形成しうる。すなわち、本発明によるカルボキシイミダ
ミド誘導体は、上記式（Ｉ）中Ｘで示される基が塩基性
の窒素原子を有する

【化１５】 または

【化１６】 である場合は、その酸付加塩が存在する。酸付加塩を形
成すべき酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸などの無機酸あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウ
リルスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸をあげることができる。なお、酸付加塩
を医薬として使用する場合には、酸は薬学上許容される
ものでなければならない事は言うまでもない。

【０００７】本発明による式（Ｉ）で示されるＮ‐シア
ノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘導体の代表例として
は下記に示すものがあげられる。 化合物Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　　　　化　　合
　　物　　名　　（１）　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔
２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐２‐　　　　　
　　　　　　　（３‐メチルチオフェン）カルボキシイ
ミダミド　　（２）　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐
フェニルエチル）‐２‐（３‐メチルチ　　　　　　　
　　　　　オフェン）カルボキシイミダミド　　（３）
　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）
‐２‐（３‐メチル　　　　　　　　　　　　チオフェ
ン）カルボキシイミダミド　　（４）　　　　Ｎ‐シア
ノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐２
‐　　　　　　　　　　　　（５‐メチルチオフェン）
カルボキシイミダミド　　（５）　　　　Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐（５‐メチルチ　
　　　　　　　　　　　オフェン）カルボキシイミダミ
ド　　（６）　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロ
キシエチル）‐２‐（５‐メチル　　　　　　　　　　
　　チオフェン）カルボキシイミダミド　　（７）　　
　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐　　　　　　　　　　　　（６‐クロロ
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミダミド　　
（８）　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロ
フェニル）エチル〕‐３‐　　　　　　　　　　　　（
５‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カルボキシイミ
ダミド　　（９）　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フ
ェニルエチル）‐３‐（５‐メトキシ　　　　　　　　
　　　　‐１‐メチルインドール）カルボキシイミダミ
ド　　（１０）　　　　Ｎ‐〔２‐（２‐クロロフェニ
ル）エチル〕‐Ｎ′‐シアノ‐３‐　　　　　　　　　
　　　（２‐チエニル）プロペニルアミジン　　（１１
）　　　　Ｎ‐（２‐フェニルエチル）‐Ｎ′‐シアノ
‐３‐（２‐チエニル）　　　　　　　　　　　　プロ
ペニルアミジン　　（１２）　　　　Ｎ‐（２‐ニトロ
キシエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐（２‐チエニ　　　
　　　　　　　　　ル）プロペニルアミジン　　（１３
）　　　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル
）‐２‐ベンゾチオフ　　　　　　　　　　　　ェンカ
ルボキシイミダミド　　（１４）　　　　Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐３‐　
　　　　　　　　　　　ピリジル‐２‐ベンジルオキシ
イミノアセトアミジン　　（１５）　　　　Ｎ‐シアノ
‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピリジル‐２
　　　　　　　　　　　　‐ベンジルオキシイミノアセ
トアミジン　　これらの化合物の構造は、下記の第１表
に示される通りである。

【表１】

【表２】

【表３】

【０００８】〔ＩＩ〕　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキ
シイミダミド誘導体の製造 本発明によるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド
誘導体は、合目的的な任意の方法によって製造すること
ができるが、例えば以下に述べる方法によって製造する
ことができる。 方法 　　本発明化合物は、後記の反応式Ａに示すように式（
ＩＩ）に示されるニトリルまたは式（ＩＩＩ）に示され
るアミドを式（Ｖ）のシアノイミデートへと導き、これ
にアミン化合物を反応させることにより得ることができ
る。上記のニトリルまたはアミドは、アルキル、ハロゲ
ン化アルキル、アルデヒド、カルボン酸等、合目的的な
任意の原料から有機合成化学の分野で公知の方法により
製造することができる（参考文献「オーガニック・ファ
ンクショナル・グループ・プレパレイションズ（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎｓ）」１、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ　
ａｎｄ　Ｗ．Ｋａｒｏ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ、１９６８年）。 反応式Ａ：

