CS126491A3 - Polymeric mixture, process for its preparation and a pharmaceutical containing said mixture - Google Patents

Description

Tento vynález se týká oblestí terapeutických prostřed-ků a způsobu regulace cholesterolu v krvi. Podrobněji se ten-to vynález týká chemických prostředků, které oddělují žlučovékyseliny v trávícím traktu a které zabraňují reabsorpci žlu-čových kyselin v krevním oběhu a způsobu použití takovýchprostředků při léčení hypercholesterolemie.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že existuje vzájemná souvislost mezi hladinoucholesterolu v krevním seru, výskytem arg/triosklerosy a n-sikem koronárního onemocnění srdce. Fro regulaci hladinycholesterolu v krvi savců se používá několik přístupů. Změ-ny v dietě umožňují snižování hladiny cholesterolu, jestližese cholesterol produkující potrava sníží na minimum nebojestliže se z diety odstraní. Bez ohledu na příjem choleste-rolu dietou je cholesterol produkován v játrech. Většinanovějších léčení hypercholesterolemie zahrnuje podávání lé-čiva, které ovlivňuje tento proces. Léčivo, které je v tomto směru účinné, je lovastatin. Lo-vastatin je obecný název metabolitu produkovaného jistými hou-bami, jak je to popsáno v USA patentu č. 4 231 933· Lovastatinje prodáván firmou Merck and Co. pod obchodním názvem MEVA-COR. Zdá se, že lovastatin, který je systémový, přerušujebiosyntézu cholesterolu v játrech, kde se produkuje asi 70až 80 % tělesného cholesterolu, lylo ukázáno, že syntézacholesterolu zahrnuje sérii enzymově katalyžovaných stupňů,která začíná acetátem. Lovastatin přerušuje pátý stupeň to-hoto procesu inhibicí HíG koenzymu A reduktasy. Jestliže syn-téza v játrech je inhibována, musí jaterní buňky’ odebíratcholesterol z krevního oběhu, což se děje zvýšením jejichprodukce receptory LDL-cholesterolu na povrchu buněk. Lovs-statin je schopen snížit hladinu cholesterolu v krevní seruasi o 30 až 40 %. - 2 -

Pro léčení hypercholesterolemie by bylo žádoucí většísnížení hladiny cholesterolu v krevním seru. Používáním sa-motného lovastatinu se získá jen omezený účinek.

Cholesterol v játrech je nejen produkován, ale také spo-třebováván při produkci žlučových kyselin. Žlučové kyselinyjsou steroidní sloučeniny, které jsou transportovány jakokonjugáty kyseliny cholové a kyseliny deoxycholové s glyci-nem a s taurinem. Pokud není uvedeno jinak, pojem “žlučovékyseliny” jak je zde používán, je odkazem na tyto konjugátykyselin.'Žlučové kyseliny jsou skladovány ve žlučníku, ve-deny do dvanáctníku (duodenum), aby pomáhaly se štěpenímtuků ve střevu. Po tomto využití se žlučové kyseliny absorbu-jí střevním krevním oběhem a vrací se do jater. Odstraňovánížlučových kyselin v trávícím traktu tedy snižuje koncentracicholesterolu v krvi, což nutí játra získávat více choleste-rolu z krevního oběhu pro produkci žlučových kyselin. \

Tento vynálejse týká získání materiálů, které jsou schopny kombinovat se se žlučovými kyselinami v trávícím traktua uvést je do takového stavu, aby byly z těla vylučovány bezresorpce.

Jsou známy dva materiály, cholestyramin a cholestipol,které jsou účinné při snižování hladin tělesného cholestero-lu působením na žlučové kyseliny v trávícím traktu.

Cholestyramin je popsán v USA patentu č. 3 383 281.

Jeho komerční použití časově předchází zavedení lovastatinuo několik roků. Cholestyramin je polystyrénová pryskyřice,která je mírně zesilována divinylbenzenm a funkciona lizovánakvarterními amoniovými skupinami. Jinou pryskyřicí, kteráfunguje podobným způsobem jako cholestyramin, je cholestipol,který je popsán v USA patentu č. p 632 835· Cholestipol jezesíkovaný polymerní materiál odvozený kondenzací polyaminus e ni c hl orhv dr i ne m. * v

Cholestyramin a cholestipol působí v trávíc traktu - 3 - jako ve vodě ne^zpustná aniontová pryskyřice(anex) při oddě-lování aniontů žlučových kyselin a při jejich oddělováníz roztoku. Oddělené žlučové kyseliny se z těla odstraňujíspolu s fekálním materiálem. Použití takových pryskyřic mů-že snížit hladiny krevního cholesterolu o 23 až 30 %. .Avšakrozemleté iontoměniče, jako jsou například cholestyramin acholestipol, jsou pískovitá a jejich polykání není příjemné.Jinou nevýhodou používání těchto materiálů je, ze jsou ne-účinné. Studie ukázaly, že pouze asi 5 procent dostupných vasečných míst v cholestyraminu jsou skutečně obsazeny žlučo-vými kyselinami. Terapeutické denní dávky pryskyřic jsou nutně nežádoucně velké, tj. 12 až 15 gramů za den. Navíc je*pou žívání cholestyraminupříjemnými vedlejšímizácpa a průjem. typřeny doprovázeno ne- a cholestipolu účinky;, jako je například nadýmání,

Podstata vvnálezu

Tento vynález se týká získaní zlepšených terapeutickýchprostředků pro oddělování žlučových kyselin v trávícím traktPři uskutečňování této funkce je tento vynález podobný cho-lestyraminu a cholestipolu, ale materiál podle tohoto vynálezu má větší účinnost.

Jedním předmětem tohoto vynálezu je získání materiáluoddělujícího žlučové kyseliny, který je účinnější než běžnědostupné pryskyřice. Důsledkem je pak další předmět tohotovynálezu, kterým je to, že se získá materiál oddělující žlu-čové kyseliny, který se může používat v nižších dávkách nežcholestyramin a cholestipol. Ještě dalším předmětem tohotovynálezu je získání takového materiálu, který není nepří-jemný pro člověka, včetně materiálů, které jsou rozpustnéve vodě.

Shora uvedené a další předměty vynálezu se získávajítak, že se připraví polymery, které (na rozdíl od pryskyřicznámých z odborné literatury) obsahují základ (hlavní ře-tězec), na nějž jsou připojeny navěšené skupiny s místy; sch

nými tvořit iontové vazby a místa, která jsou schopna tvořitvodíkové vazby s příslušnými recepčními místy aniontů kon-jugátů kyselin, které jsou tvořeny reakcí žlučových kyselins glycinem nebo s tsurinem. Polymery, o nichž bylo zjištěno,že mají tyto vlastnosti, jsou polymery, které mají následující strukturu obecného vzorce I

C = O

I N - R„1 I a E3 O), v němž Λ znamená slzupinu, která je nezávisle vybrána z oxyal- kylové skupiny obecného vzorce -(CER^),-0-, thioalkylové skupiny obecného vzorce -(CEEk) -S- nebo aminoalkylové sku-b c plny obecného vzorce -(CHRg^-ER?-, alkylová skupina je na-pojena na amidový atom dusíku, a znamená číslo od nuly do asi deseti, b, c a d znamenají nezávisle na sobě čísla od jedné do asi deseti, R-^ znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu sjedním až osmi atomy uhlíku, R2 a Ry znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, uhlo-vodíkové skupiny nebo atom dusíku obsahující uhlovodíkové skupiny, R^, R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku,uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodíko-vé skupiny a R^ znamená skupinu obecného vzorce (CH ) ' + skupinu obecného vzorce Eq - R - Ro ° i > j «fVe RZ \ ne do R, kde e znamena cis- 10 lo od jedné do šesti a Rg, Ro a R-,θ znamenají atom vodíku,uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodí- kové skupiny

Polymery podle tohoto vynálezu se mohou používat propřípravu léčiva pro snižování koncentrace cholesterolu vkrvi hostitele.

Nalezli jsme způsob odstraňování žlučových kyselin zezažívacího traktu hostitele a snižování koncentrace choleste-rolu, vyznačující se tím, že hostitel přijme netoxický pro-středek, který obsahuje jeden nebo více polymerů obecnéhovzorce I v takovém množství, které je účinné pro odstraňo-vání žlučových kyselin ze zažívacího traktu hostitele.

Ve srovnání se sloučeninami známými z odborné literatu-ry, jako je například cholestyrsmin. s cholestipol, které fun-gují výlučně iontovou vazbou, polymery podle tohoto vynálezujsou významně účinnější v tom, že jsou schopny odstraňovatpodstatně větší množství žlučových kyselin vztaženo na dávkuhmotnosti polymeru. Výsledky testů, které jsou zde níže uve-deny, ukazují, že polymery podle tohoto vynálezu jsou účinnější v dané hmotnosti dávky při snižování hladiny krevního cho-lesterolu ve srovnání se sloučeninami známými z odborné li-teratury.

