JPH0429665B2

JPH0429665B2 -

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Publication number: JPH0429665B2
Application number: JP7634883A
Authority: JP
Priority date: 1982-05-04
Filing date: 1983-05-02
Publication date: 1992-05-19
Also published as: JPS58213761A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、５−ヒドロキシトリプタン拮抗質と
して温血動物に作用するキノリン誘導体に関す
る。化合物２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３
−フエニルキノリンは、米国特許第1860286号明
細書に記載されており、この場合には解熱作用を
示すことが述べられている。しかしながら、この
記載からこの型の化合物が５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−HT）拮抗質であると推測すること
は、当業者の誰一人として思い当たらなかつた。本発明によれば、式：〔式中、Ａは１又は２個の（１〜2C）アルキル基によ
つて置換されていてもよい基−（CH₂）₂−を表わ
し；Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰は（１〜4C）アルキル基又は（１〜4C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹はｎ−、イソ−もしくはｓ−（３〜4C）アル
キル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又
は（１〜2C）アルキル基、（１〜2C）アルコキシ
基もしくは（１〜2C）ペルフルオルアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わすか、
或いはR¹は１個の硫黄原子を有する５又は６員
関の原子のヘテロアリール基を表わし； R²及びR³は同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕
で示されるキノリン誘導体、ならびにその製薬学
的に認容性の酸付加塩が得られる。幾つかの本発明による化合物は、少なくとも１
個の不斉炭素原子を有し；例えば、これは、Ａが
（１〜2C）アルキル置換分を有する基−（CH₂）₂−
を表わす場合に存在する。少なくとも１個の不斉
炭素原子を有するかかる化合物のラセミ形は、常
法によつてその光学活性の異性体に分割すること
ができる。本発明による化合物は、(a)ラセミ形の
式の化合物及び(b)５−HT拮抗質である該化合
物の光学異性体からなることが認められる。Ａは、例えば１，２−エチレン基、１，２−プ
ロピレン基、２，３−プロピレン基、１，１−ジ
メチル−１，２−エチレン基又は２，２−ジメチ
ル−１，２−エチレン基を表わすことができる。 R⁰は、直鎖又は分枝鎖の（１〜4C）アルキル
基又は（１〜4C）アルコキシ基、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
メトキシ基、エトキシ基又はｎ−プロポキシ基を
表わすことができる。 R¹は、例えばｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基又はｓ−ブチル基を表わすこと
ができる。更に、R¹は、例えば弗素原子、塩素
原子及び臭素原子、ならびに（１〜2C）アルキ
ル基、例えばメチル基、（１〜2C）アルコキシ
基、例えばメトキシ基及び（１〜2C）ペルフル
オルアルキル基、例えばトリフルオルメチル基か
ら選択された置換分を有していてもよいフエニル
基を表わすことができる。更に、R¹は、１個の硫黄原子を有する５員又
は６員環の原子のヘテロアリール基、例えばチエ
ニル基を表わすこともできる。本発明の１つの実施態様によれば、Ａが１又は
２個のメチル置換分を有していてもよい基−
（CH₂）₂−を表わし；Ｑが酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰が（１〜3C）アルキル基又は（１〜3C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹がｎ−プロピル基、イソプロピル基、フエ
ニル基、フルオルフエニル基、クロルフエニル
基、ブロムフエニル基、トリル基、メトキシフエ
ニル基、トリフルオルメチルフエニル基、チエニ
ル基又はフリル基を表わし：かつ R¹及びR²が同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基を表わす式のキノリン誘導
体、ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩が
得られる。本発明の好ましい化合物の群は、２−（２−ジ
