JPH0429666B2

JPH0429666B2 -

Info

Publication number: JPH0429666B2
Application number: JP58189908A
Authority: JP
Priority date: 1983-10-13
Filing date: 1983-10-13
Publication date: 1992-05-19
Also published as: JPS6081168A; JPH069565A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は循環器疾患の治療薬として有用な一般
式（）〔式中、Ａはｍ個（ｍは０なしい４の整数）の水
素原子が炭素数１ないし６のアルキル基で置換さ
れたエチレン基、Ｂはｎ個（ｎは０ないし４の整
数）の水素原子が炭素数１ないし６のアルキル基
で置換されたエチレン基またはトリメチレン基、
R¹、R²は水素原子または炭素数１ないし６のア
ルキル基であるか、または互いに直接結合して炭
素数２ないし４のポリメチレン基を表わす。〕で示されるアミジン誘導体およびその酸付加塩に
関するものである。前記Ａ、Ｂの水素原子を置換しているアルキル
基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基等が挙げられる。 R¹、R²としては、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、
R¹、R²が互いに直接結合した場合として、エチ
レン基、トリメチレン基等が挙げられる。具体的化合物としては、例えば、次の化合物を
挙げることができる。 (1) ４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）ピペラジン (2) ４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）−２−メチルピペラジン (3) ４−アミジノ−２，２−ジメチル−１−（５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (4) ４−アミジノ−２，５−ジメチル−１−（５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (5) ４−アミジノ−２−エチル−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン (6) ４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスル
ホニル）ホモピペラジン (7) ４−アミジノ−２，３−ジメチル−１−（５
−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (8) ４−（N¹，N²−ジメチルアミジノ）−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (9) １−（５−イソキノリンスルホニル）−４−
（N¹−メチルアミジノ）ピペラジン (10) ４−（N¹−エチルアミジノ）−１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ピペラジン (11) ４−（２−イミダゾリン−２−イル）−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (12) １−（５−イソキノリンスルホニル）−４−
〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ル）〕ピペラジン (13) ４−（N¹，N²−ジメチルアミジノ）−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジ
ン (14) ４−アミジノ−１−（５−イソキノリンス
ルホニル）−３−メチルピペラジン (15) ４−アミジノ−３，３−ジメチル−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン (16) ４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジンまた、本発明は、前記一般式（）で示される
イソキノリン誘導体の酸付加塩をも提供する。こ
の塩は薬学上許容される非毒性の塩であつて、酸
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ
る。本発明で提供される一般式（）で示されるイ
ソキノリンスルホン酸アミド誘導体は、例えば、
次式にしたがつて合成することができる。（式中、Ａ、Ｂ、R¹、R²は前記と同様の意味を
表わす。）式（）で示す化合物は、次式にしたがつて容
易に合成することができる。（式中、Ａ、Ｂ、R¹、R²は前記と同一の意味を
表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子、R³はア
ルキル基を表わす。）式（）で示す化合物としては、例えば、Ｓ−
メチルイソチオ尿素、Ｏ−メチルイソ尿素、Ｓ−
エチルイソチオ尿素、Ｏ−エチルイソ尿素、Ｎ，
N′，Ｓ−トリメチルイソチオ尿素、Ｎ，N′，Ｏ
−トリメチルイソ尿素、Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチ
オ尿素、Ｎ，Ｏ−ジメチルイソ尿素、Ｎ−エチル
−Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｎ−エチル−Ｏ−メ
チルイソ尿素、２−メチルチオ−２−イミダゾリ
ン、２−メトキシ−２−イミダゾリン、２−メチ
ルチオ−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ン等のヨー化水素酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を挙げること
ができる。式（）で示す化合物としては、例えば、ピペ
ラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，３−
ジメチルピペラジン、２−メチルピペラジン、２
−エチルピペラジン、ホモピペラジン、２−ブチ
ルピペラジン、２，２−ジメチルピペラジン、２
−メチルホモピペラジン、５−メチルホモピペラ
ジン、６−エチルホモピペラジン等を挙げること
ができる。（）と（）の反応における溶剤としては、
メタノール、エタノールなどのアルコール類単独
もしくはこれらと水の混合物、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類と水の混合物が好
ましい。アルコール類、エーテル類と水の混合率
は、水の含有率（体積比）が30〜100％が特に好
ましい。（）に対する（）の使用量は１〜10倍モル
量が好ましく、３〜６倍モル量が特に好ましい。（）と（）の反応における反応温度は20〜
100℃が好ましい。反応時間は0.5〜24時間が好ま
しく、特に１〜４時間が好ましい。（）と（）の反応によつて得られる式
（）で示す化合物としては、例えば、１−アミ
ジノピペラジン、１−アミジノホモピペラジン、
１−アミジノ−３−メチルピペラジン、１−アミ
ジノ−２，５−ジメチルピペラジン、１−アミジ
ノ−２，２−ジメチルピペラジン、１−アミジノ
−２，３−ジメチルピペラジン、１−アミジノ−
３，５−ジメチルピペラジン、１−アミジノ−３
−メチルホモピペラジン、１−アミジノ−３−エ
チルピペラジン、１−（N¹，N²−ジメチルアミ
ジノ）ピペラジン、１−（N¹−メチルアミジノ）
ピペラジン、１−（N¹−エチルアミジノ）ピペラ
ジン、１−（N¹，N²−ジメチルアミジノ）ホモ
ピペラジン、１−（２−イミダゾリン−２−イル）
ピペラジン、１−〔２−（３，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジル）〕ピペラジン等を挙げること
ができる。（）と（）より（）を得る反応において
は、酸受容体を用いてもよい。酸受容体として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリエチレンジアミン等が挙げられる。酸受
容体を用いる場合、その使用量は、（）に対し
１〜10倍モル量が好ましく、特に１〜２倍モル量
が好ましい。（）と（）の反応において、（）に対す
る（）の使用量は、酸受容体を用いる場合は１
〜５倍モル量が好ましく、特に１〜３倍モル量が
好ましい。反応に酸受容体を用いない場合は２〜
10倍モル量が好ましく、２〜５倍モル量が特に好
ましい。（）と（）の反応における反応溶媒として
は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、
エタノール等のアルコール類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等、およびこれらと水の混合したものが用いられ
る。（）と（）の反応の反応温度は、通常−30
℃〜120℃が好ましいが、０℃〜80℃が特に好ま
しい。また、反応時間は0.5〜48時間が好ましく、
１〜４時間が特に好ましい。本発明で提供される一般式（）で示されるイ
ソキノリンスルホン酸アミド誘導体は、前述の方
法の他、次式によつても合成することができる。（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、R¹、R²、R³は前記とすべ
て同一の意味を表わす。）式（）、（）で示す化合物は、前記の合成方
