JPH04298508A - コレステロール抑制用の組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は、血中コレステロールを抑制する
治療組成物および方法の分野におけるものである。更に
詳細には、本発明は、消化管において胆汁酸を隔離し且
つ胆汁酸の血流中へ再吸収を防止する化学組成物および
これらの組成物の高コレステロール血症の治療における
使用法に関する。

【０００２】

【従来の技術】血清コレステロールと、アテローム硬化
症の発生率と、心臓周辺の病気の危険性との間には直接
的関係が存在することが知られている。多年にわたり、
哺乳類の血液中におけるコレステロール水準を抑制する
数種類の試みが成されてきた。コレステロール産生食を
少なくするかまたは食事から除くときには、食事を変え
ることによってコレステロール水準を幾分低下させるこ
とができる。しかしながら、食事による摂取とはまった
く別に、コレステロールは肝臓で産生されるのであり、
最も進歩した高コレステロール血症の治療では、この工
程に影響を与える薬物を投与することから成っている。

【０００３】この点に関して有効な薬物は、ロバスタチ
ンであり、これはアメリカ合衆国特許第４，２３１，９
３８号公報に開示されているように、ある種の菌類によ
って産生される代謝物の俗称である。（ロバスタチンは
、メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）Ｒの商標でメルク社（
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）から発売されている。）ロバスタ
チンは全身性であり、体内のコレステロールの約７０％
から８０％が製造される肝臓でのコレステロールの生合
成を崩壊するものと考えられる。コレステロールの生合
成は、アセテートから出発する一連の酵素によって触媒
される工程段階を含むことが示されている。ロバスタチ
ンは、ＨＭＧ補酵素Ａレダクターゼを阻害することによ
り、その工程の第五段階を中断する。肝臓における合成
が阻害されると、肝臓細胞は血流からコレステロールを
採り入れねばならないが、ＬＤＬ−コレステロールに対
する細胞表面レセプターのそれらの産生を増加すること
によって行うのである。ロバスタチンは、血清コレステ
ロール水準を約３０〜４０％低下させることができる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】高コレステロール血症
の治療には、血清コレステロール水準を更に減少させる
ことが望ましい。したがって、ロバスタチンを単独で用
いても、限られた利得しか得られない。

【０００５】肝臓では、コレステロールは産生されるだ
けでなく、胆汁酸の生産に消費もされる。胆汁酸は、コ
ール酸およびデオキシコール酸とグリシンおよびタウリ
ンとの包合体酸として輸送されるステロイド化合物であ
る。特に断らないかぎり、「胆汁酸」という用語は、本
明細書では便宜上このような包合体酸を指すのに用いら
れる。胆汁酸は胆嚢に保存されており、十二指腸に導入
されて、腸内での脂肪の消化を助けるのである。このよ
うなことに用いられた後、胆汁酸は腸血流に吸収され、
肝臓に戻るのである。消化管中の胆汁酸を除去すると、
胆汁酸の産生のために肝臓を血流からより多くのコレス
テロールを得させるようにすることによって、血中のコ
レステロールの濃度は逆に低下する。本発明は、消化管
中の胆汁酸と結合して、胆汁酸を再吸収されることなく
体内から排出されるような形態にすることができる物質
を提供することに関する。

【０００６】消化管中で胆汁酸に作用することによって
血中コレステロール水準を低下させるのに有効なである
ことが知られている２種類の物質は、コレスチラミンと
コレスチポールである。

【０００７】コレスチラミンは、アメリカ合衆国特許第
３，３８３，２８１号公報に開示され、その商業的使用
はロバスタチンの導入をかなりの年数早めている。コレ
スチラミンはジビニルベンゼンと若干架橋し、第四級ア
ンモニウム基と官能化しているポリスチレン樹脂である
。コレスチラミンと同様な仕方で作用するもう一つの樹
脂は、アメリカ合衆国特許第３，６９２，８９５号公報
に記載されているコレスチポールである。コレスチポー
ルは、ポリアミンとエピクロロヒドリンとの縮合から誘
導される架橋したポリマー性物質である。

【０００８】コレスチラミンとコレスチポールは、消化
管中で水不溶性のアニオン交換樹脂として働き、胆汁酸
アニオンを隔離し、溶液からそれらを取り出す。隔離さ
れた胆汁酸は、糞便と共に体内から排出される。これら
の樹脂を使用することによって、血中コレステロール水
準を２５〜３０％低下させることができる。しかしなが
ら、コレスチラミンおよびコレスチポールのような粉砕
されたイオン交換樹脂は砂状であり、飲下し難い。これ
らの物質の使用に伴うもう一つの不利な点は、それらの
効率が悪いことである。様々な研究から、コレスチラミ
ンでは、利用可能な結合部位の約５％しか実際に胆汁酸
と結合しないことが示されている。したがって、この樹
脂の治療上の一日投与量は好ましくないほど多量、すな
わち１２〜１５ｇ／日にする必要がある。更に、コレス
チラミンとコレスチポールを用いると、好ましくない副
作用、例えば鼓脹、ガス、便秘および下痢を伴うのが普
通である。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、消化管中で胆
汁酸を隔離するための改良した治療組成物を提供するこ
とに関する。この作用を行う場合に、本発明はコレスチ
ラミンおよびコレスチポールに類似しているが、本発明
の場合はより高い高率で行う。

【００１０】本発明の目的は、現在利用可能な樹脂より
も効果的な胆汁酸の隔離剤を提供することである。した
がって、本発明のもう一つの目的は、コレスチラミンま
たはコレスチポールよりも低い投与量で用いることがで
きる胆汁酸隔離剤を提供することである。更にもう一つ
の目的は、摂取するのに不快でない隔離剤であって、水
溶性の隔離剤を含むものを提供することである。

【００１１】上記および他の目的は、先行技術の樹脂と
は対照的に、イオン結合を形成することができる部位と
、胆汁酸とグリシンとの反応によっておよび胆汁酸とタ
ウリンとによって形成される包合体酸のアニオン上のそ
れぞれの受容部位と水素結合を形成することができる部
位とを有する側基が結合した主鎖を含んで成るポリマー
を提供することによって達成される。これらの特性を有
することを見出だしたポリマーは、下記の構造

【化１３
】 （式中、Ａはオキシアルキル基−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−
、チオアルキル基−（ＣＨＲ５）ｃ−Ｓ−、またはアミ
ノアルキル基−（ＣＨＲ６）ｄ−ＮＲ７−から独立に選
択され、アルキルはアミド窒素に結合しており、ａは０
から約１０の間の整数であり、ｂ、ｃおよびｄは独立に
１から約１０の間の整数であり、Ｒ１は水素であるかま
たはＣ１〜Ｃ８炭化水素基であり、Ｒ２およびＲ７は独
立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭化水素基
であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素、炭化水素
基またはヘテロ原子含有炭化水素基であり、Ｒ３は

【化
１４】 または

【化１５】 但し、ｅは１から６の整数であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
１０は独立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭
化水素基である）を有するものである。

【００１２】これらのポリマーは、分子の大きさの分布
のモードが約８０，０００ダルトン以上、更に好ましく
は約２５０，０００ダルトン以上で約５０，０００ダル
トン以下の大きさを有するポリマーは約５重量％未満で
ある。また、本発明によってヒトを治療するのに用いる
ポリマー組成物は、ポリマーを作成するモノマーの約１
０００ｐｐｍ以下、更に好ましくは下記のような少量の
モノマーを含む。

【００１３】本発明者らは、宿主の消化管から胆汁酸を
除去し、その血中コレステロール濃度を減少させる方法
であって、宿主の消化管から胆汁酸を除去するのに有効
な量の１種類以上の式１のポリマーの１種類以上を含ん
で成る無毒の組成物を宿主によって消化することを含ん
で成る方法を見出だした。

【００１４】専らイオン結合によって働くコレスチラミ
ンおよびコレスチラミンのような先行技術の化合物に比
較して、本発明のポリマーは、ポリマーの投与重量に対
して実質的に多量の胆汁酸を隔離することができる点で
、有意に効率的である。下記に示す試験結果は、本発明
のポリマーが、所定の投与量では、血中コレステロール
水準を低下させる前記の先行技術による化合物よりも一
層効率的であることを示している。

【００１５】説明のために、本発明の範囲内のポリマー
の種は、モノマー単位からなる柔軟な主鎖であって少な
くともその幾つかは柔軟で、極めて移動性の鎖であって
、胆汁酸またはそのアニオンと水素結合およびイオン結
合を形成することができる原子または原子のオリゴマー
基を含む触手と考えることができるものを結合させたも
のを有するものとして記載することができる。ポリマー
の例は、下記のように模式的に表わすことができる。

【化１６】 但し、それぞれのＭからＱは同じまたは異なるモノマー
単位であることができ、それらの単位の幾つかまたは全
部は結合部位を有する触手を含み、すなわちｍからｑは
０または１である。

【００１６】更に、胆汁酸分子のステロイド環系におけ
る位置３および１２および場合によって７のヒドロキシ
ル基は総てアキシャルであり、ステロイド環構造の同じ
側または面から突き出している。したがって、これらの
ヒドロキシル基は、触手上の適当な基に対して水素結合
を極めて形成しやすい（受け入れやすい）。

【００１７】前記の模式的表現は単なる例示的なもので
ある。例えば、これらの触手は追加の（複数の）水素結
合部位を含むことができ、場所によってはイオン結合部
位に対して模式的表現で示されたものとは異なる。また
、触手には１個を上回るイオン結合部位が存在すること
ができる。模式的表現によって示されるように、本発明
はその範囲内にモノマー単位の総てを下回るものを触手
に結合させることができる樹脂およびモノマー単位およ
び／または触手が例えばコポリマーであって２個以上の
モノマーのコポリマーを含むものである樹脂の場合とは
異なることができる樹脂を含む。