【化１７】 〔式中、Ｒ′とＲ″は炭素数１〜８の鎖状または環式の
アルキル基を表わす。Ｒ′とＲ″は同じであってもよい
し、異なってもよい。Ｘ、Ｙは前記した通りである。〕
以下は、この製造法を反応式に従って更に詳しく説明す
るものである。 （イ）　　化合物（ＩＩ）→化合物（ＩＶ）式（ＩＩ）
で示されるニトリルはＲ′ＯＨ（アルコール）中、塩化
水素ガスまたはＲ″ＯＮａ（ナトリウムアルコキシド）
を作用させることにより、式（ＩＶ）に示されるイミデ
ートに導かれる。塩化水素ガスを作用させる場合、使用
し得るアルコール（Ｒ′ＯＨ）としては、鎖状および環
式アルコールのいずれでもよく、例えばメタノール、エ
タノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐
ブタノール、イソブタノール、ｔ‐ブタノール、シクロ
ペンタノール、シクロヘキサノール、ｎ‐オクタノール
等があげられる。アルコールの使用量は、式（ＩＩ）に
示されるニトリル１モルに対して少なくとも３０モル以
上、特に３０〜３００モル、が好ましい。塩化水素ガス
の量は、ニトリル１モルに対して少なくとも２０モル以
上、特に２０〜２００モルが好ましい。反応温度は−１
０〜１０℃が好ましく、−５〜５℃がより好ましい。上
記のような反応条件で、この反応は通常１５〜９５時間
で終了することができる。得られたイミデートは塩酸塩
であり、アルカリで処理することによりフリー体とする
ことができる。一方、Ｒ″ＯＮａを作用させる場合、使
用し得るアルコールの種類は、塩化水素ガスを作用させ
た場合と同じであり、その使用量は、ニトリル１モルに
対して好ましくは５〜５００モル、より好ましくは１０
〜５０モル、の範囲である。Ｒ″ＯＮａの量は触媒量で
あり、ニトリル１モルに対して好ましくは０．０１〜０
．５モルの範囲内、より好ましくは０．０２〜０．２モ
ルである。反応温度は０〜５０℃の範囲内が好ましく、
０℃〜室温がより好ましい。上記のような反応条件で、
この反応は通常１〜２４時間で終了することができる。 得られた式（ＩＶ）で示されるイミデートは、単離精製
することなく次の反応に供することができるが、単離精
製する場合の方法としては、蒸留法、シリカゲルを担体
としたカラムクロマトグラフィーなど有機合成化学の分
野で公知の精製法を用いることができる。 （ロ）　　化合物（ＩＩＩ）→化合物（ＩＶ）式（ＩＩ
Ｉ）で示されるアミドは、硫酸ジメチルを作用させるこ
とにより式（ＩＶ）に示されるイミデートに導かれる。 この反応に用いられる硫酸ジメチルの量は、式（ＩＩＩ
）に示されるアミド１モルに対して少なくとも３モル以
上、特に３〜６モルが好ましい。反応温度は５０〜１５
０℃が好ましく、１００〜１０５℃がより好ましい。上
記のような反応条件で、この反応は通常２〜３時間で終
了することができる。得られたイミデートを単離精製す
る方法は、（イ）で述べたものと同様である。 （ハ）　　化合物（ＩＶ）→化合物（Ｖ）式（ＩＶ）で
示されるイミデートは、緩衝液中、好ましくはリン酸緩
衝液中でシアナミド（ＮＨ２ＣＮ）を作用させることに
より、式（Ｖ）に示されるシアノイミデートへと変換さ
れる。シアナミドの使用量は、イミデート１モルに対し
て少なくとも１モル以上、特に２〜３モルが好ましい。 またこの反応は上記したように緩衝液（好ましくはリン
酸緩衝液）中で行なわれるが、溶媒の共存下でも行なう
ことができる。使用し得る溶媒としては、例えばアセト
ニリトル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン
等の有機溶媒があげられる。そのｐＨ範囲は好ましくは
５．０〜６．５の範囲内、より好ましくは５．２〜６．
２の範囲内が有利であり、また緩衝液の濃度は好ましく
は０．１〜４Ｍの範囲内、特に０．２〜３Ｍが適当であ
る。また充分な緩衝能を維持するために緩衝液の構成成
分、すなわちリン酸緩衝液の場合であれば、例えばＮａ
２ＨＰＯ４およびＮａＨ２ＰＯ４は、イミデート１モル
に対していずれも少なくとも１モル以上、好ましくは１
〜４モル、使用することが望ましい。反応温度は０〜５
０℃の範囲内が好ましく、室温付近が特に好ましい。こ
のような反応条件で式（ＩＶ）に示されるイミデートは
、通常６〜７０時間で式（Ｖ）に示されるシアノイミデ
ートへと変換される。このようにして得られた式（Ｖ）
に示されるシアノイミデートを必要に応じて単離精製す
る場合の方法としては、結晶化法、蒸留法、シリカゲル
を担体としたカラムクロマトグラフィーなど有機合成化
学の分野で公知の精製法を用いることができる。 （ニ）　　化合物（Ｖ）→化合物（Ｉ）式（Ｖ）に示さ
れるシアノイミデートは、アミン化合物と反応させる事
により式（Ｉ）に示されるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキ
シイミダミド誘導体を製造することができる。アミン化
合物の使用量は、式（Ｖ）に示されるシアノイミデート
１モルに対して少なくとも１モル以上、より好ましくは
１〜２．５モルの範囲内が適当である。 またこの反応は溶媒中で行なわれるのが普通であり、使
用し得る溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒
、または水があげられる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点
の範囲内で、特に室温付近が好ましい。上記のような反
応条件では、この反応は通常５分間〜６日間で終了でき
る。上記反応で得られた反応混合物より式（Ｉ）に示さ
れる化合物を単離精製する方法は、式（Ｖ）に示される
シアノイミデートの単離精製の項で述べたものと同様で
ある。本発明による式（Ｉ）に示される化合物の中で、
塩基性窒素を有する化合物については、それ自体公知の
方法に従ってその酸付加塩とすることができる。付加塩
とすることができる酸は前記した通りである。 〔ＩＩＩ　〕化合物の用途 本発明による化合物は、後記実験例に示されているよう
に血管拡張作用を有しており、血管拡張剤として有用で
ある。本発明による化合物を血管拡張剤として投与する
場合は、経口投与または非経口投与（筋肉内、皮下、静
脈内、経皮吸収）または舌下錠剤、座剤等にて投与する
ことができる。本発明化合物の投与量および投与方法は
、患者の状況、例えば体重、性別、感受性、投与時間、
併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化
することは言うまでもなく、また一定条件のもとにおけ
る適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医の適量
決定試験によって決定されなければならないが、通常、
成人１日当りの投与量は約０．１〜２００ｍｇ、好まし
くは０．５〜１００ｍｇ程度である。本発明化合物を医
薬として経口投与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤等の形態で投与され、非経口投与される場合は
、注射剤、懸濁剤等の形態で投与される。これらの製剤
を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安
定剤等の添加剤を添加することができる。賦形剤として
は、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニト
ール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケ
イ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤としては、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、アラビアゴム等が、崩壊剤としては、例えばデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑
沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、硬化油等が、安定剤としては、例えば乳糖、マンニ
トール、マルトース、ポリソルベート類、マクロゴール
類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等、これらの目的
のために通常使用されるものがあげらる。これらの成分
を用いて通常の方法により錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
注射剤等の剤型に製造することができる。