メチルアミノエチルチオ）−４−メトキシ−３−
フエニルキノリン、２−（２−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピルチオ）−３−ｏ−メトキシフ
エニル−４−メチルキノリン、２−（２−ジメチ
ルアミノプロピルチオ）−４−メチル−３−フエ
ニルキノリン及び２−（２−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピルチオ）−３−イソプロピル−４
−メチルキノリン、ならびにそれらの製薬学的に
認容性の酸付加塩からなる。特に好ましい本発明
による化合物は、２−（２−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピルチオ）−４−メチル−３−フエ
ニルキノリン及びその製薬学的に認容性の酸付加
塩である。本発明による適当な塩は、製薬学的に認容性の
アニオンを提供する無機又は有機酸、例えば塩
酸、燐酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸又は琥珀
酸から誘導されたものであるか又は水に相対的に
不溶性である塩をもたらし、それ故に長時間作用
する性質を有する酸、例えば２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸又は１，1′−メチレン−ビス−２−
ヒドロキシ−３−ナフトエ酸から誘導されたもの
である。本発明による化合物及び本発明方法で出発物質
として使用された化合物は、化学的に類似した化
合物の製造に対して公知である方法によつて得る
ことができる。本発明方法で出発物質として使用される少なく
とも１個の不斉炭素原子を有する化合物は、ラセ
ミ形又は光学活性形で使用することができる。本発明のもう１つの実施態様によれば、式
（但し、Ａ、Ｑ、R⁰、R¹、R²及びR³はそれぞれ
前記のものを表わす）の化合物ならびにその製薬
学的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、式：〔式中、Halはハロゲン原子を表わし、R⁰及び
R¹は前記のものを表わす〕で示される化合物を
式： HQ−Ａ−NR²R³ 〔式中、Ａ、Ｑ、R²及びR³はそれぞれ前記のも
のを表わす〕で示される化合物、又はその酸付加
塩と、酸結合剤の存在下で反応させることよりな
る。 Halは、例えば塩素原子又は臭素原子を表わす
ことができる。式の化合物の塩は、例えば無機
酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘
導された塩であることができる。酸結合剤は、例
えば水素化ナトリウムであることができる。この
反応は、適当な有機溶剤中、例えばジメチルホル
ムアミド中で有利に実施され、かつ熱を適用する
ことによつて促進又は完結させることができる。本発明のもう１つの実施態様によれば、式
（但し、Ａ、Ｑ、R⁰、R¹、R²及びR³はそれぞれ
前記のものを表わす）の化合物ならびにその製薬
学的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、式：〔式中、Ｑ、R⁰及びR¹はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示される化合物を、式：Ｚ−Ａ−NR²R³ 〔式中、Ｚはハロゲン原子又はアレンスルホニル
オキシ基もしくはアルカンスルホニルオキシ基を
表わし、Ａ、R²及びR³はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示される化合物、又はその酸付加塩
と、酸結合剤の存在下で反応させることよりな
る。Ｚは、例えば塩素原子もしくは臭素原子又はｐ
−トルエンスルホニルオキシ基もしくはメタンス
ルホニルオキシ基を表わすことができる。式の
化合物の塩は、例えば無機塩、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であること
ができる。酸結合剤は、例えば水素化ナトリウム
であることができる。この反応は、適当な有機溶
剤中、例えばジメチルホルムアミド中で有利に実
施され、かつ環境温度で実施することができるか
又は高められた温度で実施することができる。５−HT拮抗質としての本発明による化合物の
作用は、次の試験で証明された： (1) 試験管内での５−HT受容器の結合 (a) トリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン
（〔³H〕５−HT）の結合これは、中枢５−HT₁受容器に対する試
験化合物の親和性の試験管内試験である
（“Molecular Pharmacology”、1979年、第
16巻、第687頁）。受容器部位からの〔³H〕
５−HTに代わる試験化合物の能力をラツト
の脳組織から製造された神経筋連接細胞体の
標本に対して試験する。この化合物を3μ
ｇ／mlで試験し、それが30％よりも高い特異
結合の阻害率を生じる場合に使用を有するも
のと言明する。重要な化合物をこの受容器に
対して絶対効力を確立する濃度範囲で試験す
る。結果をpIC₅₀値として表わし、この場合