【００１８】前記のように、本発明の好ましいポリマー
は、分子の大きさの分布のモードが少なくとも約８０，
０００ドルトン、更に好ましくは少なくとも約２５０，
０００ドルトンであり、大きさが約５０，０００ドルト
ン以下のポリマーは約５％を下回るものである。また、
本発明によれば、ヒトを治療するのに用いられるポリマ
ー組成物は、ポリマーが作成されるモノマーを重量で約
１０００ｐｐｍ以下と、更に好ましくは下記のような少
量のモノマーを含む。本発明の実施に用いられるポリマ
ーの好ましい種類は、ポリマー性アミド、好ましくはポ
リマーアミドであって水溶性またはコロイド分散液であ
るが水溶性ポリマーが一層好ましい。

【００１９】本発明のもう一つの特徴は、哺乳類におけ
る高コレステロール血症を治療するのに用いられ且つそ
れぞれ胆汁酸とグリシンおよび胆汁酸とタウリンとの反
応によって形成される包合体酸の分子中に存在するヒド
ロキシル基およびそのアニオンに結合するための水素結
合部位およびイオン結合部位を含む無毒のアニオン交換
樹脂を含む製薬組成物から成る。

【００２０】更にもう一つの本発明の観点は、宿主の血
中のコレステロールの濃度を減少させるのに効果がある
組成物であって、前記の種類の無毒のポリマーを宿主の
肝臓におけるコレステロールの合成を抑制する物質、例
えばロバスタチンと混合させたものを含む組成物から成
る。本明細書に用いられる、「宿主」という用語は、生
きている脊椎動物を意味する。

【００２１】消化管における胆汁酸を隔離し且つ血中の
コレステロールの濃度を低下させるのに極めて効率的で
あるのに加えて、本発明のポリマーを使用すれば、他の
利点もある。例えば、本発明のポリマーの種類は味の好
い形態で販売されており、それらを使用しても前記した
先行技術によるポリマーの使用に見られるような多数の
好ましくない副作用を伴わない。

【００２２】前記のように、胆汁酸分子は、水素結合を
形成するための受け入れられる部位であるヒドロキシル
基を有する。更に、胆汁酸分子はイオン結合を形成する
ことができる。グリココール酸およびグリコデオキシコ
ール酸からのカルボン酸基は、 ることができる。タウロコール酸およびタウロデオキシ
コール酸に関しては、これらの酸はそれぞれ、イオン化
して分子に結合した負に帯電したスルホネート基

【００
２３】本発明のポリマーは、胆汁酸分子の前記の受け入
れられるヒドロキシル基と水素結合を形成することがで
きる（複数の）第一の部位および胆汁酸分子の負に帯電
したカルボキシレートおよびスルホネート基とイオン結
合を形成することができる（複数の）第二の部位を有す
る側基を含んでいる。線形のポリマーを用いることによ
って、特に良好な結果が得られた。

【００２４】式Ｉの説明および特許請求の範囲における
Ｒ２およびＲ４〜Ｒ１０に関して、「炭化水素基」とい
う用語は１〜約２０個の炭素原子を有し、且つ線形、分
岐したまたは環状の形態の芳香族基または脂肪族基を意
味する。このような基の例は、アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基、アルカリール基およびアラールキ
ル基である。本発明の目的には、アルキル基は１〜約２
０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を包含するが
、１〜約６個の炭素原子を有し「低級」アルキル基と呼
ばれるアルキル基が好ましく、具体例には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。本発明の目的
には、シクロアルキル基は３〜約１０個の炭素原子を有
する環状および二環式環があり、約６個以下の炭素原子
を有する環が好ましく、「低級」シクロアルキル基と呼
ばれ、具体例にはシクロペンチルおよびシクロヘキシル
が挙げられる。本発明の目的には、アリール基には、ベ
ンゼンのような芳香族炭化水素、トルエンのようなアル
キル置換芳香族炭化水素（すなわち、アルカリール）、
ベンジルのようなアリール置換したアルキル炭化水素（
すなわち、アラールキル）、ビフェニルのようなアリー
ル置換した芳香族炭化水素、或いは縮合環芳香族炭化水
素、例えばナフタレン、アントラセンおよびフェナント
レンおよびそれらのアルキル化誘導体が挙げられる。本
明細書に用いられる「ヘテロ原子含有炭化水素基」とい
う用語は、前記のように窒素、酸素または硫黄からなる
群から選択される１〜５個のヘテロ原子をも含む炭化水
素基を指す。（複数の）ヘテロ原子は、原子の鎖におけ
る結合原子としてヘテロ原子含有炭化水素基に存在する
ことができ、例えばヘテロ原子はアミノ基（第一級、第
二級、または第三級）、ヒドロキシル基、エーテル基ま
たはチオ基として存在することができる。

【００２５】前記のポリマー性アミドは、アミド窒素か
ら飛び出す側基触手であって、この触手がイオン化可能
なアミノ基を含むものを有するアミド基が結合している
主鎖を有するポリマーである。かかるアミノ基は、胆汁
酸分子の負に帯電したカルボキシレートおよび／または
スルホネート基とイオン結合を形成することができる。 式１および特許請求の範囲の対応する式の「ａ」が０以
外であるときには、触手は分極性酸素、硫黄または窒素
含有基「Ａ」であって、胆汁酸分子のアキシャルヒドロ
キシル基と水素結合を形成することができる基を有する
。

【００２６】ポリマー性アミドは、「Ａ」基を含み、こ
れらの基は同一であるかまたは前記の酸素、硫黄または
窒素含有基の２または３種類の混合物である。好ましい
「Ａ」基は、オキシアルキル、チオアルキルまたはアミ
ノアルキル基であって、アルキル基が低級アルキル基で
あるものから作成されている。

【００２７】式１および特許請求の範囲の対応する式中
の基Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ８炭化水素基であるこ
とができ、好ましくは水素またはアルキル、特に低級ま
たは水素であり、更に好ましくはメチルまたは水素であ
る。アクリルアミドまたはメタクリルアミドモノマーか
ら構成されているポリマー性アミド主鎖も、これらのモ
ノマーが容易に入手し得ることから好ましい。「Ｃ１〜
Ｃ８炭化水素基」という用語は１〜８個の炭素原子を有
する線形または分岐した脂肪族炭化水素、芳香族炭化水
素、アルカリールまたはアラールキル炭化水素を意味す
る。

【００２８】同様に、基Ｒ２は、前記のように、水素、
炭化水素基またはヘテロ原子含有炭化水素基であること
もでき、Ｒ２が水素であるポリマーアミドは利用可能性
のために好ましい。

【００２９】「Ａ」基が存在するときには、すなわちａ
が０以外であるときには、それぞれの単位「Ａ」は、線
形のアルキレンまたは置換アルキレン部分、すなわち（
ＣＨＲ４）ｂ、（ＣＨＲ５）ｃまたは（ＣＨＲ６）ｄで
あって、れそ１〜約１０個のメチレンまたは置換メチレ
ン単位を有するものを包含する。第一「Ａ」基のアルキ
レン部分がアミド窒素に結合しており、最後の「Ａ」基
のヘテロ原子はＲ３のアルキレン部分（ＣＨ２）ｅに結
合している。これらのアルキレン部分の例には、メチレ
ン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−オ
クチレンおよびｎ−デシレンであって、それらのそれぞ
れの炭素が所望により炭化水素置換基Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ６を有するものが挙げられる。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６
が水素でないときには、それらは前記のように好ましく
は低級アルキル基である。

【００３０】更に、それぞれ単位「Ａ」において、置換
アルキレン部分の線形アルキレンは酸素、硫黄または窒
素原子に結合している。（Ａ）ａ基の内部では、酸素お
よび硫黄原子はエーテルまたはチオエーテル結合で現わ
れる。内部窒素原子は、逆に第二級または第三級アミン
結合として現われる。

【００３１】式１および特許請求の範囲の対応する式に
おけるポリマーの側基は、前記のように、イオン化して
胆汁酸分子のイオン性基とイオン結合することができる
窒素含有基で終わっている。

【００３２】末端基がアミノ基であるときには、これら
のアミノ基は比較的高い割合（例えば、アミノ基の全数
の５０〜７０％）が、腸内でプロトン化され、典型的に
はｐＨは約７．２〜約７．５である。かかるプロトン化
されたアミノ基は正に帯電しており、胆汁酸の分子の負
に帯電した基とイオン結合を形成することができる。

【００３３】末端が第四級アンモニウム基であるときに
は、これらの基は永久的な正電気を有し、胆汁酸の分子
の前記の負に帯電した基とイオン結合を形成することが
できる。

【００３４】Ｒ３がアミノ基であるときには、それは第
一級（−ＮＨ２）、第二級（＞Ｎ−Ｈ）、または第三級
（＞Ｎ−）アミン基であることができる。第二級または
第三級の（複数の）置換基は、前記のように、炭化水素
基またはヘテロ原子含有炭化水素基であることができる
。第三級基に対しては、置換基は同じであってまたは異
なるものであってもよい。