Pro vysvětlení lze vzorky polymeru podle tohoto vynále-zu popsat jako polymer, který má flexibilní základní řetězecpřipravený z monomem ích jednotek, z nichž alespoň některése naváží na flexibilní, vysoce mobilní řetězce,' které proúčely tohoto vynálezu mohou být považovány za jakási chapad-la nebo chapadélka, která obsahují atomy nebo oligomernískupiny atomů, které jsou schopny tvořit jak vodíkové tak i-ontové vazby se žlučovými kyselinami nebo jejich anionty.Příklady polymerů mohou být schematicky representovány ná-sledující strukturou: - 6 - 4-M- -0- -0-3-

- á - H H _ H - “ H vazebné vazebné vazebné vazebné va zebné místo místo místo místo místo (místa) (místa) (místa) | (místa} I (místa) I + + __ 1 + 1 4- 1 + _ L m n 0 P v němž jednotlivé jednotky M až Q mohou znamenat stejné neborůzné monomerní jednotky, při čemž nekteré nebo všechny tytojednotky mohou obsahovat chapadla s vazebnými místy, tj, m3Ž o mohou znamenat čísla O nebo 1. Všechny hydroxylové skupiny v polohách y a 12 a v něk-případech v oolose 7 steroidního systému molekul žlu- těných čových kyselin jsou axiální, tj.stranu steroidního svstému. Tvto v c náchylné tvořit vodíkové vazby s padělek. promítaní se na stejnouaxiální skupiny jsou snadnopříslušnými skupinami chá- mi je pouze i lustra· i 1 Č? -i snovat další místa (místa)

Shora uvedené schematické znázornitivní. například chapadla mohou obsahuvodíkových vazeb v polohách (vzhledem k iontovým vazebnýmmístům), které jsou jiné než polohy uvedené ve schematickémznázornění. Na. chapadělku může být také přítomno více než jed-no vazebné místo. Jak ukazuje schematické znázornění, tentovynález zahrnuje ve svém rozsahu pryskyřice, v nichž majíchpadélka méně než všechny monomerní jednotky a také prysky-řice, v nichž monomerní jednotky a/nebo clfpadélka mohou být různé, jako je tomu například u pryskyřic, které jsou ko-polymery včetně kopolymerů ze dvou nebo více monomerů.

Polymery podle tohoto vynálezu jsou takové polymery,jejichž distribuce molekulárních velikostí (molekulových hmot)je v rozmezí alespoň asi kolem 80 000, s výhodou alespoňasi 2p0 000, s výhodou méně než 5 % (hmotnostních) polymerůmá velikost asi ýO 000 nebo menší. Polymerní prostředek pro - 7 - použití k léčení lidí podle tohoto vynálezu obsahuje ne vícenež asi 1000 ppm (hmotnostních) monomeru, z něhož je polymervyroben, výhodněji menší množství monomeru, jak je to popsánoníže. Výhodnou skupinou polymerů pro praktické použití podletohoto vynálezu jsou polymerní amidy, s výhodou polymerníamidy, které jsou ve vodě rozpustné nebo které tvoří koloid-ní disperse. Výhodnými jsou polymery, které jsou ve voděrozpustné.

Jiný aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutickýchprostředku použitelných pro léčení hypercholesterolemie usavců. Tyto prostředky obsahují netoxické anexy, které obsa-hují jak místa pro vodíkové vazby, tak místa pro iontovévazby, jimiž se lze navázat na hydroxylové skupiny, kueréjsou v molekulách přítomny, tj. míní se tím přítomny v mo-lekulách konjugovaných kyselin (vytvořených reakcí žlučovýchkyselin s glycinem nebo s taurinem), nebo na anionty těchtokonjugátů.

Ještě jiný aspekt tohoto vynálezu se týká prostředku,který je účinný pro snížení koncentrace cholesterolu v krvihostitele, vyznačujícího se tím, že obsahuje netoxické po-lymery shora uvedeného typu ve směsi s materiálem, který in-hibuje syntézu cholesterolu v játrech hostitele, například slovastatinem. Pojem "hostitel” tak, jak je zde používán,znamená žijícího obratlovce. Z používání polymerů podle tohoto vynálezu, vedle toho,že jsou vysoce účinné při oddělování žlučových kyselin ztrávícího ústrojí a při snižování koncentrace cholesteroluv kr^.vi, vyplývají také další výhody, například poly- mery podle vynálezu jsou dostupné ve stravitelné formě a je-jich používání není doprovázeno četnými vedlejšími nepřízni-vými účinky’, se kterými se setkáváme při používání shorauvedených polymerů známých z odborné literatury.

Jak bylo shora uvedeno, molekuly žlučových kyselin ma- - 8 - jí hydroxylové skupiny, které jsou náchylné k tvorbě vodíko-vých můstků. Molekuly žlučových kyselin mají také skupiny,které jsou schopny tvořit iontové vazby. Ksrboxylová skupi-na kyseliny glykocholové a kyseliny glykodeoxycholové je schop·na ionizací poskytnout molekulu s negativně nabitou karboxy-látovou skupinou (GOO~"). Podobně kyselina taurocholová ataurodeoxvcholova'msjí skuninu -SO-JI, která je schoona io-nizace na negativně nabitou sulfonátovou skupinu (S0^~) na-pojenou na molekulu.

Polymery podle tohoto vynálezu obsahují navěšené sku-piny, které mají 1) místo (místa) schopné (schopná) vytvářetvodíkové vazby se shora uvedenými receptivními hydroxylovýmiskupinami molekul žlučových kyselin a 2) místo (místa) schop-né (schopná) vytvářet iontové vazby s negativně nabitými kar-boxylátovými nebo sulfonátovými skupinami molekul žlučovýchkyselin. Zvláště dobré výsledky byly dosaženy použitím po-lymerů, které jsou lineární.

Pojem "uhlovodíková" skupina 8 S„ sž a1Q v

/OPISU -2 " obecného vzorce I a v bodech patentových nároků znamená aro-ma t i c kou s kup inu nebo ε 1 k° ~ +·"n 'ti atomy uhlíku, při čem;lická. Mezi příklady takových skupin patří sikylové skupiny,cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, alkarylové skupinya aralkylové skupiny. Alkylové skupiny pro účely tohoto vy-nálezu znamenají skupiny s přímými nebo větvenými řetězci sjedním až dvaceti atomy uhlíku. Výhodnými jsou alkylové sku-piny s jedním až šesti atomy uhlíku, které jsou označovány"nižší” alkylové skupiny. Specifickými příklady těchto skupinjsou methylová skupina, ethylová, propylová, isopropylová,butylová, terč.butylová a hexylová skupina. Mezi cykloalkylo-vé skupiny pro účely tohoto vynálezu patří cyklické a bicyk-1 ické kruhy se třemi až asi deseti atomy uhlíku. Výhodnýmijsou kruhy ne větší než s asi šesti atomy uhlíku, které jsou"nižší" cykloalkylové skupiny,óyklopentylová a cyklohexylová tohoto vvnálezu o? v — *-> — v ** uhlovodíky,

Matickou skupinu s jedním a z dvace- je bud lineární, větvená nebo cyk- označovanýklady jsoulové skuninv oro účely oodl

Cxqymr pn-uorna. mezi ary— Šneci

Omaticme jako je například benzen, alkylovou skupinou substituovanéaromatické uhlovodíky (tj. alkarylové skupiny), jako je na-příklad toluen, arylovou skupinou substituované alkylovéuhlovodíky (tj. aralkylové skupiny), jako je například benzy·lová skupina, arylovou skupinou substituované aromatické u-hlovodíky, jako je například bifenylová skupina a také kon-denzované cyklické aromatické uhlovodíky, jako je napříkladnaftalen, antracen a fenantren, a jejich alkylované derivátyPojem "heteroatom obsahující uhlovodíková skupina” tak, jakje používán zde, znamená shora popsanou uhlovodíkovou skupi-nu, která také obsahuje od jednoho do pěti heteroatomu vy-braných z atomů dusíku, kyslíku a síry. Heterostom(y) může(mohou) být přítomen (přítomny) v heteroatom obsahující uhlovodíkové skupině stejně jako atom v řetězci atomů nebo jakosubstituent napojený na atom řetězce; heteroatom muž; ;ské přítomen naořík3 no amunova s knpina (primární, se- .ϋί írní nebo terciární), hydr<nebo thioskupina. ; měrová shu-

Shora popsané polymerní amidy jsou polymery, které majík základu Připojeny amidové skupiny s přivěšenými chaoadél-ky, která vycházejí z amidového atomu dusíku. Chapadélkaobsahují ionisovatelnou aminovou skupinu. Taková aminová skupins je schopna tvořit iontovou vazbu s negativně nabitoukarboxylátovou a/nebo sulfonátovou skupinou molekuly žlučo-vé kyseliny. Také jestliže "a” v obecném vzorci I a v odpo-vídajícím vzorci v bodech patentových nároků znamená jinéčíslo než nula, chapadélka nesou polarizovstelnou atomkyslíku, atom síry nebo atom dusíku obsahující skupinu ”á”,která je schopna vytvářet vodíkové vazby s axiálními hydro-xylovými skupinami molekul žlučových kyselin.