【０００９】

【発明の効果】本発明によるカルボキシイミダミド誘導
体、すなわちＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド
誘導体は、優れた血管拡張作用を有している。本発明に
よるカルボキシイミダミド誘導体が、このように優れた
血管拡張作用を有しているという特性は当業者にとって
思いがけなかったことといえよう。

【００１０】〔実験例〕

【実施例】以下の実験例は、本発明を更に詳しく説明す
るためのものであり、これによって本発明はなんら限定
されるものではない。 ＜薬理試験＞試験例：ラット大動脈標本に対する血管弛
緩作用 （１）試験法 摘出したラットの大動脈を用いる方法によって、本発明
化合物の生理活性を試験した。放血致死させた体重２５
０〜３５０ｇのウィスター系雄性ラットより速やかに胸
部大動脈を摘出し、幅３ｍｍの輪切り標本を作製した。 標本は９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の混合ガスを通気した３
７℃のクレブス‐リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ
）液を満たしたオルガンバス中に懸垂した。静止張力１
ｇを負荷して、標本の張力が安定した後、オルガンバス
内を４０ｍＭＫＣｌを含む等張の栄養液に交換し、標本
の張力を増加させた。ＫＣｌによる発生張力が一定とな
った後、試験化合物を累積的にオルガンバス内に添加し
、標本を弛緩させた。ＫＣｌによる張力を１００％とし
、弛緩反応をその抑制率として求め、ＩＣ５０値（ＫＣ
ｌによる張力を５０％抑制する濃度）は平均の用量‐作
用曲線からプロビット法により算出した。 （２）結果 本発明化合物のＩＣ５０値を第２表に示す。