pIC₅₀は、特異的に結合した〔³H〕５−HT
の50％を置き換えるのに必要とされる化合物
の濃度を−log₁₀である。 (b) トリチウム化スピロペリドール（〔³H〕ス
ピロピリドール）の結合これは、中枢５−HT₂受容器に対する試
験化合物の親和性の試験管内試験である
（“Molecular Pharmacology”、1979年、第
16巻、第687頁）。受容器からの〔³H〕スピ
ロペリドールに代わる試験化合物の能力をラ
ツトの脳皮質から製造された神経筋連接細胞
体の標本に対して試験する。この化合物を
0.3μｇ／mlで試験し、それが30％よりも高い
特異結合の阻害率を生じる場合に作用を有す
るものと言明する。重要な化合物を〔³H〕
５−HT結合の点で前記と同じ濃度範囲で試
験する。結果をpIC₅₀値として表わし、この
場合pIC₅₀は、特異的に結合した〔³H〕スピ
ロペリドールの50％を置き換えるのに必要と
される化合物の濃度−log₁₀である。 (2) ５−ヒドロキシトリプトフアン（５−HTP）
によつてマウスに誘発された点頭攣縮の阻害これは、中枢５−HT受容器での作用の生体
内試験である。この試験は、マウスへの５−
HTの前駆体、すなわち５−HTPの投与を包
含する。こうして脳内で得られる５−HTの高
いレベルは、５−HTPの投与後の一定時間に
見られる頭及び耳の自然攣縮に応答可能である
と信じられる。全部の公知の中枢で作用する５
−HT拮抗率は、投与量に依存しながら攣縮応
答を阻害する。試験下で投与量範囲の化合物を５−HTPを
300mg／Kgで腹腔内注射する15分前に雄のマウ
ス（平均体重18〜20ｇ；５つの群で）に腹腔内
投与する。次に、これらのマウスを15分後に点
頭攣縮について観察し、結果をID₅₀値として表
わす。例えば、鎮静に基づく応答の非特異性阻
害は、耳の触刺激に対する耳翼反射の応答を測
定することによつて除去される。 (3) ラツトにフエンフルラミン誘発させた過温症
の拮抗作用これは、５−HTをニユーロン内受容器から
遊離するフエンフルラミンの能力に基づく感覚
生体内試験である。雄のラツト（Alderley Park Strain；180〜
220ｇ）をこれらのラツトを馴化させるために
試験を開始する１時間前に比較的に熱い雰囲気
（25℃〜28℃）中に収容する（１篭当り５匹）。
馴化時間を越えた場合に各ラツトの直腸の温度
を測定し、これらの温度を全ての変化を計算す
る読み取り対照として役立てる。対照温度を読
み取るには、試験化合物又は賦形剤（蒸留水）
を経口投与又は皮下投与し、さらに１時間後
（０時間）各ラツトの直腸の温度を測定する。
次に、フエンフルラミン15mg／Kg、又は蒸留水
（対照）15mg／Kgの投与量を腹腔内に注射する。
次に、直腸の温度をフエンフルラミン又は蒸留
水を投与してからの下記の時間後に測定する： 30分後、ならびに１時間後、２時間後、３時
間後、４時間後、５時間後及び６時間後この試験での化合物の効力をID₅₀値として、
すなわちフエンフルラミンの標準投与量に対す
る過温症応答を50％減少させる化合物の投与量
として表わす。本発明による特殊な化合物の効力は、その正
確な化学構造に依存するが、一般的に本発明に
よる化合物は、前記試験の場合に次の範囲内で
次の効力を示す：試験(1)(a)：〔³H〕５−HT結合：pIC₅₀5〜９試験(1)(b)：〔³H〕スピロペリドール結合：
pIC₅₀5〜９試験(2) ：ID₅₀0.1〜50mg／Kg 試験(3) ：ID₅₀0.1〜50mg／Kg 毒性効果又は他の望ましくない効果は、化合
物が前記試験で作用する投与量でこの化合物を
用いて観察された。更に、本発明による特殊な
化合物、すなわち２−（２−ジメチルアミノ−
２−メチルプロピルチオ）−４−メチル−３−
フエニルキノリンの毒性がないことが指摘され
る場合、この化合物は、意識のあるイヌ及びキ
ヌザルの双方に60mg／Kgまでの経口投与量で許
容される。本発明による化合物は、５−HT拮抗質として
の作用により、向神経薬として中枢神経系の疾病
又は機能障害、例えば精神病、精神分裂病、躁
病、不安又は抑欝醤症の治療、片頭痛、蕁麻疹、
端息、高血圧症、肺性高血圧症、脈管性痙縮及び
胃腸障害の治療、ならびに血小板の凝固の阻害に
対して臨床的にヒトの患者に使用することができ
る。この化合物の１つの臨床的にヒトの患者に使
用する場合には、次のように投与することが望ま
しい： (a) 適当な間隔で、例えば１日３回の0.5mg／Kg
〜100mg／Kgの投与量での経口投与、 (b) 適当な間隔での0.1mg／Kg〜20mg／Kgの投与
量での筋肉内投与、 (c) 蓄積質注射（2.5〜100mg／Kg）による、又は (d) 0.5mg／Kg〜200mg／Kgの投与量での直腸投
与。本発明のもう１つの実施態様によれば、式
（但し、Ａ、Ｑ、R⁰、R¹、R²及びR³はそれぞれ
前記のものを表わす）の化合物又はその製薬学的
に認容性の酸付加塩及び不活性の製薬学的に認容
性の稀釈剤又は担持剤からなることを特徴とす
る、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗作用を有す
る医薬品が得られる。本発明による医薬品は、経口投与、非経口投与
