JPH10279578A - 新規なアリールピペリジン化合物、その製造法、及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なアリールピペリジン化合物、その製造法、及びそれらを含む医薬組成物Info
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- JPH10279578A JPH10279578A JP10081710A JP8171098A JPH10279578A JP H10279578 A JPH10279578 A JP H10279578A JP 10081710 A JP10081710 A JP 10081710A JP 8171098 A JP8171098 A JP 8171098A JP H10279578 A JPH10279578 A JP H10279578A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規なＮ−アリールピペリジン化合物、その製
造法及び精神的障害、退行性疾病、疼痛、偏頭痛、頭
痛、脳血管性発作、食欲亢進、食欲不振、薬物乱用及び
心血管障害の治療に用い得る医薬組成物を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） （式中、ｍは１〜５の整数、ｎは１又は２、Ｒは水素原
子など、Ｅは水素原子又はメチル基、Ａｒはクロマニル
など、Ａはインダニルなどを表す。）で示される新規な
Ｎ−アリールピペリジン化合物。ラセミ混合物の形又は
光学異性体の形で存在するこれらの化合物、及び生理学
的に耐容性酸付加塩は、医薬品として使用される。
造法及び精神的障害、退行性疾病、疼痛、偏頭痛、頭
痛、脳血管性発作、食欲亢進、食欲不振、薬物乱用及び
心血管障害の治療に用い得る医薬組成物を提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） （式中、ｍは１〜５の整数、ｎは１又は２、Ｒは水素原
子など、Ｅは水素原子又はメチル基、Ａｒはクロマニル
など、Ａはインダニルなどを表す。）で示される新規な
Ｎ−アリールピペリジン化合物。ラセミ混合物の形又は
光学異性体の形で存在するこれらの化合物、及び生理学
的に耐容性酸付加塩は、医薬品として使用される。
Description
【０００１】
【発明の所属する技術分野】本発明は、新規なＮ−アリ
ールピペリジン化合物、その製造法及びそれらを含む医
薬組成物に関する。
ールピペリジン化合物、その製造法及びそれらを含む医
薬組成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】この発明は、より特別に
は、ラセミ混合物の形態又は光学異性体の形態で存在す
る、式（Ｉ）：
は、ラセミ混合物の形態又は光学異性体の形態で存在す
る、式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
【０００４】〔式中、ｍは、１〜５の整数を表し；ｎ
は、１又は２を表し；Ｒは、水素原子、直鎖又は分枝鎖
（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基、又はアルキル部分が直鎖又は
分枝鎖で炭素原子１〜５個を有するアラルキル基を表
し；Ｅは、水素原子又はメチル基を表し；Ａｒは、下
式：
は、１又は２を表し；Ｒは、水素原子、直鎖又は分枝鎖
（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基、又はアルキル部分が直鎖又は
分枝鎖で炭素原子１〜５個を有するアラルキル基を表
し；Ｅは、水素原子又はメチル基を表し；Ａｒは、下
式：
【０００５】
【化９】
【０００６】（式中、Ｘは、水素又はハロゲン原子であ
る）で示されるいずれかの基を表し；そしてＡは、下
式：
る）で示されるいずれかの基を表し；そしてＡは、下
式：
【０００７】
【化１０】
【０００８】（式中：Ｘ1 、Ｘ2 、Ｘ3 及びＸ4 は、同
一でも、異なっていてもよく、（１）それぞれ、水素又
はハロゲン原子、それぞれが直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1 −
Ｃ5)アルキル若しくは（Ｃ1 −Ｃ5)アルコキシ基、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ基を表
す）、あるいは下式：
一でも、異なっていてもよく、（１）それぞれ、水素又
はハロゲン原子、それぞれが直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1 −
Ｃ5)アルキル若しくは（Ｃ1 −Ｃ5)アルコキシ基、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ基を表
す）、あるいは下式：
【０００９】
【化１１】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は
異なって、それぞれは、水素原子又は直鎖又は分枝鎖
（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基、そしてＲ4 は、直鎖又は分枝
鎖（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基を表す）で示されるいずれか
の基、又は（２）互いに隣接する対が、それらが結合し
ているフェニル核の炭素原子と一緒になって、炭素、酸
素、窒素及び硫黄の原子から選ばれる原子で構成される
５員環又は６員環を形成する）〕で示されるＮ−アリー
ルピペリジン化合物、及び生理学的に許容し得るその付
加塩に関する。
異なって、それぞれは、水素原子又は直鎖又は分枝鎖
（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基、そしてＲ4 は、直鎖又は分枝
鎖（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基を表す）で示されるいずれか
の基、又は（２）互いに隣接する対が、それらが結合し
ているフェニル核の炭素原子と一緒になって、炭素、酸
素、窒素及び硫黄の原子から選ばれる原子で構成される
５員環又は６員環を形成する）〕で示されるＮ−アリー
ルピペリジン化合物、及び生理学的に許容し得るその付
加塩に関する。
【００１１】本発明の生成物は、セロトニン作動性の系
の関与が示されている障害、例えば精神的障害（うつ
病、不安、恐慌発作、精神分裂症、攻撃、衝動性障害、
強迫障害）、退行性疾病（パーキンソン病、アルツハイ
マー病）、疼痛、偏頭痛、頭痛、脳血管性発作、食欲亢
進、食欲不振、薬物乱用の処置において、そして中枢神
経系と同様にセロトニン作動性の系も心血管領域に存在
することから、心血管障害の処置においても医薬として
用いられる。数多くのセロトニン受容体が特定されてお
り、最近、クローニングされている。これらは、一次構
造と、形質導入系とのその対合様式とに基づいて、５−
ＨＴ1 〜５−ＨＴ7 の主な７クラスに分類されている
（F.G. Boess, Molecular Biology of 5-HT Receptors,
Neuropharmacol., 1994, 33, 275 参照）。これらのク
ラスは、それ自体、サブタイプに分けられる。５−ＨＴ
1 受容体については、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B（以前は
５−ＨＴ1Dβ）及び５−ＨＴ1D（以前は５−ＨＴ1Dα）
のサブタイプが公知である（命名法の最近の総説と考察
については、R. P. Hartig, Trends in Pharmacol. Sci
ences. 1996, 17, 103参照）。
の関与が示されている障害、例えば精神的障害（うつ
病、不安、恐慌発作、精神分裂症、攻撃、衝動性障害、
強迫障害）、退行性疾病（パーキンソン病、アルツハイ
マー病）、疼痛、偏頭痛、頭痛、脳血管性発作、食欲亢
進、食欲不振、薬物乱用の処置において、そして中枢神
経系と同様にセロトニン作動性の系も心血管領域に存在
することから、心血管障害の処置においても医薬として
用いられる。数多くのセロトニン受容体が特定されてお
り、最近、クローニングされている。これらは、一次構
造と、形質導入系とのその対合様式とに基づいて、５−
ＨＴ1 〜５−ＨＴ7 の主な７クラスに分類されている
（F.G. Boess, Molecular Biology of 5-HT Receptors,
Neuropharmacol., 1994, 33, 275 参照）。これらのク
ラスは、それ自体、サブタイプに分けられる。５−ＨＴ
1 受容体については、５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B（以前は
５−ＨＴ1Dβ）及び５−ＨＴ1D（以前は５−ＨＴ1Dα）
のサブタイプが公知である（命名法の最近の総説と考察
については、R. P. Hartig, Trends in Pharmacol. Sci
ences. 1996, 17, 103参照）。
【００１２】請求項に記載の生成物が５−ＨＴ1B受容体
の強力で選択的なリガンドとして作用するので、本発明
の応用は、さらに特に、５−ＨＴ1B受容体に関する。５
−ＨＴ1B受容体は、大脳領域のシナプス後に、また末梢
交感神経末端、大脳血管及び一次求心性三叉神経に存在
している（G.J. Molderings, Naunyn-Schmiedeberg'sAr
ch. Pharmacol., 1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pha
rmacol., 1993, 44,242: A.T. Bruinvels, Eur. J. Pha
rmacol., 1992, 227, 357)。それらの位置から、５−Ｈ
Ｔ1B受容体集団の活性化により、偏頭痛や頭痛をアゴニ
ストで血管と神経原性の両者の効果によって治療するこ
とが可能であることを意味する。アンタゴニストでは、
末梢受容体に作用することによって、不安定性狭心症の
ような心血管系の障害を治療することが可能である。そ
の上、脊髄後角、脳底神経節、海馬その他の前頭皮質の
辺縁構造に高い濃度で存在する（C. Del. Arco, Naunyn
-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 248;
