JPH04297471A - 光学活性フタリドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キラルなフェロセン誘
導体を触媒とする不斉アルキル化反応を用いる光学活性
フタリドの製造方法に関し、さらに詳細にはキラルなフ
ェロセン誘導体触媒の存在下、ｏ−フタルアルデヒド誘
導体とジアルキル亜鉛とを反応させて３−アルキル−２
−オキサインダン−１−オ−ル誘導体を得、これを酸化
することからなる光学活性フタリドの製造方法に関する
。

【０００２】光学活性フタリドには植物セロリ中の精油
成分を構成する天然物であるものもあり（ジャ−ナルオ
ブケミカルソサイエティ，１９６３年，１９１６）、ま
たプロスタグランジンＦ２α阻害作用を有するものもあ
る（特開平１−１９９９５８号公報）ことから医薬、生
理活性物質等に役立つ有用な化合物である。本発明の光
学活性フタリドの製造方法は入手容易なｏ−フタルアル
デヒド誘導体を直接不斉アルキル化することに基づく方
法である。

【０００３】

【従来の技術】従来、光学活性フタリドを製造する方法
としてはキラルなアリ−ルリチウムのアルデヒドへの不
斉付加反応（例えば、ケミストリ−レタ−ズ，１９８０
年，１７等）、有機金属試薬のキラルなアリ−ルアルデ
ヒドへの不斉付加反応（テトラヘドロン，３９巻，１９
９１（１９８３）等）、および２−バレリル安息香酸メ
チルの不斉修飾水素化リチウムアルミニウムによる還元
反応（例えば、特開平１−１９９９５８号公報等）を用
いる方法が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかるに、前者二つの
方法はあらかじめ反応剤あるいは基質を不斉源で修飾し
、反応後不斉源を除去しなければならず煩雑な操作が必
要とされる。また、いずれの方法も高価な不斉源を化学
量論量要することから、これらの製造法は工業的に利用
するのに適したものではなかった。

【０００５】そこで本発明の目的は、高価な不斉源を触
媒量用い、基質として入手容易なｏ−フタルアルデヒド
誘導体の直接不斉アルキル化反応を用いる工業的利用に
適した方法で、高い光学純度を有する光学活性フタリド
を製造することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式（Ｉ）
又は（ＩＩ）で表されるフェロセン誘導体触媒の存在下
、式（ＩＩＩ）で表されるｏ−フタルアルデヒド誘導体
とジアルキル亜鉛とを反応させて、式（ＩＶ）で表され
る３−アルキル−２−オキサインダン−１−オ−ル誘導
体を得、これを酸化することを特徴とする式（Ｖ）で表
される光学活性フタリドの製造方法に関する。

【０００７】

【化６】

【０００８】

【化７】

【０００９】

【化８】

【００１０】

【化９】

【００１１】

【化１０】 （式中Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲ
ン、あるいはメトキシ基を示し、Ｒ２は炭素数１〜６の
アルキル基を示し、Ａｒは炭素数６〜１０のアリ−ル基
を示し、また、Ｃ＊は不斉炭素を示す。）以下、本発明
を詳細に説明する。

【００１２】本発明で触媒として用いられる化合物は、
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の構造を有するキラルなフェロセ
ン誘導体である。式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＡｒは炭素数
６〜１０のアリ−ル基を示す。炭素数６〜１０のアリ−
ル基としては、フェニル、２−メチルフェニル、４−メ
チルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジ
メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ブチルフェ
ニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，
４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４
−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフ
ェニル、４−アセチルフェニル、２−メトキシフェニル
、４−メトキシフェニル等を挙げることができる。

【００１３】上述の化合物は、例えば、以下のような方
法によって製造することができる。即ち、式（ＶＩ）又
は（ＶＩＩ）で示されるキラルなフェロセンのヨウ化物
と有機リチウム化合物とを反応させてリチオ化し、次い
でリチオ化物をベンゾフェノン誘導体と反応させること
により得られる。

【００１４】

【化１１】

【００１５】

【化１２】 上記リチオ化に用いる有機リチウム化合物としては、ｎ
−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチ
ルリチウム及びメチルリチウムを例示することができる
。これら有機リチウム化合物の使用量はフェロセンのヨ
ウ化物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）に対して０．１〜２．０
当量、好ましくは０．７〜１．５当量とすることが適当
である。また、これらの有機リチウム化合物はヘキサン
あるいはエ−テルの５〜３０％溶液として使用すること
が好ましい。さらにリチオ化反応は、エチルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエ−テル類、及びベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類の存在下で行うことが適当である。