法のとき使用する化合物とまつたく同一のものが
用いられる。しかし、（）の化合物として非対
称の化合物を用いた場合、得られる化合物は、前
述の方法によつて生成する化合物とは異なつた構
造を有している。例えば、（）として２，２−
ジメチルピペラジン、（）としてＳ−メチルイ
ソチオ尿素硫酸塩を用いた場合、前述の方法では
４−アミジノ−２，２−ジメチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジンを与えるのに
対し、この方法では４−アミジノ−３，３−ジメ
チル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペ
ラジンが得られる。（）と（）の反応においては、酸受容体が
存在してもよい。酸受容体としては、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチ
ラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチ
レンジアミンのような有機第３級アミン類が挙げ
られる。反応溶媒としては、メタノール、エタノ
ール等のアルカノール類、ジクロルメタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルのよ
うなエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用され
る。（）と（）の反応において、（）に対す
る（）の使用量は、反応に酸受容体を用いる場
合、１〜10倍モルの範囲が好ましく、さらに好ま
しくは１〜３倍モルであり、反応に酸受容体を用
いない場合は、２〜20倍モルが好ましく、２〜10
倍モルの範囲が特に好ましい。酸受容体を用いる場合、酸受容体の使用量は、
式（）で示されるスルホン酸クロリドに対し１
〜10倍モル量が好ましく、１〜６倍モル量が特に
好ましい。（）と（）の反応において、その反応温度
は通常−30℃〜150℃で、０℃〜120℃が好まし
く、０℃〜80℃の範囲が特に好ましい。また、反
応時間は0.5〜72時間が好ましく、１〜５時間が
特に好ましい。（）と（）の反応は、酸受容体を用いるの
が好ましい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等のアルカリ金属化合物、ピリジン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレ
ンジアミン等の有機第３級アミン類が挙げられ
る。（）と（）の反応において、溶剤として
は、例えば、水、メタノール、エタノールのよう
なアルカノール類単独、もしくはこれらと水の混
合物、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類と水の混合物が好ましい。アルカノール類
およびエーテル類と水の混合率は、水の含有率
（体積比）が20〜100％が好ましい。（）と（）の反応において使用する酸受容
体の量は、（）の化合物に対し１〜10倍モル量
が好ましく、１ないし４倍モル量が特に好まし
い。（）に対する（）の使用量は１〜10倍モル
量が好ましく、２〜４倍モル量が特に好ましい。（）と（）より（）を得る反応におい
て、その反応温度は、20℃〜150℃が好ましく、
50℃〜120℃が特に好ましい。また、反応時間は
２〜６時間が好ましい。本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
本発明者らの研究によれば、持続性のある強力な
平滑筋弛緩作用、強力な血流増加作用を有し、例
えば、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療
薬、脳心血管系の血栓症、高血圧症の予防および
治療薬として有用な物質である。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用は
イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量の
増加により確認された。平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上腸間動脈
を螺旋状として吊し、塩化カリウムで収縮させ、
これに本発明化合物を加えると弛緩されることに
よつて証明された。例えば、４−アミノジ−１−（５−イソキノリ
ンスルホニル）ピペラジンを上記の収縮させた動
脈に加えた場合、その完全弛緩を100％として、
50％を弛緩させる濃度（ED₅₀）は0.5μMを示し
た。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ、（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタールナトリ
ウム35mg／Kgの静脈内投与により麻酔し、大腿動
脈および椎骨動脈には非観血的プローブ（日本光
電製）を装着し、電磁血流計（日本光電MF−
27）にて血流量の測定を行なつた。この条件下で
大腿静脈側鎖に挿入したポリエチレンチユーブを
介して本発明化合物、例えば４−アミジノ−１−
（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジンを１
mg／Kg静脈内投与した場合、大腿動脈血流量は40
％、椎骨動脈血流量は105％増加し、その持続時
間は30分以上であつた。また、その他の本発明化
合物についても、同様の実験を行なつた結果、著
明な血流量の増加が観察された。この際、著明な
毒性は全く観られなかつた。以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。式（）の化合物の合成例１ピペラジン15.6ｇの水溶液100c.c.にＯ−メチル
イソ尿素塩酸塩５ｇを加え、撹拌混合しながら80
℃で２時間反応させた。反応後、得られた溶液を
室温減圧下乾固した。得られた結晶にエタノール
40mlを加え、過剰のピペラジンを溶解し、結晶を
過し、40mlのエタノールで３回洗浄した。得ら
れた結晶を水−エタノール（１：２）から再結晶
すると、１−アミジノピペラジン塩酸塩（Ａ−
１）の白色結晶が6.70ｇ（収率90％）得られた。同様にして１−アミジノ−３−メチルピペラジ
ン塩酸塩（Ａ−２）、１−アミジノ−３，３−ジ
メチルピペラジン硫酸塩（Ａ−３）、１−アミジ
ノ−２，５−ジメチルピペラジン硫酸塩（Ａ−
４）、１−アミジノ−３−エチルピペラジン硫酸
塩（Ａ−５）、１−アミジノホモピペラジン硫酸
塩（Ａ−６）、１−アミジノ−２，３−ジメチル
ピペラジン硫酸塩（Ａ−７）、１−（Ｎ，N′−ジ
メチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩（Ａ−８）、
１−（Ｎ−メチルアミジノ）ピペラジン硫酸塩
（Ａ−９）、１−（Ｎ−エチルアミジノ）ピペラジ
ン硫酸塩（Ａ−10）、１−（２−イミダゾリン−２
−イル）ピペラジン臭化水素酸塩（Ａ−11）、１
−〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ル）〕ピペラジンヨー化水素酸塩（Ａ−12）、１−
（Ｎ，N′−ジメチルアミジノ）ホモピペラジン硫
酸塩（Ａ−13）を得た。 The present invention discloses the general formula () useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases. [In the formula, A is an ethylene group in which m hydrogen atoms (m is an integer of 0 to 4) are substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and B is n (n is an integer of 0 to 4) an ethylene group or trimethylene group in which the hydrogen atom of is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R ¹ and R ² are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or are directly bonded to each other to represent a polymethylene group having 2 to 4 carbon atoms. ] The present invention relates to amidine derivatives and acid addition salts thereof. Examples of the alkyl group substituting the hydrogen atoms of A and B include methyl group, ethyl group, n-
Propyl group, isopropyl group, n-butyl group,
Examples include sec-butyl group. Examples of R ¹ and R ² include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, and n-hexyl group. Also,