S. Lowther, Eur. J. Pharmacol.,1992, 222, 137; X.
Langlois, J, Neurochem., 1995, 65, 2671)５−ＨＴ1B
受容体の集団は、気分と行動障害に部分的な原因とな
り、侵害受容の機構に関与する。それらの二つの部分の
存在に基づいて、一方ではシナプス後セロトニン作動性
ニューロン上で、他方では自己受容体の役割を担う細胞
本体上で、病態形成におけるそれらの関与が容易に推定
され、結果として、これらの受容体の選択的リガンド
は、セロトニン作動性伝達の機能不全に付随するうつ
病、不安、衝動性障害及び他の精神医学的な障害の治療
に用いることができる（C. Waeber,Neurochem. Res., 1
990, 15, 567; K. Herrick-Davis, J. Neurochem., 198
8,51, 1906）。
の強力で選択的なリガンドとして作用するので、本発明
の応用は、さらに特に、５−ＨＴ1B受容体に関する。５
−ＨＴ1B受容体は、大脳領域のシナプス後に、また末梢
交感神経末端、大脳血管及び一次求心性三叉神経に存在
している（G.J. Molderings, Naunyn-Schmiedeberg'sAr
ch. Pharmacol., 1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pha
rmacol., 1993, 44,242: A.T. Bruinvels, Eur. J. Pha
rmacol., 1992, 227, 357)。それらの位置から、５−Ｈ
Ｔ1B受容体集団の活性化により、偏頭痛や頭痛をアゴニ
ストで血管と神経原性の両者の効果によって治療するこ
とが可能であることを意味する。アンタゴニストでは、
末梢受容体に作用することによって、不安定性狭心症の
ような心血管系の障害を治療することが可能である。そ
の上、脊髄後角、脳底神経節、海馬その他の前頭皮質の
辺縁構造に高い濃度で存在する（C. Del. Arco, Naunyn
-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 248;
S. Lowther, Eur. J. Pharmacol.,1992, 222, 137; X.
Langlois, J, Neurochem., 1995, 65, 2671)５−ＨＴ1B
受容体の集団は、気分と行動障害に部分的な原因とな
り、侵害受容の機構に関与する。それらの二つの部分の
存在に基づいて、一方ではシナプス後セロトニン作動性
ニューロン上で、他方では自己受容体の役割を担う細胞
本体上で、病態形成におけるそれらの関与が容易に推定
され、結果として、これらの受容体の選択的リガンド
は、セロトニン作動性伝達の機能不全に付随するうつ
病、不安、衝動性障害及び他の精神医学的な障害の治療
に用いることができる（C. Waeber,Neurochem. Res., 1
990, 15, 567; K. Herrick-Davis, J. Neurochem., 198
8,51, 1906）。
【００１３】
【従来の技術】５−ＨＴ1B（以前の５−ＨＴ1Dβ）受容
体については、この受容体は、ヒト及びモルモットの中
枢神経系に圧倒的に多い。さらに、５−ＨＴ1B受容体だ
けは自己受容体として存在するが、５−ＨＴ1D（以前の
５−ＨＴ1Dα）受容体については当てはまらない。５−
ＨＴ1B／５−ＨＴ1D受容体リガンドは、出願ＷＯ９６／
００７２０及びＷＯ９６／１２７１３に記載されてお
り、それらはナフチルピペラジン化合物である。ビフェ
ニル構造を有する５−ＨＴ1B／５−ＨＴ1D受容体アンタ
ゴニストは、出願ＷＯ９６／１９４７７に記載されてい
る。これらの構造は、本発明の化合物を示唆するもので
は決してない。特許出願ＷＯ９５／０７２７４は、中枢
神経系障害の治療に用いられ、４−アミノピペリジン構
造を有する化合物を記載している。一般式において、環
外の窒素原子は、アルカン鎖を経てベンゾジオキサン、
テトラヒドロナフタレン及びクロマン核に結合すること
ができる。これらの構造は、本発明の構造を示唆するも
のでは決してない。
体については、この受容体は、ヒト及びモルモットの中
枢神経系に圧倒的に多い。さらに、５−ＨＴ1B受容体だ
けは自己受容体として存在するが、５−ＨＴ1D（以前の
５−ＨＴ1Dα）受容体については当てはまらない。５−
ＨＴ1B／５−ＨＴ1D受容体リガンドは、出願ＷＯ９６／
００７２０及びＷＯ９６／１２７１３に記載されてお
り、それらはナフチルピペラジン化合物である。ビフェ
ニル構造を有する５−ＨＴ1B／５−ＨＴ1D受容体アンタ
ゴニストは、出願ＷＯ９６／１９４７７に記載されてい
る。これらの構造は、本発明の化合物を示唆するもので
は決してない。特許出願ＷＯ９５／０７２７４は、中枢
神経系障害の治療に用いられ、４−アミノピペリジン構
造を有する化合物を記載している。一般式において、環
外の窒素原子は、アルカン鎖を経てベンゾジオキサン、
テトラヒドロナフタレン及びクロマン核に結合すること
ができる。これらの構造は、本発明の構造を示唆するも
のでは決してない。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明の生成物の活性は、多くの
生物学的及び薬理学的試験で示されている。
生物学的及び薬理学的試験で示されている。
【００１５】５−ＨＴ1B受容体に対する選択性を、結合
試験によって、特に５−ＨＴ1A受容体との比較によって
in vitroで評価することができた。
試験によって、特に５−ＨＴ1A受容体との比較によって
in vitroで評価することができた。
【００１６】モルモットでの体温降下テストを用いるこ
とによって（M. Stingle et al., J. of Psychopharmac
ology, 1994, 8, 14）、この発明の生成物のアゴニスト
又はアンタゴニストの性質を決定することができた。
とによって（M. Stingle et al., J. of Psychopharmac
ology, 1994, 8, 14）、この発明の生成物のアゴニスト
又はアンタゴニストの性質を決定することができた。
【００１７】微量透析実験は、中枢神経系の各種の病理
の治療での本発明の生成物の価値を示している。前頭皮
質で行なわれたこれらのテストによって、この生成物が
セロトニンの放出増加を生ずる場合に、うつ病、衝動性
障害及び肥満症に用いられることがわかる。この生成物
がセロトニン放出減少を生ずる場合には、それらは、不
安、恐慌発作、睡眠上の問題、認識上の問題及び薬剤乱
用の治療に有益である。最後に、生成物がドーパミン及
び／又はノルアドレナリンに増加を生じる場合には、そ
れらは、精神分裂症の治療そして、上記のように、うつ
病及び認識障害の治療に有益である。
の治療での本発明の生成物の価値を示している。前頭皮
質で行なわれたこれらのテストによって、この生成物が
セロトニンの放出増加を生ずる場合に、うつ病、衝動性
障害及び肥満症に用いられることがわかる。この生成物
がセロトニン放出減少を生ずる場合には、それらは、不
安、恐慌発作、睡眠上の問題、認識上の問題及び薬剤乱
用の治療に有益である。最後に、生成物がドーパミン及
び／又はノルアドレナリンに増加を生じる場合には、そ
れらは、精神分裂症の治療そして、上記のように、うつ
病及び認識障害の治療に有益である。
【００１８】本発明は、一種以上の適切な薬学上の賦形
薬と混合し又は組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又は生
理学的に許容し得るその塩を、活性成分として含む医薬
組成物にも関する。
薬と混合し又は組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又は生
理学的に許容し得るその塩を、活性成分として含む医薬
組成物にも関する。
【００１９】このようにして得られた医薬組成物は、一
般に、活性成分０．５〜２５mgを含む投与形態で提供さ
れる。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプ
セル、坐薬又は注射用若しくは内服用の液剤の形態をな
し、使用する形態によって異なるが、経口、経腸又は非
経口的経路で投与される。
般に、活性成分０．５〜２５mgを含む投与形態で提供さ
れる。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプ
セル、坐薬又は注射用若しくは内服用の液剤の形態をな
し、使用する形態によって異なるが、経口、経腸又は非
経口的経路で投与される。
【００２０】用量は、患者の年齢と体重、投与経路及び
付随する処置によって異なり、１日当り１〜３回投与さ
れる活性成分０．５〜２５mgの範囲である。
付随する処置によって異なり、１日当り１〜３回投与さ
れる活性成分０．５〜２５mgの範囲である。
【００２１】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であ
って、式（II）：
って、式（II）：
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ａ及びｍは、上記と同義である）
で示される化合物を、ジクロロメタン中のカルボニルジ
イミダゾールを用いて、式（III)：
で示される化合物を、ジクロロメタン中のカルボニルジ
イミダゾールを用いて、式（III)：
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ｒ、Ｅ、ｎ及びＡｒは、上記と同
義である）で示されるアミンに縮合させ、式（IV）：
義である）で示されるアミンに縮合させ、式（IV）：
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ａ、ｍ、Ｒ、Ｅ、ｎ及びＡｒは、
上記と同義である）で示される化合物を生成し、これ
は、テトラドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィド
によって式（Ｉ）の化合物に還元することを特徴とする
製造法に関する。
上記と同義である）で示される化合物を生成し、これ
は、テトラドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィド
によって式（Ｉ）の化合物に還元することを特徴とする
製造法に関する。
【００２８】式（Ｉ）（式中、Ｒは、水素を除いて、上
記と同義である）の化合物は、式：ＲＺ（Ｖ） （式中、Ｒは上記と同義であり、そしてＺは、塩素、臭
素及びヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子、トシルオ
キシ基又はメシルオキシ基を表す）で示される適切な塩
化物、トシラート又はメシラートを用いる通常のアルキ
ル化又はアラルキル化によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ
は、水素のみを表す）の化合物を変換することによって
〔すなわち、式（Ｉ′）：
記と同義である）の化合物は、式：ＲＺ（Ｖ） （式中、Ｒは上記と同義であり、そしてＺは、塩素、臭
素及びヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子、トシルオ
キシ基又はメシルオキシ基を表す）で示される適切な塩
化物、トシラート又はメシラートを用いる通常のアルキ
ル化又はアラルキル化によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ
は、水素のみを表す）の化合物を変換することによって
〔すなわち、式（Ｉ′）：
【００２９】
【化１５】
【００３０】（式中、Ａ、ｍ、Ｅ、ｎ及びＡｒは、上記
と同義である）で示される化合物を変換することによっ
て〕も調製される。
と同義である）で示される化合物を変換することによっ
て〕も調製される。
【００３１】式（III)の化合物は、クロロベンゼンのよ
うな溶媒中で、式（VI）：
うな溶媒中で、式（VI）：
【００３２】
【化１６】
【００３３】（式中、Ｌは、塩素、臭素又はヨウ素原子
であり、そしてＲ、Ｅ及びｎは上記と同義である）で示
されるω，ω′−ジハロ−３−アミノアルカンに、式
（VII)：
であり、そしてＲ、Ｅ及びｎは上記と同義である）で示
されるω，ω′−ジハロ−３−アミノアルカンに、式
（VII)：
【００３４】
【化１７】
【００３５】（式中、Ａｒは上記と同義である）で示さ
れるアリールアミンを作用させて調製される。
れるアリールアミンを作用させて調製される。
【００３６】所望により、一個以上の不斉炭素原子を含
有する式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、文献から公知
である常法によって調製する。
有する式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、文献から公知
である常法によって調製する。
【００３７】式（Ｉ）の化合物と薬学上許容し得る酸と
の塩は、下記の実施例に示すように、常法によって得ら
れる。
の塩は、下記の実施例に示すように、常法によって得ら
れる。
【００３８】出発原料は、下記の調製例１〜６に記載す
るように、公知の化合物であるか又は公知の方法によっ