【００１６】この際の反応温度としては、−３０〜５０
℃、好ましくは−１０〜３０℃、反応時間としては、０
．１〜５時間、反応圧力としては、常圧から加圧、好ま
しくは１〜３気圧にて、窒素又はアルゴン雰囲気下で行
うことが望ましい。

【００１７】次にリチオ化物とベンゾフェノン誘導体と
の反応は、好ましくはベンゾフェノン誘導体のエ−テル
溶液を反応系に添加することにより行なう。ベンゾフェ
ノン誘導体の使用量は、リチオ化に用いたフェロセンの
ヨウ化物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）に対して、０．１〜２
．０当量、好ましくは０．７〜１．５当量とすることが
適当である。

【００１８】ベンゾフェノン誘導体としては、ベンゾフ
ェノン、４，４´−ジメチルベンゾフェノン、２−メチ
ルベンゾフェノン、４−メチルベンゾフェノン、３，４
−ジメチルベンゾフェノン、２，４−ジメチルベンゾフ
ェノン、４−エチルベンゾフェノン、４−ブチルベンゾ
フェノン、２−クロロベンゾフェノン、４−クロロベン
ゾフェノン、３，４−ジクロロベンゾフェノン、２，４
−ジクロロベンゾフェノン、４，４´−ジクロロベンゾ
フェノン、４，４´−ジブロモベンゾフェノン、２−ニ
トロベンゾフェノン、４−ニトロベンゾフェノン、４，
４´−ジニトロベンゾフェノン、２−アセチルベンゾフ
ェノン、４−アセチルベンゾフェノン、４，４´−ジア
セチルベンゾフェノン、２−メトキシベンゾフェノン、
４−メトキシベンゾフェノン、４，４´−ジメトキシベ
ンゾフェノン等があげられる。

【００１９】この際、反応温度としては、−４０〜７０
℃、好ましくは−２０〜４０℃、反応時間としては、１
〜３時間、反応圧力としては、常圧から加圧、好ましく
は１〜３気圧にて窒素又はアルゴン雰囲気下で行うこと
が望ましい。

【００２０】反応の終了は、反応系にリン酸水溶液等を
添加して行い、その後、エ−テル洗浄し、水相をアルカ
リ性とした後エ−テル抽出し、カラムクロマトグラフィ
−により目的生成物である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合
物を分取することができる。上記反応の原料化合物のう
ちベンゾフェノン誘導体は市販品を入手することもでき
る。一方、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で示されるキラル
なフェロセンのヨウ化物は特開平２−２３５８９６号公
報等に従って製造することができる。本発明において不
斉アルキル化されるカルボニル化合物としては式（ＩＩ
Ｉ）で示されるｏ−フタルアルデヒド誘導体である。置
換基Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン
、あるいはメトキシ基を示し、ハロゲンとしては塩素、
臭素が好ましい。また、炭素数１〜６のアルキル基とし
ては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることがで
きる。

【００２１】ｏ−フタルアルデヒド誘導体としては例え
ば、ｏ−フタルアルデヒド、３−メチル−ｏ−フタルア
ルデヒド、３−クロロ−ｏ−フタルアルデヒド、３−メ
トキシ−ｏ−フタルアルデヒド、４−メトキシ−ｏ−フ
タルアルデヒドを挙げることができる。

【００２２】本発明の製造方法に用いられるジアルキル
亜鉛としては炭素数１〜６のアルキル基を有するもので
ある。具体的には、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジ（
ｎ−プロピル）亜鉛、ジ（ｉｓｏ−プロピル）亜鉛、ジ
（ｎ−ブチル）亜鉛、ジ（ｎ−ヘキシル）亜鉛等が用い
られる。これらジアルキル亜鉛はヘキサンあるいはトル
エンの０．５〜３．０Ｍ溶液として使用することが好ま
しい。

【００２３】本発明の製造方法においては溶媒を用いる
ことが好ましい。該溶媒は反応に対し不活性なものであ
り、具体的には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素類、エチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テ
ル類が挙げられる。これらの溶媒はｏ−フタルアルデヒ
ド誘導体１重量部に対し、通常１〜１００重量部、好ま
しくは５〜８０重量部存在させる。