【表４】 実施例１ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシイ
ミダミドの製造 ａ）　　３‐メチル‐２‐チオフェンカルボン酸（２０
ｇ、０．１４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．３８ｇ、０．
１８ｍｏｌ）を加えた。さらに氷水冷下、クロロ炭酸エ
チル（１８．２３ｇ、０．１７ｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（８０ｍｌ）に溶解して加え、室温で３時間攪拌
した。次に氷水冷下、２８％アンモニア水（４０ｍｌ、
０．６６ｍｏｌ）を加え、室温で４５分攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１２００ｇ）
に供し、クロロホルム：メタノール（５０：１）にて溶
出した。溶出区分は減圧濃縮することにより、３‐メチ
ル‐２‐チオフェンカルボキシアミドの粗生成物（１０
．２２ｇ）を淡黄色結晶として得た。続いて四塩化チタ
ン（２７．３ｇ、０．１４ｍｏｌ）を四塩化炭素（５０
ｍｌ）に溶解し、０〜１０℃でテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）に加えた。さらに上記結晶をテトラヒドロフ
ラン（１３０ｍｌ）に溶解し、０〜１０℃で加えた。次
にトリエチルアミン（２９．０９ｇ、０．２９ｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解して０〜１０
℃で加え、室温で６５時間攪拌した。反応後、反応液に
氷水冷下、水（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、水層
を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）にて抽出した。酢酸
エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮することにより、
３‐メチル‐２‐シアノチオフェンの粗生成物（５．２
５ｇ）を黄色シラップとして得た。 続いてこのシラップに氷水冷下、塩化水素ガス（２６．
８９ｇ、０．７４ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に
飽和させて加え、０℃で１７時間攪拌した。反応後、反
応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×３回）にて抽出し
た。ジエチルエーテル層は無水硫酸ナトリウムで脱水後
、減圧濃縮することにより、メチル＝２‐（３‐メチル
チオフェン）カルボキシイミデートの粗生成物（４．９
４ｇ）を黄色シラップとして得た。続いてこのシラップ
をシアナミド（２．６７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）及びＮ
ａ２ＨＰＯ４（４．５２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）とＮａ
Ｈ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１９．８７ｇ、１２７ｍｍｏｌ
）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、２１０ｍｌ）に加え
、室温で１８時間攪拌した。反応後、反応液をジクロロ
メタン（１００ｍｌ×３回）にて抽出し、ジクロロメタ
ン層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、１２５ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エチル
（４：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮すること
により、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフ
ェン）カルボキシイミデート（１．５５ｇ、８．６１ｍ
ｍｏｌ、収率６％）を無色結晶として得た。ｂ）　　２
‐（２‐クロロフェニル）エチルアミン（０．２６ｇ、
１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し
、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフェン）
カルボキシイミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）
を加え、室温で６４時間攪拌した。反応後、反応液を減
圧濃縮し、残渣をメタノール／ジエチルエーテルより結
晶化して表題の化合物（０．３８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ
、収率７５％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質 　　融点：１３４．５〜１３５℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２２００、
１５８０、１５６０、１４３０、７４０。核磁気共鳴ス
ペクトル（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐ
ｍ）７．５〜７．０（５Ｈ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７５
（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
、２．３４（３Ｈ，ｓ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　３０３（Ｍ＋　）実施例２ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐
（３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製造
　　２‐フェニルエチルアミン（０．２ｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、メチル＝
Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシ
イミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１６．５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮
し、残渣をジエチルエーテルより結晶化して表題の化合
物（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率８２％）を無
色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐（３
‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化学
的性質 　　融点：１２９．５〜１３０℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５６０、１４７０、７３５。核磁気共鳴スペクトル（
１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．５
〜７．０（６Ｈ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７３（２Ｈ，ｍ
）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．３０
（３Ｈ，ｓ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　２６９（Ｍ＋　）

【００１１】実
施例３ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２
‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製
造　　２‐ニトロキシエチルアミン・Ｐ‐トルエンスル
ホン酸塩（０．９２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．
１８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチル＝
Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシ
イミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルム（４０ｍｌ×３回）にて抽出した。ク
ロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、１４ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸
エチル（３：２）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮後
、ジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物（０．
２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色結晶と
して得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐（
３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化
学的性質 　　融点：１１４．５〜１１５℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１６３０、１５７０、１５５０、１２８０。核磁気共鳴
スペクトル（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐ
ｐｍ）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．
８０（２Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）。質量分析：
ｍ／ｚ　　２５５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋　）