又は直腸投与に適当な形であることができる。従
つて、例えばこの医薬品は、経口投与可能な単位
用量形、例えば持続した遊離に適合することもで
きる錠剤又はカプセル剤であることができるか又
は注射可能な形、例えば滅菌された注射可能な溶
液又は懸濁液であることができるか又は直腸投与
のための坐薬の形であることができる。この医薬
品は、常法で常用の稀釈剤及び担持剤を使用して
製造することができる。本発明による医薬品は、式（但し、Ａ、Ｑ、
R⁰、R¹、R²及びR³はそれぞれ前記のものを表わ
す）の化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加
塩以外に１種類又はそれ以上の次の薬物を含有す
ることができる：１公知の向精神薬、例えば抗精神病剤、例えば
クロールプロマジン、ハロペリドール又はフル
フエナジン、又は抗抑欝病剤、例えばイミプラ
ミン、ミアンセリン又はデスメチラミトリプタ
ン；２公知の抗片頭痛剤、例えば麦角アルカロイド
及びその誘導体、ならびにプロプラノロール、
クロニジン、ピツオチフエン、Ｏ−アセチルサ
リチル酸又はプラセタモール；３公知の抗高血圧症剤、例えばα−メチルド
パ、α−アドレナリン性遮断剤、例えばプラゾ
シン、β−アドレナリン性遮断剤、例えばプロ
プラノロール又はアテノロール、利尿剤、例え
ばヒドロクロルチアジド、又はフルセミド、及
び血管拡張剤、例えばミノキシジル又はヒドラ
ジン；ならびに４公知の血小板凝固阻害剤、例えばジピリダモ
ール、アンチユラン、スルフインピラゾン、チ
クロピジン又はＯ−アセチルサリチル酸。次に、本発明を実施例によつて詳説するが、本
発明はそれによつて限定されるものではない；例１水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
0.25ｇ）をジメチルホルムアミド（10ml）中の４
−メトキシ−３−ｏ−トリルキノリン−２−チオ
ン（0.7ｇ）の溶液に環境温度で添加した。全部
の水素が発生した場合、２−ジメチルアミノエチ
ルクロリド塩酸塩（0.36ｇ）を添加し、この混合
物を環境温度で20時間撹拌した。次に、この反応
混合物を水（100ml）中に注入し、酢酸エチル
（２×25ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液
を水（２×10ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO₄）。この酢酸エチルを蒸発させ、残滓を
ジエチルエーテル（50ml）に溶解し、エーテル性
塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。この混
合物を過し、固体残滓をエタノールジエチルエ
ーテルから結晶させ、２−（２−ジメチルアミノ
エチルチオ）−４−メトキシ−３−ｏ−トリキノ
リン塩酸塩（融点196℃〜198℃）を生じた。出発物質として使用した４−メトキシ−３−ｏ
−トリルキノリン−２−チオンは、次のようにし
て製造された：ｏ−トリル酢酸（10ｇ）、塩化オキサリル（10
ml）及びジメチルホルムアミド（２滴）の混合物
を環境温度で16時間撹拌した。過剰の塩化オキサ
リルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレン（25ml）
に溶解し、この溶液を二塩化メチレン（50ml）中
のアントラニル酸メチル（10ｇ）及びトリエチル
アミン（6.8ｇ）の撹拌した氷冷却した溶液に滴
加した。この混合物を環境温度で20時間撹拌し、
次に連続的に２モル−塩酸（20ml）で洗浄し、水
（20ml）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム溶液（20
ml）で洗浄し、水（20ml）で洗浄し、次いで乾燥
した（MgSO₄）。二塩化メチレンを蒸発させ、残
滓を酢酸エチル−石油エーテル（沸点60℃〜80
℃）から結晶させ、Ｎ−（ｏ−トリルアセチル）
アントラニル酸メチル（融点80℃〜82℃）を生じ
た。トルエン（50ml）中のＮ−（ｏ−トリルアセチ
ル）アントラニル酸メチル（2.8ｇ）及び水素化
ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液1.1ｇ）
の混合物を100℃で１時間加熱した。この反応混
合物を冷却し、水（２×50ml）で抽出した。この
水性抽出液をPH２に酸性にした。沈殿した固体を
別し、熱いエタノール（25ml）と一緒にして撹
拌し、この混合物を過し、４−ヒドロキシ−３
−ｏ−トリルキノリン−２−オン（融点300℃を
越える）を生じた。４−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルキノリン−２
−オン（３ｇ）及びオキシ塩化燐（15ml）の混合
物を還流下で４時間加熱し、次に環境温度で20時
間撹拌した。この混合物を水（400ml）中に注入
し、ジエチルエーテル（２×100ml）で抽出した。
このエーテル性抽出液を連続的に飽和重炭酸ナト
リウム溶液（２×50ml）で洗浄し、水（２×50
ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO₄）。溶剤
を蒸発させ、残滓をメタノールから結晶させ、
２，４−ジクロル−３−ｏ−トリルキノリン（融
点78℃〜80℃）を生じた。ジメチルホルムアミド（30ml）中の２，４−ジ
クロル−３−ｏ−トリルキノリン（３ｇ）及びナ
トリウムメトキシド（1.9ｇ）の混合物を60℃で
６時間加熱した。この混合物を冷却し、水（500
ml）中に注入し、この混合物を酢酸エチル（２×
100ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水
（２×50ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO₄）。溶剤を蒸発させ、（２，４−ジメトキ
シ−３−ｏ−トリルキノリンを含有する）残滓を
後精製することなしに使用した。この残滓（2.6
ｇ）及び２モル−塩酸（50ml）の混合物を100℃
で２時間加熱した。この混合物を冷却し、過し
た。固体残滓を酢酸エチル−石油エーテル（沸点
60℃〜80℃）から結晶させ、４−メトキシ−３−
ｏ−トリルキノリン−２−オン（融点215℃）を
生じた。４−メトキシ−３−ｏ−トリルキノリン−２−
オン（１ｇ）及び２，４−ビス−（４−メトキシ
フエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
アタン−２，４−ジスルフイド（ロウエツソン
（Lawesson）試薬；0.76ｇ）の混合物を還流下で
1.5時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、
過し；この場合、固体残滓は、４−メトキシ−
３−ｏ−トリルキノリン−２−チオン（融点208
℃〜210℃）であつた。例２例１に記載の方法を繰り返したが、４−メトキ
シ−３−ｏ−トリルキノリン−２−チオンを４−
メトキシ−３−フエニルキノリン−２−チオンの
１当量によつて代えた。こうして、２−（２−ジ
メチルアミノエチルチオ）−４−メトキシ−３−
フエニルキノリン塩酸塩（融点184℃〜187℃）が
得られた。出発物質（融点221℃〜224℃）として使用した
４−メトキシ−３−フエニルキノリン−２−チオ
ンを４−メトキシ−３−ｏ−トリルキノリン−２
−チオンを製造するために例１に記載した方法と
同じ方法で４−メトキシ−３−フエニルキノリン
−２−オンから製造した。例３４−メチル−３−フエニルキノリン−２−チオ
ン（５ｇ）をジメチルホルムアミド（100ml）中
の水素化ナトリウム（無水トルエンで前洗浄し
た、鉱油中の50w／ｗ％分散液２ｇ）の懸濁液に
環境温度で添加した。水素の発生が終結した場
合、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルク
ロリド塩酸塩（3.5ｇ）を添加し、この混合物を
環境温度で４時間撹拌した。次に、この混合物を
水（500ml）中に注入し、酢酸エチル（３×200
ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水（２
×100ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO₄）。
この酢酸エチルを真空中で蒸発させ、残滓をシリ
カゲル（500ｇ；Merck Kieselgel60、型式9385、
粒径0.040〜0.063mm、230〜400メツシユASTM）
で酢酸エチル：メタノール４：1v／ｖを溶離剤
として使用してクロマトグラフイー処理した。適
当な画分を合し、溶剤を真空中で蒸発させた。油
状残滓（5.7ｇ）をメタノール（50ml）に溶解し、
メタノール（50ml）の中のフマル酸（3.8ｇ）の
溶液を添加した。得られる溶液を真空中で蒸発さ
せ、残滓をイソプロパノールから結晶させ、２−
（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルチオ）
−４−メチル−３−フエニルキノリンジフマル酸
塩（融点204℃〜205℃）を生じた。出発物質として使用した４−メチル−３−フエ
ニルキノリン−２−チオンは、次のようにして製
造された：無水二塩化メチレン（200ml）中のｏ−アミノ
アセトフエノン（25ｇ）及びフエニル酢酸（25
ｇ）の混合物を得た。この混合物にジシクロヘキ
シルカルボジイミド（40ｇ）を約10ｇの一部宛５
分間ごとに環境温度で添加した。添加が完結した
場合、この混合物を環境温度で４時間撹拌した。
次に、この混合物を過し、液を真空中で蒸発
させて乾燥した。この残滓をシクロヘキサンから
結晶させ、ｏ−アセチル−Ｎ−（フエニルアセチ
ル）アニリン（融点78℃）を生じた。このアニリン誘導体（25ｇ）を水（150ml）中
の水酸化ナトリウム（1.5ｇ）及びエタノール
（50ml）の溶液に添加し、この混合物を還流下で
５時間加熱した。得られる溶液を冷却し、濃塩酸
でPH２の酸性にした。得られる混合物を過し、
融点266℃〜268℃の４−メチル−３−フエニルキ
ノリン−２−オンを固体残滓として生じた。４−
メトキシ−３−ｏ−トリルキノリン−２−チオン
を製造するための例１に記載の方法と同じ方法を