【００２４】ｏ−フタルアルデヒド誘導体とジアルキル
亜鉛とを反応させる際、ｏ−フタルアルデヒド誘導体に
対しジアルキル亜鉛は０．５〜３．０当量、好ましくは
０．７〜１．８当量とすることが適当である。

【００２５】光学活性な触媒である式（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）で表されるフェロセン誘導体の使用量はｏ−フタル
アルデヒド誘導体に対し通常０．５〜３０モル％、より
好ましくは１〜２０モル％である。

【００２６】反応温度は通常、−１０℃〜６０℃、より
好ましくは０℃〜４０℃である。

【００２７】反応時間は０．１〜２４時間が適当である
。反応圧力は常圧から加圧のいずれでもよいが、好まし
くは１〜３気圧下で行われる。また反応は窒素あるいは
アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行われる。

【００２８】反応の進行状況は薄層クロマトグラフィ−
により判定することができる。反応を停止する際には、
希薄な酸性水溶液を添加し、抽出し、分取用薄層クロマ
トグラフィ−あるいはカラムクロマトグラフィ−により
目的生成物を分取することができる。生成物である３−
アルキル−２−オキサインダン−１−オ−ル誘導体の光
学純度はさらに水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し
、得られた光学活性１−（２−ヒドロキシメチルフェニ
ル）アルカノ−ルのキラルカラムを用いた高速液体クロ
マトグラフィ−（ＨＰＬＣ）分析によって決定すること
ができる。一方、反応に用いた触媒は目的生成物の抽出
後の酸性液をアルカリ性とし、抽出により回収すること
ができる。

【００２９】次に、この不斉アルキル化生成物である式
（ＩＶ）の化合物を酸化する。なお、式（ＩＶ）及び（
Ｖ）におけるＲ２はジアルキル亜鉛由来のものであり、
炭素数１〜６のアルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ヘキシル等を挙げることができる。該酸化反応は酸化
銀を酸化剤とする公知の技術（ヘルベチカヒミカアクタ
，５５巻，２４９（１９７２））に従っても実施するこ
とができる。使用する他の酸化剤としてピリジニウムク
ロロクロメ−トおよび二酸化マンガン等が挙げられる。

【００３０】本酸化反応の溶媒としては水、メタノ−ル
、エタノ−ル等を好適に使用することができる。これら
の溶媒は一種または二種の混合溶媒として用いることが
できる。

【００３１】反応温度は通常０℃から８０℃であり、好
ましくは２０℃から７０℃である。

【００３２】反応終了後はクロマトグラフィ−および蒸
留等の一般的な精製手法により式（Ｖ）で表される化合
物を得ることができる。

【００３３】この様にして本発明の方法により製造され
る光学活性なフタリド類としては、例えば（Ｓ）−３−
メチルフタリド、（Ｓ）−３−エチルフタリド、（Ｓ）
−３−（ｎ−プロピル）フタリド、（Ｓ）−３−（ｉｓ
ｏ−プロピル）フタリド、（Ｓ）−３−（ｎ−ブチル）
フタリド、（Ｓ）−３−（ｎ−ヘキシル）フタリド、（
Ｒ）−３−エチルフタリド、（Ｒ）−３−（ｎ−ブチル
）フタリド、（Ｒ）−３−（ｎ−ブチル）−４−メトキ
シフタリド、（Ｓ）−３−（ｎ−ブチル）−４−メトキ
シフタリド、（Ｒ）−３−（ｎ−ブチル）−４−クロロ
フタリド等を好適なものとして挙げることができる。

【００３４】

【実施例】以下本発明を参考例及び実施例によりさらに
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００３５】参考例１ アルゴン雰囲気下、撹はん機を有するガラス製常圧反応
装置に（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ヨ−ドフェロセニル
］−１−ピペリジノエタン２．１２ｇ（５．０１ｍｍｏ
ｌ）を加え、エチルエ−テル１２ｍｌに溶解させた。 氷冷後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３．１３ｍ
ｌ（１．６０Ｍ，５．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。５分
後、ベンゾフェノン９１１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）の
エチルエ−テル溶液１５ｍｌを加えた。室温下で１時間
反応させた後、８％リン酸水溶液を加えて反応を停止さ
せた。エチルエ−テルで酸性液を洗浄し、濃アルカリ水
溶液を加えてアルカリ性とした後、エチルエ−テルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：ＡｃＯＥ
ｔ）により精製し、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフ
ェニルヒドロキシメチル）フェロセニル］−１−ピペリ
ジノエタンを１．８０ｇ（３．７５ｍｍｏｌ，収率７５
％）得た。