Tyto polymerní amidy mohou obsahovat skupiny "V”, kte-ré jsou stejné nebo jde o směs dvou nebo tří shora pópsa-síry nebo atom dusíku obsahujícíchoxysIkylových, sl- kylových, thi os Ikylových."nebo aminoslkylových skupin, vnichž alkylová skupina znamená nižší alkylovou skupinu. nycn ;om kyslíku skupin. Výhodné skupiny "á" sestávají z 10 -

Skupina R·^ v obecném vzorci I a v odpovídá jícím vzorciv bodech patentových nároků může znamenat atom vodíku, nebo uhlovodíkovou skupinu s .jednímhodou zngmená atom vodíku nebo až osmi atomy uhlíku. S vý- .kýlovou skupinu, zvláště niž:ší alkylovou skupinu nebo atom vodíku, výhodněji methylovouskupinu nebo atom vodíku. Atraktivní jsou také polymerní ami-dové hlavní 'řetězce zkonstruované z akrylamidových a meths-rkrylamidových monomerních jednotek, protože tyto monomeryjsou snadno dostupné. Pojem “uhlovodíková skupina s jednímaž osmi atomy uhlíku” znamená lineární nebo větvený alifa-tický uhlovodík,.aromatický uhlovodík, alkarylový nebo er-alkylový uhlovodík s jedním sž osmi atomy uhlíku.

Podobně skuoina ruše také znamenat atom vodíku, u> hlovcdíkovou skupinu nebo heterostom obsahující uhlovodíko- vou skupinu, iora poosány. Polymerní amidv v nichž

Ep znamená atom vodíku, jsou výhodné z důvodu dostupnost: istliž* je smunina f? ,* fl při ;j. jestliže ”ε” ne- oosanuje lineární sl-zou část, tj. (CER^)^, do asi de- znemená číslo nula, každá'jednotka ”A”kylenovou nebo substituovanou elkvl· (CHP^)c nebo (CHRg)^, každá obsahující od jedniseti methylenových jednotek nebo substituovaných methyleno- vých jednotek. Alkylenová část první ”A” skupiny je napoje-na na amidový atom dusíku a heterostom poslední ”A” skupinyje napojen na alkylenovou část, (CHO) od Rz. Eezi" oři kladytěchto alkylenových částí patří methylen, ethylen, propylen,butylen, oktylen a decylen, kde každý atom uhlíku může po-případě nést uhlovodíkový substituent R^, R^ a Rg. JestližeR^, Sg a Ρθ neznamenají atom vodíku, s výhodou znamenajíshora popsané nižší alkylové skupinv. V každé jednotce "A” je lineární alkylenová nebo sub-stituovaná slkylenová část navázána na atom kvslíku. atomsíry; nebo atom dusíku. Atomy kyslíku nebo síry budou vevyjádřeny jako etherové nebo thioetherovéatom dusíku pak bude vypadat jako sekundární c iS 3. Z O v’ ci V £ Z J t · skupinách (A)„ vazby. Vnirřní nebo terciární 11 Přivěšené skupiny polymerů obecného vzorce I a v od-povídajícím vzorci v bodech patentových nároků jsou ukon-čeny atom dusíku obsahující skupinou, která je schopna io-nizace nebo iontové vazby s iontovými skupinami molekulžlučových kyselin jak shora uvedeno.

Jestliže koncová skupina znamená aminovou skupinu, re-lativně vysoká část těchto aminových sirup i n (například yOaž 70 /0) z celkového počtu aminových skupin) je protonovánove střevech, kde je typické pH 7,2 až 7,5· Takové protono-vané aminové skupiny jsou positivně nabité a jsou schopnytvořit iontové vazby s negativně nabitými skupinami molekulžlučových kyselin.

Jestliže koncová skupina znamená kvarterní amoniovouskupinu, pak tyto skupiny nesou slabý positivní náboj, kterýje schopen tvořit iontové vazby se shora uvedenými skupinamis negativním nábojem v molekulách žlučových kyselin.

Jestliže znamená aminovou skupinu, pak tato skupinamůže znamenat primární aminovou skupinu (ibx-J, sekundárníaminovou skupinu ( ý I\T-H) nebo terciární aminovou skupinu(-K-). Substituentem sekundární neoo terciární skupiny mo-hou být uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlo-vodíkové skupiny shora popsané. V případě terciárních skupinmohou být substituenty shodné neoo různé.

Jestliže znamena kvarterní amoniovou skupinu, tj. * ( + k skupinu -h- J , pak substituentem mohou být uhlovodíkovéskupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodíkové skupiny shorapopsané. Substituenty mohou být bua stejné nebo různé. Tě-mito substituenty mohou být například oligomery oxiranu,2-methyloxiranu, 2-methylaziridinu, aziridinu, thiiranu,respektive 2-methylthiiranu, Výhodnými uhlovodíkovými substi- alkylové skupiny s oligomery or^iranu až substituenty mohou být bu<5 stejné nebo nuzné. .Atom dusíku koncové skupiny obecném vzorci I a tuenty jsou nižší aziridinu, při čem 12 v odpovídajícím vzorci bodů patentových nároků je také na-vázán k uhlovodíkové vazebné skupině, která váže atom dusíkuamiigířvé skupiny nebo kvarterní aminové skupiny na heteroatompřivěšené skupiny, která s ní sousedí, například k atomukyslíku, síry nebo dusíku, jestliže je přítomna skupina "A”nebo k atomu dusíku amidové skupiny, jestliže skupina ”Annení přítomna. Uhlovodíková vazebná skupina znamená alkylovouskupinu sestávající ze šesti methylenových skupin. Početmethylenových skupin je vyznačen v obecném vzorci I a v od-povídajícím vzorci bodů patentových nároků písmenem ”e”.

Jak bylo shora uvedeno, po^/í^mry podle tohoto vynálezuzahrnují kopolymery, které mohou být polymerovány ze směsídvou nebo více monomerů. Sále zahrnují polymery, u nichžněkteré atomy uhlíku polymerního hlahího řetězce nesou při-*Ί j*y Π6 “ věšené skupiny nebo polymery, v nichž přivěšené skupí,znamenají skupiny, které jsou popsaný v obecném vzorci I,ti. neznamenají Přivěšené skuoinv 0 íL·, H 12 -G-b-(á) -P-, nebo obojí'a y υ

Takové kopolymery lze připravit například kopolymerací monomerů obsahujíích strukturu obecného vzorce I s jedním nebo více různými monomery, které buu n< privesene s:<upmy

nebo mají přivěšené0 ÍU úcupiny, ktere neznamenají skupinu -U-(A) nebo obojí. Polymery podle tohoto vynálezu s výhodou mají na asi 3θ nebo více % atomů uhlíků polymerníhohlavního řetězce , výhodněji na asi 50 nebo více % atomůuhlíku polymerního hlavního řetězce navěšené skupinuO Fu II '2 ' -C-U-(A) -Ηχ . kezi příklady monomeru, ktere mohou byt ko-a > polymerovány s monomery obsahujícími strukturu obecnéhovzorce I. patří hvdroxvmethvlmethakrvlamid, Irvdroszvmethvl-akrylsmid, methyl-methakrylát a další nižší alkyl-methakry-láty, nižší aIkyl-akryláty, akrylsmid, methakrylsmid a olefi- -o ny říklad ethylen a isobutylen. Výhodnou skupinou polymerů podle tohoto vynálezu jeskupina, v níž "a” znamená číslo nula až asi pět, jesrliže - 13 - •ná číslo ječná á B^ zi "a” neznamená číslo nula, pak "A" znamená oxyalkylovou sku-L7 í,liOhxuua c xi„ znamená atom vodíku nebo

’T jnáméná aminoelkylovou skupinu, "d" znamená číslo jedna tr π áž'asi pět a Bk znamená atom vodíku;’jestliže "a" znsmena číslo nula nebo jedna až asi pět, potom B^ znamená atom vo-díku nebo nižší nebo nižší alkylovou skupinu a alkyiovou skupinu, Bg znamená atom vodíku dusíku skupiny B, znamenáterciární aminovou skupinu substituovanou nižší alkylovouskupinou nebo kvarterní amoniovou skupinou substituovanou niž-šími alkylovými skupinami. Výhodné polymery jsou ve vodě roz-pustné nebo jsou schopny tvořit koloidní disperze, mají mole-kulovou hmotu alespoň asi 80 000 a mají malé nebo žádné ze-silování .