【００３５】Ｒ３が第四級アンモニウム基すなわち＞Ｎ
＋＜であるときには、置換基は、前記のように、炭化水
素基またはヘテロ原子含有炭化水素基であることができ
る。これらの置換基は同じであってまたは異なるもので
あってもよい。例えば、これらの置換基はオキシラン、
２−メチルオキシラン、アジリジン、２−メチルアジリ
ジン、チイランおよび２−メチルチイランのオリゴマー
であることができる。好ましい炭化水素置換基は低級ア
ルキル基およびオキシランおよびアジリジンのオリゴマ
ーであり、置換基が総て同じまたは異なるものである。

【００３６】式１および特許請求の範囲の対応する式に
おける末端基Ｒ３の窒素原子は、これに炭化水素結合基
をも結合させており、これがアミノ基または第四級アン
モニウム基の窒素原子を「Ａ」基が存在するときには例
えば酸素、硫黄または窒素原子に隣接する側基のヘテロ
原子に、または「Ａ」基が存在しないときにはアミドと
もの窒素原子と結合させている。炭化水素結合基は１〜
６個のメチレン基からなるアルキル基であり、メチレン
基の数は式１および特許請求の範囲の対応する式におい
て「ｅ」で示される。

【００３７】前記のように、本発明の範囲内のポリマー
はコポリマーを包含し、これが２種類以上のモノマーの
混合物から重合させることができ、更にポリマーの主鎖
の炭素原子の総てよりは少ないものが側基を有するポリ
マー、または側基が式１に記載されているものでないす
なわちそれらは側基

【化１７】 でないポリマー或いは両方を包含する。かかるコポリマ
ーは、例えば式１の構造を含むモノマーを、側基を持た
ないかまたは基

【化１８】 でない側基を有する１種類以上の異なるモノマー或いは
両方と共重合によって作成することができる。本発明の
ポリマーは、ポリマー主鎖のの炭素原子の約３０％以上
に側基

【化１９】 を有するのが好ましく、更に好ましくはポリマー主鎖の
炭素原子の約５０％以上に側基を有する。式１の構造を
含むモノマーと共重合することができるモノマーの例に
は、ヒドロキシルメチルメタクリルアミド、ヒドロキシ
ルメチルアクリルアミド、メチルメタクリレートおよび
他の低級アルキルメタクリレート、低級アルキルアクリ
レート、メタクリルアミドおよびオレフイン、例えばエ
チレンおよびイソブチレンがある。

【００３８】本発明のポリマーの好ましい種類は、「ａ
」が０〜約５であり、「ａ」が０でないときには、「Ａ
」はオキシアルキルであり「ｂ」が１〜約５でＲ４が水
素であり、または「Ａ」がアミノアルキルであり、「ｄ
」が１〜約５であり、Ｒ６が水素であり、且つ「ａ」が
０または１〜約５であるときには、Ｒ１は水素または低
級アルキルであり、Ｒ２は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ３の窒素が低級アルキル基で置換された第三級ア
ミンであるかまたは低級アルキル基で置換された第四級
アンモニウム基である。好ましいポリマーは水溶性であ
るかまたはコロイド分散液を形成することができ、分子
量モード蛾少なくとも約８０，０００ダルトンであり、
架橋はほとんどまたは全くないものである。

【００３９】本発明による化合物の特に好ましい種類は
、「ａ」が０または１であり、「ａ」が１であるときに
は、「Ａ」はアミンアルキルであり、「ｄ」は１〜約５
であり、Ｒ６は水素であり、「ａ」が０または１である
ときには、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は水素
またはメチルであり、Ｒ３の窒素原子と「Ａ」の窒素原
子またはアミド基の窒素原子との間の結合基が３〜約５
個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン基であり、ｎ−
プロピレンおよびｎ−ブチレンが特に好ましく、Ｒ３の
窒素は２個のメチル基で置換された第三級アミンである
ものである。特に好ましい種類の化合物は水溶性であり
、分子量モードが少なくとも約２５０，０００であり、
架橋はほとんどまたは全くない。

【００４０】本明細書に用いられる「架橋はほとんどま
たは全くない」という用語は、架橋の水準を示し、した
がって重合されてポリマーになる架橋性モノマーの水準
は、全モノマーの０〜約０．５重量％である。更に好ま
しくは、０〜約０．０５％の架橋を有するポリマーであ
り、更に好ましくは架橋を持たないポリマーである。架
橋の水準が約０．５％より高ければ、ポリマーの粘度は
極めて高くなり、本明細書に例示した処理法でポリマー
の製造が困難になる。

【００４１】式１の特に好ましいものには、下記の構造
式

【化２０】 ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（ＤＭＡＰＭ
Ａ）およびジメチルアミノプロピルアクリルアミド（Ｄ
ＭＡＰＡ）のホモポリマーである。

【００４２】本発明の実施に用いられる樹脂の例を、下
記に示す。ポリ（アミノメチルアクリルアミド）、ポリ
（アミノメチルメタクリルアミド）、ポリ（メチルアミ
ノメチルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミノメチル
メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノメチルアク
リルアミド）、ポリ（ジメチルアミノメチルメタクリル
アミド）、ポリ（アミノエチルアクリルアミド）、ポリ
（アミノエチルメタクリルアミド）、ポリ（メチルアミ
ノエチルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミノエチル
メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノエチルアク
リルアミド）、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリル
アミド）、ポリ（アミノプロピルアクリルアミド）、ポ
リ（アミノプロピルメタクリルアミド）、ポリ（メチル
アミノプロピルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミノ
プロピルメタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノプ
ロピルアクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノプロピ
ルメタクリルアミド）、ポリ（アミノブチルアクリルア
ミド）、ポリ（メチルアミノブチルアクリルアミド）、
ポリ（ジメチルアミノブチルアクリルアミド）、ポリ（
アミノブチルメタクリルアミド）、ポリ（メチルアミノ
ブチルメタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノブチ
ルメタクリルアミド）、ポリ（アミノペンチルアクリル
アミド）、ポリ（メチルアミノペンチルアクリルアミド
）、ポリ（ジメチルアミノペンチルアクリルアミド）、
ポリ（アミノペンチルメタクリルアミド）、ポリ（メチ
ルアミノペンチルメタクリルアミド）、ポリ（ジメチル
アミノペンチルメタクリルアミド）、ポリ（（ジメチル
アミノプロピルメタクリルアミド）−コ−（アクリルア
ミド））、ポリ（（ジメチルアミノプロピルメタクリル
アミド）−コ−（メタクリルアミド））、ポリ（１−ア
ミノ−３，６−ジアザヘプチルアクリルアミド）および
ポリ（１−アミノ−３，６−ジアザヘプチルメタクリル
アミド）。

【００４３】本発明のポリマー性アミドは、幾つかの異
なる方法で調製することができる。任意の有意な量の架
橋ポリマーを産生する合成は、避けるのが好ましい。既
知の基本的な合成法のあるものを、本発明のポリマーの
調製に適用することができる。既知の方法の例は、アメ
リカ合衆国特許第４，３５９，５４０号公報および第４
，３８２，８５３号公報に開示されているポリ（ジメチ
ルアミノプロピルメタクリルアミド）の工業的調製であ
る。

【００４４】好ましい形態では、合成は、モノマーのポ
リマーへの重合率を高くすることができ且つ製造される
ポリマーの分子量モードが少なくとも約２．５×１０５
ダルトンであるものである。（「分子量モード」という
用語は、様々な分子量を有するポリマーの中で統計的に
最も確率が高いポリマー鎖の分子量を意味する。）大き
さが比較的小さなポリマーは、腸のライニング時に吸着
される傾向があり、これによって炎症性障害を起こすこ
とがあるので、大きさが約５０，０００ダルトン以下の
ポリマーは約５重量％未満にするのが好ましい。

【００４５】治療目的には、ポリマーは毒性物質、例え
ば身体に毒性効果を有することがあるモノマー性および
オリゴマー性成分を含まないものでなければならない。 ポリマー合成では高重合率を達成することができるが、
満足すべき生理学的用途には、ポリマーを重合の後に厳
密に精製する必要がある。ヒトを含む哺乳類の高コレス
テロール血症の治療には、ポリマーアミドは、ポリマー
を作成するモノマーを重量で１００万部当たり約１００
０部（ｐｐｍ）以下を含むのが好ましく、約１００ｐｐ
ｍ以下であるのが更に好ましく、モノマーを重量で約３
０ｐｐｍ以下にするのが更に一層好ましい。

【００４６】本発明のポリマーアミドを作成することが
できる一つの一般的手法は、ポリ（アクリルアミド）ま
たはポリ（メタクリルアミド）のような適当なアクリル
酸ポリマーを別途に合成した所望なオリゴマー「Ａ」で
処理することによる方法である。オリゴマー「（Ａ）」
はアミド窒素のメチロール化によってホルムアルデヒド
を介してアミド窒素に結合させた後、アミドのメチロー
ル基のオリゴマーからの末端親核性基による親核置換を
行うことができる。この方法では、ホルムアルデヒドを
用いて、ポリアミド主鎖に所望な触手を結合させること
ができる。アミド窒素を介して触手を線形のポリマー性
主鎖に結合するこの化学は、本発明の範囲内にある。

【００４７】また、適当な反応性を有し且つ構造を有す
るアミドを、工程の最終段階で重合させることもできる
。一般的には、この手法は、重合が最終段階として行わ
れるとき一層純粋な生成物を高重合率で得ることができ
るので好ましい。したがって、本発明の範囲内の各種の
ポリマー性アミドの合成は、適当なモノマーの調製で始
めることができる。