Examples of the case where R ¹ and R ² are directly bonded to each other include an ethylene group and a trimethylene group. Examples of specific compounds include the following compounds. (1) 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (2) 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine (3) 4-amidino-2,2-dimethyl-1 -(5
-isoquinolinesulfonyl)piperazine (4) 4-amidino-2,5-dimethyl-1-(5
-isoquinolinesulfonyl)piperazine (5) 4-amidino-2-ethyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (6) 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine (7) 4-amidino-2 ,3-dimethyl-1-(5
-isoquinolinesulfonyl)piperazine (8) 4-(N ¹ , N ² -dimethylamidino)-1-
(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (9) 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-4-
(N ¹ -methylamidino)piperazine (10) 4-(N ¹ -ethylamidino)-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (11) 4-(2-imidazolin-2-yl)-1-
(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine(12) 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-4-
[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)]piperazine(13) 4-(N ¹ ,N ² -dimethylamidino)-1-
(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine (14) 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-3-methylpiperazine (15) 4-amidino-3,3-dimethyl-1-
(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (16) 4-amidino-3-butyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine The present invention also provides an acid addition salt of the isoquinoline derivative represented by the general formula (). do. This salt is a pharmaceutically acceptable non-toxic salt, and examples of the acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid,
Inorganic acids such as sulfuric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid,
Organic acids such as methanesulfonic acid can be mentioned. The isoquinoline sulfonic acid amide derivative represented by the general formula () provided in the present invention is, for example,
It can be synthesized according to the following formula. (In the formula, A, B, R ¹ and R ² have the same meanings as above.) The compound represented by the formula () can be easily synthesized according to the following formula. (In the formula, A, B, R ¹ and R ² represent the same meanings as above, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R ³ represents an alkyl group.) Examples of the compound represented by the formula () include: S-
Methylisothiourea, O-methylisourea, S-
Ethylisothiourea, O-ethylisourea, N,
N',S-trimethylisothiourea, N,N',O
-Trimethylisourea, N,S-dimethylisothiourea, N,O-dimethylisourea, N-ethyl-S-methylisothiourea, N-ethyl-O-methylisourea, 2-methylthio-2-imidazoline, 2-methoxy -2-imidazoline, hydroiodide, hydrobromide, hydrochloride such as 2-methylthio-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine,
Examples include sulfuric acid, p-toluenesulfonate, and the like. Examples of the compound represented by formula () include piperazine, 2,5-dimethylpiperazine, 2,3-
dimethylpiperazine, 2-methylpiperazine, 2
-Ethylpiperazine, homopiperazine, 2-butylpiperazine, 2,2-dimethylpiperazine, 2
-Methylhomopiperazine, 5-methylhomopiperazine, 6-ethylhomopiperazine, and the like. As a solvent for the reaction between () and (),
Preferred are alcohols such as methanol and ethanol alone or mixtures thereof with water, and mixtures of ethers such as tetrahydrofuran and dioxane with water. The mixing ratio of alcohols, ethers, and water is particularly preferably such that the water content (volume ratio) is 30 to 100%. The amount of () to be used relative to () is preferably 1 to 10 times the molar amount, particularly preferably 3 to 6 times the molar amount. The reaction temperature in the reaction between () and () is 20~
100°C is preferred. The reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, particularly preferably 1 to 4 hours. Examples of the compound represented by formula () obtained by the reaction of () and () include 1-amidinopiperazine, 1-amidinohomopiperazine,
1-amidino-3-methylpiperazine, 1-amidino-2,5-dimethylpiperazine, 1-amidino-2,2-dimethylpiperazine, 1-amidino-2,3-dimethylpiperazine, 1-amidino-2,3-dimethylpiperazine
3,5-dimethylpiperazine, 1-amidino-3
