JPH05202054A - アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）のアミノメチル置換２，３−ジ
ヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類。 〔式中Ｒ^１，Ｒ^２はＨ、ハロゲン、ＮＯ_２，ＣＦ_３，Ｏ
Ｈ，Ｃ_≦８アルキル、Ｃ_≦８アルコキシ；Ｒ^３はＨ，Ｃ
_≦８アルキル、ベンジル；基−Ａ−Ｄ；ａは０，１；Ａ
はＣ_≦８アルキレン、Ｃ_≦８アルケニレン；ＤはＣ
_３〜８シクロアルキル、Ｃ_６〜１０アリール、基−ＮＲ
^４Ｒ^５、基−ＣＲ^６、基−ＣＯＯＲ^７等；Ｒ^４，Ｒ^５は
Ｈ，Ｃ_≦８アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジ
ル、基−ＣＯＲ^１０、基−ＳＯ_２Ｒ^１１であるか、結合
しているＮと一緒になって、ジヒドロイソインドール等
の複素環を形成する。又Ｒ^６はＨ，Ｃ_３〜８シクロアル
キル、Ｃ_≦６アルキル等；Ｒ^７はＨ，Ｃ_≦６アルキル、
ベンジル；Ｒ^１０，Ｒ^１１はＣ_≦８アルキル、ベンジル
等である〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は５−ＨＴ_１Ａレセプター
に対し高い選択性のセロトニン拮抗活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、アミノメチル置換２，３−ジヒ
ドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類、それらの製造方
法および薬物、とくに中枢神経系の疾患の場合の薬物に
おける使用に関する。

【０００２】Ｎ−置換アミノメチルテトラリン誘導体お
よびそれらの複素環同族体は、５−ＨＴ₁型のレセプタ
に対して高い親和性を有し、そして心臓脈管およびまた
中枢神経系に対して活性を示すことが既に知られている
〔参照、欧州特許第３５２，６１３ Ａ２号〕。

【０００３】そのうえ、抗高血圧活性を有する２Ｈ−ピ
ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−オール誘導体および
アルドースリダクターゼ阻害剤として４−カルボン酸誘
導体は記載されている〔参照、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、
３３（１１）、３０２３−３０２７；３３（７）、１８
５９−１８６５〕。

【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシルまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、ａは０または１の数であり、Ａは各々が８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレンまたはアルケニレンであり、Ｄは３〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵、
−ＯＲ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であ
り、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そ
して水素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ベンジル、８個までの炭素原子を有するアルキルま
たは式−ＣＯ−Ｒ¹⁰または−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基であり、こ
こで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは相異なり、そして
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはベンジル、６〜１０個の炭素原子を有す
るアリールまたはＳ、ＮもしくはＯから成る群より選択
される４個までの異種原子を有する５〜７員の不飽和の
複素環であり、前記ベンジル、アリールまたは複素環の
各々はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルにより、ある
いは各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカル
ボニルにより置換されていてもよく、あるいはＲ⁴およ
びＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、式

【０００７】

【化４】

【０００８】の基を形成し、ここで、ｄおよびｆは同一
もしくは相異なり、そして１または２の数であり、 ｅ
は０、１または２の数であり、Ｒ⁶は水素、３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル、各々が６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルキルカルボニルまたはカルバモイルであるか、あるい
はベンジル、６〜１０個の炭素原子を有するアリールま
たはＳ、ＮもしくはＯから成る群より選択される４個ま
での異種原子を有する５員の不飽和の複素環であり、前
記ベンジル、アリールまたは複素環の各々はニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボ
キシル、ヒドロキシルにより、あるいは各々が６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換
されていてもよく、Ｒ⁷は水素、６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジ
ルであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そし
て水素、８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ベンジルまたは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであり、Ｒ³は水素、８個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はベンジルであるか、あるいは−Ａ−Ｄ基であり、ここ
でＡおよびＤは上に記載の意味を有する、のアミノメチ
ル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
類およびそれらの塩類に関する。

【０００９】本発明の化合物は、また、それらの塩の形
態で存在することができる。一般に、無機酸または有機
酸との塩類をここで述べることができる。生理学的に許
容されうる塩類は好ましい。

【００１０】本発明による化合物は立体異性体の形態で
現在することができ、これらの形態は物体および鏡像に
似た作用をする（対掌体）か、あるいは物体および鏡像
に似た作用をしない（ジアステレオマー）。本発明は、
対掌体ならびにラセミ体の両者およびまたジアステレオ
マー混合物に関する。ラセミ体の形態およびまたジアス
テレオマーは、既知の方法により、立体異性体的に均一
な成分に分割することができる〔参照、Ｅ．Ｌ．エリエ
ル（Ｅｌｉｅｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ）、マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉ
ｌｌ）、１９６２〕。

【００１１】アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン類の生理学的に許容されうる塩
類は、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との本発明に
よる物質の塩であることができる。塩酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸または安息香酸と
の塩類はとくに好ましい。