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle tohoto ve sxuprna _ nále- nebo jedna; jest- namená aminoelkylovou d” znamená číslo od jedné do asi pěti a znamenáu o aená číslo nula nebo jedna, po- zu liže "s" znamená číslo jedna,S .rTu.p Z Γι il ? ni: ”a” znamená číslo nule storn vodíku; jestliže ' ’a” zi

1- Η Λ II c Λ Η ?om B- zní 2 ^jua^ená atom vodíku nebo methylovou skupinu, B^ zna- mená atom vodíku nebo methylovou skupinu, vazebná skupina me-zi atomem dusíku skupiny B-, a atomem dusíku skupinv "A"nebo atomem dusíku amidové skupiny znamená sikylenovou'sku-pinu s přímým řetězcem se třemi až pěti atomy uhlíku, zvláštěvýhodná je propylenová nebo butylenová skupina a atom dusíkuskupiny B^ znamená tádiární amin substituovaný dvěma methy-lovými skupinami. Zvláště výhodnou skupinou sloučenin jsousloučeniny rozpustné ve vodě s molekulovou hmotou alespoňasi 250000 a s malým nebo žádným zesilováním.

Fojem "malé nebo žádné zesírování" tak, jak je zde po-užíván, se týká úrovně zesilování monomery polymerovanéhona polymer a to v rozmezí od nuly do asi 0,5 procent hmotnostiz celkové hmotnosti monomeru. Výhodnější jsou polymery, je-jichž zesilování se pohybuje mezi 0 a asi O,Op %, ještě vý-hodnější jsou polymery, které nemají žádné zesilování. Fřiúrovni zesilováni vyšší než 0,5 % je viskosita polymeru užnatolik vysoká, že se polymer jen obtížně používá v postupechzde uvedených. 14 -

Zvláště výhodnými členy obecného vzorce I jsou homopo-lymery dimethylaminopropylmethakrylemidu (DhlPI.LA) s dimethyl-aminopropylakrylamidu (DMAPA) následujících strukturních vzorců: 4- c?i CH, I 5 c —3-

I

C = O

I

K - H CH,

CH

CH

Ciď

I

CH

I C -

I c = o

I

H - H

I CH,

I CH. 2 Γ "2

Ch 3 3

DIíAPMA CH2 I. ch^diiapa se pramric.níže: Příklady Pryskyřic, kterétohoto vynálezu, jsou uvedeny póly(aminomethylakrylamid), póly(aminomethylmethakrylamid),póly(methylaminomethylakrylamid),p oly( methy1aminome thyImetha krylamid),polý(dimethylaminomethylakrylamid),póly ( dime thy laminome thy Ime tha kry’ lamid),póly(aminoethylakrylamid),póly(aminoethyImethakrylamid),póly(methylaminoethylakrylamid),póly(methylamino®thyImethakrylamid),póly(dimethylaminoethylakrylamid),póly(dimethylaminoethylmethakrylamid),póly(aminopropylakrylamid),póly(aminopropyImetha krylamid),p oly(me thylaminopro pyla krylamid),po1v(me thv1aminopr o oyImetha krv1a mid),p oly(dime thy la mi n opr o py la kry la mi d ) ,póly (dime thy laminopr opy Ime tha kry lamid) ,póly(aminobutyla krylamid),

Douzivsyi coule Póly (metný lamino buty lakry lamid) , póly (dimethy lamin obutylakrylamin) , póly (aminobutylmethakry lamid), póly (methylaminobutylmethakrylamid), póly(dimethylaminobutylmethakrylamid), póly(aminopentylakrylamid), póly(methylaminopentylakrylamid), póly(dimethylaminopentylakrylamid), póly (aminopentylmethakr-ylamid), póly(methylaminopentylmethakrylamid), póly(dimethylaminopentylmethakrylamid), póly((dime thylaminopr opylmetha kry1amid) -ko-(a kryla mid)),póly((dimethylaminopropylmethakrylamid)-ko-(methakrylamid)),póly(l-amino-3,6-diazaheptylakrylamid) a póly(l-amino-3,6-dia zaheptylmetha krylamid). 5olymerní amidy podle tohoto vy nálezu se mohou připra- vovat několika r -nými způsoby. S výhodou se nepoužívají syn-tézy, které produkují jakékoliv významné množství zesilované-ho polymeru. .Pro přípravu polymerů podle tohoto vynálezu lzepoužít některá základní metody syntézy obecně známé. Ilustra-cí známých metod je průmyslová příprava póly(dimethylamino-pr opy lmethakrylamidu) popsaná v USA patentu c. 4 359 540 a4 582 855.

Ve výhodném uspořádání by měla syntéza poskytovat vyso-kou konversi monomeru na polymer. Připravovaný polymer byměl mít molekulovou hmotu alespoň asi 2,5·Κτ (Pojem "mo-lekulová hmota” znamená statisticky’ nejpravděpodobnějšímolekulovou hmotu polymerního řetězce z polymerů o různýchmolekulových hmotách). Jestliže může existovat tendence ktomu, aby polymery o relativně malé velikosti byly absorbo-vány na stene střeva, kde mohou působit zánětlivé poruchy,je výhodné, aby méně než asi 5 hmotnostních procent polymerůmelo molekulovou hmotu asi 5θ 000 nebo méně.

Polymer pro terapeutické účely nesmí obsahovat toxickémateriály, například monomem! nebo oligomerní složky, které - 16 by měly pro tělo toxický účinek. Vysoké čistoty lze dosáhnoutvysokými konversemi po^lgtorní syntézy, lby se polymer mohluspokojivě používat pro fysiologické účely, měl by být po po-lymeraci řádně vyčištěn. Při léčení hypercholesterolemie usvaců, zvláště u lidí, polymerní amid s výhodou obsahujene více než asi 1000 dílů z milionu (1000 ppm) (hmotnostnídíly) monomeru, se kterého je polymer vyroben, s výhodoune více než asi 100 ppm, ještě výhodněji ne více než asipO ppm (hmotnostních) monomeru.

Jedním z obecných způsobů, podle kterého se polymerníamidy podle tohoto vynálezu mohou vyrábět, je reakce přísluš-ného akrylového polymeru, jako je například polyakrylamidnebo polymethskrylemid, s žádaným oligomerem '*(!)", syntetizuje odděleně. C>ligomer"(l) " se může připojil dový atom dusíku prostřednictvím řormaldehydu methylolacíamidového atomu dusíku, a následující nukleořilní substitucíkoncového nukleořilu oligomeru na methylolové skupině amidu.Tímto způsobem se může použít fornaldehyd pro připojení žádou- muery sena smí- cích chapfiélek na Dolyamidové hlavní těžce. Tato chemie připojování che^délek na lineární polymerní hlavní řetězceprostřednictvím amidového atomu . dusíku soadá do rozsahu to- hoto vynálezu. Příslušně reaktivní a strukturně upravené amidy se mo-hou- polymerovat také v posledním stupni procesu. Obecně jetato technika výhodná, neboí polymerací v posledním stupnilze dosáhnout vyšších konversí čistšího produktu. Syntézarůzných polymerních amidů podle tohoto vynálezu může tedyzačít přípravou příslušných monomerů.

Pro použití podle tohoto vynálezu jsou zvláště aktrak-tivní jisté ekrylamidové monomery, protože jsou komerčnědostupné a protože jejich polymer-sce vede.k polymerním. ami-dům s relativně dobrými vlastnostmi, například dimethylsmino-propylakrylamid a dimethylaminopropyimethakrylsmid se mohouzískat komerčně a polymerovat ze přítomnosti iniciátoru vol-ných radikálů. Získá se tak polydimethyls.minopropylakryiamid - 17 a polydimethylaminopropylmethakrylamid o vysoké molekulovéhmotě a vysokých, konversích monomeru na polymer. Tyto poly-mer-y, poly(DMAPA) a póly(DmáPKA) jsou nyní zvláště výhodnýmipolymerními amidy podle tohoto vynálezu.

Pryskyřice podle tohoto vynálezu mohou být užitečné veformě volných bází nebo také ve formě solí s kyselinami,s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných solí, tj. solí,jejichž anionty nejsou pro příslušné organismy, toxické vefarmaceutických dávkách solí, takže prospěšné farmakologic-ké vlastnosti volných solí nejsou pokaženy vedlejšími účin-ky’ připisovanými aniontům. Všechny tyto formy jsou v rozsa-hu tohoto vynálezu. Pryskyřice, soli nebo jejich báze se moho'používat pro léčení savců včetně lidí, v čisté formě něcojako složka farmaceutického prostředku, který obsahuje far-maceuticky ořijstelný nosič.