-Methylhomopiperazine, 1-amidino-3-ethylpiperazine, 1-( ^N1 , ^N2 -dimethylamidino)piperazine, 1-( ^N1 -methylamidino)
Piperazine, 1-( ^N1 -ethylamidino)piperazine, 1-( ^N1 , ^N2 -dimethylamidino)homopiperazine, 1-(2-imidazolin-2-yl)
Examples include piperazine, 1-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)]piperazine, and the like. In the reaction to obtain () from () and (), an acid acceptor may be used. Acid acceptors include sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
Examples include pyridine, trimethylamine, triethylamine, triethylenediamine, and the like. When using an acid acceptor, the amount used is preferably 1 to 10 times the molar amount of (), particularly preferably 1 to 2 times the molar amount. In the reaction between () and (), the amount of () used relative to () is 1 when using an acid acceptor.
A molar amount of ~5 times is preferred, and a molar amount of 1 to 3 times is particularly preferred. 2 to 2 if no acid acceptor is used in the reaction
A 10-fold molar amount is preferred, and a 2- to 5-fold molar amount is particularly preferred. Examples of reaction solvents for the reaction between () and () include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, methanol,
Alcohols such as ethanol, acetonitrile,
Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc., and mixtures thereof with water are used. The reaction temperature for the reaction between () and () is usually -30
C. to 120.degree. C. is preferred, and 0.degree. C. to 80.degree. C. is particularly preferred. In addition, the reaction time is preferably 0.5 to 48 hours,
Particularly preferred is 1 to 4 hours. The isoquinoline sulfonic acid amide derivative represented by the general formula () provided by the present invention can be synthesized by the following formula in addition to the method described above. (In the formula, ^A , ^B ^, The exact same one is used. However, when an asymmetric compound is used as the compound (), the resulting compound has a structure different from that of the compound produced by the method described above. For example, () as 2,2-
When S-methylisothiourea sulfate is used as dimethylpiperazine, (), the method described above gives 4-amidino-2,2-dimethyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine, whereas this method gives 4-amidino-2,2-dimethyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine. -amidino-3,3-dimethyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine is obtained. In the reaction between () and (), an acid acceptor may be present. Acid acceptors include alkali metal compounds such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, pyridine,
Examples include organic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, and triethylenediamine. As the reaction solvent, alkanols such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used. In the reaction between () and (), the amount of () to be used relative to () is preferably in the range of 1 to 10 times the mole, more preferably 1 to 3 times in mole, when an acid acceptor is used in the reaction. When no acid acceptor is used, 2 to 20 times the molar amount is preferable, and 2 to 10 times
A range of twice the molar amount is particularly preferred. When using an acid acceptor, the amount of acid acceptor used is:
1 for the sulfonic acid chloride represented by the formula ()
-10 times the molar amount is preferred, and 1-6 times the molar amount is particularly preferred. In the reaction between () and (), the reaction temperature is usually -30°C to 150°C, preferably 0°C to 120°C, and particularly preferably 0°C to 80°C. Further, the reaction time is preferably 0.5 to 72 hours, particularly preferably 1 to 5 hours. It is preferable to use an acid acceptor for the reaction between () and (). Examples of acid acceptors include alkali metal compounds such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydroxide, and organic tertiary amines such as pyridine, trimethylamine, triethylamine, and triethylenediamine. In the reaction between () and (), preferred solvents include, for example, water, alkanols such as methanol and ethanol alone, or mixtures thereof with water, and mixtures of ethers such as tetrahydrofuran and dioxane with water. The mixing ratio of alkanols and ethers with water is preferably such that the water content (volume ratio) is 20 to 100%. The amount of acid acceptor used in the reaction between () and () is preferably 1 to 10 times the molar amount, particularly preferably 1 to 4 times the molar amount of the compound (). The amount of () used relative to () is preferably 1 to 10 times the molar amount, particularly preferably 2 to 4 times the molar amount. In the reaction to obtain () from () and (), the reaction temperature is preferably 20°C to 150°C,