【００１２】前述の定義に関して複素環は、一般に、異
種原子として酸素、硫黄および／または窒素を含有する
ことができそしてそれ以上の芳香族環をその上に縮合さ
せることができる、５〜７員の芳香族環である。１個の
酸素、１個の硫黄および／または２個までの窒素を含有
し、そして必要に応じてベンゾ基の上に縮合する、５お
よび６員の芳香族環は好ましい。述べることのできると
くに好ましいヘテロアリール基は、次の通りである：チ
エニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
キノリル、イソキノリニル、キノキサゾリル、チアゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、ピラゾリルおよびインドリル。

【００１３】各記号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の
化合物およびそれらの塩類は好ましい：式中、Ｒ¹およ
びＲ²は同一もしくは相異なり、そして水素、フッ素、
塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ルまたは各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、ａは
０または１の数であり、Ａは各々が６個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはア
ルケニレンであり、Ｄはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはフェニルであるか、あるいは
式−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＯＲ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−ＣＯ−Ｎ
Ｒ⁸Ｒ⁹の基であり、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしく
は相異なり、そして水素、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ベンジル、６個までの炭素原子
を有するアルキルまたは式−ＣＯ−Ｒ¹⁰または−ＳＯ₂
Ｒ¹¹の基であり、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしく
は相異なり、そして６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニ
ル、前記ベンジルまたはフェニルの各々はニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、カルボキシ
ル、ヒドロキシルにより、あるいは４個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニルにより置換されていても
よく、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になっ
て、式

【００１４】

【化５】

【００１５】の基を形成し、ここで、ｄおよびｆは同一
もしくは相異なり、そして１または２の数であり、ｅは
０、１または２の数であり、Ｒ⁶は水素、各々が４個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルキルカルボニルまたはカルバモイルであるか、
あるいはベンジルまたはフェニルであり、前記ベンジル
またはフェニルの各々はニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシ
ルにより、あるいは各々が６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたは
アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、Ｒ
⁷は水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであり、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ³は水素、６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはベンジルであるか、あるいは−Ａ−Ｄ基であり、
ここでＡおよびＤは上に記載の意味を有する。

【００１６】各記号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の
化合物およびそれらの塩類は、とくに好ましい：式中、
Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異なり、そして水素、フ
ッ素、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたは
各々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、ａは０または
１の数であり、Ａは各々が４個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレ
ンであり、Ｄはシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ヒドロキシルまたはフェニルであるか、あ
るいは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵の基であり、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵
は同一もしくは相異なり、そして水素、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルまたは
４個までの炭素原子を有するアルキルであるか、あるい
はＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、式

【００１７】

【化６】

【００１８】の基を形成し、ここで、ｅは０または１の
数であり、Ｒ³は水素、４個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルである
か、あるいは−Ａ−Ｄ基であり、ここでＡおよびＤは上
に記載の意味を有する。

【００１９】さらに、一般式（Ｉ）の本発明による化合
物の製造方法は、一般式（ＩＩ）

【００２０】

【化７】

【００２１】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、のアミンを、一般式（ＩＩＩ）

【００２２】

【化８】Ｌ−Ａ−Ｄ （ＩＩＩ） 式中、ＡおよびＤは上に記載の意味を有し、そしてＬは
典型的な離脱基、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、トシル
またはメシル、好ましくは臭素である、の化合物と、不
活性溶媒中で、必要に応じて塩基および反応促進剤の存
在下に、反応させ、そしてＲ³が水素でない場合につい
て、引き続いて慣用方法に従いアルキル化を実施し、そ
して２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンＮ
−オキシド（ａ＝１）の場合について、引き続いて慣用
方法に従い酸化を実施することを特徴とする。

【００２３】使用する溶媒は、水または反応条件下に変
化しない普通の有機溶媒であることができる。これに関
して次の溶媒は好ましい：アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ル、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエー
テルまたはブチルメチルエーテル、またはケトン、例え
ば、アセトンまたはブタノン、またはアミド、例えば、
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリア
ミド、またはジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
酢酸エチル、またはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化
メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、またはピリ
ジン、ピコリンまたはＮ−メチルピロリドン。述べた溶
媒の混合物を同様に使用することができる。ジメチルホ
ルムアミドは好ましい。

【００２４】適当な塩基は普通の無機溶媒または有機溶
媒である。これに関して次の塩基は、好ましい：アルカ
リ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはアルカリ金属ア
ルコラート、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリ
ウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカ
リウムエトキシド、または有機アミン、例えば、トリエ
チルアミン、ピコリンまたはＮ−メチルピペリジン、ま
たはアミド、例えば、ナトリウムアミドまたはリチウム
ジイソプロピルアミン、または有機金属化合物、例え
ば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム。トリエチ
ルアミンは好ましい。

【００２５】塩基は、ここにおいて、一般式（ＩＩＩ）
の化合物の１モル当たり１〜５モル、好ましくは１〜２
モルの量で使用する。一般式（ＩＩＩ）の化合物は、好
ましくは、一般式（ＩＩ）の化合物の３倍まで、より好
ましくは１．５倍までの過剰量で使用する。

【００２６】使用する反応促進剤は、一般に、一般式
（ＩＩＩ）の化合物の１モル当たり０．０１〜０．５モ
ル、好ましくは０．０１〜０．１モルの量で、アルカリ
金属ヨウ化物、好ましくはヨウ化ナトリウムまたはヨウ
化カリウムである。