【００４８】ある種のアクリルアミドモノマーは、それ
らが市販されており、貸すつそれらの重合によって比較
的良好な特性を有するポリマー性アミドを生成するので
、本発明の実施に用いるのに特に好ましい。例えば、ジ
メチルアミノプロピルアクリルアミドおよびジメチルア
ミノプロピルメタクリルアミドは商業的に入手し、フリ
ーラジカル開始剤の存在で重合し、それぞれ高分子量で
モノマーのポリマーへの重合率が高いポリ（ジメチルア
ミノプロピルアクリルアミド）およびポリ（ジメチルア
ミノプロピルメタクリルアミド）を生成することができ
る。これらのポリ（ＤＭＡＰＡ）およびポリ（ＤＭＡＰ
ＭＡ）は、それぞれ、本発明の範囲内の特に好ましいポ
リマー性アミドである。

【００４９】本発明の樹脂は、遊離塩基の形態または酸
塩の形態、好ましくはアニオンが製薬上受容可能な塩、
すなわち塩の薬学的投与量において関与される生物に無
毒である塩の形態でも用いることができるので、遊離の
塩基に固有の有利な薬学的特性はアニオンに起因する副
作用によって損じない。これらの総ての形態は、本発明
の範囲内にある。ニートの形態でまたは製薬上受容可能
な担体を含む薬学組成物の成分として樹脂またはその塩
もしくは塩基を用いて、ヒトを包含する哺乳類を治療す
ることができる。

【００５０】本発明の樹脂は、その遊離塩基の形態では
、胃から塩化物イオンを除去し易く、これによって治療
された動物の電解質の平衡が保たれなくなることがある
ので、樹脂を塩化物塩に部分的に変換するのが望ましい
。一例としては、ポリ（ジメチルアミドプロピルメタク
リルアミド）の好ましい形態は、アミン部位の８５％が
塩酸で部分的に中和することによって塩化物に変換され
、アミン部位の１５％が遊離の塩基の形態のままである
塩である。この部分的に中和された樹脂の１〜３％水性
溶液のｐＨは、遊離塩基の樹脂自身がｐＨ１０．５であ
るのに対して、６．５〜７．５である。この配合では、
３種類の異なる動物、イヌ、サルおよびラットに６００
ｍｇ／ｋｇ／日の高投与量出も、血清電解質の水準には
影響を与えない。

【００５１】樹脂の製薬上受容可能な塩が好ましいが、
例えば、精製および道程の目的抱けに塩を形成させる時
、またはイオン交換法によって製薬上受容可能な塩の調
製における中間体として用いるときには特定の塩自身が
中間生成物として望ましいが、総ての付加塩を遊離塩基
形態の源として用いることができる。

【００５２】本発明の実施に有用な化合物の製薬上受容
可能な塩には、例えば下記の酸から誘導されるものが挙
げられる。塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の
ような鉱酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸
、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸、シクロ
ヘキシルスルファミン酸、キニン酸等。

【００５３】本発明の樹脂の酸付加塩は、水性溶液、水
性−アルコール溶液または適当な酸を含む他の好適な溶
媒に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させることによって
塩を分離し、または遊離塩基を有機溶媒中で酸と反応さ
せる子と似よっ調製され、この場合には塩が直接分離す
るかまたは溶液の濃度によって得ることができる。

【００５４】前記のポリマー性アミドは特に好ましい胆
汁酸隔離剤である。この系列の好ましいメンバーは、先
行技術に記載されているコレスチラミンおよびコレスチ
ポールのようなポリマー隔離剤より３〜６倍効果が高い
ので、これらの化合物の治療上有効な投与量を下げるこ
とができる。更に、ポリマーアミドの種類は比較的水溶
性である。後者の特徴はこれらの系列のメンバーを患者
にとって一層摂取し易くする。

【００５５】下記の説明は、前記のポリマーアミドを包
含する本発明のポリマーが、ポリマーの主鎖に結合した
触手様の線形の鎖の開放性および柔軟性および結合部位
のアクセッシビリティ（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）
のために既知の樹脂よりも効果的であるものと考えるこ
とに束縛することを意図するものではない。本発明のポ
リマー形態も、周囲の水和シェルで胆汁酸アニオンを容
易に入れ且つ収容するものと思われる。更に、柔軟な触
手に配置された結合部位に対するアクセッシビリティは
、腸内に もこれらの部位に対しては一層効果的に胆汁酸アニオン
を競合指せるものと思われる。

【００５６】治療に最も好適な本発明のポリマーの投与
量は、服用の形態、特定の選択されたポリマーおよび治
療を受けている特定の宿主の生理学的特徴によって変化
する。イヌを用いる生理学的研究に基づいた治療上のヒ
トでの投与量は、通常は１日当たり体重１ｋｇ当たり約
２〜約１２５ｍｇまたは約０．２〜約１０ｇ／日である
。更に広範囲に用いられる投与量は、１日当たり体重１
ｋｇ当たり約３５〜約５０ｍｇまたは約３〜約４ｇ／日
となることが予想される。本発明のポリマーは消化環か
ら血漿またはリンパ液中へは吸収されないので、哺乳類
に対する毒性は非常に低いかまたは全くない。

【００５７】本発明のポリマーは、任意の好適な方法で
投与することができる。それらは消化管で働くので、経
口投与が好ましい。ポリマーは、ニートの形態でまたは
製薬上受容可能な担体と結合する治療製剤として各種の
形態で摂取させてもよい。治療上有効なポリマーの量は
、製剤の種類によって変化するが、通常は投与単位当た
り約１００ｍｇ〜約１０ｇの範囲にある。

【００５８】この範囲の本発明のポリマーに対して、水
溶性で製薬上受容可能な希釈剤、担体または賦形剤であ
り、これをポリマーと混合して治療製剤を生成すること
ができ、この製剤には多数の異なる種類の食品、例えば
野菜ジユースおよび野菜シチューのような野菜製品、フ
ルーツジュース、林檎ソースおよび果物シチューのよう
な果物、および穀物等が挙げられる。ポリマーはほとん
ど味がなく、これらの食品は好ましい製薬上受容可能な
担体である。

【００５９】しかしながら、多数の通常の製薬配合物を
用いることもできる。錠剤、カプセル、シロップ、エリ
キシルおよび懸濁液の形態の治療製剤を有効に用いるこ
とができる。約１ｇまでの単位投与量を、錠剤に収容す
ることができる。

【００６０】本発明のポリマーは、血中のコレステロー
ルの水準をさげるように設計された他の治療剤と併用す
ることができる。好ましい形態では、本発明のポリマー
は、宿主の肝臓におけるコレステロールの合成を阻害す
るのに有効な物質と併用される。かかる特性を有する任
意の利用可能な物質を用いることができるが、ＨＭＧ補
酵素Ａレダクターゼを阻害することによって肝臓におけ
るコレステロールの形成を阻害するのに有効である物質
が好ましい。この目的に特に好ましい物質はロバスタチ
ン（例えば、アメリカ合衆国特許第４，２３１，９３８
号公報を参照されたい）である。用いることができる他
の種類の物質の例は、シンバスタチンおよびプラバスタ
チン（例えば、それぞれアメリカ合衆国特許第４，４４
４，７８４号公報および第４，３４６，２２７号公報を
参照されたい）である。肝臓におけるコレステロールの
生合成の他の種類の阻害剤を、本発明のポリマーと併用
することができる。

【００６１】本発明のポリマーは、別の治療段階でまた
は、前記の混合物を含む組成物の形態で、前記の種類の
コレステロール阻害物質と共に用いることができる。組
成物を含む成分の量は、広範囲に亙って変化することが
できるが、本発明のポリマーの約９５〜約９９．５重量
％およびコレステロール阻害物質約０．５〜約５重量％
を含む組成物が、高コレステロール血症の治療に比較的
広く適用することができる。組成物の好ましい形態は、
本発明のポリマー約９７〜約９８．５重量％およびコレ
ステロール阻害物質約１．５〜約３重量％を含んで成る
。かかる組成物の投与量は、１日当たり約０．５〜約４
．５ｇであり、好ましくは約１〜約２ｇ／日である。

【００６２】以下の例は、本発明の実施を例示するもの
である。特に断らない限り総ての百分率および比率は重
量によるものであり、用いた総ての試薬は特に断らない
かぎり良好な商業的品質のものである。

【００６３】実施例１〜２２　　これらの実施例は本発
明のポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）
ポリマーの様々な条件下での調製を説明する。バゾ（Ｖ
ａｚｏ）５２開始剤（２，２′−アゾビス（２，４−ジ
メチルバレロニトリル））をジメチルアミノプロピルメ
タクリルアミド（ＤＭＡＰＭＡモノマーに溶解した混合
物を、５リットルの４つ口丸底ガラスフラスコに入れた
。 バゾ５２開始剤のモノマーに対するモル比は、１．２Ｘ
１０−３〜１であった。フラスコに脱イオン水２８００
ｇ（１５５．４モル）を加えた。フラスコに、時間−温
度分布を制御するためマイクロプロセッサーに接続した
加熱マントル、撹拌機、温度計、温度感知用サーミスタ
ー、低温（２℃）間で冷却された冷却機、系を吹き付け
て酸素を除く窒素取り入れ口、およびゴム栓を通して試
料を大口径のステンレススチール注射器によって抜き取
るためのゴム栓で栓をした試料室を取り付けた。サーミ
スターはマイクロプロセッサーに接続され、マイクロプ
ロセッサーに対する温度インプットを提供した。拡販速
度は６５〜１００ｒｐｍに設定して、撹拌を開始した。 窒素を、焼結ガラス吹き付け管を通して液体中に１．１
０リットル／分の流速で２時間通じて、液体を脱酸素し
、ガス環境を完全にした。窒素流量を集合段階では０．
２０リットル／分に減少させ、脱酸素段階では反応器容
積のターンオーバーは０．２２０／分であり、重合段階
では０．０４０／分である。前記の処理によって、２２
種類の異なる樹脂を、ＤＭＡＰＭＡの２２重合を行うこ
とによっておよび以下に記載する反応のパラメーターを
ある程度変化させることによって作成した。マイクロプ
ロセッサーをプログラミングし、反応混合物を下記の表
１に示されるように、周囲温度から反応混合物を保持す
る温度まで特定の速度で、すなわち、所定の摂氏温度／
分で加熱した。かかる速度は「ランピング速度（ｒａｍ
ｐｉｎｇ　　ｒａｔｅ）」と呼ばれる。下記の表１では
、それぞれの重合に対して、ランピング速度、混合物を
固定して重合する温度、および反応混合物を加熱する時
間であって、混合物が重合温度に到達した時間から混合
物の周囲温度までの冷却を開始した時間まで測定した加
熱時間を同定する。２０％ポリマーの水溶液の粘度は、
２５℃では焼く６０００から１２，０００ｃｐｓまで変
化する。この方法によって調製した最終生成物の特性を
表１に示す。「％ＣＯＮＶＥＲ」という欄は、モノマー
のポリマーへの重合率を示す。