【００１２】実施例４ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイ
ミダミドの製造 ａ）　　５‐メチル‐２‐チオフェンカルボン酸（５ｇ
、３５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ
）に溶解し、トリエチルアミン（４．６５ｇ、４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。さらに氷水冷下、クロロ炭酸エチル（
４．５６ｇ、４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）に溶解して加え、室温で４時間攪拌した。次に
氷水冷下、アンモニアガスを１時間吹込んだ。反応後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−２００、３７０ｇ）に供し
、クロロホルム：メタノール（５０：１）にて溶出した
。溶出区分は減圧濃縮することにより、５‐メチル‐２
‐チオフェンカルボキシアミドの粗生成物（２ｇ）を淡
黄色結晶として得た。続いてこの結晶に硫酸ジメチル（
５．３６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００〜１０
５℃で２時間攪拌した。反応後、反応液をジエチルエー
テル（１００ｍｌ）で洗浄し、３０％炭酸ナトリウム水
溶液を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ×３回）にて
抽出した。ジエチルエーテル層は無水硫酸ナトリウムで
脱水後、減圧濃縮することにより、メチル＝２‐（５‐
メチルチオフェン）カルボキシイミデートの粗生成物（
２．２４ｇ）を淡黄色シラップとして得た。続いてこの
シラップをシアナミド（１．２１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ
）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．０４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ
）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（８．９９ｇ、５７．６
ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、１００ｍｌ
）に加え、室温で４０時間攪拌した。反応後、反応液を
ジクロロメタン（５０ｍｌ×３回）にて抽出し、ジクロ
ロメタン層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルＣ−２００、６０ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エ
チル（４：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮する
ことにより、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐メチルチ
オフェン）カルボキシイミデート（１．０５ｇ、５．８
３ｍｍｏｌ、収率１７％）を無色結晶として得た。ｂ）
　　２‐（２‐クロロフェニル）エチルアミン（０．２
６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に
溶解し、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐メチルチオフ
ェン）カルボキシイミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルより結晶化し
て表題の化合物（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７
９％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質 　　融点：１２７〜１２７．５℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５７０、１５６０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．７１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５〜７．０（４Ｈ）、６
．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ
，ｂｒｓ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　３０３（Ｍ＋　）

【００１３】実
施例５ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐
（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製造
　　２‐フェニルエチルアミン（０．２ｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、メチル＝
Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシ
イミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で６６時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、
残渣をジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物（
０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色結晶
として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐（５
‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化学
的性質 　　融点：９７〜９７．５℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５８０、１５５０、１４７０。核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．
６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５〜７．０（
５Ｈ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．
２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ，ｓ
）。質量分析：ｍ／ｚ　　２６９（Ｍ＋　）

【００１４】実施例６ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２
‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製
造　　２‐ニトロキシエチルアミン・Ｐ‐トルエンスル
ホン酸塩（１．３９ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．２７ｇ
、５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シアノ‐
２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミデート（
０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６５時間
攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルム（４０ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム
層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、２３ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エチル（３
：２）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮後、ジエチル
エーテルより結晶化して表題の化合物（０．２７ｇ、１
．０６ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐（
５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化
学的性質 　　融点：９１．５〜９２℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１６２０、１５６５、１２８０。核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，
ｂｒｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４
．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ
，ｍ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　２５４（Ｍ＋　）

【００１５】実
施例７ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐（６‐クロロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン
）カルボキシイミダミドの製造 ａ）　　６‐クロロ‐３‐シアノ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピ
ラン（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に氷水冷下、塩化
水素ガスをメタノール（３５ｍｌ）に飽和させて加え、
０℃で１７．５時間攪拌した。反応後、反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム（１５０
ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム層は飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、
減圧濃縮することにより、メチル＝３‐（６‐クロロ‐
２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミデート（０．
５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色結晶とし
て得た。続いてこの結晶をアセトニトリル（２５ｍｌ）
に溶解し、シアナミド（０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）
及びＮａ２ＨＰＯ４（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と
ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．３７ｇ、８．８ｍｍｏ
ｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、１０ｍｌ）に加え
、室温で２１．５時間攪拌した。反応後、反応液を氷水
（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１５０ｍｌ×３
回）にて抽出した。クロロホルム層は飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮
することにより、メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６‐クロ
ロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミデート（
０．５２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色結
晶として得た。ｂ）　　メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６
‐クロロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミデ
ート（０．５２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（
４０ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ルアミン（０．７２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１０分攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣
をジエチルエーテル／ヘキサンより結晶化して表題の化
合物（０．４７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率６０％）を
淡黄色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐３‐（６‐クロロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カ
ルボキシイミダミドの物理化学的性質 　　融点：１７３〜１７４℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１５８０、１５５０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ　、（ＣＤ３）２ＳＯ中）：δ（ｐｐｍ）９．２０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５〜７．２（６Ｈ）、７．０６
（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
、４．９３（２Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｍ）、２．
９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　３７２（Ｍ＋　）