て公知の物質から得られる生成物のいずれかである。
るように、公知の化合物であるか又は公知の方法によっ
て公知の物質から得られる生成物のいずれかである。
【００３９】
【実施例】下記の実施例によって本発明を詳細に説明す
るが、限定するものでは決してない。
るが、限定するものでは決してない。
【００４０】融点は、Kofler加熱板（Ｋ）又は顕微鏡下
の加熱板（ＭＫ）のいずれかを用いて測定された。
の加熱板（ＭＫ）のいずれかを用いて測定された。
【００４１】出発原料の合成 下記の実施例に用いる原料は、次のとおり調製した： 調製例１：１−（２，３−ジヒドロ〔１．４〕ベンゾジ
オキシン−５−イル）−４−アミノピペリジン 工程１：４−ヒドロキシイミノテトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン エタノール８１０ml中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−
４−オン４０．６ｇ（０．４０６mol)、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩１１８．７ｇ（１．７１mol)及び酢酸ナトリ
ウム１１８．１ｇ（１．４４mol)を、室温で混合した。
この混合物を２０時間還流加熱し、次いで放冷した。固
形物を濾去してエタノールで洗った後、濾液を濃縮し
た。残渣にエーテル５００mlを加えて２時間激しく撹拌
した（帯白色の非常に粘稠で不溶性の生成物）。不溶性
物質を濾去し、濾液を濃縮して、酢酸１５重量％を含む
所望の生成物４９．５ｇ（理論量：４６．７ｇ）を得た
（補正収率：約９０％）。これをそのまま用いた。
オキシン−５−イル）−４−アミノピペリジン 工程１：４−ヒドロキシイミノテトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン エタノール８１０ml中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−
４−オン４０．６ｇ（０．４０６mol)、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩１１８．７ｇ（１．７１mol)及び酢酸ナトリ
ウム１１８．１ｇ（１．４４mol)を、室温で混合した。
この混合物を２０時間還流加熱し、次いで放冷した。固
形物を濾去してエタノールで洗った後、濾液を濃縮し
た。残渣にエーテル５００mlを加えて２時間激しく撹拌
した（帯白色の非常に粘稠で不溶性の生成物）。不溶性
物質を濾去し、濾液を濃縮して、酢酸１５重量％を含む
所望の生成物４９．５ｇ（理論量：４６．７ｇ）を得た
（補正収率：約９０％）。これをそのまま用いた。
【００４２】工程２：４−アミノテトラヒドロ−４Ｈ−
ピラン塩酸塩 工程１で得られた化合物４９．３ｇ（約０．４０５mol)
をエタノール６００ml中のラネーニッケル１５mlと混合
し、その後、混合物を、５×１０5Pa の水素圧下に、室
温で４時間水素化した。ラネーニッケルを濾去した後、
４．１N エーテル性塩化水素２００ml（約２当量）を加
え、その後、溶媒を留去して所望の生成物５２．６ｇ
（理論量：５５．７ｇ）を得た。これをそのまま用い
た。
ピラン塩酸塩 工程１で得られた化合物４９．３ｇ（約０．４０５mol)
をエタノール６００ml中のラネーニッケル１５mlと混合
し、その後、混合物を、５×１０5Pa の水素圧下に、室
温で４時間水素化した。ラネーニッケルを濾去した後、
４．１N エーテル性塩化水素２００ml（約２当量）を加
え、その後、溶媒を留去して所望の生成物５２．６ｇ
（理論量：５５．７ｇ）を得た。これをそのまま用い
た。
【００４３】工程３：１，５−ジブロモ−３−アミノペ
ンタン臭化水素酸塩 上記の工程で得られた化合物５２．３ｇ（３８０mmol）
を、発煙臭化水素酸（６０％）の３８０mlに室温で溶解
し、次いで、この溶液を２４時間還流加熱した。放冷
し、その後、水５００mlを加えた：数分後に固形物が析
出した。全体を氷冷し、その後、固形物を濾別し、非常
に小量の水で洗い、次いでエーテル２００ml中で再びペ
ーストにし、濾取してエーテルで洗い、水酸化カリウム
上で真空乾燥した。このようにして、所望の化合物６
９．５ｇを灰色粉末として得た（収率：５６％）。
ンタン臭化水素酸塩 上記の工程で得られた化合物５２．３ｇ（３８０mmol）
を、発煙臭化水素酸（６０％）の３８０mlに室温で溶解
し、次いで、この溶液を２４時間還流加熱した。放冷
し、その後、水５００mlを加えた：数分後に固形物が析
出した。全体を氷冷し、その後、固形物を濾別し、非常
に小量の水で洗い、次いでエーテル２００ml中で再びペ
ーストにし、濾取してエーテルで洗い、水酸化カリウム
上で真空乾燥した。このようにして、所望の化合物６
９．５ｇを灰色粉末として得た（収率：５６％）。
【００４４】工程４：標題化合物 上記の工程で得られた化合物２０ｇ（５９．０mmol）
を、室温でクロロベンゼン１２０mlに溶解した５−アミ
ノ〔１，４〕ベンゾジオキサン８．９ｇ（５８．９mmo
l）と混合し、その後、この混合物を一夜還流加熱し
た。放冷した：生成物は三ツ口フラスコの壁面に沈積し
た。クロロベンゼン層を傾瀉により除き、残渣を水５０
ml及び１N 塩酸２００mlにとり、そしてエーテルで洗浄
し（著しい乳濁）、冷却しながら、濃水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にして、毎回、酢酸エチル２００mlで
３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し（１５ｇ）、その後、シリカゲルでのクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム、９５／５／０．５）に付し、所
望の生成物４．７ｇをペースト状物として得た（理論
量：１３．８ｇ）。
を、室温でクロロベンゼン１２０mlに溶解した５−アミ
ノ〔１，４〕ベンゾジオキサン８．９ｇ（５８．９mmo
l）と混合し、その後、この混合物を一夜還流加熱し
た。放冷した：生成物は三ツ口フラスコの壁面に沈積し
た。クロロベンゼン層を傾瀉により除き、残渣を水５０
ml及び１N 塩酸２００mlにとり、そしてエーテルで洗浄
し（著しい乳濁）、冷却しながら、濃水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にして、毎回、酢酸エチル２００mlで
３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮し（１５ｇ）、その後、シリカゲルでのクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
／水酸化アンモニウム、９５／５／０．５）に付し、所
望の生成物４．７ｇをペースト状物として得た（理論
量：１３．８ｇ）。
【００４５】調製例２：５，６−ジヒドロ−８，９−ジ
メトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル
酢酸 工程１：５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル酢酸メチルエス
テル エタノール１００ml中の１−メチル−６，７−ジメトキ
シ−３，４−ジヒドロイソキノリン１０．３ｇ（５０．
０mmol）、４−クロロアセト酢酸メチル８．３ｇ（５
５．０mmol）及び炭酸水素ナトリウム１２．６ｇ（１５
０mmol）を５時間還流加熱した。蒸発乾固した後、残渣
をジクロロメタン２５０mlにとり、毎回、水２００mlで
２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次
に濃縮した後、残渣（１５．５ｇ）をシリカゲル５００
ｇでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）
に付し、目的生成物８．５ｇを得た（理論量：１５．１
ｇ）。
メトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル
酢酸 工程１：５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル酢酸メチルエス
テル エタノール１００ml中の１−メチル−６，７−ジメトキ
シ−３，４−ジヒドロイソキノリン１０．３ｇ（５０．
０mmol）、４−クロロアセト酢酸メチル８．３ｇ（５
５．０mmol）及び炭酸水素ナトリウム１２．６ｇ（１５
０mmol）を５時間還流加熱した。蒸発乾固した後、残渣
をジクロロメタン２５０mlにとり、毎回、水２００mlで
２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次
に濃縮した後、残渣（１５．５ｇ）をシリカゲル５００
ｇでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）
に付し、目的生成物８．５ｇを得た（理論量：１５．１
ｇ）。
【００４６】工程２：標題化合物 上記の工程で得られた化合物８．４ｇ（２７．９mmol）
をメタノール５５mlに懸濁させた懸濁液に、２N 水酸化
ナトリウム溶液１７ml（３４mmol）を室温で滴下し、全
体を一夜撹拌した。蒸発乾固した後、残渣を水５０mlに
とり、エーテル５０mlで洗浄した。水層を１N 塩酸５０
mlで酸性にし、毎回、ジクロロメタン２５０mlで２回抽
出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
その後、濃縮して、所望の生成物７．５ｇを得た（理論
量：８．０ｇ）。 M.p.（Ｋ）＝１７９℃。
をメタノール５５mlに懸濁させた懸濁液に、２N 水酸化
ナトリウム溶液１７ml（３４mmol）を室温で滴下し、全
体を一夜撹拌した。蒸発乾固した後、残渣を水５０mlに
とり、エーテル５０mlで洗浄した。水層を１N 塩酸５０
mlで酸性にし、毎回、ジクロロメタン２５０mlで２回抽
出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
その後、濃縮して、所望の生成物７．５ｇを得た（理論
量：８．０ｇ）。 M.p.（Ｋ）＝１７９℃。
【００４７】調製例３：５，６−ジヒドロピロロ〔２，
１−ａ〕イソキノール−２−イル酢酸 調製例２の方法に準じて、工程１で１−メチル−３，４
−ジヒドロイソキノリンを用いて調製した。 M.p.（Ｋ）＝７５〜８５℃。
１−ａ〕イソキノール−２−イル酢酸 調製例２の方法に準じて、工程１で１−メチル−３，４
−ジヒドロイソキノリンを用いて調製した。 M.p.（Ｋ）＝７５〜８５℃。
【００４８】調製例４：８−クロロ−５，６−ジヒドロ
−９−メトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２
−イル酢酸 調製例２の方法に準じて、工程１で１−メチル−６−ク
ロロ−７−メトキシイソキノリンを用いて調製した。 M.p.（Ｋ）＝１２８℃。
−９−メトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２
−イル酢酸 調製例２の方法に準じて、工程１で１−メチル−６−ク
ロロ−７−メトキシイソキノリンを用いて調製した。 M.p.（Ｋ）＝１２８℃。
【００４９】調製例５：５，６−ジヒドロ−８，９−ジ
メトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル
カルボン酸 工程１：５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イルカルボン酸エチ
ルエステル 調製例２の工程１の方法に準じて、４−クロロアセト酢
酸メチルの代わりにブロモピルビン酸エチルを用いて調
製した。反応混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付し、溶離液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ
2 Ｈ5 （９８：２）混合溶媒を用いて精製し、目的生成
物を７７％の収率で得た。
メトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル
カルボン酸 工程１：５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イルカルボン酸エチ
ルエステル 調製例２の工程１の方法に準じて、４−クロロアセト酢
酸メチルの代わりにブロモピルビン酸エチルを用いて調
製した。反応混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーに付し、溶離液としてＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ
2 Ｈ5 （９８：２）混合溶媒を用いて精製し、目的生成
物を７７％の収率で得た。
【００５０】工程２：標題化合物 調製例２の工程２の方法に準じて、溶媒としてメタノー
ルのかわりにエタノールを用いて調製した。 M.p.（ＭＫ）＝２３８〜２４２℃。
ルのかわりにエタノールを用いて調製した。 M.p.（ＭＫ）＝２３８〜２４２℃。
【００５１】調製例６：１−（６−フルオロクロマン−
８−イル）−４−アミノピペリジン 工程１：６−フルオロクロマン−８−カルボアルデヒド ６−フルオロクロマン１３．７４ｇ（９０．２８mmol）