【表１】 表１から判るように、ポリ（ＤＭＡＰＭＡ）じゅＤの分
子量モードは約２．３Ｘ１０および４．４Ｘ１０５ダル
トンである。分子の大きさの分布は広く、多分散（Ｍｗ
／Ｍｎ）の値は約２．９および４．０である。モノマー
のポリマーへの重合度は、毛細管ＧＬＣ測定によって評
価したところ、５２℃で約１００時間後に理論値の９７
〜９８％に達した。ポリマーと共に残る未反応のモノマ
ーの量を減少させるため、ポリマーの水性溶液を脱イオ
ン水を加えることによって約２０％ポリマーから約５％
ポリマーの濃度へ希釈した。次に、希釈した溶液を限外
濾過装置を通過させた。限外濾過によってモノマー含量
は約２５，０００および３０，０００ｐｐｍの間から約
１，０００ｐｐｍ未満へと減少した。限外濾過の段階も
用いて、大きさが５０，０００ダルトン以下のポリマー
約５重量％未満を含むポリマー組成物を提供することが
できる。ポリマーは、下記の方法の任意のものによって
効率的に脱水され、白色粉末を与えることができる。ド
ラム乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥またはフリーズドライ。 下記の動物の試料検討に用いられる物質のほとんどは、
ドラム乾燥で脱水したのが、凍結乾燥した物質は組織が
最も好ましく、凍結乾燥は勝れた方法である。脱水した
ポリマー粉末の水分は約０〜６重量％である。

【００６４】実施例２３および２４　　これらの実施例
は、ポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）
の追加試料の調製を示す。実施例１に記載したように、
６個のＤＭＡＰＭＡの５リットル重合を、開始剤、重合
−温度分布および水性相以外は、同様にして行った。バ
ゾ６７開始剤、２，２′−アゾビス（２−メチルブチル
ニトリル）を、モノマーのモル数に対して同じモル比の
１．２Ｘ１０−３モルでバゾ５２の代わりに用いた。反
応温度分布は、２５から７０℃まで１．０℃／分であり
、７０℃では４時間平坦であり、９５℃まで１．０℃／
分で上昇し、９５℃で４時間平坦になった。脱イオン水
のみの代わりの水性相は４．０重量％塩化ナトリウムお
よび１．３３重量％トライトンＸ−４５界面活性剤を脱
イオン水に溶解した溶液であった。記載した時間−温度
分布では、全反応時間は９．１７時間であり、この点で
モノマーのポリマーへの重合率は理論値の約９０％であ
った。実測重合率と分子の大きさの特性を表２に示すが
、６バッチの樹脂はＥｘ．２３−Ａ、−Ｂ、−Ｂおよび
−ＣおよびＥｘ．２４−Ａ、−Ｂ、−Ｃとして同定され
る。３種類の５リットルの「２３」バッチを纏めて、「
Ｅｘ．２３」として示される生成物のロットを得て、３
種類の５リットルの「２４」バッチを纏めて、「Ｅｘ．
２４」として示される生成物を得た。纏めたバッチは、
限外濾過の後にドラム乾燥機で濃縮および脱水すること
によってモノマーおよび低分子量オリゴマーを含まず、
効率の評価を行うための淡褐色粉末を得た。

【表２】 表２の実施例のそれぞれのポリマー組成物を、更に限外
濾過によって処理して、低分子量ポリマーの含量を減少
させ、すなわちポリマーの約５重量％未満が５０，００
０ダルトン以下の大きさを有するようにすることができ
る。

【００６５】実施例２５　　この実施例では本発明のポ
リ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）ポリマ
ーの別の調製を説明する。実施例１に記載したのと同じ
方法によって、５２℃で１０１時間ジメチルアミノプロ
ピルアクリルアミド（ＤＭＡＰＡ）モノマー３３０．０
ｇ（２．１１２モル）を２，２′−アゾビス（２，４−
ジメチルバレロニトリル）開始剤０．３９６ｇ（２．５
３４７Ｘ１０−３モル）で処理することによって、ジメ
チルアミノプロピルアクリルアミド（ＤＭＡＰＡ）モノ
マーをそのポリマーへ変換した。重合は２リットルの４
つ口丸底ガラスフラスコ中で、モノマーを脱イオン水１
３２０，０ｇ（７３．２７１モル）に溶解した２０％（
重量）水性溶液を用いて行った。実施例１と同様に、周
囲温度で２時間窒素を用いて、窒素流速０．４４リット
ル／分および約６０ｒｐｍの低撹拌速度で酸素を液体か
ら除去した。窒素流速は、重合段階で０．０８リットル
／分に減少させ、脱酸素段階では反応器容積のターンオ
ーバーを０．２２０／分とし、重合段階では０．０４０
／分とした。時間−温度分布をマイクロプロセッサーに
よって実施例１に記載の方法で下記のように調節した。 加熱速度０．１℃／分、２５から５２℃まで４．５時間
、および５２±１℃での保持温度１０１時間。ポリマー
組成物の水性溶液を周囲温度に冷却し、分子量およびモ
ノマーからポリマーへの重合度を評価した。重合度は９
４．６であり、分子の大きさの分布は下記のようになっ
た。 分子の大きさ 範囲　　　　　　　　　　　　　　　　３，５００〜２
，４００，０００Ｍｗモード　　　　　　　　　　１２
７，８７６Ｍｎ　　　　　　　　　　　　　　　　５６
，９００Ｍｗ　　　　　　　　　　　　　　　　１６２
，５００Ｍｗ／Ｍｎ　　　　　　　　　　２．８６５０
Ｋ未満の分子量　　　　２０．５重量％実施例２５のポ
リマー性組成物を、限外濾過によって更に処理して、低
分子量ポリマーの含量を更に減少させ、約５重量％未満
のポリマーの大きさが５０，０００ダルトン以下とする
ことができる。

【００６６】実施例２６　　この実施例では、宿主中の
コレステロールの血漿中の水準を低下させるための、本
発明のポリマーの効率を説明する。本発明の樹脂の血中
コレステロールの水準を低下させる効果を評価するため
、樹脂の試料をビーグル犬で生体内で評価を行った。そ
れぞれ１０〜１３ｋｇの体重のビーグル犬に、半合成の
低コレステロール食餌（下記）を混合した樹脂を与えた
。 動物には、１日に一度だけ食餌を与えた。通常の血漿コ
レステロール水準をそれぞれの犬に就いて胆汁酸隔離剤
のない半合成食餌を６か月与え、一週間に２回血液試料
での血漿中コレステロール水準を測定することによって
評価を行った。血液試料を火曜日および木曜日に採取し
た。それぞれのイヌを６か月間追跡した後、コレスチラ
ミン（比較用）を一日の食餌量に３、６および１２ｇず
つ混合して、４臭化連続して投与し、投与量の関数とし
て応答を測定した。イヌをコレスチラミンに対する応答
に就いて追跡し、特徴決定した後、本発明の樹脂試料を
コレスチラミンの代わり与えるまで一日当たり１２ｇの
量を与えた。樹脂試料の投与は、３または６ｇ／日で始
め、コレステロールの血中水準を２１日間監視した。効
果が高い物質について、血中コレステロール水準は低下
し、幾分低い水準で平準化する。効果が低い物質に就い
ては、コレステロールの血中水準は増加し、幾分高い血
中濃度で平準化する。濃度の平準は、一日当たり１２ｇ
のコレステロールを与えることに関連しており、効果因
子は下記の式から算出する。 効果因子＝（−Ｂ／Ｎ−Ａ）（１２／Ｘ）但し、Ｎ＝胆
汁酸隔離剤のない半合成食餌での血中のｍｇ／ｄｌでの
血漿中コレステロール水準、Ａ＝１日当たり１２ｇのコ
レステロールと混合した半合成食餌での血中のｍｇ／ｄ
ｌでの血漿中コレステロール水準、 Ｂ＝本発明の樹脂試料の一日当たりＸｇと混合した半合
成食餌での血中のｍｇ／ｄｌでの血漿中コレステロール
水準、 Ｘ＝一日当たりの食餌と混合した実験物質のグラム数。 下記の表３は、食餌検討から測定した値と効果因子の計
算値を示す。効果因かが高くなれば、樹脂試料は１日当
たり１２ｇの量で投与したコレスチラミンより効果が高
くなる。効果因子１は、比較試料がコレスチラミンに等
しいことを示している。効果因子５は、５分の１の投与
量で、比較試料はコレスチラミンの１２ｇの一日摂取量
に等しいコレステロールの血中水準を減少させるのに有
効であることを示す。半合成食餌の組成を下記に示し、
イヌの体重を安定化させるような量（１日当たり２００
〜３００ｇ）でイヌに与える。 　　　　　　半合成食餌の組成 １．　　ビタミンを含まないカゼイン　　　　３２．０
１％２．　　デキストロース　　　　　　　　　　　　
　　　　４３．１４％３．　　ラード　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２．４２％４．　
　タラの肝油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．３９％５．　　リン酸カルシウム　　　　　　　
　　　　　　　２．７２％６．　　セルフロア（Ｃｅｌ
ｌｕｆｌｏｕｒ）　　　　　　　　４．９２％７．　　
ヘグステド（Ｈｅｇｓｔｅｄ）塩および　　　　　　ビ
タミン混合物番号１４　　　　　　　　　　２．３９　
　イヌの食餌の検討から測定した結果を、表３に纏める
。