【００３６】

【化１３】 ・ｍｐ　　６２−６９℃ ・［α］Ｄ２２　　−２０９．９°（ｃ　　０．４９０
，ＥｔＯＨ） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．２９−
１．７０（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３
．８２（ｓ，５Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，１Ｈ）
，４．０３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３
７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ
），６．９８−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．５０−７．
７５（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ　　ｓ，１Ｈ）．・
ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４６０，３１００，３０７０，２
９５０，２８４０，１６００，１４４４，１１０４，１
００２，８２０，７６２，７５３，７０３ｃｍ−１参考
例２ （Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ヨ−ドフェロセニル］−１
−ピペリジノエタンの代わりに（Ｓ）−１−［（Ｒ）−
２−ヨ−ドフェロセニル］−１−ピペリジノエタンを用
い、さらにベンゾフェノンの代わりに４，４’−ジクロ
ロベンゾフェノンを用いた以外は参考例１と同様な操作
を繰り返して（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−｛ジ（４−ク
ロロフェニル）ヒドロキシメチル｝フェロセニル］−１
−ピペリジノエタンを収率８３％で得た。

【００３７】

【化１４】 ・ｍｐ　　８１．０−８８．５℃ ・［α］Ｄ２２　　＋１９８．１８°（ｃ　　０．６６
０，ＥｔＯＨ） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．４０−
１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３
．８３（ｓ，６Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，１Ｈ）
，４．２０−４．５５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，４
Ｈ），７．２９，７．３８，７．５１，７．６０（ＡＢ
　　ｐａｔｔｅｒｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），８．８
４（ｓ，１Ｈ）． ・ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４５０，３１００，２９５０，
２８２０，１５９０，１５７８，１４９０，１４００，
１３８０，１０９５，１０１８，１０００，８２０ｃｍ
−１ 参考例３ （Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ヨ−ドフェロセニル］−１
−ピペリジノエタンの代わりに（Ｓ）−１−［（Ｒ）−
２−ヨ−ドフェロセニル］−１−ピペリジノエタンを用
い、さらにベンゾフェノンの代わりに４，４’−ジメト
キシベンゾフェノンを用いた以外は参考例１と同様な操
作を繰り返して（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−｛ジ（４−
メトキシフェニル）ヒドロキシメチル｝フェロセニル］
−１−ピペリジノエタンを収率５０％で得た。

【００３８】

【化１５】 ・ｍｐ　　８４．０−９０．０℃ ・［α］Ｄ２２　　＋２１４．５１°（ｃ　　０．６６
０，ＥｔＯＨ） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．２０−
１．４４（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３
．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３
（ｓ，６Ｈ），　　４．０２−４．１７（ｍ，１Ｈ），
４．１７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０，６．７１，７．０４，
７．１５（ＡＢ　　ｐａｔｔｅｒｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
４Ｈ），６．８２，６．９０，７．４５，７．５７（Ａ
Ｂ　　ｐａｔｔｅ　　ｒｎ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），
８．５７（ｓ，１Ｈ）． ・ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４５０，３１００，２９４８，
２８４０，１６０５，１５８０，１５０８，１３７８，
１３６０，１２５０，１１７０，１１０７，１０３５，
１０００，８２０ｃｍ−１ 実施例１ アルゴン雰囲気下、撹はん機を有するガラス製常圧反応
装置に参考例１で得た（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ
フェニルヒドロキシメチル）フェロセニル］−１−ピペ
リジノエタン（２３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，５ｍｏ
ｌ％）、及びｏ−フタルアルデヒド（１．２９ｇ，９．
６２ｍｍｏｌ）、及びヘキサン４０ｍｌを加えた。この
混合物に室温でジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１２ｍｌ
，１Ｍ，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ
た。氷冷した後、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。 得られた混合物をエ−テルで抽出し、有機相を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精
製し、収率９５％で（３Ｓ）−３−エチル−２−オキサ
インダン−１−オ−ル（１．５０ｇ，９．１４ｍｍｏｌ
）を得た。