Jelikož pryskyřice podle tohoto vynálezu ve formě vol-

ny CJ uenu enci odstraňovat chloridové ionty ze ža- ludku, což vede k elektrolytové nerovnováze u léčeného ži-vočicha, je žádoucí částečná konverse pryskyřice na chlori-dové soli. Jako příklad lze uvést výhodnou formu polydime-thylaminopropylmethakrylamidu, kterou je sůl, v níž 85 %aminových míst je převedeno částečnou neutralizací kyselinouchlorovodíkovou na chlorid a 15 %aminových míst zůstává veformě volná báze. hodnota ρΕ 1 až 5% vodného roztoku tétočástečně zneutralizované pryskyřice je mezi 6,5 s 7,5, přičemž pH volné báze je kolem 10,5. Tato formulace prostředku,nevykazuje žádný účinek na hladiny elektrolytu v séru dokoncei ve vysokých dávkách 600 mg/kg/den u tří různých zvířat:psů, opic a krys. říslušná sůl sama je žádoucí pouze ja 33/ :tliže sůlz tvoři pouze kvůli Či; I když farmaceuticky přijatelné soli pryskyřice jsou výhodné, všechny adiční soli jsou užitečné jako zdroje volné bze a to i tehdy, když pí ko meziprodukt, například je;tění a identifikaci nebo jestliže se používá jako meziproduhoři přípravě farmaceuticky přijatelné soli postupem s ionto-měničem. - 18 - hezi farmaceuticky přijatelné soli v praxi použitelnépoule tohoto vynálezu patři například takové soli, které jsouodvozeny od následujících kyselin: minerálních kyselin, jakoje například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyse-lina fosforečná a kyselina sulfamova, organických kyselin,jako je například kyselina octová, kyselina citrónová, kyse-lina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina ben-zensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohe-xylsulfamova a kyselina chinová apod.

Ediční soli pryskyřice s kyselinami podle tohoto vyná-lezu se připravují buř rozpuštěním volné báze ve vodném nebovodně-alkoholickém roztoku nebo v jiných vhodných rozpouštěd-lech obsahujících příslušnou kyselinu. Sůl se isoluje odpa-řením roztoku nebo přidáním volné báze, která reaguje s ky-selinou v organickém rozpouštědle. V druhém případě se sůlpřímo oddělí nebo se může získat zahuštěním roztoku.

Shora popsané polymerní amidy jsou zvláště přitažlivýmioddělovači žlučových kyselin. Výhodní členové této serie jsoutři až šestkrát účinnější než polymerní oddělovače, jako jsounapříklad cholestyramin a cholestipol popsané v odborné lite-ratuře. Terapeuticky účinné dávkování sloučenin podle tohotovynálezu lze odpovídajícím způsobem snížit. Vzorky polymerníchamidů jsou ve vodě relativně rozpustné. Tato poslední vlast-nost způsob^ujS že členové této serie jsou mnohem výhodnějšípro pacienty z důvodu jejich přijímání. I kdyS následující vysvětlení není myšleno závazně, opolymerech podle tohoto vynálezu, včetně shora popsanýchpolymerních amidů, se předpokládá, že jsou účinnější než zná-mé pryskyřice díky otevřenosti a flexibilitě chapadlu podob-ných lineárních řetězců připojených na hlavní řetězec (základ-ní část) polymeru a díky přístupnosti vazebných míst (včetněmíst s vodíkovými vazbami a míst s iontovými vazbami). 0 ge-ometrii polymerů podle tohoto vynálezu se také předpokládá,že snadno přijímá a uskladňuje anionty žlučových kyselinuvnitř jejich hydratačních obalů. Dále se předpokládá, že - 19 - přístupnost vazebných míst na flexibilních chapadlech umož-ňuje aniontům žlučových kyselin soutěžit o tato místa efek-tivněji než menším aniontům chloridovému, hydrogenuhličitano-vému, hydrogensíranovému a hydrogenfosforečnanovému, kteréjsou ve střevech přítomny. Dávkování polymerů podle tohoto vynálezu, která jsounejvhodnější pro léčení, se bude měnit podle způsobu podá-vání, podle vybraného příslušného polymeru a podle fysiolo·gických vlastností příslušného hostitele, který je léčen.Terapeutická dávka pro člověka, která je odvozena od fysiologickýcfe studií na psech, bude obecně odxasi 2 do asi 125mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo asi 0,2 až asi Očekává se, že nejčsstěji používané dávkování bud? 10 g/den.asi 55 až asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den nebo asi 5 až 4 gra-my za den. Polymery podle tohoto vynálezu se neabsorbujíze zažívacího traktu do krve nebo mízní plasmy, mají tedyPro savce velmi nízkou nebo žádnou toxicitu.

Polymery podle tohoto vynálezu se mohou podávat jakýmko-liv vhodným způsobem. Jelikož fungují v zažívacím traktu,doporučuje se orální podávání. Polymery mohou být přijímányv různých formách včetně v čistém stavu nebo jako terapeu-tické prostředky, v nichž jsou zkombinovány s farmaceutickypřijatelným nosičem. Množství polymeru, které je terapeutickyúčinné, závisí na typu prostředku. Obvykle se pohybuje v roz-mezí od asi 100 mg do 10 gramů v dávkové jednotce.

Pro zředění polymerů podle tohoto vynálezu se používajíve vodě rozpustná farmaceuticky přijatelná ředidla, nosičenebqéxcipienty, s nimiž se polymer smíchá. Získá se tak tera-peutický prostředek, kterým mohou být také četné druhy potra-vin, jako jsou například zeleninové produkty, například zele-ninové šúávy nebo zavařené zeleniny, stejně tak jako produk-ty z ovoce, nspříklad ovocné štávy, jablková omáčka, zavařenéovoce (kompoty), obiloviny atd. Polymery jsou v podstatě bezchuti, proto jsou takovéto potraviny výhodnými farmaceutickypřijatelnými nosiči. 20 -

Lze však také používat četné konvenční farmaceutickéformulace. Efektivně lze používat terapeutické prostředky veformě tablet, tobolek, sirupů, elixírů a suspenzí. Do tabletlze zahrnout jednotlivé dávky až asi jeden gram·

Polymery podle tohoto vynálezu se mohou používat v kom-binaci s jinými léčebnými postupy nebo prostředky, které jsounavrženy pro snížení hladiny chloesterolu v krvi. Polymer podle tohoto vynálezu se ve výhodné formě používá v kombinacise materiálem, který je účinný oři inhibování syntézy cho-lesterolu v játrech hostitele. 1 když lze používat jakýkolivdostupný materiál, který má tyto vlastnosti, s výhodou sepoužívá takový materiál, který je účinný při inhibici tvor-by cholesterolu v játrech inhibováním KióG koenzym A reduktasyZvláště výhodným materiálem pro tento účel je lovaststin „nanříklad USk číslo 4- 2^1 9bS). Pří iinvch tp materiálů, které se mohou používat, jsou simvastatin a pra—vestatin (například vis US1 patent č. 4 444 784 a USů patentč. 4 346 227.). 7 konbinaci s polymery podle tohoto vynálezuse mohou používat i jiné typy inhibitorů biosyntézy choleste-rolu v játrech.

Polymer poule cohoto vynálezu se může používat ve shorauvedených cholesterol-inhibujících materiálech v oddělenýchstupních léčení nebo jako prostředek obsahující směs polyme-ru a shora uvedeného materiálu. 1 když se množství složek ob-sažených v prostředku může pohybovat v širokém rozmezí, před-pokládá se, že prostředek, který obsahuje asi 95 až asi 99,5hmotnostních procent polymeru podle tohoto vynálezu a asi 0,5 až 5 hmotnostních procent cholesterol-inhibujícího mate-riálu, je prostředkem, který má širokou použitelnost při lé-čení hypercholesterolemie. Výhodná forma prostředím obsahujeasi 97 až 93,5 hmotnostních procent polymeru podle tohotovynálezu a asi 1,5 až 5 hmotnostní procenta chloesterol-in-hibujícího materiálu. Dávkování takových prostředků může být mi 0,5 d 4,5 ru ien. výhodou asi ieuen •z asi dva εη uen .íX-í 21 sledu,jící příklady u uvedeny jako ilustrace výhod- ných uspořádání podle tohoto vynálezu. Všechny procenta apoměry jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. Všechny po·užívaná reakční činidla jsou dobré komerční kvality, pokud není uvedeno jinak. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 až 22

Tyto příklady ilustrují přípravu poly-dimerhylaminopro-pylmethakrylamidových polymerů podle tohoto vynálezu za růz-ných podmínek.