【００１６】実
施例８ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐（５‐メトキシ‐１‐メチルインドール
）カルボキシイミダミドの製造 ａ）　　３‐シアノ‐５‐メトキシインドール（２．７
７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）に溶解し、０〜１０℃で６０％水素化ナトリウム
（０．７７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びよう化メチル（
２．７４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分
攪拌した。反応後、反応液にメタノール（８ｍｌ）及び
水（８ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
（１６０ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム層は
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し
た。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンより結晶化して
３‐シアノ‐５‐メトキシ‐１‐メチルインドール（２
．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色結晶とし
て得た。続いてこの結晶に氷水冷下、塩化水素ガスをメ
タノール（５０ｍｌ）に飽和させて加え、０℃で９５時
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルム（１５０ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホ
ルム層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮する
ことにより、メチル＝３‐（５‐メトキシ‐１‐メチル
インドール）カルボキシイミデートの粗生成物を淡黄色
結晶として得た。続いてこの結晶をアセトニトリル（３
０ｍｌ）に溶解し、シアナミド（１．２５ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）
とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（９．３ｇ、６０ｍｍｏｌ
）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、１００ｍｌ）を加え
、室温で７０時間攪拌した。反応後、反応液をクロロホ
ルム（１５０ｍｌ×３回）にて抽出し、クロロホルム層
は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−
２００、７０ｇ）に供し、ヘキサン：ジエチルエーテル
（１：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮すること
により、メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（５‐メトキシ‐１
‐メチルインドール）カルボキシイミデートの粗生成物
（２．１９ｇ）を淡黄色結晶として得た。 ｂ）　　メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（５‐メトキシ‐１
‐メチルインドール）カルボキシイミデートの粗生成物
（０．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及びクロロホル
ム（５ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐クロロフェニル）エ
チルアミン（０．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、
室温で７２時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、１５ｇ）に供し、クロロホルムにて溶
出した。 溶出区分は減圧濃縮することにより、表題の化合物（０
．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４％）を無色結晶と
して得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐３‐（５‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カ
ルボキシイミダミドの物理化学的性質 　　融点：１７１〜１７２℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１６０、
１５４０。核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ　、Ｃ
ＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．１３（１Ｈ，ｓ）、７
．４〜７．１（５Ｈ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３
．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ
，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　３６７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋　）実施例
９ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐３‐
（５‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カルボキシイ
ミダミドの製造 　　メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（５‐メトキシ‐１‐メ
チルインドール）カルボキシイミデートの粗生成物（０
．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及びクロロホルム（
５ｍｌ）に溶解し、２‐フェニルエチルアミン（０．２
５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌
した。 反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１５ｇ）
に供し、クロロホルムにて溶出した。溶出区分は減圧濃
縮することにより、表題の化合物（０．０４ｇ、０．１
２ｍｍｏｌ、収率４％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐３‐（５
‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質 　　融点：１７３〜１７４℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１５４０。核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ　、Ｃ
ＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．１５（１Ｈ，ｓ）、７
．４〜７．１（６Ｈ）、７．０〜６．７（２Ｈ）、３．
９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，
ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　３３３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋　）