Particularly preferred is 50°C to 120°C. Moreover, the reaction time is preferably 2 to 6 hours. The compound represented by the general formula () and its pharmaceutically acceptable acid addition salt provided by the present invention are:
According to the research of the present inventors, it has a long-lasting and strong smooth muscle relaxing effect and a strong blood flow increasing effect, and is used, for example, as a vasodilator, a cerebral circulation improving agent, an angina treatment drug, and a cerebral heart. It is a substance useful as a preventive and therapeutic drug for thrombosis in the vascular system and hypertension. The effect of the compound of the present invention on smooth muscle was confirmed by a relaxing effect on the superior mesenteric artery in domestic rabbits, and the vasodilating effect was confirmed by an increase in blood flow in the femoral artery and vertebral artery in dogs. The smooth muscle relaxing effect is achieved by suspending the superior mesenteric artery isolated from a rabbit in a spiral shape and constricting it with potassium chloride.
This was proven by the fact that when the compound of the present invention was added to this, it was relaxed. For example, when 4-aminodi-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine is added to the above-mentioned constricted artery, its complete relaxation is taken as 100%.
The concentration that caused 50% relaxation (ED ₅₀ ) was 0.5 μM. To dilate the femoral and vertebral arteries, a dog (mongrel, weight 8-15 kg) is anesthetized with 35 mg/kg of pentobarbital sodium intravenously, and the femoral and vertebral arteries are treated with a non-invasive probe (Japanese). Attach an electromagnetic blood flow meter (Nihon Kohden MF-).
Blood flow was measured at 27). Under these conditions, a compound of the invention, e.g. 4-amidino-1-
(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine 1
When administered mg/Kg intravenously, the femoral artery blood flow is 40
%, vertebral artery blood flow increased by 105%, and the duration was over 30 minutes. Furthermore, when similar experiments were conducted with other compounds of the present invention, a significant increase in blood flow was observed. At this time, no significant toxicity was observed at all. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Synthesis example of compound of formula () 1 Add 5 g of O-methylisourea hydrochloride to 100 c.c. of an aqueous solution of 15.6 g of piperazine, and add 80 c.c. while stirring and mixing.
The reaction was carried out at ℃ for 2 hours. After the reaction, the resulting solution was dried at room temperature under reduced pressure. Ethanol to the obtained crystals
40 ml was added to dissolve excess piperazine, and the crystals were filtered and washed three times with 40 ml of ethanol. The obtained crystals were recrystallized from water-ethanol (1:2) to give 1-amidinopiperazine hydrochloride (A-
6.70 g (yield 90%) of white crystals of 1) were obtained. Similarly, 1-amidino-3-methylpiperazine hydrochloride (A-2), 1-amidino-3,3-dimethylpiperazine sulfate (A-3), 1-amidino-2,5-dimethylpiperazine sulfate ( A-
4), 1-amidino-3-ethylpiperazine sulfate (A-5), 1-amidinohomopiperazine sulfate (A-6), 1-amidino-2,3-dimethylpiperazine sulfate (A-7), 1-(N,N'-dimethylamidino)piperazine sulfate (A-8),
1-(N-methylamidino)piperazine sulfate (A-9), 1-(N-ethylamidino)piperazine sulfate (A-10), 1-(2-imidazoline-2
-yl) piperazine hydrobromide (A-11), 1
-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)]piperazine hydroiodide (A-12), 1-
(N,N'-dimethylamidino)homopiperazine sulfate (A-13) was obtained.