Směs 1,2254 g (4,5557.10-^ molu) iniciátoru Vázo 52(2,2x-azobis(2,4-dimethylvaleronitriiu)) rozpuštěného v700,0 gramech (4,111 molu) dimethylaminopropylmethakrylami-dového (DkáPžžA) monpmeru se vlije do pětilitrové čtyřhrdléskleněně baňky s kulatým dnem. molární poměr iniciátoruVázo 52 k monomeru byl 1,2.1ο“-5 k 1. Do baňky’ bylo přidáno2300 g (155,4 molu) deionizovsné vody. Baňka byla vloženado zahřívacího pláště, který byl připojen k mikroprocesoru,kterým se reguluje teplota v čase, přidá se míchadlo, přidáse snímač teploty, chladič chlazený ledovou vodou (o teplo-tě 2 °C), přívod dusíku pro probublávání systému, aby sesystém zbavil kyslíku a místo pro dodávání vzorku s gumovýmuzávěrem, kterým lze odebírat vzorky nerezovou injekční stří-kačkou s velkým otvorem. Snímač teploty je spojen s mikro-procesorem drátem, kterým se přivádějí údaje o teplotě domikroprocesoru. Rychlost míchání se nastaví na 65 až 100 o-táček za minutu a směs se začne míchat. Kapalinou se necháprocházet dusík, který se přivádí trubičkou se sintrem ry-chlostí 1,10 litru za minutu po dobu dvou hodin, aby se ka-palina a jí obklopující plyn. úplně zbavily kyslíku. Běhempolymerace se průtok dusíku sníží na 0,20 litru za minutu,takže obrat objemu reaktoru během deoxygenančního stupně oyl0,22o za minutu a oěhem polymeračního stupně 0,040 za minutu. i ihiíikk/UihůO.Ti - 22 -

Podle shora uvedeného postupu bylo připraveno 22 různýchpryskyřic polymeracemi DMáPMA měněním parametrů reakce jakzde dále bude popsáno. Mikroprocesor byl naprogramován tak,že zahříval reakční směs z teploty místnosti na teplotu, přikteré se reakční směs udržuje, jak ukazuje tabulka I níže,na příslušné rychlosti, tj. předem stanoveným počtem stupňůCelsia za minutu. Taková rychlost se nazývá "rampová rych-lost" (lineární vzestupná rychlost). V tabulce I je pro kaž-dou polymeraci uvedena tato rychlost, teplota, při níž sesměs udržuje při polymeraci a doba zahřívání reakční směsi,která se měří od doby, kdy směs poprvé dosáhla pdymeračníteploty až do doby, kdy se směs nechala ochlazovat na teplotu,místnosti.

Viskozita 20% polymerního roztoku ve vodě se pohyoujemezi asi 6000 a 12000 centic^ise při 2-5 °0. Vlastnosti ko-nečných produktů připravených podle tohoto postupu jsou u-vedeny v tabulce I. Sloupeček označený "% Konverse" znamenáprocento konverse monomeru na polymer.

Tabulka I

Polymery DMAPMA a jejich vlastnosti pří- klad G · rychlost (oC zamin.) tep- lota (°C) do-ba MW (h) Ιν^/Μη % kon-verse % molhmotymenšínež50000 1 2 52 20 406100 3,34 88,00 3,32 2 2 52 20 406100 3,46 91,50 3,47 5 2 52 20 208400 3,28 92,30 4,45 4 2 52 20 357500 3,38 91,60 %23 . 5 0,17 50,5 158 402659 3,73 97,5^ 5,35 6 0,17 51,5 158 535325 3,54 97,59 5,60 7 0,25 49,2 115 415840 3,85 58,19 4,40 8 0,25 55 115 275841 · 2,92 98,59 4,91 9 0,5 52 111 525335 3,07 93,09 4,43 10 0,1 45 100 414584 3,85 93,54 4,11 11 0,1 45 100 414384 3,56 93,04 3,32 12 1,0 45 100 414384 3,61 93,53 4,07

Tabulka I (pokračování) 13 1,0 52 96 365215 3,18 98,75 4,30 14 1,0 52 96 306503 2,51 98,42 4,35 15 1,0 52 96 411894 3,09 58,64 3,57 16 1,0 52 96 4-35S79 3,5 93,58 5,01 17 1,0 52 c ^0 554765 3,44 96,26 5,72 18 1,0 52 96 364769 3,68 98,23 6,26 19 1,0 51 96 3243ΟΟ 3,29 93,69 4,87 20 0,5 52 100 291850 3,11 97,37 4,04 21 0,5 51,5 98,45 402639 3,95 98,10 5,04 22 0,5 52 115, 25 233510 3,29 93,89 6,36

Jak lze vidět ze shora uvedené tabulky I, molekulováhmota poyjL(DkAPMá) pryskyřic se pohybuje v rozmezí mezi asi2,3-10^ a 4,4.1θ\ Distribuce molekulových velikostí je ši-roká a pólydisperšita (IvL/M ) se pohybuje mezi asi 2,9 a 4,0 «Β ϋ

Konverse monomeru na polymer dosahuje 97 až 93 % teorie poasi 100 hodinách při teplotě 52 °C, jak bylo vyhodnoceno mě-řeními kapilární OLG.

Pro snížení množství nezreagovaného monomeru zbývající-ho v polymeru se vodný roztok polymeru zředí , z koncentraceasi 20 % polymeru na asi 5 % polymeru přidáním deionizovanévody. Zředěný roztok se pak nechá projít ultrafiltrační jed-notkou. Ultrafiltrace se použije proto, že se tak sníží ob-sah monomeru z asi 25 000 ppm až 50 000 ppm na méně než asi1 000 ppm. Tento stupeň ultrafiltrace se může použít taképro získání polymerního prostředku, který obsahuje méně nežasi 5 hmotnostních procent polymerů, které mají molekulovouhmotu 50 000 nebo méně.

Pdýmery se mohou účinně zbavit vody kterýmkoliv z ná-sledujících způsobů za vzniku bílého práškui vysušením v bub·nu, vysušením rozprášením, lyofilizací nebo vysušením vyhra-zením. Většina materiálů používaných při studiích krmení zví-řat níže popsaných oyla zbavena vody vysušením v bubnu. Vý-hodným způsobem je lyofilizace, protože lyofilizovaný mate-riál má nejzandanéjší strukturu. Polymerní roztok zbavený 24 - vody má obsah vlhkosti v rozmezí mezi asi 0 a 6 hmotnostníchprocent. Příklady 23 a 24 lyto příklady ilustrují přípravu dalších vzorki poly(di-methylaminopropylmethakrylamídu).

Podobně jako je to shora popsáno v příkladu 1 se prove-de šest pětilitrových polymerací DLLAPiíA až na inicátor, tep—lotni^orofil pč^merace a vod nou fázi. Iniciátor Vázo 67>

ionizované vody) byl roztok 4,0 hmotnostních procent chloridusodného a 1,33 hmotnostních procent povrchově aktivního či-nidla Triton X-405 rozpuštěných v deionizované vodě. Podlepopsaného profilu reakční teploty v závislosti na čase bylacelková reakční doba 9,17 hodiny. Pa konci této doby byla konverse monomeru na polymer přibližně 90 % teorie. Změřená kon-verse a charakteristiky molekulárních velikostí jsou uvedenyv tabulce II, kde je šest dávek pryskyřice identifikovánojako příklady 23-A, 23-B, 23-0 a příklady 24-A, 24-B a 24-G.Tři pětilitrové dávky příkladů "23” byly spojeny. Získá setak produkt.označený zde jako "Příklad 23n. Podobně byly spo-jeny tři pětilitrové dávky "24". Získá se' tak produkt ozna-čený zde jako "Příklad 24". Spojené dáv^k byly zbaveny mono-merů a oligomerů s nízkou molekulovou hmotou ultrafiltrací.Následovalo zahuštění a odstranění vody v bubnové sušičce.Získá se tak světlý prášek pro stanovení účinnosti. - 25 -

Tabulka II Póly (ΒΙΟΑΡΜΑ) př. rozsah mol.hm. % menší než 50000 mol. ha. 11 n m Ια W Λ konverse (ζϋ 23-á 5 998 až6258153 12,53 321333 9Ο5ΟΟ cn O O O 5,1 86,3 25-B 8193 až5720841 9,69 478170 121000 653ΟΟΟ 5,4 91,6 23-0 7117 až 7313689 10,56 386732 110200 632400 5,7 92,8 24-A 5870 až8400000 3,45 317000 122200 658400 5,4 nr+ 24-B 5314 až 10400000 8,19 373500 125400 6585ΟΟ 5,6 nr+ 24-G 5706 až10400000 8,49 317000 I235OO 688700 5,6 nr+ + nr znamená ne z sznamenánov

Polymerní prostředky každého příkladu z tabulky II semohou dále upravit ultrafiltrací. Dále se tak sníží obsahpolymerů s nízkou molekulovou hmotou, takže méně než asi5 hmotnostních procent pcžymerů má molekulovou hmotu 50 000nebo méně. Příklad 25

Tento příklad ilustruje jinou přípravu polyídimethyl-aminopropylmethakrylamidových polymerů podle tohoto vyn álezu