【００
１７】実施例１０ 　　Ｎ‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐Ｎ′
‐シアノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルアミジンの
製造 ａ）　　２‐チオフェンアクリル酸（５ｇ、３２．４ｍ
ｍｏｌ）に塩化チオニル（１１．４６ｇ、９６．３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。さらに氷水
冷下、２８％アンモニア水（１０ｍｌ、０．１６ｍｏｌ
）を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、反応液に飽
和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム（１００ｍ
ｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮することにより、２‐チオ
フェンアクリルアミド（３．０３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ
、収率６１％）を淡黄色結晶として得た。続いてこの結
晶（１．５ｇ）に硫酸ジメチル（７．７１ｇ、６１．２
ｍｍｏｌ）を加え、１００〜１０５℃で３時間攪拌した
。反応後、反応液に３０％炭酸ナトリウム水溶液を加え
、クロロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出した。クロ
ロホルム層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮
することにより、メチル＝３‐（２‐チエニル）プロペ
ニルイミデートの粗生成物（２．２ｇ）を褐色シラップ
として得た。続いてこのシラップをジクロロメタン（１
０ｍｌ）にて溶解し、シアナミド（１．６６ｇ、３９．
６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（１．８７ｇ、１３．
２ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（４．１２ｇ
、２６．４ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、
２０ｍｌ）に加え、室温で一晩攪拌した。反応後、反応
液をクロロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出した。ク
ロロホルム層は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、
１５０ｇ）に供し、ヘキサン：アセトン（１０：１）に
て溶出した。溶出区分は減圧濃縮することにより、メチ
ル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルイミ
デート（１．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率５８％）を
淡黄色結晶として得た。ｂ）　　メチル＝Ｎ‐シアノ‐
３‐（２‐チエニル）プロペニルイミデート（０．２ｇ
、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、２‐（２‐クロロフェニル）エチルアミン（０．１
６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪
拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルより結晶化して表題の化合物（０．２８ｇ、０
．８９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐Ｎ′‐シ
アノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルアミジンの物理
化学的性質 　　融点：１５９〜１６２℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１６３０、１５８０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．６〜７．０
（８Ｈ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、
６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
。 質量分析：ｍ／ｚ　　３１５（Ｍ＋　）

【００１８】実
施例１１ 　　Ｎ‐（２‐フェニルエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐
（２‐チエニル）プロペニルアミジンの製造　　メチル
＝Ｎ‐シアノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルイミデ
ート（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、２‐フェニルエチルアミン（０．１
３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエー
テルより結晶化して表題の化合物（０．２５ｇ、０．８
９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐（２‐フェニルエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐（２
‐チエニル）プロペニルアミジンの物理化学的性質　　
融点：１６４〜１６５℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５８０、１５４０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．６〜７．０
（９Ｈ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、
５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
。 質量分析：ｍ／ｚ　　２８１（Ｍ＋　）

【００１９】実
施例１２ 　　Ｎ‐（２‐ニトロキシエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３
‐（２‐チエニル）プロペニルアミジンの製造　　２‐
ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（０．３７ｇ、２．６
ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、氷水冷
下、ナトリウムメトキシド（０．１２ｇ、２．２８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（２
‐チエニル）プロペニルイミデート（０．２ｇ、１．０
４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６日間攪拌した。反応後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ×
２回）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１４ｇ）
に供し、ヘキサン：アセトン（５：１）にて溶出した。 溶出区分は減圧濃縮することにより、表題の化合物（０
．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１１％）を淡黄色結
晶として得た。 Ｎ‐（２‐ニトロキシエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐（
２‐チエニル）プロペニルアミジンの物理化学的性質　
　赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＣＨＣｌ３）：２１
６０、１６３０、１５５０。核磁気共鳴スペクトル（１
００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８
Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．９Ｈ
ｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．
６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　２６６（Ｍ＋　）

【００２０】実
施例１３ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２
‐ベンゾチオフェンカルボキシイミダミドの製造ａ）　
　ベンゾチオフェン‐２‐カルボキシアミド（１ｇ、５
．６５ｍｍｏｌ）に硫酸ジメチル（３ｇ、２３．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００〜１０５℃で２時間攪拌した。反
応後、反応液を減圧濃縮し、３０％炭酸ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出し
た。 クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃
縮することにより、メチル＝２‐ベンゾチオフェンカル
ボキシイミデートの粗生成物（０．９５ｇ）を無色結晶
として得た。続いてこの結晶をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、シアナミド（０．４１ｇ、９．８８ｍｍ
ｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（０．７ｇ、４．９４ｍｍｏ
ｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（３．０８ｇ、１９．
８ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、７５ｍｌ
）に加え、室温で一晩攪拌した。反応後、反応液をクロ
ロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出し、クロロホルム
層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、１９０ｇ）に供し、ヘキサン：アセトン（１
０：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮することに
より、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ベンゾチオフェンカル
ボキシイミデート（０．３８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収
率３１％）を無色結晶として得た。ｂ）　　２‐ニトロ
キシエチルアミン・塩酸塩（０．１９ｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、氷水冷下、
ナトリウムメトキシド（０．０７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）
を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ベンゾチオ
フェンカルボキシイミデート（０．１２ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で６日間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ×２回
）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウム
で脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１５ｇ）に供
し、ヘキサン：アセトン（５：１）にて溶出した。溶出
区分は減圧濃縮することにより、表題の化合物（０．０
８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色結晶とし
て得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐ベ
ンゾチオフェンカルボキシイミダミドの物理化学的性質
　　融点：１３３〜１３４℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１６４０、１５７０、１２８０。核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．
３３（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．４６（
２Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．７１（２
Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｍ）。 質量分析：ｍ／ｚ　　２９０（Ｍ＋　）