【表】【table】

【表】実施例１１−アミジノピペラジン塩酸塩（５ｇ）の水溶
液（20ml）に、５−イソキノリンスルホニルクロ
リド（5.34ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（20
ml）と１規定水酸化ナトリウム水溶液を、氷冷撹
拌しながら、15分かけて滴下した。水酸化ナトリ
ウム水溶液は溶液のPHが8.0〜8.5を保つように、
滴下速度を調節した。滴下終了後、さらに１時間
氷冷下撹拌し反応させた。得られた溶液に２規定
塩酸を加え、PHを１にし、析出した結晶を過し
た。液に５規定水酸化ナトリウム水溶液を加
え、PHを13にし、析出してくる結晶を取した。
得られた結晶を２規定塩酸水溶液50mlに溶解し、
２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、PHを13に
し、析出してくる結晶を取した。得られた結晶
を水（30c.c.）、メタノール（30ml）、エタノール
（30ml）、エーテル（30ml）で洗浄し、４−アミジ
ノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラ
ジン(1)（6.36ｇ、85％）を得た。マススペクトルｍ／ｅ 319、302、287、221 IRスペクトルν（cm^-1） 3320、1675、1590、
1170 NMRスペクトル D₂O，DCl（δ＝ppm） 2.6〜3.7（8H）、7.7〜8.3（1H）、8.4〜8.9（4H）、9.
8
（1H）同様にして４−アミジノ−１−（５−イソキノ
リンスルホニル）−２−メチルピペラジン(2)を得
た。収率83％。マススペクトルｍ／ｅ 333、316、291、221 IRスペクトルν（cm^-1） 3330、1670、1590、
1170 NMRスペクトル D₂O，DCl（δ＝ppm） 1.3（3H）、2.4〜3.6（7H）、7.8〜8.2（1H）、8.3〜8.
9
（4H）、9.8（1H）実施例２１−アミジノ−２，５−ジメチルピペラジン硫
酸塩（４ｇ）の水溶液（20ml）に、氷冷下５−イ
ソキノリンスルホニルクロリド（1.78ｇ）のエー
テル溶液（５ml）を滴下した。溶液を氷冷下、さ
らに２時間撹拌反応させた。得られた溶液を実施
例１と同様に処理し、４−アミジノ−２，５−ジ
メチル−１−（５−イソキノリンスルホニル）ピ
ペラジン(4)を得た。（2.04ｇ、75％）マススペクトルｍ／ｅ 347、330、305、221 IRスペクトルν（cm^-1） 3330、1680、1590、
1170 NMRスペクトル D₂O，DCl（δ＝ppm） 0.8〜1.4（6H）、2.5〜4.2（6H）、7.8〜8.3（1H）、8.
4
〜8.9（4H）、9.8（1H）実施例３５−イソキノリンスルホニルクロリド（2.96
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（20ml）に、１−
アミジノホモピペラジン硫酸塩（Ａ−６）（４ｇ）
の水溶液（10ml）および炭酸カリウム（0.63ｇ）
の水溶液（10ml）を氷冷下、５分で滴下した。溶
液を室温下、さらに１時間撹拌反応させた。得ら
れた溶液を実施例２と同様に処理し、４−アミジ
ノ−１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
ペラジン(6)（3.41ｇ、79％）を得た。マススペクトルｍ／ｅ 333、316、291、221 IRスペクトルν（cm^-1） 3330、1675、1590、
1170 NMRスペクトル D₂O，DCl（δ＝ppm） 1.5〜1.9（2H）、2.6〜3.7（8H）、7.5〜8.3（1H）、8.
4
〜8.9（4H）、9.8（1H） [Table] Example 1 A solution of 5-isoquinolinesulfonyl chloride (5.34 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added to an aqueous solution (20 ml) of 1-amidinopiperazine hydrochloride (5 g).
ml) and a 1N aqueous sodium hydroxide solution were added dropwise over 15 minutes while stirring on ice. Sodium hydroxide aqueous solution should be kept at a pH of 8.0 to 8.5.
The dropping rate was adjusted. After the dropwise addition was completed, the reaction mixture was further stirred for 1 hour under ice-cooling. 2N hydrochloric acid was added to the obtained solution to adjust the pH to 1, and the precipitated crystals were filtered. A 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to the solution to adjust the pH to 13, and the precipitated crystals were collected.
The obtained crystals were dissolved in 50 ml of 2N aqueous hydrochloric acid solution,
A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 13, and the precipitated crystals were collected. The obtained crystals were washed with water (30 c.c.), methanol (30 ml), ethanol (30 ml), and ether (30 ml), and 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (1) (6.36 g) , 85%). Mass spectrum m/e 319, 302, 287, 221 IR spectrum ν (cm ^-1 ) 3320, 1675, 1590,
1170 NMR spectrum D ₂ O, DCl (δ = ppm) 2.6-3.7 (8H), 7.7-8.3 (1H), 8.4-8.9 (4H), 9.
8
(1H) 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine (2) was obtained in the same manner. Yield 83%. Mass spectrum m/e 333, 316, 291, 221 IR spectrum ν (cm ^-1 ) 3330, 1670, 1590,
1170 NMR spectrum D ₂ O, DCl (δ = ppm) 1.3 (3H), 2.4-3.6 (7H), 7.8-8.2 (1H), 8.3-8.
9
(4H), 9.8 (1H) Example 2 An ether solution (5 ml) of 5-isoquinolinesulfonyl chloride (1.78 g) was added to an aqueous solution (20 ml) of 1-amidino-2,5-dimethylpiperazine sulfate (4 g) under ice cooling. ) was added dropwise. The solution was further stirred and reacted for 2 hours under ice cooling. The obtained solution was treated in the same manner as in Example 1 to obtain 4-amidino-2,5-dimethyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (4). (2.04g, 75%) Mass spectrum m/e 347, 330, 305, 221 IR spectrum ν (cm ^-1 ) 3330, 1680, 1590,
1170 NMR spectrum D ₂ O, DCl (δ = ppm) 0.8-1.4 (6H), 2.5-4.2 (6H), 7.8-8.3 (1H), 8.
Four
~8.9 (4H), 9.8 (1H) Example 3 5-isoquinolinesulfonyl chloride (2.96
g) in tetrahydrofuran solution (20ml), 1-
Amidinohomopiperazine sulfate (A-6) (4g)
aqueous solution (10ml) and potassium carbonate (0.63g)
An aqueous solution (10 ml) of was added dropwise over 5 minutes under ice cooling. The solution was further reacted with stirring at room temperature for 1 hour. The resulting solution was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine (6) (3.41 g, 79%). Mass spectrum m/e 333, 316, 291, 221 IR spectrum ν (cm ^-1 ) 3330, 1675, 1590,
1170 NMR spectrum D ₂ O, DCl (δ = ppm) 1.5-1.9 (2H), 2.6-3.7 (8H), 7.5-8.3 (1H), 8.
Four
~8.9 (4H), 9.8 (1H)