を塩化メチレン２５０mlに溶解した。全体を０℃に冷却
し、ＴｉＣｌ4 ２０．１５ml（０．１８mmol）を滴下し
た。褐色になった反応溶液を室温で１０分間撹拌し、次
いで、α，α−ジクロロメチルエーテル８．７８ml（９
９．３mmol）を加えた。全体を室温で一夜撹拌し、氷水
に注加し、傾瀉した。有機層を乾燥し、蒸発し、得られ
た残渣１７．７ｇをシリカゲルでのクロマトグラフィー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサン、５０／５
０）により精製した。目的の生成物６．３g を得た（収
率：３８．７％）。
８−イル）−４−アミノピペリジン 工程１：６−フルオロクロマン−８−カルボアルデヒド ６−フルオロクロマン１３．７４ｇ（９０．２８mmol）
を塩化メチレン２５０mlに溶解した。全体を０℃に冷却
し、ＴｉＣｌ4 ２０．１５ml（０．１８mmol）を滴下し
た。褐色になった反応溶液を室温で１０分間撹拌し、次
いで、α，α−ジクロロメチルエーテル８．７８ml（９
９．３mmol）を加えた。全体を室温で一夜撹拌し、氷水
に注加し、傾瀉した。有機層を乾燥し、蒸発し、得られ
た残渣１７．７ｇをシリカゲルでのクロマトグラフィー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサン、５０／５
０）により精製した。目的の生成物６．３g を得た（収
率：３８．７％）。
【００５２】工程２：６−フルオロクロマン−８−カル
ボン酸 上記の工程で得られたアルデヒドをアセトン５２mlに溶
解した。この溶液を０℃に冷却し、ジョーンズ試薬１
７．４３mlを、温度を１０℃以下に保ちながらゆっくり
滴下した。全体を室温で４時間撹拌し、アセトンを留去
し、残渣を水６０mlにとり、エーテルで抽出した。エー
テル層を１N 水酸化ナトリウム溶液で抽出した。塩基性
の層を濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。目的の
生成物５．３１g を得た（収率：７７．５％）。
ボン酸 上記の工程で得られたアルデヒドをアセトン５２mlに溶
解した。この溶液を０℃に冷却し、ジョーンズ試薬１
７．４３mlを、温度を１０℃以下に保ちながらゆっくり
滴下した。全体を室温で４時間撹拌し、アセトンを留去
し、残渣を水６０mlにとり、エーテルで抽出した。エー
テル層を１N 水酸化ナトリウム溶液で抽出した。塩基性
の層を濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。目的の
生成物５．３１g を得た（収率：７７．５％）。
【００５３】工程３：Ｎ−（６−フルオロクロマン−８
−イル）カルバミン酸ベンジル トルエン１３７ml、上記の工程で得られた酸５．３ｇ
（２７．０７mmol）、トリエチルアミン４．７２ml及び
ジフェニルホスフォリルアジド７．２９ml（３３．８３
mmol）で構成された溶液を、９０℃で２時間加熱した。
次いで、この温度を保持しながら、ベンジルアルコール
３．５２mlを加えて、全体を同温度で２０時間放置し、
水、０．５N 塩酸、再び水、次に炭酸水素ナトリウム溶
液、最後に水で洗浄した。全体を乾燥し、蒸発させて目
的の生成物８．２ｇを得た。
−イル）カルバミン酸ベンジル トルエン１３７ml、上記の工程で得られた酸５．３ｇ
（２７．０７mmol）、トリエチルアミン４．７２ml及び
ジフェニルホスフォリルアジド７．２９ml（３３．８３
mmol）で構成された溶液を、９０℃で２時間加熱した。
次いで、この温度を保持しながら、ベンジルアルコール
３．５２mlを加えて、全体を同温度で２０時間放置し、
水、０．５N 塩酸、再び水、次に炭酸水素ナトリウム溶
液、最後に水で洗浄した。全体を乾燥し、蒸発させて目
的の生成物８．２ｇを得た。
【００５４】工程４：８−アミノ−６−フルオロクロマ
ン 工程３で得られた化合物８．１ｇをメタノール８０mlに
溶解した。この溶液を、パラジウム担持カーボン０．３
９ｇの存在下で、室温及び常圧で水素化した。濾過及び
蒸発により目的の生成物に対応する液状物質４．６ｇを
得た。
ン 工程３で得られた化合物８．１ｇをメタノール８０mlに
溶解した。この溶液を、パラジウム担持カーボン０．３
９ｇの存在下で、室温及び常圧で水素化した。濾過及び
蒸発により目的の生成物に対応する液状物質４．６ｇを
得た。
【００５５】工程５：標題化合物 調製例１の工程４の方法に準じて、上記の工程で得られ
た化合物２ｇを処理した。目的の生成物１．１ｇを得
た。
た化合物２ｇを処理した。目的の生成物１．１ｇを得
た。
【００５６】実施例１：Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−〔２−（インダン−１−イル）エチル〕
アミン及びそのヘミフマル酸酸塩 工程１：酸／アミンカップリング ジクロロメタン１５ml中のインダン−１−イル酢酸０．
７５ｇ（４．３mmol）の溶液に、室温で、カルボニルジ
イミダゾール０．７３ｇ（４．５mmol）を一度に加え、
この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ジクロロ
メタン５ml中の１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベン
ゾジオキシン−５−イル）−４−アミノピペリジン（調
製例１に記載した）の１．０ｇ（４．３mmol）を素早く
加え、その後、室温で一夜撹拌を続けた。その後、ジク
ロロメタン１００mlを添加し、全体を１N 水酸化ナトリ
ウム溶液１００mlで洗浄し、そして水１００mlで洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的の生成
物１．５５ｇを得た（理論量：１．７ｇ）。
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−〔２−（インダン−１−イル）エチル〕
アミン及びそのヘミフマル酸酸塩 工程１：酸／アミンカップリング ジクロロメタン１５ml中のインダン−１−イル酢酸０．
７５ｇ（４．３mmol）の溶液に、室温で、カルボニルジ
イミダゾール０．７３ｇ（４．５mmol）を一度に加え、
この混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ジクロロ
メタン５ml中の１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベン
ゾジオキシン−５−イル）−４−アミノピペリジン（調
製例１に記載した）の１．０ｇ（４．３mmol）を素早く
加え、その後、室温で一夜撹拌を続けた。その後、ジク
ロロメタン１００mlを添加し、全体を１N 水酸化ナトリ
ウム溶液１００mlで洗浄し、そして水１００mlで洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的の生成
物１．５５ｇを得た（理論量：１．７ｇ）。
【００５７】工程２：アミドの還元 テトラヒドロフラン１５ml中の上記で得られた化合物
１．５５ｇ（３．９mmol）溶液に、テトラヒドロフラン
５ml中のボラン−ジメチルスルフィド１．１２ml（１
１．８mmol）を室温で滴下し、全体を一夜還流加熱し、
次いで、放冷した。メタノール７mlを室温で加え、全体
を再び１時間還流加熱した。蒸発乾固した後、残渣を１
N 水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥
し、その後、濃縮した。残渣（１．５ｇ）をシリカゲル
１７０ｇでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール、９８／２〜９０／１０）に付し、目
的の生成物０．９３ｇを遊離の塩基の形態で得た。ヘミ
フマル酸酸塩は、エタノール中の２％フマル酸酸の１当
量を加えることによってエタノール中で得られた。濾過
及び乾燥、続けてエタノールからの再結晶により、目的
の生成物０．４１ｇを得た。 M.p.（Ｋ）＝１８９〜１９２℃。
１．５５ｇ（３．９mmol）溶液に、テトラヒドロフラン
５ml中のボラン−ジメチルスルフィド１．１２ml（１
１．８mmol）を室温で滴下し、全体を一夜還流加熱し、
次いで、放冷した。メタノール７mlを室温で加え、全体
を再び１時間還流加熱した。蒸発乾固した後、残渣を１
N 水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥
し、その後、濃縮した。残渣（１．５ｇ）をシリカゲル
１７０ｇでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメ
タン／メタノール、９８／２〜９０／１０）に付し、目
的の生成物０．９３ｇを遊離の塩基の形態で得た。ヘミ
フマル酸酸塩は、エタノール中の２％フマル酸酸の１当
量を加えることによってエタノール中で得られた。濾過
及び乾燥、続けてエタノールからの再結晶により、目的
の生成物０．４１ｇを得た。 M.p.（Ｋ）＝１８９〜１９２℃。
【００５８】実施例２：Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−（インダン−１−イルメチル）アミン及
びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにインダン−１−イルカルボン酸を用いて
調製した。標題化合物のフマル酸酸塩は、上記のように
して得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２１７〜２２０℃。
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−（インダン−１−イルメチル）アミン及
びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにインダン−１−イルカルボン酸を用いて
調製した。標題化合物のフマル酸酸塩は、上記のように
して得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２１７〜２２０℃。
【００５９】実施例３：Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−〔３−（インダン−１−イル）プロピ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに３−（インダン−１−イ
ル）プロピオン酸を用いて調製した。標題化合物のフマ
ル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られ
た。 M.p.（ＭＫ）＝１９９〜２０２℃。
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−〔３−（インダン−１−イル）プロピ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに３−（インダン−１−イ
ル）プロピオン酸を用いて調製した。標題化合物のフマ
ル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られ
た。 M.p.（ＭＫ）＝１９９〜２０２℃。
【００６０】実施例４：Ｎ−（ベンゾシクロブテン−１
−イルメチル）−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりにベンゾシクロブテン−１−
イルカルボン酸を用いて調製した。フマル酸酸塩は、実
施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２２４〜２２６℃。
−イルメチル）−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりにベンゾシクロブテン−１−
イルカルボン酸を用いて調製した。フマル酸酸塩は、実
施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２２４〜２２６℃。
【００６１】実施例５：Ｎ−〔３−（ベンゾシクロブテ
ン−１−イル）プロピル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
−４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに３−（ベンゾシクロブテン
−１−イル）プロピオン酸を用いて調製した。フマル酸
酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝１７８〜１８０℃。
ン−１−イル）プロピル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
−４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに３−（ベンゾシクロブテン
−１−イル）プロピオン酸を用いて調製した。フマル酸
酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝１７８〜１８０℃。
【００６２】実施例６：Ｎ−〔２−（ベンゾシクロブテ
ン−１−イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒド
ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−
４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにベンゾシクロブテン−１−イル酢酸を用
いて調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方
法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝１８６〜１８８℃。
ン−１−イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒド
ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−
４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにベンゾシクロブテン−１−イル酢酸を用
いて調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方
法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝１８６〜１８８℃。
【００６３】実施例７：Ｎ−〔４−（ベンゾシクロブテ
ン−１−イル）ブチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒド
ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−
４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに４−（ベンゾシクロブテン−１−イル）
酪酸を用いて調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工
程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２０１〜２０５℃。
ン−１−イル）ブチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒド
ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−
４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに４−（ベンゾシクロブテン−１−イル）
酪酸を用いて調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工
程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２０１〜２０５℃。
【００６４】実施例８：Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブテ
ン−１−イルメチル）アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに４，５−ジメトキシベンゾ
シクロブテン−１−イルカルボン酸を用いて調製した。
フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得ら
れた。 M.p.（ＭＫ）＝２１８〜２２２℃。
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕−Ｎ−（４，５−ジメトキシベンゾシクロブテ
ン−１−イルメチル）アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の生成物の調製方法に準じて、工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに４，５−ジメトキシベンゾ
シクロブテン−１−イルカルボン酸を用いて調製した。
フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得ら
れた。 M.p.（ＭＫ）＝２１８〜２２２℃。
【００６５】実施例９：Ｎ−〔２−（アダマント−１−
イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにアダマント−１−イルカルボン酸を用い
て調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法
に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２５１〜２５４℃。
イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにアダマント−１−イルカルボン酸を用い
て調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法
に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２５１〜２５４℃。
【００６６】実施例１０：Ｎ−（アダマント−１−イ
ル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにアダマント−１−イルカルボン酸を用い
て調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法
に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２３９〜２４３℃。
ル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにアダマント−１−イルカルボン酸を用い
て調製した。フマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法
に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２３９〜２４３℃。
【００６７】実施例１１：５，６−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−２−｛２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イルアミノ〕エチル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキ
ノリン及びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ
ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル酢酸（調
製２に記載）を用いて調製した。ヘミフマル酸酸塩は、
実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２０８〜２１３℃。
ジメトキシ−２−｛２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イルアミノ〕エチル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキ
ノリン及びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ
ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル酢酸（調
製２に記載）を用いて調製した。ヘミフマル酸酸塩は、
実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２０８〜２１３℃。
【００６８】実施例１２：５，６−ジヒドロ−２−｛２
−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキ
シン−５−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチ
ル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミ
フマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに５，６−ジヒドロピロロ〔２，１−ａ〕
イソキノール−２−イル酢酸（調製３に記載した）を用
いて調製した。ヘミフマル酸酸塩は、実施例１の工程２
の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２２１〜２２５℃。
−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキ
シン−５−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチ
ル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミ
フマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに５，６−ジヒドロピロロ〔２，１−ａ〕
イソキノール−２−イル酢酸（調製３に記載した）を用
いて調製した。ヘミフマル酸酸塩は、実施例１の工程２
の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２２１〜２２５℃。
【００６９】実施例１３：５，６−ジヒドロ−９−メト
キシ−２−｛２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル
アミノ〕エチル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン
及びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに８−クロロ−５，６−ジヒドロ−９−メ
トキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル酢
酸（調製４に記載）を用いて調製した。ヘミフマル酸酸
塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２５２〜２５５℃。
キシ−２−｛２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル
アミノ〕エチル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン
及びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに８−クロロ−５，６−ジヒドロ−９−メ
トキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イル酢
酸（調製４に記載）を用いて調製した。ヘミフマル酸酸
塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２５２〜２５５℃。
【００７０】実施例１４：１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−〔Ｎ−
ベンジル−２−（インダン−１−イル）エチルアミノ〕
ピペリジン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の第二工程で得られた生成物の遊離塩基１．０
ｇ（２．６mmol）、臭化ベンジル０．３１ml（２．６mm
ol）、炭酸カリウム１．４６ｇ（１０．６mmol）及びア
セトン３０mlを室温で混合した。この混合物を２４時間
還流加熱し、その後、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル１
００mlにとり、毎回、水５０mlで２回洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的の生成物
１．２３ｇを遊離塩基の形態で得た。相当するフマル酸
酸塩は、フマル酸酸の２％エタノール溶液１当量を加え
ることによってエタノール中で得られた。濾過及び乾燥
してから、目的生成物０．９９ｇを得た。 M.p.（Ｋ）＝１２５〜１２８℃。
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−〔Ｎ−
ベンジル−２−（インダン−１−イル）エチルアミノ〕
ピペリジン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の第二工程で得られた生成物の遊離塩基１．０
ｇ（２．６mmol）、臭化ベンジル０．３１ml（２．６mm
ol）、炭酸カリウム１．４６ｇ（１０．６mmol）及びア
セトン３０mlを室温で混合した。この混合物を２４時間
還流加熱し、その後、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル１
００mlにとり、毎回、水５０mlで２回洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的の生成物
１．２３ｇを遊離塩基の形態で得た。相当するフマル酸
酸塩は、フマル酸酸の２％エタノール溶液１当量を加え
ることによってエタノール中で得られた。濾過及び乾燥
してから、目的生成物０．９９ｇを得た。 M.p.（Ｋ）＝１２５〜１２８℃。