【００２７】この反応は、一般に、０〜＋１５０℃、好
ましくは室温〜＋８０℃の範囲の温度において実施す
る。

【００２８】反応混合物は、一般に、標準の圧力下に実
施する。しかしながら、この反応は高圧下にまたは減圧
下に実施することができる（例えば、０．５〜３バー
ル）。アルキル化は、一般に、前述の溶媒の１つ、好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で０〜＋１５０℃、好
ましくは室温〜＋１００℃の範囲の温度において実施す
る。

【００２９】この方法において使用するアルキル化剤
は、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルハライド、スルホン
酸エステルまたは置換または非置換の（Ｃ₁−Ｃ₆）ジア
ルキルサルフェートまたは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）ジアリールサ
ルフェート、好ましいヨウ化メチル、ｐ−トルエンスル
ホン酸エステルまたはジメチルであることができる。

【００３０】Ｎ−オキシドへの酸化は、一般に、前述の
溶媒の１つ、好ましくは塩化メチレン中で、酸化剤、例
えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素または過酢酸
を使用して、好ましくはメタクロロ過安息香酸を使用し
て、０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲の温
度において実施する。

【００３１】酸化およびアルキル化の両者は、一般に、
標準の圧力下に実施することができる。しかしながら、
等しくこの反応は高圧下にまたは減圧下に実施すること
ができる（例えば、０．３〜３バール）。

【００３２】一般式（ＩＩ）の化合物は、新規であり、
そして一般式

【００３３】

【化９】

【００３４】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
し、そしてＴはハロゲン、好ましくは臭素および／また
は塩素である、の化合物を、必要に応じて混合物（Ｔ−
Ｂｒ、Ｔ−Ｃｌ）として、まずカリウムフタルイミドと
不活性溶媒中で保護ガス雰囲気下に反応させて、一般式

【００３５】

【化１０】

【００３６】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、の化合物を生成し、そして第２工程において、２
−アミン−エタノールまたはヒドラジン水和物との反応
により、アミン官能基を遊離することによって調製する
ことができる。

【００３７】カリウムフタルイミド／２−アミノエタノ
ールとの反応のために適当な溶媒は、前述の溶媒、好ま
しくはジメチルホルムアミド、およびトルエン、２−ア
ミノエタノールそれ自体であり、必要に応じて第２工程
において溶媒として大過剰量で作用させる。

【００３８】この反応は＋５０〜＋１５０℃、好ましく
は＋６０〜＋１２０℃の範囲の温度および大気圧におい
て進行させる。

【００３９】一般式（ＩＩＩ）の化合物は既知である
〔参照、バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）２、
１９７、２０１、２５０、２７８；３、９、１０；２
１、４０１、４６２、４６３〕。

【００４０】一般式（Ｖ）の化合物は新規であり、そし
て前述の方法により調製することができる。

【００４１】一般式（ＩＶ）の化合物は同様に新規であ
り、そしてまず一般式（ＶＩ）

【００４２】

【化１１】

【００４３】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、の化合物を、臭素化により、好ましくは元素状臭
素を使用して、前述の溶媒の１つ、好ましくは塩化メチ
レン中で、一般式（ＶＩＩ）

【００４４】

【化１２】

【００４５】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、の化合物に転化し、引き続いて２工程の方法にお
いて、希塩酸および炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウ
ム溶液との反応により環を閉じて、６員のヘテロサイク
ルを生成する。

【００４６】一般式（ＶＩＩ）の化合物は同様に新規で
ある。

【００４７】一般式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、
そして一般式（ＶＩＩＩ）

【００４８】

【化１３】

【００４９】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、の化合物を、普通の塩素化剤、好ましくは塩化チ
オニルと、前述の溶媒の１つ、好ましいジクロロメタン
中で反応させることによって塩素化し、そして生成物を
次の工程において、例えば、前述の溶媒の１つ、好まし
くはメタノール中で銅活性化亜鉛を使用するか、あるい
は炭化水素中でトリブチル錫水素化物を使用して、この
場合において好ましくはトルエンを使用して、還元する
ことによって、調製することができる。

【００５０】前述の反応は、一般に、０〜＋１２０℃、
好ましくは＋２０〜＋１００℃の範囲の温度および大気
圧において実施する。

【００５１】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は同様に新規
であり、そして、例えば、文献に開示されている２−メ
トキシピリジン−３−カーボアルデヒド（Ｒ¹／Ｒ²＝
Ｈ）、またはその誘導体（Ｒ¹／Ｒ²≠Ｈ）を臭化アリル
およびアルミニウムと塩化水銀（ＩＩ）の存在下に前述
のエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応さ
せることによって調製することができる。

【００５２】この反応は、一般に、−６０℃〜＋５０
℃、好ましくは−６０℃〜＋２５℃の範囲の温度におい
て実施する。

【００５３】本発明による物質は、驚くべきことには、
中枢神経系に有利な活性を示し、そしてヒトおよび動物
の治療学的処置に使用することができる。既に知られて
いる構造的に関係する化合物と比較して、それらは５−
ＨＴ_1Aレセプタに対する高い選択性、あるセロトニン拮
抗活性およびより少ない副作用により区別される。

【００５４】それらはセロトニンレセプタに対して作用
活性、部分的に作用活性または拮抗活性を有する。構造
的に関係する既知の化合物に比較して、それらは驚くべ
きことにはより広い治療学的範囲を有する。