使用して、４−メチル−３−フエニルキノリン−
２−オンを４−メチル−３−フエニルキノリン−
２−チオン（融点265℃〜267℃）に変換した。例４〜22 例３に記載の方法と同じ方法で適当なキノリン
−２−チオン誘導体及びアミノアルキルクロリド
塩酸塩の当量を使用して、次の化合物を得た：

【表】基Ａは、表中で硫黄原子が特に左側にあるよう
に示されており；したがつて、例えば例４は、２
−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルチオ誘導
体である。次の新規のキノリン−２−チオン誘導体（幾つ
かの前記化合物の製造の際に出発物質として使用
した）及びその新規の中間体を例３に記載の方法
と同じ方法で製造した：

【表】

沸点178−181／0.5mm （関連ある例：６及び７）融点135〜137（シクロヘキサンから）（関連ある例：22）

【表】

【表】例22の製造の際に出発物質として使用された３
−イソプロピル−４−メチルキノリン−２−チオ
ンは、次のようにして得られた：水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
0.48ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（15ml）中
の２−アセチルアセトアニリド（1.8ｇ）の溶液
にアルゴン雰囲気下で添加した。この混合物を35
℃で水素の発生が終結するまで撹拌した。２−ブ
ロムプロパン（1.12ml）を添加し、この混合物を
55℃〜60℃で110時間加熱した。この混合物を冷
却し、次いで水（100ml）中に注入した。得られ
る溶液を3N−塩酸でPH２に調節し、酢酸エチル
（３×100ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液
を乾燥し（Na₂SO₄）、酢酸エチルを真空中で蒸
発させた。残留する油をシリカゲル（Kieselgel
60、180ｇ）で石油エーテル（沸点60℃〜80℃）
中の20v／ｖ％酢酸エチルを溶離剤として使用し
てクロマトグラフイー処理した。適当な画分を真
空中で蒸発させ、残滓をシクロヘキサンから結晶
させ、２−アセチル−２−イソプロピルアセトア
ニリド（融点135℃〜137℃）を生じた。得られた化合物（２ｇ）を74v／ｖ％硫酸（25
ml）中で95℃〜100℃で１時間撹拌した。この混
合物を冷却し、水（200ml）中に注入した。得ら
れる混合物を過し、固体残滓を熱いイソプロパ
ノールで洗浄した。こうして、３−イソプロピル
−４−メチルキノリン−２−オン（融点247℃〜
250℃）が得られた。このキノリン誘導体（0.45ｇ）をロウエツソン
（Lawesson）試薬（例１参照；0.45ｇ）及び無水
トルエン（10ml）と一緒にして95℃〜100℃でア
ルゴン雰囲気下で２時間加熱した。この混合物を
冷却し、過し、固体残滓を熱いトルエンで洗浄
した。こうして、３−イソプロピル−４−メチル
キノリン−２−チオン（融点226℃〜228℃）が得
られた。例 23 ２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパノール
（0.74ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（14ml）
中の水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散
液0.304ｇ）の撹拌した懸濁液に滴加し、添加が
完結した場合、この混合物を撹拌し、40℃で1.5
時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、
２−クロル−４−メチル−３−フエニルキノリン
（1.6ｇ）を添加し、この混合物を70℃で45分間撹
拌した。この混合物を環境温度に冷却し、水（70
ml）中に注入し、酢酸エチル（４×30ml）で抽出
した。この酢酸エチル抽出液を飽和食塩水（２×
20ml）で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、真空中で
蒸発させて乾燥した。この残滓をシリカゲル
（Kieselgel 60、180ｇ）で酢酸エチル中の0.5v／
ｖ％水酸化アンモニウム／3v／ｖ％メタノール
を溶離剤として使用してクロマトグラフイー処理
した。適当な画分を真空中で蒸発させて乾燥し
た。この残滓（1.5ｇ）をイソプロパノール（10
ml）に溶解し、イソプロパノール（10ml）中の修
酸（0.40ｇ）の溶液を添加した。得られる混合物
を過し、固体残滓を、１，２−ジメトキシエタ
ンから結晶させた。こうして、２−（２−ジメチ
ルアミノ−２−メチルプロポキシ）−４−メチル
−３−フエニルキノリン修酸水素塩（融点105℃
〜106℃）が得られた。出発物質として使用されたキノリン誘導体は、
次のようにして得られた：４−メチル−３−フエニルキノリン−２−オン
（1.18ｇ）及びオキシ塩化燐（60ml）の混合物を
還流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し、