【００７１】実施例１５：５，６−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル
アミノ〕メチル｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及
びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ
ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イルカルボン
酸（調製５に記載した）を用いて、塩基の形態で標題化
合物を調製した。相当するヘミフマル酸酸塩は、実施例
１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２４４〜２４６℃。
ジメトキシ−２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル
アミノ〕メチル｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及
びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりに５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ
ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−イルカルボン
酸（調製５に記載した）を用いて、塩基の形態で標題化
合物を調製した。相当するヘミフマル酸酸塩は、実施例
１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２４４〜２４６℃。
【００７２】実施例１６：Ｎ−〔２−（アダマント−２
−イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにアダマント−２−イル酢酸を用いて、塩
基の形態で標題化合物を調製した。相当するフマル酸酸
塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２２６〜２３０℃。
−イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４
−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１のインダン−１−イル
酢酸の代わりにアダマント−２−イル酢酸を用いて、塩
基の形態で標題化合物を調製した。相当するフマル酸酸
塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２２６〜２３０℃。
【００７３】実施例１７：Ｎ−〔２−（アダマント−２
−イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（クロマン−８−イル）
ピペリド−４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１の１−（２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ア
ミノピペリジンの代わりに１−（クロマン−８−イル）
−４−アミノピペリジン、そして工程１のインダン−１
−イル酢酸の代わりにアダマント−２−イル酢酸を用い
て、塩基の形態で標題化合物を調製した。相当するフマ
ル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られ
た。 M.p.（ＭＫ）＝２５２〜２５６℃。
−イル）エチル〕−Ｎ−〔１−（クロマン−８−イル）
ピペリド−４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、工程１の１−（２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ア
ミノピペリジンの代わりに１−（クロマン−８−イル）
−４−アミノピペリジン、そして工程１のインダン−１
−イル酢酸の代わりにアダマント−２−イル酢酸を用い
て、塩基の形態で標題化合物を調製した。相当するフマ
ル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法に準じて得られ
た。 M.p.（ＭＫ）＝２５２〜２５６℃。
【００７４】実施例１８：５，６−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−２−｛２−〔１−（クロマン−８−イル）
ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝ピロロ〔２，１−
ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、調製例１の化合物の代わりに
１−（クロマン−８−イル）−４−アミノピペリジン、
そして工程１のインダン−１−イル酢酸の代わりに５，
６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシピロロ〔２，１−
ａ〕イソキノール−２−イル酢酸を用いて、塩基の形態
で標題化合物を調製した。相当するフマル酸酸塩は、実
施例１の工程２に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２３１〜２３５℃。
ジメトキシ−２−｛２−〔１−（クロマン−８−イル）
ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝ピロロ〔２，１−
ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル酸酸塩 実施例１の方法に準じて、調製例１の化合物の代わりに
１−（クロマン−８−イル）−４−アミノピペリジン、
そして工程１のインダン−１−イル酢酸の代わりに５，
６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシピロロ〔２，１−
ａ〕イソキノール−２−イル酢酸を用いて、塩基の形態
で標題化合物を調製した。相当するフマル酸酸塩は、実
施例１の工程２に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２３１〜２３５℃。
【００７５】実施例１９：５，６−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−２−｛２−〔１−（６−フルオロクロマン
−８−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝ピロ
ロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル酸酸
塩 実施例１の方法に準じて、調製例１の化合物の代わりに
１−（６−フルオロクロマン−８−イル）−４−アミノ
ピペリジン（調製例６に記載）、そして工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに５，６−ジヒドロ−８，９
−ジメトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−
イル酢酸を用いて、塩基の形態で標題化合物を調製し
た。相当するフマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法
に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２１５〜２１８℃。
ジメトキシ−２−｛２−〔１−（６−フルオロクロマン
−８−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝ピロ
ロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル酸酸
塩 実施例１の方法に準じて、調製例１の化合物の代わりに
１−（６−フルオロクロマン−８−イル）−４−アミノ
ピペリジン（調製例６に記載）、そして工程１のインダ
ン−１−イル酢酸の代わりに５，６−ジヒドロ−８，９
−ジメトキシピロロ〔２，１−ａ〕イソキノール−２−
イル酢酸を用いて、塩基の形態で標題化合物を調製し
た。相当するフマル酸酸塩は、実施例１の工程２の方法
に準じて得られた。 M.p.（ＭＫ）＝２１５〜２１８℃。
【００７６】実施例２０：薬理試験 結合試験 ５−ＨＴ1B結合 ａ）膜の調製 モルモット脳を切開後、摘出した線条体を冷凍し、次い
で、４mMのＣａＣｌ2と０．１％アスコルビン酸を含有
する５０mMトリスＨＣｌ（室温でpH７．７）の２０容
（重量／容積）中でホモジナイズし、４℃で２５分間、
４８，０００ｇで遠心分離した。上清液を分離し、内因
性のセロトニンを抽出するために、３７℃で１５分間培
養する前に沈殿物を同じ容量の緩衝液に再懸濁した。最
後に、この懸濁液を４℃で２５分間、４８，０００ｇで
遠心分離し、沈殿物を１０μM パルジリンを含有する緩
衝液８０容に再懸濁した。
で、４mMのＣａＣｌ2と０．１％アスコルビン酸を含有
する５０mMトリスＨＣｌ（室温でpH７．７）の２０容
（重量／容積）中でホモジナイズし、４℃で２５分間、
４８，０００ｇで遠心分離した。上清液を分離し、内因
性のセロトニンを抽出するために、３７℃で１５分間培
養する前に沈殿物を同じ容量の緩衝液に再懸濁した。最
後に、この懸濁液を４℃で２５分間、４８，０００ｇで
遠心分離し、沈殿物を１０μM パルジリンを含有する緩
衝液８０容に再懸濁した。
【００７７】ｂ）結合試験 下記の緩衝液中で、結合試験（〔 3Ｈ〕−ＧＲ１２５７
４３）を３回行なった：４mMのＣａＣｌ2 、０．１％ア
スコルビン酸そして１０μM パルジリンを含有する５０
mMトリスＨＣｌの５００μl の最終容量は、放射線リガ
ンド１００μl、緩衝液又は試験しようとする化合物の
１００μl 及び膜３００μl によって作成した。非特異
的結合を決定するのにセロトニン（１０μM)を使用し
た。競合実験では、〔 3Ｈ〕−ＧＲ１２５７４３の濃度
は１nMであった。インキュベーションは、膜標本の添加
によって開始し、室温で６０分間続けた。０．１％ポリ
エチレンイミンで前処理したWhatman ＧＦ／Ｂフィルタ
ーを通して急速に濾過することにより、反応を停止し、
冷緩衝液で３回洗浄した。特異的結合は、Ｋｄ値に近似
する放射線リガンド濃度において、結合全体の約９０％
であった。
４３）を３回行なった：４mMのＣａＣｌ2 、０．１％ア
スコルビン酸そして１０μM パルジリンを含有する５０
mMトリスＨＣｌの５００μl の最終容量は、放射線リガ
ンド１００μl、緩衝液又は試験しようとする化合物の
１００μl 及び膜３００μl によって作成した。非特異
的結合を決定するのにセロトニン（１０μM)を使用し
た。競合実験では、〔 3Ｈ〕−ＧＲ１２５７４３の濃度
は１nMであった。インキュベーションは、膜標本の添加
によって開始し、室温で６０分間続けた。０．１％ポリ
エチレンイミンで前処理したWhatman ＧＦ／Ｂフィルタ
ーを通して急速に濾過することにより、反応を停止し、
冷緩衝液で３回洗浄した。特異的結合は、Ｋｄ値に近似
する放射線リガンド濃度において、結合全体の約９０％
であった。
【００７８】データの解析 Ｋｄ値（放射線リガンドの解離定数）、飽和実験につい
てのＢｍａｘ値（部位の最大数）、競合実験についての
ＩＣ50値（５０％阻害濃度）、及びＨｉｌｌ数を決定す
るためにＰＲＩＳＭプログラム（Graphpad Software In
c., San Diego,CA)を用いた非線形回帰法によってデー
タを解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式：
てのＢｍａｘ値（部位の最大数）、競合実験についての
ＩＣ50値（５０％阻害濃度）、及びＨｉｌｌ数を決定す
るためにＰＲＩＳＭプログラム（Graphpad Software In
c., San Diego,CA)を用いた非線形回帰法によってデー
タを解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式：
【００７９】
【化１８】
【００８０】（式中、Ｌは放射線リガンド濃度を表す）
により、阻害定数（Ｋｉ）を算出した。結果は
により、阻害定数（Ｋｉ）を算出した。結果は
【００８１】
【化１９】
【００８２】として表される。本発明の化合物は、５−
ＨＴ1B受容体に対する非常に優れた親和性を示した。一
例として、実施例９の化合物のｐＫｉは、８．０であっ
た。
ＨＴ1B受容体に対する非常に優れた親和性を示した。一
例として、実施例９の化合物のｐＫｉは、８．０であっ
た。
【００８３】５−ＨＴ1A結合 文献（S.J. Peroutka, J. Neurochem., 1986, 47, 529-
40, M.J. Millan, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 26
8, 337-52参照）に記載された公知の方法によって、５
−ＨＴ1A受容体の結合試験を行なった。結果を、やはり
ｐＫｉとして表した。
40, M.J. Millan, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 26
8, 337-52参照）に記載された公知の方法によって、５
−ＨＴ1A受容体の結合試験を行なった。結果を、やはり