【００５５】こうして、本発明において記載するセロト
ニン−１−レセプタのための高い親和性のリガンドは、
セロトニン発生系の混乱により特徴づけられる、とくに
５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）（５−ＨＴ
₁型）に対して親和性を有するレセプタが関係する、疾
患の抑制のための活性成分である。こうして、それらは
中枢神経系の疾患、例えば、不安、緊張および制鬱の状
態、中枢神経系依存性の性的不能および睡眠の混乱およ
び食物摂取の混乱の処置に適当である。さらに、それら
は認識欠乏の排除、学習機能および記憶機能の改良およ
びアルツハイマー病の処置のために適当である。

【００５６】さらに、これらの活性成分は、また、心臓
血管合成の変調に適する。それらは、また、大脳血液供
給の調節に介入し、こうして片頭痛の抑制のために有効
な因子である。

【００５７】それらは、また、大脳の梗塞の結果、例え
ば、発作、急性頭蓋脳の外傷、大脳虚血およびそれらか
ら生ずる作用の予防および抑制に適当である。本発明に
よる化合物は、同様に、セロトニン発生系の混乱および
また炭水化物のバランスの疾患により特徴づけられる腸
管の疾患の抑制に使用することができる。

【００５８】５−ＨＴ₁レセプタに対する親和性 表１において、サブタイプ１の５−ヒドロキシトリプタ
ミンレセプタに対する本発明による化合物の親和性を例
示する。記載する値は、子ウシ海馬膜の調製物を使用す
るレセプタ結合研究から得られるデータに関する。この
ために使用した放射線標識したリガンドは³Ｈ−セロト
ニンであった。

【００５９】

【表１】表１ 化合物の実施例 Ｋｉ（ナノモル／ｌ） ４ １．０ 本発明は、無毒の不活性の製剤学的に適当な賦形剤に加
えて、１種または２種以上の一般式（Ｉ）の本発明の化
合物を含有するか、あるいは１種または２種以上の一般
式（Ｉ）の本発明の化合物から構成された製剤、および
これらの製剤の調製方法を包含する。

【００６０】一般式（Ｉ）の活性成分は、合計の混合物
の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重
量％の濃度で存在する。

【００６１】一般式（Ｉ）の活性成分に加えて、製剤
は、また、他の製剤学的に活性な成分を含有することが
できる。

【００６２】前述の製剤は、既知の方法に従い、例え
ば、１種または２種以上の補助剤または賦形剤を使用し
て、調製することができる。

【００６３】一般に、一般式（Ｉ）の活性成分を、約
０．０１〜１００、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重
の合計量で、２４時間毎に、適当ならばいくつかの個々
の投与の形態で投与して、所望の結果を達成することは
有利である。

【００６４】しかしながら、前述の投与量から逸脱する
ことが必要であることがあり、とくに処置すべき患者の
性質および体重、病気の性質およびひどさ、配合の性質
および薬物の投与の性質および投与を実施する時点およ
び／または間隔に依存してそのようにすることが必要な
ことがある。

【００６５】出発物質

【００６６】

【実施例】実施例Ｉ ３−（１−ヒドロキシ−ブト−３−エン−１−イル）−
２−メトキシピリジン

【００６７】

【化１４】

【００６８】２９．９ｇ（１．１グラム原子）のアルミ
ニウムフレークおよび１００ｍｇの塩化水銀（ＩＩ）
を、アルゴン雰囲気下に３００ｍｇの無水テトラヒドロ
フランの中に懸濁させる。この混合物を４０℃に加熱
し、そして２５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１
〜２ｍｌの２１４．０ｇ（１．７７モル）の臭化アリル
をゆっくり滴々添加する。次いで臭化アリル溶液を、溶
液の温度が５０℃を越えないような速度で、撹拌しなが
ら滴々添加する。この溶液を引き続いて６０℃に１時間
加熱し、そして−６０℃に冷却し、そして２５０ｍｌの
無水テトラヒドロフラン中の１１２．４ｇ（０．７６５
モル）の２−メトキシピリジン−３−カーボアルデヒド
をこの温度において滴々添加する。次いでこの混合物を
０℃において１時間、そして２０℃において２時間撹拌
する。引き続いて、５００ｍｌの飽和塩化アンモニウム
溶液を冷却しながら滴々添加し、この混合物を０．５時
間撹拌し、濾過し、そして濾液を真空濃縮する。残留物
を酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。１３６．１ｇの薄い黄色の油が得ら
れ、これを分別蒸留する。

【００６９】収量：１１０．９ｇ（理論値の８１％）。

【００７０】沸点：９１−１００℃／０．５ｍｍＨｇ。

【００７１】実施例ＩＩ ３−（１−クロロ−ブト−３−エン−１−イル）−２−
メトキシピリジン

【００７２】

【化１５】

【００７３】５６．５ｇ（０．３２モル）の実施例Ｉか
らの化合物を、２７７ｍｌ（３．８モル）の塩化チオニ
ルを含有する４００ｍｌの無水ジクロロメタン中で２０
〜３０℃において一夜撹拌する。引き続いて、ジクロロ
メタンおよび未反応の塩化チオニルを水ポンプの減圧下
に除去する。残留物をジクロロメタンと水性飽和重炭酸
ナトリウム溶液との間に分配する。有機相を分離し、乾
燥し、そして真空蒸発させる。５９．３ｇの粗製の標題
化合物が油として得られる。