氷水（200ml）中に注入し、得られる混合物を酢
酸エチル（３×50ml）で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を連続的に飽和炭酸ナトリウム溶液（３
×50ml）で洗浄し、水（50ml）で洗浄し、乾燥し
（Na₂SO₄）、かつ真空中で蒸発させて乾燥した。
この残滓をシクロヘキサンから結晶させ、２−ク
ロル−４−メチル−３−フエニルキノリン（融点
88℃〜90℃）を生じた。例 24 例23に記載の方法と同じ方法ではあるが、２−
ジメチルアミノエタノールの１当量を２−ジメチ
ルアミノ−２−メチルプロパノールの代りに使用
し、こうして２−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−４−メチル−３−フエニルキノリン修酸水素塩
（融点194℃〜196℃）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式：〔式中、Ａは１又は２個の（１〜2C）アルキル基によ
つて置換されていてもよい基−（CH₂）₂−を表わ
し；Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰は（１〜4C）アルキル基又は（１〜4C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹はｎ−、イソ−もしくはｓ−（３〜4C）アル
キル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又
は（１〜2C）アルキル基、（１〜2C）アルコキシ
基もしくは（１〜2C）ペルフルオルアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わすか、
或いはR¹は１個の硫黄原子を有する５又は６員
環の原子のヘテロアリール基を表わし； R²及びR³は同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕
で示されるキノリン誘導体、又はその製薬学的に
認容性の酸付加塩。２Ａが１，２−エチレン基、１，２−プロピレ
ン基、２，３−プロピレン基、１，１−ジメチル
−１，２−エチレン基又は２，２−ジメチル−
１，２−エチレン基を表わす、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３ R⁰がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はｎ−
プロポキシ基を表わす、特許請求の範囲第１項又
は第２項に記載の化合物。４ R¹がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、ｓ−ブチル基、フエニル基、フルオ
ルフエニル基、クロルフエニル基、ブロムフエニ
ル基、（１〜2C）アルキル−フエニル基、（１〜
2C）アルコキシ−フエニル基、（１〜2C）ペルフ
ルオルアルキル−フエニル基又はチエニル基を表
わす、特許請求の範囲第１項から第３項までのい
ずれか１項に記載の化合物。５Ａが１又は２個のメチル置換分を有していて
もよい基−（CH₂）₂−を表わし；Ｑが酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰が（１〜3C）アルキル基又は（１〜3C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹がｎ−プロピル基、イソプロピル基、フエ
ニル基、フルオルフエニル基、クロルフエニル
基、ブロムフエニル基、トリル基、メトキシフエ
ニル基、トリフルオルメチルフエニル基又はチエ
ニル基を表わし；かつ R¹及びR²が同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基を表わす化合物、又はその製
薬学的に認容性の酸付加塩である、特許請求の範
囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の
化合物。６２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−４−
メトキシ−３−フエニルキノリン、２−（２−ジ
メチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ）−３−
ｏ−メトキシフエニル−４−メチルキノリン、２
−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−４−メチ
ル−３−フエニルキノリン又は２−（２−ジメチ
ルアミノ−２−メチルプロピルチオ）−３−イソ
プロピル−４−メチルキノリン、又はそれらの製
薬学的に認容性の酸付加塩である、特許請求の範
囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の
化合物。７２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ピルチオ）−４−メチル−３−フエニルキノリン
又はその製薬学的に認容性の酸付加物である、特