ｐＫｉとして表した。
【００８４】本発明の化合物は、５−ＨＴ1Aに非常に低
い親和性を有していた。一例として、実施例４の化合物
のｐＫｉは、５．５であった。
い親和性を有していた。一例として、実施例４の化合物
のｐＫｉは、５．５であった。
【００８５】これは、本発明の生成物の優れた選択性を
示している。
示している。
【００８６】モルモットにおける体温降下テスト モルモットを試験に入る前の１週間、３本のバタリー内
で飼育し、飼料と水を自由に摂らせた。それぞれの実験
の１時間前、水の摂取が自由な個々のケージに入れた。
それぞれの実験の終わりには、それぞれのバタリーに戻
した。体温測定は、デジタル温度計と直腸プローブを用
いて行なった。各モルモットを秤量し、その基礎体温を
計り、次いで、評価しようとする本発明の化合物を、腹
腔内又は経口的に注入した。
で飼育し、飼料と水を自由に摂らせた。それぞれの実験
の１時間前、水の摂取が自由な個々のケージに入れた。
それぞれの実験の終わりには、それぞれのバタリーに戻
した。体温測定は、デジタル温度計と直腸プローブを用
いて行なった。各モルモットを秤量し、その基礎体温を
計り、次いで、評価しようとする本発明の化合物を、腹
腔内又は経口的に注入した。
【００８７】アゴニストの場合、それぞれのモルモット
の体温を３０分毎に２時間測定した。
の体温を３０分毎に２時間測定した。
【００８８】アンタゴニストの場合、注入の１５分後、
プロトタイプのアゴニスト５−ＨＴ1B：ＧＲ４６６１１
（５mg/kg/ml）を腹腔内に再び注入した。次いで、３０
分毎に２時間、体温を測定した。
プロトタイプのアゴニスト５−ＨＴ1B：ＧＲ４６６１１
（５mg/kg/ml）を腹腔内に再び注入した。次いで、３０
分毎に２時間、体温を測定した。
【００８９】評価に用いた基準は、与えられた時間にお
ける基礎体温に対する温度差であった。生成物の投与毎
そして時間毎（ｔ30、ｔ60、ｔ90、ｔ120)に平均、及び
平均の標準誤差を算出した。
ける基礎体温に対する温度差であった。生成物の投与毎
そして時間毎（ｔ30、ｔ60、ｔ90、ｔ120)に平均、及び
平均の標準誤差を算出した。
【００９０】例として、本発明の生成物の効果を、ｔ90
とｔ120 で腹腔内投与によって詳細に説明するために、
アンタゴニストとして作用する実施例１１の化合物の結
果を下記の表１に示した。
とｔ120 で腹腔内投与によって詳細に説明するために、
アンタゴニストとして作用する実施例１１の化合物の結
果を下記の表１に示した。
【００９１】
【表１】
【００９２】ラットにおける微量透析実験 ラットをペントバルビタール（６０mg/kg 、腹腔内投
与）で麻酔した。動物をKophの定位装置に定置し、Paxi
nos and Watsonアトラス（1982）に下記のとおり記載さ
れている座標：ＡＰ：＋２．２，Ｌ：±０．６，ＤＶ：
−０．２に従って、カニューレ誘導装置を前頭皮質の帯
状束に植え込んだ。ラットを別々のケージに入れ、５日
後までは透析に用いなかった。透析の日に、プローブを
ゆっくり挿入し、その位置に保持した。このプローブ
は、リン酸緩衝液（０．１M)でpH７．３に調整された１
４７．２mMのＮａＣｌ、４mMのＫＣｌ及び２．３mMのＣ
ａＣｌ2 の溶液を用い、１ml/minの流速で潅流した。植
え込みの２時間後、２０分毎に４時間、検体を採取し
た。試験しようとする生成物の投与前に３個の基礎検体
を採取した。実験の全期間、ラットを別々のケージに入
れた。実験の終わりに、ラットを断頭し、剔出した脳を
イソペンタン中で凍結した。厚さ１００μm の切片を切
り取ってクレシルバイオレットで着色して、プローブの
位置照合に利用した。
与）で麻酔した。動物をKophの定位装置に定置し、Paxi
nos and Watsonアトラス（1982）に下記のとおり記載さ
れている座標：ＡＰ：＋２．２，Ｌ：±０．６，ＤＶ：
−０．２に従って、カニューレ誘導装置を前頭皮質の帯
状束に植え込んだ。ラットを別々のケージに入れ、５日
後までは透析に用いなかった。透析の日に、プローブを
ゆっくり挿入し、その位置に保持した。このプローブ
は、リン酸緩衝液（０．１M)でpH７．３に調整された１
４７．２mMのＮａＣｌ、４mMのＫＣｌ及び２．３mMのＣ
ａＣｌ2 の溶液を用い、１ml/minの流速で潅流した。植
え込みの２時間後、２０分毎に４時間、検体を採取し
た。試験しようとする生成物の投与前に３個の基礎検体
を採取した。実験の全期間、ラットを別々のケージに入
れた。実験の終わりに、ラットを断頭し、剔出した脳を
イソペンタン中で凍結した。厚さ１００μm の切片を切
り取ってクレシルバイオレットで着色して、プローブの
位置照合に利用した。
【００９３】ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロト
ニンの同時定量は、次のように行なった：透析サンプル
２０μl を移動相（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：７５mM、ＥＤＴ
Ａ：２０μM 、ドデカンスルホン酸ナトリウム：１mM、
メタノール：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１
％、pH：５．７０）の２０μl で希釈し、３３μl を、
サーモスタットで４５℃に調節した逆相カラム（Hypers
il ODS 5μm, C18, 150x4.6mm, Thermo Separation Pro
ducts, Les Ulis, France)）を用いたＨＰＬＣによって
分析し、そしてクーロメトリー検出器で定量した。検出
器の第一の電極電位は−９０mV（還元）、第二電極を＋
２８０mV（酸化）に固定した。Beckman １１６ポンプを
用い、２ml/minの流速で移動相を注入した。ドーパミ
ン、ノルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は、１
検体当り０．５５fmolであった。本発明の生成物はすべ
て、皮下経路により、１．０ml/kg を注入した。必要な
らば、数滴の乳酸を加えた蒸留水に生成物を溶解した。
神経伝達物質の量は、３個の基数値の平均の関数として
表した。反復測定した時間因子を用いた分散分析そして
次のNewman-Keulsテスト（Ｐ＜０．０５）を、生成物の
効果の統計的な評価に使用した。
ニンの同時定量は、次のように行なった：透析サンプル
２０μl を移動相（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：７５mM、ＥＤＴ
Ａ：２０μM 、ドデカンスルホン酸ナトリウム：１mM、
メタノール：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１
％、pH：５．７０）の２０μl で希釈し、３３μl を、
サーモスタットで４５℃に調節した逆相カラム（Hypers
il ODS 5μm, C18, 150x4.6mm, Thermo Separation Pro
ducts, Les Ulis, France)）を用いたＨＰＬＣによって
分析し、そしてクーロメトリー検出器で定量した。検出
器の第一の電極電位は−９０mV（還元）、第二電極を＋
２８０mV（酸化）に固定した。Beckman １１６ポンプを
用い、２ml/minの流速で移動相を注入した。ドーパミ
ン、ノルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は、１
検体当り０．５５fmolであった。本発明の生成物はすべ
て、皮下経路により、１．０ml/kg を注入した。必要な
らば、数滴の乳酸を加えた蒸留水に生成物を溶解した。
神経伝達物質の量は、３個の基数値の平均の関数として
表した。反復測定した時間因子を用いた分散分析そして
次のNewman-Keulsテスト（Ｐ＜０．０５）を、生成物の
効果の統計的な評価に使用した。
【００９４】アゴニストの場合、セロトニンの細胞外濃
度における低下を観察した。
度における低下を観察した。
【００９５】アンタゴニストの場合、本発明の化合物を
注入した２０分後、アゴニストＧＲ４６６１１によって
生じたセロトニンの細胞外濃度における低下の逆転を観
察した。
注入した２０分後、アゴニストＧＲ４６６１１によって
生じたセロトニンの細胞外濃度における低下の逆転を観
察した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２１１ 411/04 411/04 471/04 １０２ 471/04 １０２ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アラン・ゴベール フランス国、93200 サン−デニ、ブルヴ ァール・フェリ・フォール 11 (72)発明者 ヴァレリー・オディノ フランス国、78300 ポワシィ、アブニ ュ・ブランシュ・ドゥ・カスティーユ 31
Claims (7)
- 【請求項１】 ラセミ混合物の形態又は光学異性体の形
態で存在する、式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ｍは、１〜５の整数を表し；ｎは、１又は２を表し；Ｒ
は、水素原子、直鎖又は分枝鎖（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル
基、又はアルキル部分が直鎖又は分枝鎖で炭素原子１〜
５個を有するアラルキル基を表し；Ｅは、水素原子又は
メチル基を表し；Ａｒは、下式： 【化２】 （式中、 Ｘは、水素又はハロゲン原子である）で示されるいずれ
かの基を表し；そしてＡは、下式： 【化３】 （式中：Ｘ1 、Ｘ2 、Ｘ3 及びＸ4 は、同一でも、又は
異なっていてもよく、（１）それぞれ、水素又はハロゲ
ン原子、それぞれが直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ5)アル
キル又は（Ｃ1 −Ｃ5)アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、シアノ若しくはニトロ基であるか、あ
るいは下式： 【化４】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、同一でも、又は異なっていても
よく、それぞれ、水素原子又は直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1
−Ｃ5)アルキル基、そしてＲ4 は、直鎖又は分枝鎖の
（Ｃ1 −Ｃ5)アルキル基を表す）で示されるいずれかの
基、又は（２）互いに隣接して対をなす基が、それらが
結合しているフェニル核の炭素原子と一緒になって、炭
素、酸素、窒素及び硫黄の原子から選ばれる原子で構成
される５員環又は６員環を形成する）〕で示されるＮ−
アリールピペリジン化合物、又は生理学的に許容し得る
それらの酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イ
ル〕−Ｎ−〔２−（インダン−１−イル）エチル〕アミ
ン及びそのヘミフマル酸酸塩、 Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキ
シン−５−イル）ピペリド−４−イル〕−Ｎ−（インダ
ン−１−イルメチル）アミン及びそのフマル酸酸塩、 Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキ
シン−５−イル）ピペリド−４−イル〕−Ｎ−〔３−
（インダン−１−イル）プロピル〕アミン及びそのフマ
ル酸酸塩、 Ｎ−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）−Ｎ−
〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン
−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン及びそのフマ
ル酸酸塩、 Ｎ−〔３−（ベンゾシクロブテン−１−イル）プロピ
ル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン及
びそのフマル酸酸塩、 Ｎ−〔２−（ベンゾシクロブテン−１−イル）エチル〕
−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオ
キシン−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン及びそ
のフマル酸酸塩、 Ｎ−〔４−（ベンゾシクロブテン−１−イル）ブチル〕
−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオ
キシン−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン及びそ
のフマル酸酸塩、 Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキ
シン−５−イル）ピペリド−４−イル〕−Ｎ−（４，５
−ジメトキシベンゾシクロブテン−１−イルメチル）ア
ミン及びそのフマル酸酸塩、 Ｎ−〔２−（アダマント−１−イル）エチル〕−Ｎ−
〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン
−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン及びそのフマ
ル酸酸塩、 Ｎ−（アダマント−１−イルメチル）−Ｎ−〔１−
（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−
イル）ピペリド−４−イル〕アミン及びそのフマル酸酸
塩、 ５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−｛２−
｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシ
ン−５−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝｝
ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル
酸酸塩、 ５，６−ジヒドロ−２−｛２−｛〔１−（２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
−４−イルアミノ〕エチル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イ
ソキノリン及びそのヘミフマル酸酸塩、 ５，６−ジヒドロ−９−メトキシ−２−｛２−｛〔１−
（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−
イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝｝ピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル酸酸
塩、 １−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−
５−イル）−４−〔Ｎ−ベンジル−２−（インダン−１
−イル）エチルアミノ〕ピペリジン及びそのフマル酸酸
塩、 ５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−｛２−
｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシ
ン−５−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕メチル｝｝
ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル
酸酸塩、 Ｎ−〔２−（アダマント−２−イル）エチル〕−Ｎ−
〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン
−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン及びそのフマ
ル酸酸塩、 Ｎ−〔２−（アダマント−２−イル）エチル〕−Ｎ−
〔１−（クロマン−８−イル）ピペリド−４−イル〕ア
ミン及びそのフマル酸酸塩、 ５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−｛２−
〔１−（クロマン−８−イル）ピペリド−４−イルアミ
ノ〕エチル｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそ
のヘミフマル酸酸塩、そして５，６−ジヒドロ−８，９
−ジメトキシ−２−｛２−〔１−（６−フルオロクロマ
ン−８−イル）ピペリド−４−イルアミノ〕エチル｝ピ
ロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びそのヘミフマル酸
酸塩、よりなる群から選ばれる、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｎ−（ベンゾシクロブテン−１−イルメ
チル）−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベン
ゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン
又はそのフマル酸酸塩である、請求項１又は２に記載の
化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−〔２−（アダマント−１−イル）エ
チル〕−Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベン
ゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イル〕アミン
又はそのフマル酸酸塩である、請求項１又は２に記載の
化合物。 - 【請求項５】 ５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ
−２−｛２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−４−イルアミ
ノ〕エチル｝｝ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン又は
そのヘミフマル酸酸塩である、請求項１又は２に記載の
化合物。 - 【請求項６】 式（II）： 【化５】 （式中、Ａ及びｍは、請求項１に記載と同義である）で
示される化合物を、ジクロロメタン中のカルボニルジイ
ミダゾールによって、式（III)： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｅ、ｎ及びＡｒは、請求項１に記載と同義
である）で示されるアミンと縮合し、式（IV）： 【化７】 （式中、Ａ、ｍ、Ｒ、Ｅ、ｎ及びＡｒは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得て、テトラヒドロフラン中
のボラン−ジメチルスルフィドによって、式（Ｉ）の化
合物に還元すること、 所望により、一つ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の
化合物の光学異性体を、調製し、場合により、このよう
にして得られた化合物（Ｉ）を薬学的に許容される酸と
処理して、対応する酸付加塩を得ることを特徴とする、
請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項７】 精神的障害、退行性疾病、疼痛、偏頭
痛、頭痛、脳血管性発作、食欲亢進、食欲不振、薬物乱
用及び心血管障害の治療に用い得る医薬組成物であっ
て、一種以上の適切な賦形薬と共に、請求項１〜５のい
ずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703760 | 1997-03-27 | ||
| FR9703760A FR2761358B1 (fr) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279578A true JPH10279578A (ja) | 1998-10-20 |
| JPH10279578A5 JPH10279578A5 (ja) | 2005-08-25 |
Family
ID=9505236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10081710A Pending JPH10279578A (ja) | 1997-03-27 | 1998-03-27 | 新規なアリールピペリジン化合物、その製造法、及びそれらを含む医薬組成物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965575A (ja) |
| EP (1) | EP0867436B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10279578A (ja) |
| CN (1) | CN1090628C (ja) |
| AT (1) | ATE268767T1 (ja) |
| AU (1) | AU731018B2 (ja) |
| BR (1) | BR9803295A (ja) |
| CA (1) | CA2232116C (ja) |
| DE (1) | DE69824332T2 (ja) |
| DK (1) | DK0867436T3 (ja) |
| ES (1) | ES2223110T3 (ja) |
| FR (1) | FR2761358B1 (ja) |
| NO (1) | NO314628B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ330041A (ja) |
| PL (1) | PL194118B1 (ja) |
| PT (1) | PT867436E (ja) |
| ZA (1) | ZA982607B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003503492A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体 |
| WO2005005406A1 (ja) * | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Ube Industries, Ltd. | ４−アミノテトラヒドロピラン化合物及びその酸塩の製法、その合成中間体およびその製法 |
| JP2006290890A (ja) * | 2005-04-08 | 2006-10-26 | Lab Servier | ピペラジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782515B1 (fr) * | 1998-08-21 | 2000-09-22 | Adir | NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
| TR200101939T2 (tr) * | 1999-01-28 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepresan heterosiklik bileşikler |
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| SE0103650D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
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| SE0103836D0 (sv) * | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2005343790A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-12-15 | Ajinomoto Co Inc | カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物 |
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| GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR20060030483A (ko) * | 2003-06-30 | 2006-04-10 | 알타나 파마 아게 | Ｐｄｅ10 억제제로서 피롤로디히드로이소퀴놀린 |
| CA2530114A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Altana Pharma Ag | Pyrrolo-dihydroisoquinoline derivatives as pde10 inhibitors |
| AR045258A1 (es) * | 2003-08-21 | 2005-10-19 | Altana Pharma Ag | Un producto farmaceutico para inyeccion |
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| UY29892A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones |
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
| JP2003503492A (ja) * | 1999-06-30 | 2003-01-28 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体 |
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| WO2005005406A1 (ja) * | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Ube Industries, Ltd. | ４−アミノテトラヒドロピラン化合物及びその酸塩の製法、その合成中間体およびその製法 |
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