【００７４】収量：理論値の９４％。

【００７５】実施例ＩＩＩ ３−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシピリ
ジン

【００７６】

【化１６】

【００７７】合計７１．４ｇの亜鉛（銅活性化）を１０
００ｍｌの無水メタノール中の１１８．５ｇ（０．５４
モル）の実施例ＩＩからの化合物に添加し、そしてこの
混合物を２時間還流する。沈澱を濾過し、引き続いて真
空蒸発する。残留物を分溜すると、２０．０ｇの標題化
合物が得られる、沸点９６℃／２０ｍｍＨｇ。

【００７８】収量：理論値の２３％。

【００７９】実施例ＩＶ ３−（３，４−ジブロモ−ブト−１−イル）−２−メト
キシピリジン

【００８０】

【化１７】

【００８１】３０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１４．
４ｇ（８８ミリモル）の臭素を、７０ｍｌの無水ジクロ
ロメタン中の１４．０ｇ（８８ミリモル）の実施例ＩＩ
Ｉからの化合物の溶液を滴々添加する。１５分後、冷飽
和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、数ｍｌ
の硫酸ナトリウム溶液を添加し、そして相を分離する。
ジクロロメタン相を乾燥し、そして真空蒸発させる。２
８．１ｇの粗製の標題化合物が油として得られる。

【００８２】収量：理論値の１００％。

【００８３】実施例Ｖおよび実施例ＶＩ （２−ブロモ−メチル）−２，３−ジヒドロピラノ
（２，３−ｂ）ピリジン（実施例Ｖ）

【００８４】

【化１８】

【００８５】（Ｖ）および （２−クロロ−メチル）−２，３−ジヒドロピラノ
（２，３−ｂ）ピリジン（実施例ＶＩ）

【００８６】

【化１９】

【００８７】２８．１ｇ（８８ミリモル）の実施例ＩＶ
からの化合物を、窒素雰囲気下におよび撹拌しながら、
２１２ｍｌの５％強度の水性塩酸の中で４．５時間還流
する。２０℃に冷却後、反応混合物をｎ−ヘキサンで抽
出する。次いで水性相はソーダ溶液の添加によりアルカ
リ性とし、そしてジクロロメタンで抽出する。この相を
真空蒸発すると、１５．０ｇの結晶質生成物が生成し、
これは標題化合物を１２：５（Ｖ／ＶＩ）の比で含有す
る。

【００８８】収量：ほぼ理論値の７９％。

【００８９】実施例ＶＩＩ ２−フタルイミドメチル−２，３−ジヒドロピラノ
（２，３−ｂ）ピリジン

【００９０】

【化２０】

【００９１】１５．０ｇ（７０ミリモル）の実施例Ｖお
よびＶＩからの化合物の混合物（比１２：５）を、窒素
雰囲気下に撹拌しながら、１５０ｍｌのジメチルホルム
アミド中の１６．０ｇ（８６ミリモル）のカリウムフタ
ルイミドとともに１００℃に２０時間加熱する。次いで
ジメチルホルムアミドを真空蒸留し、そして残留物をジ
クロロメタンと水との間に分配する。２４．０ｇの結晶
が得られる、１５２−１５８℃。

【００９２】ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：１.７０−２.０
０（ｍ，１Ｈ）；２.００−２.２０（ｍ，１Ｈ）；２.
８０−２.９０（ｍ，２Ｈ）；３.８０−３.９５および
４.１０−４.２５（ＡＢ系，２Ｈ）；４.５０−４.６５
（ｍ，１Ｈ）；６.７５−６.９０（ｍ，１Ｈ）；７.３
０−７.４０（ｍ，１Ｈ）；７.６５−７.８０（ｍ，２
Ｈ）；７.８０−７.９５（ｍ，２Ｈ）および８.００−
８.１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【００９３】収量：理論値のほぼ１００％。

【００９４】実施例ＶＩＩＩ ２−アミノメチル−２，３−ジヒドロピラノ（２，３−
ｂ）ピリジン

【００９５】

【化２１】

【００９６】３．２ｇ（１１ミリモル）の実施例ＶＩＩ
からの化合物および９．２ｇ（１５０ミリモル）の２−
アミノエタノールを、窒素雰囲気下に８０℃に加熱す
る。５分後、この混合物を冷却し、そして反応混合物を
７０ｍｌのトルエンと９２ｍｌの５％強度のＮａＣｌ溶
液との間に分配する。相を分離し、そして水性相をジク
ロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、そ
して真空蒸発する。１．７ｇの標題化合物が淡黄色油と
して得られる。

【００９７】収量：理論値の９４％。

【００９８】ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：１.７３−１.８
５（ｍ，１Ｈ）；１.９３−２.００（ｍ，３Ｈ，２Ｈ
Ｄ₂Ｏの添加時の交換）；２.７４−２.９５（ｍ）およ
び２.９６（準ｄ，４Ｈ）；４.０９−４.１８（ｍ，１
Ｈ）；６.８１−６.８６（ｍ，１Ｈ）；７.３５−７.３
７（ｍ，１Ｈ）および８.０４−８.０５（ｍ，１Ｈ）ｐ
ｐｍ。