【００３９】一方、エ−テルで抽出したあとの酸性水溶
液は濃水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし
た後、エ−テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後、残渣をアルミナＴＬＣ（ヘキサン：エーテ
ル＝４：１）で精製したところ、（Ｒ）−１−［（Ｓ）
−２−（ジフェニルヒドロキシメチル）フェロセニル］
−１−ピペリジノエタンが９０％（２１０ｍｇ）回収さ
れた。

【００４０】（３Ｓ）−３−エチル−２−オキサインダ
ン−１−オ−ル・ｍｐ　　６０−６４℃・［α］Ｄ２２
　　−４０．４°（ｃ　　１．８７，Ｃ６Ｈ６） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．９２（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）　　，１．００（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４６−２．２５（ｍ
，２　　Ｈ），３．３６（ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，０．５−ＯＨ），３．４７（ｂ　　ｒ　　ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，０．５−ＯＨ），５．１２（ｔ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，　　１．５Ｈ），５．２５−５．５２（ｍ，０．
５Ｈ），６．２８−６．６０（ｍ，　　１Ｈ），７．０
２−７．６０（ｍ，４Ｈ）． ・ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３７０，３０４０，２９６０，
２９４０，２８８０，１６１０，１４６０，１３６０，
９９０，９１０，７５５ｃｍ−１ ・Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ　　ｆｏｒ　　Ｃ１０Ｈ１２Ｏ
２：Ｃ，７３．１５；Ｈ，７．３７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．４３；Ｈ，７．３８．次に、硝
酸銀（２．２２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を水３ｍｌに溶
解し、水冷下で水酸化ナトリウム（１．０３ｇ，２５．
８ｍｍｏｌ）の水／メタノ−ル（＝２／３）溶液５ｍｌ
を加えた。５０℃に昇温した後、メタノ−ル１ｍｌに溶
解した（３Ｓ）−３−エチル−２−オキサインダン−１
−オ−ル（４９０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。 ５０℃で１時間後、反応混合物をガラスフィルタ−で濾
過した。水／メタノ−ル＝１／１で洗浄し、濾液に１Ｎ
塩酸水溶液を加えて酸性とした後、エ−テルで抽出した
。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、収率
８１％で（Ｓ）−３−エチルフタリド（３９０ｍｇ，２
．４０ｍｍｏｌ）を得た。 ・ｂｐ　　１６０℃（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ，ｏｖ
ｅｎ）／１ｍｍＨｇ． ・［α］Ｄ２２　　−６９．８°（ｃ　　１．１０，Ｃ
ＨＣｌ３） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　１．００（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−２．４０（ｍ
，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３２−８．０３（ｍ，４Ｈ）．・ＩＲ
（ｎｅａｔ）　　３０５０，２９７０，１７５８，１６
１０，１５９５，１４６０，１２８０，１０６０，９６
０ｃｍ−１ なお、（３Ｓ）−３−エチル−２−オキサインダン−１
−オ−ルの光学純度（％ｅｅ）を決定するために以下の
実験を行った。