【００２１】実
施例１４ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノア
セトアミジンの製造 ａ）　　３‐ピリジルアセトニトリル（２５ｇ、０．２
１ｍｏｌ）を氷水冷下、１５％亜硝酸エチルエタノール
溶液（２７０ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）に溶解し、ナトリ
ウムメトキシド（１１．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え
、室温で一晩攪拌した。反応後、反応液に氷水及び酢酸
（１２．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。形成した沈
殿を濾過し、水で洗浄することにより、３‐ピリジル‐
２‐ヒドロキシイミノアセトニトリル（１７．２ｇ、０
．１２ｍｏｌ　、収率５５％）を粉末として得た。続い
てこの粉末（６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメ
チルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解し、氷水冷下、６
０％水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに氷水冷下、塩
化ベンジル（５．９１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１．５時間攪拌した。反応後、反応液に塩化アン
モニウム及び水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３
００ｍｌ×２回）にて抽出した。酢酸エチル層は飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、３００ｇ）に供し、ヘキ
サン：酢酸エチル（６：１）にて溶出した。溶出区分は
減圧濃縮することにより、３‐ピリジル‐２‐ベンジル
オキシイミノアセトニトリル（９．１２ｇ、３８．４ｍ
ｍｏｌ、収率９４％）を無色結晶として得た。続いてこ
の結晶（８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６０
０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．２ｇ、
３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応後
、酢酸（０．２４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えて反応
液を中和し、減圧濃縮することにより、メチル＝３‐ピ
リジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトイミデートの
粗生成物を得た。続いてこの粗生成物をアセトニトリル
（３０ｍｌ）に溶解し、シアナミド（１．４２ｇ、３３
．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．４ｇ、１６．
９ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１０．５ｇ
、６７．６ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、
５０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応後、反応
液を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）にて抽出した。酢
酸エチル層は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２０
０ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）にて溶
出した。溶出区分は減圧濃縮することにより、メチル＝
Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノ
アセトイミデート（１．４６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１
５％）をシラップとして得た。ｂ）　　メチル＝Ｎ‐シ
アノ‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセト
イミデート（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（３ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐クロロフェニル）エ
チルアミン（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で３時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、５ｇ）に供し、クロロホルム：メタノール
（２００：１）にて溶出した。 溶出区分は減圧濃縮後、ジエチルエーテルより結晶化し
て表題の化合物（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率
６５％）を無色結晶として得た。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセト
アミジンの物理化学的性質 　　融点：１２７〜１２９℃ 赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１６０５、１５８０、１５６０、１４８５、１３３５、
７５５。核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ　、ＣＤ
Ｃｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．８Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、
８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ）、７
．５５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４０〜
７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．０８（２Ｈ，ｍ
）、７．０８〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ
，ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０２）。 質量分析：ｍ／ｚ　　４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋　）

【００
２２】実施例１５ 　　Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３
‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトアミジン
およびその塩酸塩の製造 　　２‐ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（０．４２ｇ
、２．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、氷水冷下、ナトリウムメトキシド（０．１４ｇ、２
．５９ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シノア
‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトイミ
デート（０．５７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温
で６．５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、５０ｇ）に供し、クロロホルム：メタノ
ール（１００：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮
することにより、表題の化合物をシラップとして得た。 さらにシラップを１０％塩化水素メタノール溶液に溶解
し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジエチルエーテ
ルより結晶化して表題の塩酸塩を吸湿性粉体として得た
。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピ
リジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトアミジンの物
理化学的性質 　　核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ
３中）：δ（ｐｐｍ）８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
７．７８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４
〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．９，７．９Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｓ）、４．６
６（２Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
）。 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピ
リジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトアミジン・塩
酸塩の物理化学的性質 　　赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８
０、１６９０、１６４０、１６００、１２８０、１００
０。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ）で示されるカルボキシイミダミ
   ド誘導体。 【化１】 〔式中、置換基は下記のように定義されるものである。 Ｘは 【化２】 【化３】 もしくはその酸付加体、 【化４】 または 【化５】 もしくはその酸付加体を表わし、Ｙは 【化６】 （ここでＲは塩素原子または水素原子を表わす）または
   −（ＣＨ２）２ＯＮＯ２を表わす。〕