許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１
項に記載の化合物。８塩が塩酸、燐酸、クエン酸、安息香酸、酒石
酸、琥珀酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸又
は１，1′−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸から誘導されたものである、特許請
求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に
記載の化合物。９式：〔式中、Ａは１又は２個の（１〜2C）アルキル基によ
つて置換されていてもよい基−（CH₂）₂−を表わ
し；Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰は（１〜4C）アルキル基又は（１〜4C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹はｎ−、イソ−もしくはｓ−（３〜4C）アル
キル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又
は（１〜2C）アルキル基、（１〜2C）アルコキシ
基もしくは（１〜2C）ペルフルオルアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わすか、
或いはR¹は１個の硫黄原子を有する５又は６員
環の原子のヘテロアリール基を表わし； R²及びR³は同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕
で示されるキノリン誘導体、ならびにその製薬学
的に認容性の酸付加温の製造法において、式：〔式中、Halはハロゲン原子を表わし、R⁰及び
R¹は前記のものを表わす〕で示される化合物を、
式： HQ−Ａ−NR²R³ 〔式中、Ａ、Ｑ、R²及びR³はそれぞれ前記のも
のを表わす〕で示される化合物、又はその酸付加
塩と、酸結合剤の存在下で反応させることを特徴
とする、式のキノリン誘導体の製造法。１０式：〔式中、Ａは１又は２個の（１〜2c）アルキル基によつ
て置換されていてもよい基−（CH₂）₂−を表わ
し；Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰は（１〜4C）アルキル基又は（１〜4C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹はｎ−、イソ−もしくはｓ−（３〜4C）アル
キル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又
は（１〜2C）アルキル基、（１〜2C）アルコキシ
基もしくは（１〜2C）ペルフルオルアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わすか、
或いはR¹は１個の硫黄原子を有する５又は６員
環の原子のヘテロアリール基を表わし； R²及びR³は同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕
で示されるキノリン誘導体、又はその製薬学的に
認容性の酸付加塩の製造法において、式：〔式中Ｑ、R⁰及びR¹はそれぞれ前記のものを表
わす〕で示される化合物を、式：Ｚ−Ａ−NR²R³ 〔式中、Ｚはハロゲン原子又はアレンスルホニル
オキシ基もとくはアルカンスルホニルオキシ基を
表わし、Ａ、R²及びR³はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示される化合物、又はその酸付加塩
と、酸結合剤の存在下で反応させることを特徴と
する、式のキノリン誘導体の製造法。１１５−ヒドロキシトリプタミン拮抗作用を有
する医薬品において、式：〔式中、Ａは１又は２個の（１〜2c）アルキル基によつ
て置換されていてもよい基−（CH₂）₂−を表わ
し；Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； R⁰は（１〜4C）アルキル基又は（１〜4C）ア
ルコキシ基を表わし； R¹はｎ−、イソ−もしくはｓ−（３〜4C）アル
キル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又
は（１〜2C）アルキル基、（１〜2C）アルコキシ
基もしくは（１〜2C）ペルフルオルアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わすか、
或いはR¹は１個の硫黄原子を有する５又は６員
環の原子へのヘテロアリール基を表わし； R²及びR³は同一でも異なつていてもよく、水
素原子又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕
で示されるキノリン誘導体、又はその製薬学的に
認容性の酸付加塩及び不活性の製薬学的に認容性
の稀釈剤又は担持剤を含有することを特徴とす
る、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗作用を有す
る医薬。