【００９９】調製実施例 実施例１および実施例２ ２−Ｎ−ビス−（４−ブチルサッカリニル）−アミノメ
チル−２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
（Ｉ）

【０１００】

【化２２】

【０１０１】２−Ｎ−（４−ブチルサッカリニル）−ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン（２）

【０１０２】

【化２３】

【０１０３】２．１ｇ（１１ミリモル）の実施例ＶＩＩ
Ｉからの化合物、３．５ｇ（１１ミリモル）の４−ブロ
モブチルサッカリン、１．１ｇ（１１ミリモル）のトリ
エチルアミンおよび１０ｍｇのヨウ化ナトリウムをアル
ゴン雰囲気下に１０ｍｌのジメチルホルムアミド中で６
０℃において９時間撹拌する（完全な転化）。ジメチル
ホルムアミドを０．０１ｍｍＨｇおよび４０℃において
蒸留する。残留物を水とジクロロメタンとの間に分配
し、そして相を分離する。有機相を０．１ＮのＮａＯＨ
でアルカリ性とし、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発させる。４．０ｇの淡黄色油が得
られ、これを２００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、トルエン／酢酸エチル（勾配）を使用する。
０．７ｇの２−Ｎ−ビス−（４−ブチルサッカリニル）
−アミノメチル−２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン（Ｉ）が得られる。

【０１０４】収量：理論値の１０％。

【０１０５】ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：１.５４−１.８
６（ｍ，９Ｈ）；２.１９−２.３４（ｍ，１Ｈ）；２.
５４−２.８６（ｍ，８Ｈ）；３.７６−３.８２（ｍ，
４Ｈ）；４.２０−４.３０（ｍ，１Ｈ）；６.７７−６.
８２（ｍ，１Ｈ）；７.３４−７.３７（ｍ，１Ｈ）；
７.７８−７.９１（ｍ，６Ｈ）および８.０１−８.０４
（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【０１０６】水性相（ｐＨ５．５）を０．１ＮのＮａＯ
Ｈでアルカリ性とするおよび／またはジクロロメタンと
ともに震盪する。引き続いてジクロロメタン抽出液を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
る。残留物（１．２ｇ）を６０ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、トルエン／酢酸メチル１：１を使
用し、そして０．２ｇの２−Ｎ−（４−ブチルサッカリ
ニル）−アミノメチル−２，３−ジヒドロピラノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン（２）が得られる。

【０１０７】ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：１.６２−２.０
５（ｍ，６Ｈ）；２.７４−３.４０（ｍ，７Ｈ）；３.
７６−３.８２（ｍ，２Ｈ）；４.３２−４.００（ｍ，
１Ｈ）；６.８０−６.８５（ｍ，１Ｈ）；７.３６−７.
３９（ｍ，１Ｈ）；７.７９−７.９３（ｍ，３Ｈ）およ
び８.０２−８.０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

【０１０８】実施例３ ２−Ｎ−ビス−（４−ブチルサッカリニル）−アミノメ
チル−２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
ＨＣｌ塩

【０１０９】

【化２４】

【０１１０】０．７ｇの実施例１からの化合物を１００
ｍｌのジエチルエーテル中に溶解し、そして１モルのエ
ーテル性塩酸で弱酸性（ｐＨ４−５）とする。０．５ｇ
の標題化合物が非晶質塩として得られる。

【０１１１】 Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₇Ｓ₂×２ＨＣｌ 計算値：Ｃ５２.３２ Ｈ５.１０ Ｎ７.８７ 実測値：Ｃ５３.１−５３.５ Ｈ５.０１−５.０２ Ｎ７.８８−７.９７実施例４ ２−Ｎ−（４−ブチルサッカリニル）−アミノメチル−
２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンＨＣｌ
塩

【０１１２】

【化２５】

【０１１３】０．２ｇの実施例２からの化合物を５０ｍ
ｌのジエチルエーテル中に溶解し、そして１モルのエー
テル性塩酸を使用して弱酸性（ｐＨ４〜５）とする。吸
湿性沈澱を吸引濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄
する。０．１ｇの標題化合物の結晶質塩が得られる、融
点４２−５０℃。

【０１１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−ｄ₈）：特
性シグナル、４.６−４.８（広い，ｍ，２−３Ｈ）；
７.０−７.１（ｍ，１Ｈ）；７.７−７.８（ｍ，１
Ｈ）；７.９−８.１（ｍ，４Ｈ）；８.２−８.３（ｍ，
１Ｈ）および９.３および９.５（ｍ，各１Ｈ）；ｐｐ
ｍ。

【０１１５】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１１６】１、一般式（Ｉ）

【０１１７】

【化２６】

【０１１８】式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシルまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、ａは０または１の数であり、Ａは各々が８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレンまたはアルケニレンであり、Ｄは３〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵、
−ＯＲ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であ
り、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そ
して水素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ベンジル、８個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは式−ＣＯ−Ｒ¹⁰または−
ＳＯ₂Ｒ¹¹の基であり、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一
もしくは相異なり、そして８個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジル、６
〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはＳ、Ｎもし
くはＯから成る群より選択される４個までの異種原子を
有する５〜７員の不飽和の複素環であり、前記ベンジ
ル、アリールまたは複素環の各々はニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
ヒドロキシルにより、あるいは各々が６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよく、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒にな
って、式