【表３】

【表３】

【表３】 前記の実施例から、本発明のポリマー物質は、哺乳類に
おける血中コレステロール水準の抑制を行うための有効
な治療剤として容易に認識される。

【００６７】実施例２７　　この実施例では、第四級ア
ミン基で終わる本発明のポリマーの調製を説明する。実
施例１のスケールアップ試薬の比率を用いて４００リッ
トル反応器で、ポリ（ＤＭＡＰＭＡ）を調製した。反応
混合物を約０．５℃／分で５２℃まで加熱し、その温度
に９０分間保持した後、混合物を放冷した。生成するポ
リマーの分子量モードは３２７，０００ダルトンであり
、Ｍｗ／Ｍｎの比率は３．７０であり、モノマーのポリ
マーへの重合率は９６．１％であり、分子量が５０，０
００未満の物質の比率は５．２９であった。ポリ（ＤＭ
ＡＰＭＡ）を１０容積置換を行うための限外濾過装置を
通過させることによって精製し、４．７５％のポリ（Ｄ
ＭＡＰＭＡ）を含む水性溶液にまで希釈して、この実施
例のポリマーを調製した。ポリ（ＤＭＡＰＭＡ）は、残
留モノマーは５０ｐｐｍ未満であった。水性ポリ（ＤＭ
ＡＰＭＡ）溶液の１８３１．１ｇの試料を２リットルの
ステンレススチール製パールの温度センサーとニードル
バルブを取り付けた２つの口を備えたオートクレーブに
入れた。オートクレーブをシールして溶液を０．７５℃
／分で６０℃まで加熱しながら１００ｒｐｍで撹拌した
。 オートクレーブの内容物を６０℃で平行にした後、加圧
したクロロメタンガスをニードルバルブを通してオート
クレーブに導入して、オートクレーブ中の圧を３８０キ
ロパスカル（ｋＰａ）に上昇した。溶液を、圧が降下す
ると追加のクロロメタンを添加しながら、クロロメタン
と、３８０〜２１０ｋＰａの圧で、含まれるポリ（ＤＭ
ＡＰＭＡ）と反応するクロロメタンの理論量に等しい重
量になるまで反応させた。このクロロメタンの量を添加
した後、オートクレーブの内容物を、圧がゼロになるま
で反応させたところ、全時間は約４０時間であった。添
加したクロロメタンの全量は２６．０ｇまたは０．５１
５モルであった。反応の後にオートクレーブの内容物の
塩素分析を行ったところ、当初のポリ（ＤＭＡＰＭＡ）
の８２．４１％第四級アンモニウムの形態に変換してい
た。生成物ポリマーの特性を、下記の表４に示す。

【表４ａ】

【表４ｂ】

【００６８】実施例２８　　この実施例では、本発明の
もう一つのポリマーポリ（ＤＭＡＰＭＡ）のアミンオキ
シド誘導体の調製を説明する。この誘導体は下記の末端
窒素含有基

【化２１】 を有する。実施例２７の水性ポリ（ＤＭＡＰＭＡ）溶液
の３０００．７ｇ（アミノ基の０．８３７０等量）の充
填量を、撹拌機、冷却黄、温度センサーおよび液体取り
入れ口を備えた５リットルの４つ口丸底フラスコに充填
した。溶液を、３０％水性過酸化水素溶液９５．０５ｇ
（０．８３８３モル）を周囲温度で９０分間を要して滴
下して加えながら１５５ｒｐｍで撹拌した。混合物を周
囲温度で２時間拡販した後、２時間を要して４０℃に加
熱し、更に２時間４０℃に保持した。生成するポリマー
生成物の赤外スペクトルは、ほぼ完全にアミノオキシド
へ変換したことを示していた。生成物ポリマーの特性を
測定し、下記の表５に示す。

【表５ａ】

【表５ｂ】

【００６９】実施例２９　　この実施例は、低分子量の
本発明のポリ（ＤＭＡＰＭＡ）ポリマーの調製を説明す
る。このポリマーの分子量モードは約８０，０００ダル
トンである。モノマー溶液を、５００ｍｌフラスコに１
００．６９ｇのＤＭＡＰＭＡを充填し、撹拌しながら２
，２−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）１
．８３８９ｇ（７．４Ｘ１０−３モル）を加えることに
よって、モノマー溶液を調製した。撹拌機、冷却黄、温
度センサーおよび窒素吹き込み口および液体添加口を備
えた２リットルの４つ口丸底反応フラスコに、４５０．
１０ｇのＤＭＡＰＭＡモノマーを別個に充填し、これに
脱イオン水９７５．６ｇを撹拌しながら加えた。５００
ｍｌフラスコと反応フラスコを、少なくとも１０フラス
コ容積だけ窒素置換し、両方のフラスコの内容物を正の
窒素圧下に保持した。反応フラスコの内容物を１℃／分
で８８℃まで加熱し、その温度に保持しながら、開始剤
溶液を全量を一度に５００ｍｌフラスコから反応フラス
コに移した。開始剤を添加した後、反応フラスコの内容
を８８℃で１５分間保持し、氷浴中で５２℃まで冷却し
、２２時間その温度に保持した後放冷した。ポリ（ＤＭ
ＡＰＭＡ）野特性を測定し、下記の表６に示す。

【表６】

【００７０】実施例３０　　この実施例では、ジメチル
アミノヘキシルメタクリルアミド（ＤＭＨＭＡ）から本
発明のポリマーの調製を説明する。これには、２部の反
応が必要であり、第一のものは、ジメチルアミノヘキシ
ルアミンからＤＭＡＨＭＡの調製と次のＤＭＡＨＭＡを
重合する反応である。１００ｍｌの丸底フラスコに冷却
機と、液体を添加する口を備えた。このフラスコに、１
４．５３ｇのメタクリロイルクロリド（純度９０％、メ
タクリロイルクロリド０．１２５１モル）を充填した。 フラスコを、窒素を１０フラスコ容積だけ置換し、序で
ジメチルアミノヘキシルアミン１６．４０ｇ（ＤＭＡＨ
Ａ、９５％純度、０．１０８０モルＤＭＡＨＡ）を撹拌
しながら滴下して、フラスコ内容物に加えた。添加の際
、温度を氷浴中で冷却し、ＤＭＡＨＡの添加速度を監視
することによって２０〜２５℃に保持した。反応は、発
熱が止んだとき完了したと考えた。フラスコを次いで開
き、内容を３０．８ｇの脱イオン水と混合し、生成する
モノマー混合物は、４３．５３％ＤＭＡＨＭＡ塩酸を含
んでいた。重合用の反応容器は、撹拌機、温度センサー
、冷却器およびガス取り入れ口を備えた２５０ｍｌの３
つ口丸底フラスコであった。これに、前記で調製したＤ
ＭＡＨＭＡ塩酸２０．８３ｇ（０．０８３７３モルＤＭ
ＡＨＭＡモノマー）および２，２−アゾビス（２，４−
ジメチルバレロニトリル）開始剤０．１００３ｇを充填
した。脱イオン水を加えて、混合物を２０％の固形物ま
で希釈し、混合物のｐＨを５０％水酸化ナトリウム水性
溶液で８．５に調節した。フラスコを窒素で１０フラス
コ容積だけ置換し、正の窒素圧下に反応中保持した。 フラスコ内容を１℃／分で６０℃まで加熱し、その温度
で２０時間保持した。生成するポリマー溶液を限外濾過
し、分子の大きさのパラメーターを未処理ポリマーおよ
び限外濾過したポリマーの両方について表７および８に
示した。