Podobným způsobem jako je to popsáno v příkladu 1 se - 26 - dímethylaminopropylakrylsmidový (DKAP.A) monomer převede napolymer tak, že se nechá reagovat 330,0 g (2,112 molu) DhAPAs 0,396 g (2,534-7.10 molu) 2,2z-azobis(2,4-dimethylvalero-nitrilu) jako iniciátoru při teplotě 52 °C po dobu 101 ho-diny. Polymera.ee se provádí v dvoulitrové čtyřhrdlé skleněnébance s kulatým dnem obsahující 20 % (hmotnostnostní procenta)vodného roztoku monomeru v 1320,0 g (73»271 molu) neionizo-vané vody. Podobně jako v příkladu 1 se kyslík z kapalinyodstranil dvouhodinovým probubláváním dusíkem za teplotymístnosti při průtoku dusíku. 0,44 litrů za minutu za pomalé-ho míchání (asi 60 otáček za minutu). Během polymeračníhostupně byl průtok dusíku snížen na 0,08 litru za minutu,tak-že obrat objemu reaktoru během de-oxygenačního stupně byl0,220 zs minutu a během polymeračního stupně 0,040 za minu-tu. Profil závislosti teploty na čase byl regulován mikropro-cesorem jak popsáno v příkladu 1 následujícím způsobem: zahří-vání rychlostí 0,1 °C za minutu od 25 do 52 °C po dobu 4,5hodiny. Dalších 101 hodin byla teplota udržována na hodnotě . Ί T -J- O, rozrok po.'’ Byla zrnarního zl ochlí '/hodnocena molekulová hmot: <- c'\C ι'ΰ cr konverse monomeru na polymer. Procento konverse byloByla zjištěna následující distibuče molekulových hmot:

rozsanhole hmotaM n

B Η /M. 3500 až 2409000127376569001625002,86 vr n mol. hmota menší než 50000 ... 20,5 hmot. % Pólyměrní prostředek z příkladu 25 lze dále upravitultraf Utrácí. Tím se dále sníží obsah polymerů o nízké mol.hmotě, takže méně než asi 5 hmotnostních procent polymerůmá molekulovou hmotu 50000 nebo méně. Příklad 26

Tento příklad ilustruje účinnost polymerů podle tohotovynálezu na snižování hladin cholesterolu v plasmě hostitele, - 27 - ^r-o stanovení účinnosti pryskyřic podle tohoto vynále zu na sničován5 hladin cholesterolu v plasmě hostitele sevzorky pryskyřic vyhodnocují testy in vivo na psech (špicl).Psi o hmotnostech 10 až 13 kg se krmí pryskyřicí smíchanouse semi—syntetickou dietou s nízkým obsahem cholesterolu(popsanou níže). Zvířata se krmí jednou denně. Normální hla-diny plasmového cholesterolu se stanoví pro každého psa kr-mením semi-syntetickou dietou bez oddělovače žlučových kyse-lin po dobu šesti měsíců a to tak, že hladina plasmovéhocholesterolu se měří ve vzorcích krve odebíraných dvakráttýdně. Vzorky krve se odebírají v úterý a ve čtvrtek. Pos£om, co byl každý pes takto sledován po dobu šesti měsíců,se k denní dávce diety přidá cholestyramin (pro srovnání)v množství 3> θ a 12 gramů po čtyři po sobě následujícítýdny pro každou dávku, aby se stanovila odpověd jako funkcedávky. Po tom, co byla stanovena odpověa na cholestyramin,se psi ponechají na režimu 12 g cholest^yaminu za den až do

pryskyřice za den. Hladina cholesterolu v plasmě se sledujedvacetjedna dnů. ϋ účinnějších materiálů se hladina cholesterolu v plas-mě sníží a ustálí se na poněkud nižší úrovni. U méně účinnýďmateriálů se hladina cholesterolu v plasmě zvýší a ustálí sena o něco vyšší koncentraci v plasmě. Dosažená koncentračníúroveň je vztažena na 12 g cholestyraminu v potravě za den.Faktor účinnosti se vypočte podle následující rovnice:

Faktor účinnosti = ( -—~ ).(!£), kdeli - Á X N znamená hladinu cholesterolu (v mg/dl) v krvi při semi-syn-tetické dietě bez oddělovače žlučových kyselin, A znamená hladinu cholesterolu (v mg/dl) v krvi při semi-syn-tetické dietě, v níž je rozmícháno 12 gramů cholestyraminu za den, B znamená hladinu cholesterolu (v mg/dl) v krvi při semi-syn-tetické dietě, v níž je rozmícháno x gramů vzorku prysky-řice podle tohoto vynálezu za den a - 23 - X znamená počet gramů pokusného materiálu smíchaného s potra-vou za den.

Tabulka III níže obsahuje změřené hodnoty ve studiíchzkrmování spolu s vypočtenými faktory účinnosti, čím je vyššífaktor účinnosti, tím účinnější je vzorek pryskyřice ve srov-nání s cholestyraminem podávaným v režimu 12 gramů ze den.Faktor účinnosti jedna znamená, že srovnávaný vzorek je eku.vivalentní s cholestyraminem. Faktor účinnosti pět znamená,že srovnávaný vzorek v dávce jedna pětina je stejně účinnýpři snižování hladiny cholesterolu v krevní plasmě jako cho-lestyramin. podávaný v režimu 12 gramů za den.

Složení semi-syntetické diety je uvedenoetou jsou krmeni psi v množství (200 až yOO giden), které stabilizuje tělesnou hmotnost psů. níže. Touto di-amů na osa zs

Složení semi- syntetické diety: 1. jjfeein bez vitaminů 32,01 cv 2. dextrosa 43,14 r·? ~t3 5. vepřové sádlo 12,42 "a 4. olej z tresčích jater 2,39 % 5. fosforečnan vápenatý 2,72 % 6. celulosová moučka 4,92 C? /v 7. Hegstedova sůl a vitaminová směs číslo 14 2,39 % Výsledky získané při studiích se psy jsou uvedeny v ta- bulce III.

Tabulka III pes podáváno hladina choleste- rolu v krevní plasměmg/dl % snížení faktor účin- nosti vztaže-ný na choles-tyramin zkr-movaný v dáv-ce 12 g/den kontrola 140 cholestyrsmin, 3g/den 124 11,4 cholestyramin, 6g/den 107 23,6 cholestyramin, 12g/den 97 30,7 polymer, př.24 , 6g/den 75 46,4 - 29 -

Tabulka III (pokračování) kontrola 163 cholestyramin, 3 g/den 137 17,0 cholestyramin, 6 g/den 124 24,8 cholestyramin, 12 g/den 116 29,7 polymer, př. 24, 3 g/den 124 24,3 3,35 144 kontrola cholestyramin, 3 g/den 111 tp c cholestyramin, 6 g/den 112 22,2 cholestyramin, 12 g/den 96 33,3 polymer, př. 24, 3 g/den 103 23,5 3,42 polymer, př. 23, δ g/den 73 45,3 2,75 D kontrola cholestyramin, 3 g/den 96 89 76 73 73 7,5 20,8 25.9 21.9 2,65 cholestyramin, 6cholestyramin, 12polymer, př. 24, g/den: g/den 3 g/den g kontrola 134 cholestyramin, 3 g/den 127 2, cholestyramin, 6 g/den 112 16,4 cholestyramin, 12 : g/den 95 29,1 polymer, př. 23, 1g/den 125 6,0 3,45 2,46 polymer, př. 23, 2 g/den 117 12,7 2,32 2,b2 polymer, př. 25, 3 g/den 31 59,6 5,44 polymer, př. 24, 3 g/den 100 25,4 5,49 polymer, př. 24, 6 g/den 71 47,0 3,25 F kontrola 129 cholestyramin, 3 g/den 111 13,9 cholestyramin, 6 g/den 104 19,4 cholestyramin, 12 ! g/den 90 30,2 polymer, př. 22, 6 g/den 56 36,6 3,74 G kontrola 117 cholestyramin, 3 g/den 107 8,5 cholestyramin, 6 g/den 99 15,4 cholestyramin, 12 g/den 35 27,3 polymer, př. 23, 5 g/den 90 23,1 3,33 polymer, př. 24, 3 g/den 88 24,8 3,62 polymer, př. 24, 6 g/den 52 55,6 4,06 H kontrola 140 cholestyramin, 3 g/den 132 5,7 cholestyramin, 6 g/den 121 13,6 cholestyramin, 12 : g/den co✓ > 29,3 polymer, př. 23, 1 g/den 119 15,0 6,65 6,15 polymer, př. 24, 3 g/den 101 27,8 3,30 polymer, př. 24, 6 m/den 35 <*»C- 2,00 (3 g)(6 g) (6 g) - 30 -

Ze shora uvedených příkladů vyplývá, že polymerní mate-riály podle tohoto vynálezu jsou účinnými terapeutickými či-nidly pro regulaci hladiny cholesterolu v krvi savců. Příklad 27

Tento příklad ilustruje přípravu polymeru podle tohotovynálezu, který končí kvsrterní emcniovou skupinou. Póly (DliAPMň) byl připraven ve 400-litrovém reaktoru po-užitím upravených reskčních poměrů podle příkladu l.Reskčnísměs se zahřívá rychlostí přibližně 0,5 °C za minutu až do52 °C. ha této teplotě se reakční směs udržuje $C hodin, na-čež se nechá ochladit, molekulová hmota výsledného polymerubyla 527000, poměr hy/ký byl 5,70, konverse monomeru na po-lymer byla 56,01 % a materiálu s molekulovou hmotou menšínež 50000 bylo 5,25. Póly(PiiéPků) byl vyčištěn tak, ze senechal projít ultrefiltrační aparaturou (10 objemů), bylzředěn na vodný roztok obsahující 4,75 % póly(PEAPIiš) propřípravu polymeru podle tohoto vynálezu. Póly(DhkPíié) obsaho-val méně než 5θ ppm zbývajícího monomeru.