【０１１９】

【化２７】

【０１２０】の基を形成し、ここで、ｄおよびｆは同一
もしくは相異なり、そして１または２の数であり、ｅは
０、１または２の数であり、Ｒ⁶は水素、３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキル、各々が６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アル
キルカルボニルまたはカルバモイルであるか、あるいは
ベンジル、６〜１０個の炭素原子を有するアリールまた
はＳ、ＮもしくはＯから成る群より選択される４個まで
の異種原子を有する５員の不飽和の複素環であり、前記
ベンジル、アリールまたは複素環の各々はニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキ
シル、ヒドロキシルにより、あるいは各々が６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換され
ていてもよく、Ｒ⁷は水素、６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そして水
素、８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、ベンジルまたは６〜１０個の炭素原子を
有するアリールであり、Ｒ³は水素、８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベ
ンジルであるか、あるいは−Ａ−Ｄ基であり、ここでＡ
およびＤは上に記載の意味を有する、のアミノメチル置
換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類お
よびそれらの塩類。

【０１２１】２、式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相
異なり、そして水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシルまたは各々が６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシであり、ａは０または１の数であり、
Ａは各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンであり、Ｄは
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまた
はフェニルであるか、あるいは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｏ
Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、
ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そして
水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ベンジル、６個までの炭素原子を有するアルキルま
たは式−ＣＯ−Ｒ¹⁰または−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基であり、こ
こで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一であるか、あるいは異な
り、そして６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニル、前記ベ
ンジルまたはフェニルの各々はニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、フッ素、塩素、カルボキシル、ヒドロキ
シルにより、あるいは４個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルにより置換されていてもよく、あるい
はＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、式

【０１２２】

【化２８】

【０１２３】の基を形成し、ここで、ｄおよびｆは同一
であるか、あるいは異なり、そして１または２の数であ
り、ｅは０、１または２の数であり、Ｒ⁶は水素、各々
が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルキルカルボニルまたはカルバモイルで
あるか、あるいはベンジルまたはフェニルであり、前記
ベンジルまたはフェニルの各々はニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒ
ドロキシルにより、あるいは各々が６個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シまたはアルコキシカルボニルにより置換されていても
よく、Ｒ⁷は水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであり、Ｒ
⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ³は水素、６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはベンジルであるか、あるいは−Ａ−Ｄ基で
あり、ここでＡおよびＤは上に記載の意味を有する、上
記第１項記載のアミノメチル置換２，３−ジヒドロピラ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類およびそれらの塩類。

【０１２４】３、式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相
異なり、そして水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシルまたは各々が４個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、ａは０または１の数であり、Ａは各々が４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレンまたはアルケニレンであり、Ｄはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシルま
たはフェニルであるか、あるいは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵の基であ
り、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そ
して水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ベンジルまたは４個までの炭素原子を有するア
ルキルであるか、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と
一緒になって、式

【０１２５】

【化２９】

【０１２６】の基を形成し、ここで、ｅは０または１の
数であり、Ｒ³は水素、４個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルである
か、あるいは−Ａ−Ｄ基であり、ここでＡおよびＤは上
に記載の意味を有する、上記第１項記載のアミノメチル
置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
およびそれらの塩類。

【０１２７】４、一般式（Ｉ）

【０１２８】

【化３０】

【０１２９】式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシルまたは各々が８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキ
シであり、ａは０または１の数であり、Ａは各々が８個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キレンまたはアルケニレンであり、Ｄは３〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたは６〜１０個の炭素原
子を有するアリールであるか、あるいは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵、
−ＯＲ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であ
り、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そ
して水素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ベンジル、８個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは式−ＣＯ−Ｒ¹⁰または−
ＳＯ₂Ｒ¹¹の基であり、ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一
もしくは相異なり、そして８個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジル、６
〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはＳ、Ｎもし
くはＯから成る群より選択される４個までの異種原子を
有する５〜７員の不飽和の複素環であり、前記ベンジ
ル、アリールまたは複素環の各々はニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキシル、
ヒドロキシルにより、あるいは各々が６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシまたはアルコキシカルボニルにより置換されていて
もよく、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒にな
って、式

【０１３０】

【化３１】

【０１３１】の基を形成し、ここで、ｄおよびｆは同一
もしくは相異なり、そして１または２の数であり、ｅは
０、１または２の数であり、Ｒ⁶は水素、３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキル、各々が６個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アル
キルカルボニルまたはカルバモイルであるか、あるいは
ベンジル、６〜１０個の炭素原子を有するアリールまた
はＳ、ＮもしくはＯから成る群より選択される４個まで
の異種原子を有する５員の不飽和の複素環であり、前記
ベンジル、アリールまたは複素環の各々はニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミノ、カルボキ
シル、ヒドロキシルにより、あるいは各々が６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルコキシまたはアルコキシカルボニルにより置換され
ていてもよく、Ｒ⁷は水素、６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルで
あり、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そして水
素、８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、ベンジルまたは６〜１０個の炭素原子を
有するアリールであり、Ｒ³は水素、８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベ
ンジルであるか、あるいは−Ａ−Ｄ基であり、ここでＡ
およびＤは上に記載の意味を有する、のアミノメチル置
換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類お
よびそれらの塩類を製造するにあたり、一般式（ＩＩ）