【表】実施例４２−メチルピペラジン（8.8ｇ）のクロロホル
ム溶液（40ml）に、５−イソキノリンスルホニル
クロリド（5.0ｇ）のクロロホルム溶液（40ml）
を氷冷下、10分で滴下した。氷冷下、さらに１時
間撹拌反応させた後、反応液を２規定塩酸水溶液
で抽出した。水層を10％水酸化ナトリウム水溶液
でPH10とし、クロロホルム（80ml）で抽出した。
クロロホルム層は水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲル（ワコーゲルＣ−200）150ｇ、展開溶剤５％
メタノール／クロロホルム（体積比）を用いるカ
ラムクロマトグラフイーによつて分離し、１−
（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチルピペ
ラジン（6.08ｇ、95％）を得た。Ｃ 57.60％（57.71％）Ｈ 5.91％（ 5.88％）Ｎ 14.28％（14.42％）Ｓ 10.80％（11.00％）（）内理論値１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メチ
ルピペラジン（５ｇ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素
硫酸塩（7.17ｇ）、水酸化ナトリウム（3.5ｇ）
に、エタノール（30ml）、水（５ml）を加え、２
時間加熱還流した。得られた溶液を室温まで冷却
し、結晶を過し、水およびエタノールで洗浄し
た。得られた結晶を２規定塩酸水50mlに溶解し、
４規定水酸化ナトリウム水溶液を加えPHを12に
し、析出した結晶を取し、メタノール（30ml）
で洗浄して、４−アミジノ−１−（５−イソキノ
リンスルホニル）−２−メチルピペラジン（14）
（3.20ｇ、56％）を得た。マススペクトルｍ／ｅ 333、316、291、221 IRスペクトルν（cm^-1） 3320、1680、1590、
1180 NMRスペクトル D₂O，DCl（δ＝ppm） 1.3（3H）、2.5〜3.6（7H）、7.8〜8.3（1H）、8.4〜8.
9
（4H）、9.8（1H）同様にして４−アミジノ−３，３−ジメチル−
１−（５−イソキノリンスルホニル）ピペラジン
（15）、４−アミジノ−３−ブチル−１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ピペラジン（16）を得
た。 [Table] Example 4 A chloroform solution (40 ml) of 5-isoquinolinesulfonyl chloride (5.0 g) was added to a chloroform solution (40 ml) of 2-methylpiperazine (8.8 g).
was added dropwise over 10 minutes under ice-cooling. After the reaction was further stirred for 1 hour under ice cooling, the reaction solution was extracted with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous layer was adjusted to pH 10 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform (80 ml).
The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Add the residue to 150 g of silica gel (Wako Gel C-200) and 5% developing solvent.
Separated by column chromatography using methanol/chloroform (volume ratio), 1-
(5-isoquinolinesulfonyl)-3-methylpiperazine (6.08 g, 95%) was obtained. C 57.60% (57.71%) H 5.91% (5.88%) N 14.28% (14.42%) S 10.80% (11.00%) (Theoretical value in parentheses) 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-3-methylpiperazine (5g), S-methylisothiourea sulfate (7.17g), sodium hydroxide (3.5g)
Add ethanol (30 ml) and water (5 ml) to
The mixture was heated to reflux for an hour. The resulting solution was cooled to room temperature and the crystals were filtered and washed with water and ethanol. The obtained crystals were dissolved in 50 ml of 2N hydrochloric acid,
Add 4N sodium hydroxide aqueous solution to adjust the pH to 12, collect the precipitated crystals, and add methanol (30ml).
4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine (14)
(3.20g, 56%) was obtained. Mass spectrum m/e 333, 316, 291, 221 IR spectrum ν (cm ^-1 ) 3320, 1680, 1590,
1180 NMR spectrum D ₂ O, DCl (δ = ppm) 1.3 (3H), 2.5-3.6 (7H), 7.8-8.3 (1H), 8.4-8.
9
(4H), 9.8(1H) Similarly, 4-amidino-3,3-dimethyl-
1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (15) and 4-amidino-3-butyl-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine (16) were obtained.

【table】

【表】【table】

【表】実施例５４−アミジノ−１−（５−イソキノリンスルホ
ニル）ピペラジン２ｇをメタノール（10ml）に懸
濁させ、水（10ml）および1N塩酸水溶液6.57ml
を加え、40℃に加温し溶解させる。溶液を減圧下
乾固し、水：メタノール（容積比２：１）で再結
晶し、４−アミジノ−１−（５−イソキノリンス
ルホニル）ピペラジンモノ塩酸塩（1.98ｇ、89
％）を得た。分析値（）内理論値Ｃ 47.30 （47.26 ％）Ｈ 5.00 （ 5.999％）Ｎ 19.53 （19.68 ％）Ｓ 9.18 （ 9.010％） Cl 10.01 （ 9.963％）同様にして下表に示す各化合物のモノ塩酸塩を
得た。 [Table] Example 5 2 g of 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine was suspended in methanol (10 ml), water (10 ml) and 6.57 ml of 1N hydrochloric acid aqueous solution.
Add and warm to 40℃ to dissolve. The solution was dried under reduced pressure and recrystallized from water:methanol (volume ratio 2:1) to give 4-amidino-1-(5-isoquinolinesulfonyl)piperazine monohydrochloride (1.98 g, 89
%) was obtained. Analytical values ( ) Theoretical values in parentheses C 47.30 (47.26%) H 5.00 (5.999%) N 19.53 (19.68%) S 9.18 (9.010%) Cl 10.01 (9.963%) Similarly, the monohydrochloride of each compound shown in the table below I got it.