【００４１】（３Ｓ）−３−エチル−２−オキサインダ
ン−１−オ−ル（３２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍ
ｌのエタノ−ルに溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ
素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた
後、室温で１０分間反応させた。水を加えて反応を停止
させた後、エ−テル抽出した。有機相を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィ−で精製し、収率９３％
で（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）プロ
パノ−ル（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を得た。 ・ｍｐ　　５３−５６℃ ・［α］Ｄ２２　　−１６．１°（ｃ　　０．８７５，
ＣＨＣｌ３） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．９４（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−２．０５（ｍ
，２Ｈ），３．２４（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ），４．６３（
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０７−７．５５（ｍ，４Ｈ）．・ＩＲ
（ＫＢｒ）　　３３５０，３０６０，２９６０，２９４
０，１６００，１４５０，１３８０，１００５，９０３
，７５８ｃｍ−１ 光学純度：　　９３％ｅｅ ＨＰＬＣ分析条件 ・カラム：　　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　　ＯＢ，（４．６
×２５０ｍｍ） ・移動相：　　ヘキサン／２−プロパノ−ル＝９４／６
・流　　速：　　０．２０ｍｌ／ｍｉｎ・検　　出：　
　ＵＶ　　２５４ｎｍ ・保持時間：　　Ｓ体，３３．０分；　　Ｒ体，４０．
９分実施例２ ジエチル亜鉛のかわりにジ（ｎ−ブチル）亜鉛を用いた
以外は実施例１と同様な操作を繰り返して（３Ｓ）−３
−（ｎ−ブチル）−２−オキサインダン−１−オ−ルを
収率５０％で得た。 ・［α］Ｄ２２　　−３７．６°（ｃ　　１．１３，Ｃ
６Ｈ６） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＣ１４）　　δ　　０．９１（ｂ
ｒ　　ｓ，３Ｈ），１．０８−２．００（ｍ，６Ｈ），
３．７０（ｂｒ　　ｓ，ＯＨ），５．０２（ｔ，Ｊ＝４
．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０−５．４０（ｍ，０．
５Ｈ），６．１２−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．９０−
７．０４８（ｍ，４Ｈ）・ＩＲ（ｎｅａｔ）　　３３７
０，３０３０，２９３０，２８６０，１６００，１４６
０，１３５０，１１８０，１１１０，９９０，７５０ｃ
ｍ−１ 次に、実施例１と同様に、（３Ｓ）−３−（ｎ−ブチル
）−２−オキサインダン−１−オ−ルを酸化し、収率８
０％で（Ｓ）−３−（ｎ−ブチル）フタリドを得た。 ・ｂｐ　　１８０℃（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ，ｏｖ
ｅｎ）／１ｍｍＨｇ． ・［α］Ｄ２２　　−６１．４°（ｃ　　１．９７，Ｃ
ＨＣｌ３） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．９１（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−２．３０（ｍ
，６Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３０−８．１０（ｍ，４Ｈ）．・ＩＲ
（ｎｅａｔ）　　３０８０，２９６０，１７６０，１６
１０，１５９５，１４６３，１２８２，１２０８，１０
６０，７２０，６９５ｃｍ−１（３Ｓ）−３−（ｎ−ブ
チル）−２−オキサインダン−１−オ−ル（２１ｍｇ，
０．１１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍ
ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から収率９４％で（Ｓ）−１−
（２−ヒドロキシメチルフェニル）ペンタノ−ル（２０
ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を得た。 ・ｍｐ　　６８−７２℃ ・［α］Ｄ２２　　−２１．７°（ｃ　　０．６０８，
ＣＨＣｌ３） ・１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ　　０．９０（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−２．０８（ｍ
，６Ｈ），３．０９（ｂｒ　　ｓ，２Ｈ），４．６５（
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．１０−７．６５（ｍ，４Ｈ）．・ＩＲ（
ＫＢｒ）　　３３４０，３０８０，２９５０，２８６０
，１６００，１４５０，１３８０，１０４０，１０１０
，７６０ｃｍ−１ ・光学純度：　　９０％ｅｅ ・移動相（ＨＰＬＣ）：　　ヘキサン／２−プロパノ−
ル＝９６／４ ・保持時間：　　Ｓ体，４６．８分；　　Ｒ体，５６．
０分実施例３〜６ 不斉触媒、触媒量、及びジアルキル亜鉛を表１に示した
化合物及び値とした以外は実施例１と同様な操作を繰り
返して（３Ｒ）−３−アルキル−２−オキサインダン−
１−オ−ルを得た。結果を表１に示す。

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）
で表されるキラルなフェロセン誘導体を触媒として用い
ることにより、高い光学純度を有する光学活性フタリド
の両対掌体を効率よく得ることができる。さらに本発明
では高価な不斉源が触媒量で済むのみならず、不斉アル
キル化反応を室温付近の極めておだやかな条件下におい
て高立体選択性をもって達成することができる。従って
、その工業的価値は高い。

【表１】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるフェロセ
   ン誘導体触媒の存在下、式（ＩＩＩ）で表されるｏ−フ
   タルアルデヒド誘導体とジアルキル亜鉛とを反応させて
   、式（ＩＶ）で表される３−アルキル−２−オキサイン
   ダン−１−オ−ル誘導体を得、これを酸化することを特
   徴とする式（Ｖ）で表される光学活性フタリドの製造方
   法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 （式中Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲ
   ン、あるいはメトキシ基を示し、Ｒ２は炭素数１〜６の
   アルキル基を示し、Ａｒは炭素数６〜１０のアリ−ル基
   を示し、また、Ｃ＊は不斉炭素を示す。）