【表７】

【表８】

【００７１】この実施例では、０．０５モル％のエチレ
ンビス（アクリルアミド）と架橋したＤＭＡＰＭＡモノ
マーから本発明の軽度に架橋したポリマーの調製を説明
する。エチレンビス（アクリルアミド）架橋剤０．２２
２４ｇの量（１．３２Ｘ１０−３モル）を、撹拌機、温
度センサー、冷却器およびガス取り入れ口を備えた２５
０ｍｌの４つ口丸底フラスコへ導入した。架橋剤を撹拌
しながら、５１．８３ｇのＤＭＡＰＭＡモノマーに溶解
した。２，２−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニト
リル）開始剤３．１４３６ｇ（１．２７Ｘ１０−２モル
）の量を、撹拌機、冷却器、温度センサー、およびガス
および液体取り入れ口を備えた２リットルの４つ口丸底
フラスコへ導入した。これに、ＤＭＡＰＭＡモノマー４
２３．１ｇを添加し、混合物を４５分間撹拌して、開始
剤を溶解した。脱イオン水１０２９．０ｇを次にフラス
コに添加した。両方のフラスコを、窒素で少なくとも１
０フラスコ容積だけ置換し、反応フラスコを若干正の窒
素圧下に反応中保持した。２リットルフラスコの内容物
を１℃／分で２５℃から６０℃まで加熱し、その温度に
保持し、２５０ｍｌフラスコから架橋剤溶液の添加を約
０．１３ｍｌ／分で直ちに開始し、６．７時間継続した
。反応を６０℃で、架橋剤の添加開始から全部で２０時
間継続した。全ＤＭＡＰＭＡ充填量を純粋なＤＭＡＰＭ
Ａ２．６５７モルであり、エチレンビス（アクリルアミ
ド）は１．３２Ｘ１０−３モルであった。生成する架橋
したポリ（ＤＭＡＰＭＡ）の特性を測定し、下記の表９
に示す。

【表９】

【００７２】実施例３２　　この実施例では、０．５モ
ル％エチレンビス（アクリルアミド）を用いて架橋した
ＤＭＡＰＭＡモノマーから本発明の若干架橋したポリマ
ーの調製を説明する。下記のこと以外は、実施例３１の
装置および方法を用いた。開始剤溶液をエチレンビス（
アクリルアミド）２．２２１４ｇ（１．３２Ｘ１０−２
モル）とＤＭＡＰＭＡモノマー１０１．７９ｇを用いて
調製し、ＤＭＡＰＭＡモノマーの２リットル反応フラス
コへの充填量４２３．５ｇであり、全ＤＭＡＰＭＡ充填
量は２．９３９モルの純粋なＤＭＡＰＭＡモノマーであ
った。反応フラスコの内容物を２０時間の反応期間の終
わりまでにゲル化するのを観察し、これらを４５０ｇの
脱イオン水で希釈し、６０℃に再加熱しフラスコからの
除去を促進した。反応した混合物を最後に脱イオン水で
希釈して１５．６７％の固形物とした。ポリマーの特性
を測定して、下記の表１０に示す。