【表】【table】

【表】試験例１家兎（日本在来種、体重約３Kg）を放血致死
後、開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常
法にしたがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlアーガンバスに吊
す。血管の一方を等尺性トランスデユーサーに接
続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮およ
び弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電、
FDビツクアツプTB−912T）にかかる荷重とし
て記録される。15〜20mmolKCl水溶液でKClの
最大収縮のほぼ1/2量の収縮条件下に、本発明化
合物の塩酸塩を加え、その弛緩作用を観察した。
その完全弛緩を100％とし、50％弛緩させる濃度
（ED₅₀値）を下表に示した。[Table] Test Example 1 After exsanguinating and killing a domestic rabbit (Japanese native species, weighing approximately 3 kg), the abdomen is opened and the superior mesenteric artery is removed. Cut the blood vessel spirally into 2 mm x 25 mm according to the standard method, and cut the blood vessel into 95%
Suspend in a 20ml argan bath filled with Krebs-Hensleit nutrient solution passed through a gas mixture of O ₂ :5% CO ₂ . When one side of the blood vessel is connected to an isometric transducer and a load of 1.5 g is applied, the contraction and relaxation reactions of the blood vessel are detected by the transducer (Nihon Kohden,
It is recorded as the load applied to the FD pickup TB-912T). The hydrochloride of the compound of the present invention was added to a 15 to 20 mmol KCl aqueous solution under conditions of contraction of approximately 1/2 of the maximum contraction of KCl, and its relaxing effect was observed.
Complete relaxation is defined as 100%, and the concentration that causes 50% relaxation (ED ₅₀ value) is shown in the table below.

【表】【table】

【表】試験例２イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用イヌ（雑犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタ
ールナトリウム35mg／Kgの静脈内投与により麻酔
し、大腿動脈および椎骨動脈には非観血的プロー
ブ（日本光電製）を装着し、電磁血流計（日本光
電MF−27）にて血流量の測定を行なつた。この
条件下、下記の化合物の塩酸塩を、大腿静脈側鎖
に挿入したポリエチレンチユーブを介して静脈内
投与した結果を下表に示した。[Table] Test Example 2 Effect on femoral artery and vertebral artery blood flow in dogs A dog (mongrel, weight 8-15 kg) was anesthetized by intravenous administration of pentobarbital sodium 35 mg/Kg, and the femoral artery and vertebral artery were secreted. A blood probe (manufactured by Nihon Kohden) was attached, and blood flow was measured using an electromagnetic blood flow meter (Nihon Kohden MF-27). Under these conditions, the hydrochloride of the following compound was intravenously administered via a polyethylene tube inserted into the side chain of the femoral vein. The results are shown in the table below.

【table】

Claims

[Claims] 1 General formula () [In the formula, A is an ethylene group in which m hydrogen atoms (m is an integer of 0 to 4) are substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and B is n (n is an integer of 0 to 4) an ethylene group or trimethylene group in which the hydrogen atom of is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R ¹ and R ² are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or are directly bonded to each other to represent a polymethylene group having 2 to 4 carbon atoms. ] Isoquinoline sulfonamide derivatives and acid addition salts thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein B is an ethylene group in which n (n is an integer of 0 to 4) hydrogen atoms are substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. 3. The compound according to claim 2, wherein R ¹ and R ² are both hydrogen atoms. 4. The compound according to claim 3, wherein m+n is 0. 5. The compound according to claim 3, wherein m+n is 1 to 2. 6. The compound according to claim 5, wherein the alkyl group substituting the hydrogen atom of A or B has 1 to 4 carbon atoms. 7. The compound according to claim 3, wherein m+n is 3 to 4 and the alkyl group substituting the hydrogen atom of A or B has 1 to 4 carbon atoms. 8. The compound according to claim 2, wherein R ¹ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ² is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. 9. The compound according to claim 8, wherein m+n is 0. 10. The compound according to claim 9, wherein R ¹ is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and R ² is a methyl group or an ethyl group. 11 m+n is 1 or 2, R ¹ is a hydrogen atom,
9. The compound according to claim 8, wherein ^R2 is a methyl group or an ethyl group. 12. The compound according to claim 2, wherein R ¹ and R ² are polymethylene groups having 2 to 4 carbon atoms. 13. The compound according to claim 12, wherein 13 m+n is 0. 14. The compound according to claim 13, wherein R ¹ and R ² are trimethylene groups. 15. The compound according to claim 12, wherein m+n is 1 to 2 and R ¹ and R ² are trimethylene groups. 16 B is a trimethylene group in which n (n is an integer of 0 to 4) hydrogen atoms are substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and m+n is 0 to 2
The compound according to claim 1, which is an integer of . 17. The compound according to claim 16, wherein R ¹ and R ² are both hydrogen atoms. 18. The compound according to claim 17, wherein m+n is 0. 19. The compound according to claim 16, wherein R ¹ is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and R ² is a methyl group or an ethyl group. 20. The compound according to claim 19, wherein m+n is 0. 21. The compound according to claim 20, wherein R ¹ and R ² are both methyl groups. 22. The compound according to claim 16, wherein R ¹ and R ² are trimethylene groups. 23. The compound according to claim 22, wherein m+n is 0.