【０１３２】

【化３２】

【０１３３】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、のアミンを、一般式（ＩＩＩ）

【０１３４】

【化３３】Ｌ−Ａ−Ｄ （ＩＩＩ） 式中、ＡおよびＤは上に記載の意味を有し、そしてＬは
典型的な離脱基、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、トシル
またはメシル、好ましくは臭素である、の化合物と、不
活性溶媒中で、必要に応じて塩基および反応促進剤の存
在下に、反応させ、そしてＲ³が水素でない場合につい
て、引き続いて慣用方法に従いアルキル化を実施し、そ
して２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンＮ
−オキシド（ａ＝１）の場合について、引き続いて慣用
方法に従い酸化を実施する、ことを特徴とする前記式
（Ｉ）のアミノメチル置換２,３−ジヒドロピラノ〔２,
３−ｂ〕ピリジン類およびそれらの塩類の製造方法。

【０１３５】５、上記第１項記載のアミノメチル置換
２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを含有
する薬物。

【０１３６】６、アミノメチル置換２，３−ジヒドロピ
ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを、必要に応じて調節剤お
よび賦形剤の存在下に、適当な投与形態に転化すること
を特徴とする上記第５項記載の方法。

【０１３７】７、薬物の調製するための上記第１項記載
のアミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−
ｂ〕ピリジンの使用。

【０１３８】８、疾患の抑制のための上記第１項記載の
アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−
ｂ〕ピリジンの使用。

【０１３９】９、一般式

【０１４０】

【化３４】

【０１４１】式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシルであるか、あるいは各々が８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシである、のアミン。

【０１４２】１０、一般式

【０１４３】

【化３５】

【０１４４】式中、Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異な
り、そして水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシルであるか、あるいは各々が８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルコキシである、のアミンを製造するにあたり、
一般式

【０１４５】

【化３６】

【０１４６】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
し、そしてＴはハロゲン、好ましくは臭素および／また
は塩素である、の化合物を、必要に応じて混合物（Ｔ−
Ｂｒ、Ｔ−Ｃｌ）として、まずカリウムフタルイミドと
不活性溶媒中で保護ガス雰囲気下に反応させて、一般式

【０１４７】

【化３７】

【０１４８】式中、Ｒ¹およびＲ²は上に記載の意味を有
する、の化合物を生成し、そして第２工程において、２
−アミン−エタノールまたはヒドラジン水和物との反応
により、アミン官能基を遊離することを特徴とする上記
式（II）のアミンの製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＫ ＡＡＭ ＡＣＶ ＡＥＮ 7252−4Ｃ (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク７ (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ連邦共和国デー5063オフエラート ３・ビーデンホフ８ (72)発明者 ジヤン・マリー・ビクトル・デ・ブリイ ドイツ連邦共和国デー5064レスラト・アデ レンホフ36

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ¹およびＲ²は同一もしくは相異なり、そして水素、ハ
   ロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルま
   たは各々が８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシであり、 ａは０または１の数であり、 Ａは各々が８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレンであり、 Ｄは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは
   ６〜１０個の炭素原子を有するアリールであるか、ある
   いは式−ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＯＲ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷または−ＣＯ
   −ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、ここで、 Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なり、そして水素、３
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ベンジル、
   ８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
   アルキルまたは式−ＣＯ−Ｒ¹⁰または−ＳＯ₂Ｒ¹¹の基
   であり、ここで、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは相異なり、そして８個ま
   での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
   ルまたはベンジル、６〜１０個の炭素原子を有するアリ
   ールまたはＳ、ＮもしくはＯから成る群より選択される
   ４個までの異種原子を有する５〜７員の不飽和の複素環
   であり、前記ベンジル、アリールまたは複素環の各々は
   ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アミ
   ノ、カルボキシル、ヒドロキシルにより、あるいは各が
   ６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
   アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルによ
   り置換されていてもよく、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は、窒
   素原子と一緒になって、式 【化２】 の基を形成し、ここで、 ｄおよびｆは同一もしくは相異なり、そして１または２
   の数であり、ｅは０、１または２の数であり、 Ｒ⁶は水素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキル、アルキルカルボニルまたはカルバ
   モイルであるか、あるいはベンジル、６〜１０個の炭素
   原子を有するアリールまたはＳ、ＮもしくはＯから成る
   群より選択される４個までの異種原子を有する５員の不
   飽和の複素環であり、前記ベンジル、アリールまたは複
   素環の各々はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハ
   ロゲン、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルにより、
   あるいは各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もし
   くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ
   カルボニルにより置換されていてもよく、 Ｒ⁷は水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであり、 Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、８
   個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
   ルキル、ベンジルまたは６〜１０個の炭素原子を有する
   アリールであり、 Ｒ³は水素、８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであるか、あるい
   は−Ａ−Ｄ基であり、ここでＡおよびＤは上に記載の意
   味を有する、のアミノメチル置換２，３−ジヒドロピラ
   ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類およびそれらの塩類。