【表９】

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 （式中、Ａはオキシアルキル基−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−
   、チオアルキル基−（ＣＨＲ５）Ｃ−Ｓ−、またはアミ
   ノアルキル基−（ＣＨＲ６）ｄ−ＮＲ７−から独立に選
   択され、アルキルはアミド窒素に結合しており、ａは０
   から約１０の間の整数であり、ｂ、ｃおよびｄは独立に
   １から約１０の間の整数であり、Ｒ１は水素であるかま
   たはＣ１〜Ｃ８炭化水素基であり、Ｒ２およびＲ７は独
   立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭化水素基
   であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素、炭化水素
   基またはヘテロ原子含有炭化水素基であり、Ｒ３は【化
   ２】 または 【化３】 但し、ｅは１から６の整数であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
   １０は独立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭
   化水素基である）の単位を有するポリマーを含んで成る
   ポリマー組成物であって、組成物が無毒であり、ポリマ
   ーの分子の大きさの分布が約８０，０００ダルトン以上
   のモードで且つ０〜約０．５％の架橋を有することを特
   徴とする組成物。
2. 【請求項２】大きさが約５０，０００ダルトン以下のポ
   リマーを約５重量％未満含む、請求項１に記載の組成物
   。
3. 【請求項３】ポリマーを作成したモノマーを、ポリマー
   １００万重量部当たり約１０００重量部以下を含む、請
   求項１に記載のポリマー組成物。
4. 【請求項４】ポリマーを作成したモノマーを、ポリマー
   １００万重量部当たり約１０００重量部以下を含む、請
   求項２に記載のポリマー組成物。
5. 【請求項５】モードが少なくとも約２５０，０００ダル
   トンであり、組成物がポリマー１００万重量部当たり約
   １００重量部以下のポリマーを作成したモノマーを含む
   、請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】水溶性である請求項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】コロイド状分散体である、請求項１に記載
   の組成物。
8. 【請求項８】側基 【化４】 が、胆汁酸アニオンとイオン結合を形成することができ
   る部位と胆汁酸のヒドロキシル基と水素結合を形成する
   ことができる部位を有し、胆汁酸アニオンが胆汁酸とグ
   リシンおよびタウリンとの反応によって形成した包合体
   酸のアニオンである、請求項１に記載の組成物。
9. 【請求項９】ポリマーがコポリマーであり、ポリマーの
   主鎖の繰返し単位の少なくとも３０％が側基【化５】 を有する、請求項１に記載の組成物。
10. 【請求項１０】ポリマーがコポリマーであり、ポリマー
    の主鎖の繰返し単位の少なくとも５０％が側基【化６】 を有する、請求項１に記載の組成物。
11. 【請求項１１】ポリマーが１種類以上のコモノマーであ
    って、それぞれヒドロキシメチルメタクリルアミド、ヒ
    ドロキシメチルアクリルアミド、メチルメタクリレート
    、他の低級アルキルメタクリレート、低級アルキルアク
    リレート、アクリルアミドおよびメタクリルアミドから
    選択される単位をも有する、請求項１に記載の組成物。
12. 【請求項１２】Ｒ３が、塩化水素酸、硫酸、リン酸、ス
    ルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン
    酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シ
    クロヘキシルスルファミン酸およびキニン酸から成る群
    から選択される会合アニオンを有する第四級アンモニウ
    ム基である、請求項１に記載のポリマー組成物。
13. 【請求項１３】「ａ」が０から約５であり、Ｒ１が水素
    または低級アルキルであり、Ｒ２が水素または低級アル
    キルであり、Ｒ３の窒素原子と「Ａ」の酸素または窒素
    ヘテロ原子またはアミド基の窒素原子との間の結合基が
    １から約８個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基であ
    り、Ｒ３が低級アルキル基で置換された第三級アミンで
    あるかまたは低級アルキル基で置換された第四級アンモ
    ニウム基であり、但し、「ａ」は０ではなく、「Ａ」は
    オキシアルキルであり、「ｂ」は１から約５であるかま
    たは「Ａ」はアミノアルキルであり「ｄ」は１から約５
    であり、Ｒ４またはＲ６が水素であり、且つ組成物が水
    溶性であるかまたはコロイド状分散体であり、ポリマー
    が０から約０．０５％の架橋を有する、請求項１に記載
    の組成物。
14. 【請求項１４】「ａ」が０または１であり、Ｒ１が水素
    またはメチルであり、Ｒ２が水素またはメチルであり、
    Ｒ３の窒素原子と「Ａ」の窒素原子またはアミド基の窒
    素原子との間の結合基が３から約５個の炭素原子を有す
    る直鎖状アルキレン基であり、Ｒ３が２個のメチル基で
    置換された第三級アミン基であり、但し「ａ」は１であ
    り、「Ａ」はアミノアルキルであり、「ｄ」は１から約
    ５であり、Ｒ６は水素であり、且つ組成物が水溶性であ
    り、ポリマーの分子量モードが少なくとも約２５０，０
    ００ダルトンであり、０から約０．０５％の架橋を有す
    る、請求項１３に記載の組成物。
15. 【請求項１５】ポリマーが、ポリ（アミノメチルアクリ
    ルアミド）、ポリ（アミノメチルメタクリルアミド）、
    ポリ（メチルアミノメチルアクリルアミド）、ポリ（メ
    チルアミノメチルメタクリルアミド）、ポリ（ジメチル
    アミノメチルアクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノ
    メチルメタクリルアミド）、ポリ（アミノエチルアクリ
    ルアミド）、ポリ（アミノエチルメタクリルアミド）、
    ポリ（メチルアミノエチルアクリルアミド）、ポリ（メ
    チルアミノエチルメタクリルアミド）、ポリ（ジメチル
    アミノエチルアクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノ
    エチルメタクリルアミド）、ポリ（アミノプロピルアク
    リルアミド）、ポリ（アミノプロピルメタクリルアミド
    ）、ポリ（メチルアミノプロピルアクリルアミド）、ポ
    リ（メチルアミノプロピルメタクリルアミド）、ポリ（
    ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、ポリ（ジメ
    チルアミノプロピルメタクリルアミド）、ポリ（アミノ
    ブチルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミノブチルア
    クリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノブチルアクリル
    アミド）、ポリ（アミノブチルメタクリルアミド）、ポ
    リ（メチルアミノブチルメタクリルアミド）、ポリ（ジ
    メチルアミノブチルメタクリルアミド）、ポリ（アミノ
    ペンチルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミノペンチ
    ルアクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノペンチルア
    クリルアミド）、ポリ（アミノペンチルメタクリルアミ
    ド）、ポリ（メチルアミノペンチルメタクリルアミド）
    、ポリ（ジメチルアミノペンチルメタクリルアミド）、
    ポリ（（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）−
    コ−（アクリルアミド））、ポリ（（ジメチルアミノプ
    ロピルメタクリルアミド）−コ−（メタクリルアミド）
    ）、ポリ（１−アミノ−３，６−ジアザヘプチルアクリ
    ルアミド）およびポリ（１−アミノ−３，６−ジアザヘ
    プチルメタクリルアミド）から成る群から選択される、
    請求項１に記載の組成物。
16. 【請求項１６】ポリマーの１種類以上がジメチルアミノ
    プロピルメタクリルアミド反復単位を含む、請求項１に
    記載の組成物。
17. 【請求項１７】ポリマーがジメチルアミノプロピルメタ
    クリルアミドのホモポリマーである、請求項１に記載の
    組成物。
18. 【請求項１８】ポリマーの１種類以上がジメチルアミノ
    プロピルアクリルアミド反復単位を含む、請求項１に記
    載の組成物。
19. 【請求項１９】ポリマーがジメチルアミノプロピルアク
    リルアミドのホモポリマーである、請求項１に記載の組
    成物。
20. 【請求項２０】「ａ」が０から１０の間の整数であり、
    「ｂ」、「ｃ」および「ｄ」が独立に１から１０の間の
    整数であり、Ｒ３が第三級アミノ基であり、結合基が１
    から６個の炭素原子を有するアルキレン基である、請求
    項１に記載の組成物。
21. 【請求項２１】「ａ」が０から１０の間の整数であり、
    「ｂ」、「ｃ」および「ｄ」が独立に１から１０の間の
    整数であり、Ｒ３が第四級アンモニウム基であり、結合
    基が１から６個の炭素原子を有するアルキレン基である
    、請求項１に記載の組成物。
22. 【請求項２２】請求項１に記載の組成物の治療上有効な
    量を含んで成る宿主の血中におけるコレステロールの濃
    度を減少させる組成物。
23. 【請求項２３】請求項１に記載の組成物の治療上有効な
    量と製薬上受容可能な担体を含んで成る製薬組成物。
24. 【請求項２４】宿主中の血清コレステロールを減少させ
    るための製薬上受容可能な組成物であって、（１）分子
    量モードが少なくとも約２５０，０００ダルトンであり
    、（２）分子量が約５０，０００以下のホモポリマー約
    ５重量％未満、および（３）ポリマー１００万部当たり
    約１０００部の未反応ジメチルアミノプロピルメタクリ
    ルアミドモノマーを有するジメチルアミノプロピルメタ
    クリルアミドのホモポリマーを活性成分として含んで成
    る組成物。
25. 【請求項２５】宿主中の血清コレステロールを減少させ
    るための製薬上受容可能な組成物であって、（１）分子
    量モードが少なくとも約２５０，０００ダルトンであり
    、（２）分子量が約５０，０００以下のホモポリマー約
    ５重量％未満、および（３）ポリマー１００万部当たり
    約１０００部の未反応ジメチルアミノプロピルアクリル
    アミドモノマーを有するジメチルアミノプロピルアクリ
    ルアミドのホモポリマーを活性成分として含んで成る組
    成物。
26. 【請求項２６】宿主の血中におけるコレステロールの濃
    度を減少させる組成物であって、（ａ）　　宿主の肝臓
    におけるコレステロールの生合成を抑制する物質と、（
    ｂ）　　構造 【化７】 （式中、Ａはオキシアルキル基−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−
    、チオアルキル基−（ＣＨＲ５）ｃ−Ｓ−、またはアミ
    ノアルキル基−（ＣＨＲ６）ｄ−ＮＲ７−から独立に選
    択され、アルキルはアミド窒素に結合しており、ａは０
    から約１０の間の整数であり、ｂ、ｃおよびｄは独立に
    １から約１０の間の整数であり、Ｒ１は水素であるかま
    たはＣ１〜Ｃ８炭化水素基であり、Ｒ２およびＲ７は独
    立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭化水素基
    であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素、炭化水素
    基またはヘテロ原子含有炭化水素基であり、Ｒ３は【化
    ８】 または 【化９】 但し、ｅは１から６の整数であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
    １０は独立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭
    化水素基である）の単位を有するポリマーを含んで成る
    組成物であって、組成物が無毒であり、ポリマーの分子
    の大きさの分布が少なくとも約８０，０００ダルトンの
    モードを有し、且つ０〜約０．５％の架橋を有すること
    を特徴とする組成物。
27. 【請求項２７】物質が、ＨＭＧ補酵素Ａレダクターゼを
    抑制することによって生合成を抑制する上で有効である
    、請求項２６に記載の組成物。
28. 【請求項２８】物質がロバスタチン、シムバスチンおよ
    びプラバスチンから選択される、請求項２７に記載の組
    成物。
29. 【請求項２９】物質がロバスタチンである、請求項２８
    に記載の組成物。
30. 【請求項３０】宿主中における血中コレステロールを減
    少させる方法であって、構造 【化１０】 （式中、Ａはオキシアルキル基−（ＣＨＲ４）ｂ−Ｏ−
    、チオアルキル基−（ＣＨＲ５）ｃ−Ｓ−、またはアミ
    ノアルキル基−（ＣＨＲ６）ｄ−ＮＲ７−から独立に選
    択され、アルキルはアミド窒素に結合しており、ａは０
    から約１０の間の整数であり、ｂ、ｃおよびｄは独立に
    １から約１０の間の整数であり、Ｒ１は水素であるかま
    たはＣ１〜Ｃ８炭化水素基であり、Ｒ２およびＲ７は独
    立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭化水素基
    であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素、炭化水素
    基またはヘテロ原子含有炭化水素基であり、Ｒ３は【化
    １１】 または 【化１２】 但し、ｅは１から６の整数であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
    １０は独立に水素、炭化水素基またはヘテロ原子含有炭
    化水素基である）の単位を有するポリマーを含む製薬上
    受容可能な組成物の有効量を宿主に投与することから成
    る方法であって、組成物が無毒であり、ポリマーの分子
    の大きさの分布が少なくとも約８０，０００ダルトンの
    モードを有することを特徴とする方法。
31. 【請求項３１】投与量が、体重１ｋｇ当たり１日当たり
    約２から約１２５ｍｇである、請求項３０に記載の方法
    。
32. 【請求項３２】投与量が、体重１ｋｇ当たり１日当たり
    約３５から約５０ｍｇである、請求項３０に記載の方法
    。
33. 【請求項３３】投与が摂取による、請求項３０に記載の
    方法。
34. 【請求項３４】宿主がヒトである、請求項３３に記載の
    方法。
35. 【請求項３５】摂取量が、組成物の１日当たり約０．２
    から約１０ｇである、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】摂取量が、組成物の１日当たり約３から
    約４ｇである、請求項３４に記載の方法。
37. 【請求項３７】方法が、更に宿主の肝臓におけるコレス
    テロールの生合成を抑制する物質を投与することから成
    る、請求項３４に記載の方法。
38. 【請求項３８】摂取量が、組成物１日当たり約１から約
    ４．５ｇである、請求項３７に記載の方法。
39. 【請求項３９】摂取量が、組成物１日当たり約１．５か
    ら約２ｇである、請求項３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】物質がＨＭＧ補酵素Ａレダクターゼを抑
    制することによって生合成を抑制する上で有効である、
    請求項３７に記載の方法。
41. 【請求項４１】物質がロバスタチン、シムバスチンおよ
    びプラバスチンから成る群から選択される、請求項４０
    に記載の方法。
42. 【請求項４２】物質がロバスタチンである、請求項４１
    に記載の方法。
43. 【請求項４３】組成物の活性成分が、ポリ（アミノメチ
    ルアクリルアミド）、ポリ（アミノメチルメタクリルア
    ミド）、ポリ（メチルアミノメチルアクリルアミド）、
    ポリ（メチルアミノメチルメタクリルアミド）、ポリ（
    ジメチルアミノメチルアクリルアミド）、ポリ（ジメチ
    ルアミノメチルメタクリルアミド）、ポリ（アミノエチ
    ルアクリルアミド）、ポリ（アミノエチルメタクリルア
    ミド）、ポリ（メチルアミノエチルアクリルアミド）、
    ポリ（メチルアミノエチルメタクリルアミド）、ポリ（
    ジメチルアミノエチルアクリルアミド）、ポリ（ジメチ
    ルアミノエチルメタクリルアミド）、ポリ（アミノプロ
    ピルアクリルアミド）、ポリ（アミノプロピルメタクリ
    ルアミド）、ポリ（メチルアミノプロピルアクリルアミ
    ド）、ポリ（メチルアミノプロピルメタクリルアミド）
    、ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、ポ
    リ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド）、ポリ
    （アミノブチルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミノ
    ブチルアクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノブチル
    アクリルアミド）、ポリ（アミノブチルメタクリルアミ
    ド）、ポリ（メチルアミノブチルメタクリルアミド）、
    ポリ（ジメチルアミノブチルメタクリルアミド）、ポリ
    （アミノペンチルアクリルアミド）、ポリ（メチルアミ
    ノペンチルアクリルアミド）、ポリ（ジメチルアミノペ
    ンチルアクリルアミド）、ポリ（アミノペンチルメタク
    リルアミド）、ポリ（メチルアミノペンチルメタクリル
    アミド）、ポリ（ジメチルアミノペンチルメタクリルア
    ミド）、ポリ（（ジメチルアミノプロピルメタクリルア
    ミド）−コ−（アクリルアミド））、ポリ（（ジメチル
    アミノプロピルメタクリルアミド）−コ−（メタクリル
    アミド））、ポリ（１−アミノ−３，６−ジアザヘプチ
    ルアクリルアミド）およびポリ（１−アミノ−３，６−
    ジアザヘプチルメタクリルアミド）から成る群から選択
    されるポリマーから成る、請求項３４に記載の方法。
44. 【請求項４４】組成物の活性成分が、ジメチルアミノプ
    ロピルメタクリルアミドである、請求項３０に記載の方
    法。
45. 【請求項４５】組成物の活性成分がジメチルアミノプロ
    ピルポリプロピルアクリルアミドのホモポリマーを含ん
    で成る、請求項３０に記載の方法。