Vzorek 1851,1 gramů vodného póly(SlíAPO) roztoku sevloží do dvoulitrovéhocelí, který je opatřenvými ventily, áutokláv100 otáček za minutu,za minutu až na 60 °G.na-60 °G, zavádí se do plynný chlormethan dokud tlak v autoklávu nedosáhne 580 kPa.Roztok se pak nechá zreagovat s chlormethanem za tlaku mezi580 a 210 kPg, při čemž se přidává další chlormethan jakmiletlak poklesne a to tak dlouho, dokud hmotnost přidaného chlor-methanu není shodná s teoretickým množstvím chlormethanu,který by měl touto reakcí zreagovat s přítomným póly(DLíAPIŮA).Jakmile je toto množství chlormethanu přidáno, obsah auto-klávu se nechá reagovat dokud tlak nepoklesne na nulu. Cel-ková doba je přibližně 40 hodin. Celkem se přidá 26,0 gramů

Psrrovs autoklavu z nerezavějící o-čidlem teploty a dvěma vstupy s jehlo-se uzavře. Roztok se míchá rychlostípři čemž se zahřívá rychlostí 0,75 °CKdyž byl obsah autoklávu ekvilibrovánautoklávu jehlový, ventilem rod tlakem - 31 - nebo 0,515 molů. Analýze obsahu autoklávu na chlor ihned poreakci ukázala, že 82,41 % původního poly(DMPMA) je převedenona formu kvartérního amonia. Vlastnosti polymerního produktujsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IVa procenta polymeru s molekulovou hmotou menší než 50 000 1,71 ± 0,05 molekulová hmota 555 000 + 1 000 číselný střed molekulové hmoty (-·-,-,) 230 255 + 4 145 váhový střed molekulové hmoty (M.,) 751 367 + 7 257 stupeň molekulové hmoty (IV) 1 452 667 + 52 531 h : ví n 2,61 + 0,003

Ta bulka IVb analýza (%) prvek nalezeno: vypočteno: C 53,30 54,41 H 9,56 9,588 12,05 12,691 0 10,91 7,248 Cl 13,79 16,06 Příklad 28

Tento příklad ilustruje přípravu aminoxidového derivátupóly(DMAPI1A), jiného polymeru podle tohoto vynálezu. Tento de-rivát má následující skupinu s koncovým atomem dusíku:

5000,7 gramů (0,8570ného roztoku póly (DIdAFLíA)ctyřhrdlé baňky s kulatým ekvivalentu aminových skupin) vod-z příkladu 27 se přidá do pětilitrové 1 dnem s chladičem, snímačem teploty 52 - a místem pro přívod, kapalin;-’. Roztok se míchá rychlostí155 otáček za minutu, při čemž se po kapkách přidá během 90minut zs teploty místnosti 95,05 gramů 30)9 vodného roztokuperoxidu vodíku (0,3333 molu). Směs se míchá dvě hodiny zateploty místnosti, potom se během dvou hodin zahřeje na teplotu 40 °C a na této iLotě se udržuje další dvě íoainy, uka-

Infra.červené spektrum výsledného polymerního produktzuje ns v podstatě úphou konversi na aminoxid. Vlastnostioolvmerního nroduktu jsou uvedeny v tabulce V.

Tabulka V a rrocento polymeru s molekulovou hmotou menší než 50 000 p, 5a 000 molekulová hmota 373 číselný střed molekulové hmoty (m ) 187 100 váhový střed molekulové hmoty (I.ý,) 487 900 stuneň molekulové hmoty (Id ) 926 700 %/íd (polydispersita) 2,61

Tb^ulka Vb a nalýza (%) prvek nalezen .0 vypočteno C 55,21 58,04 TT n 9,66 9,74 R 13,97 15,04 0 19,59 17,18 Příklad 29

Tento příklad ilustruje přípravu polymeru póly (DliAPIdA)o nízké molekulové hmotě podle tohoto vynálezu, molekulováhmota tohoto polymeru je přibližně 80 000.

Roztok monomeru se připraví tak, že se do 50čimi baňky dá 100,69 g monomeru LháPIíA, ke kterému se za míchání přidá1,8339 g (7,4.10"·^ molů) iniciátoru - 2,2-azobis(2,4-di- methylvaleronitrilu). Dvoulitrová cty:dnem s míchaalem, chladičem, snímačem hrdna osnxd2 s kulenýmteploty a místy pro Í.ÚÍ. .i - 33 - přívod dusíku a kapaliny se naplní 450,10 g monomeru L-kAPLA,ke kterému se přidá za míchání 575,6 g neionizované vody.500ml baňka a reakcní baňka se propláchnou nejméně 10 obje-my dusíku. Obsahy obou baněk se udržují pod positivním tlakemdusrku. Obsah reakcní banky’ se zahřívá rychlostí 1 0 za mi- nutu na teplotu 88 °C. Teplota se udržuje na 83 C. Do reak-ční baňky se najednou přenese roztok iniciátoru z 500ml baň-ky. Teplota reakcní baňky se po přidání iniciátoru udržujena 88 °G patnáct minut, potom se ochladí v ledové lázni nateplotu 52 °C, při které se udržuje dvacet hodin, načež seochladí. Vlastnosti póly(BmAPmA) jsou uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI procento polymeru s molekulovou hmotou menší než 50 000 35,28 + 0,op číselný střed molekulové hmoty Gk,) λ y6 000 molekulová hmota (KD«) 42 000 váhový střed molekulové limo ty i4i 000 stupeň molekulové hmoty (i- ) 485 000 polydispersita (h 5,40 konverse monomeru na polymer 73,56 % Příklad 30

Tento příklad ilustruje přípravu polymeru podle tohotovynálezu z dimethylaminohexylmethakrylamidu (DEAHižA). Tatopříprava sestává ze dvou reakcí. Nejdříve se z dimethyl-aminohexy laminu připraví DEAKMA a ten se pak polymeruje.

Ee lOOml baňce s kulatým dnem se připojí chladič amísto pro přidávání kapaliny, Do baňky se dá 14,53 g chlo-ridu kyseliny nethakrylové (0,1251 molu, čistota 90 %).Baňka se propláchne 10 objemy dusíku. Potom se k obsahubaňky zs míchání přikape 16,40 g dimethylaminohexylaminu(DlÓAHA, čistota 55 %, 0,1080 molů DLAHA). Během přikepáváníse teplota udržuje na 20 až 25 °C chlazením v ledové láznia úpravou rychlosti přidávání DLAHA. Reakce se považuje zaukončenou jakmile se zastaví enothermní reakce. Baňka se pam orevre. o os n se smrcna se 50,3 g deionisované vody. 54 Výsledná směs monomeru obsahovala 45,55 % hydrochloriduDkAHMA. směsi upraví nBěhen

Do reakční nádoby pro polymeraci (o objemu 250 ml,trojhrdlá, s kulatým dnem) se dá míchadlo a čidlo teploty ak bance se připojí chladič s místo pro přívod plynu. Do té-to beňkpý se vloží 20,85 g hydrochloridu DKíAHMA shora připra-veného z 0,03575 molu monomeru DhíHLIA a 0,1005 g inicátoru(2,2-azobis(2,4-dimethylvaleronitrilu)). Přidá se tolik de-ionizované vody, aby výsledná směs obsahovala 20 % pevnélátky. Přidáním 50% vodného roztoku. hydroxidu sodného se pH8,5. Baňka se propláchne 10 objemy dusíku. reakce se v baňce udržuje přetlak dusíku. Obsah baň- O o ky se zahřívá rychlostí 1 0 za minutu do teploty 60 Při této teplotě se baňka udržuje dvacet hodin. Výsllymemí roztok se ultra filtruje. Parametry molekulárních ve-likostí jsou uvedeny v tabulkách VII s Vlil j; dny po- nro nezoraco- iolvmer nracovaný ultrařiltr;

bulka VII Póly (DIBAHÍéA) přímo po příprav procento polymeru s molekulovou hmotou menší než asi 50 000 16,22 + 0,46 molekulová hmota 191 000 + 5 606 číselný střed molekulové hmoty (B^) 30 955 + 1 552 váhový střed molekulové hmoty (B.,) 508 867 ± 49y555 stupeň molekulové hmoty (m„) 755 100 ± 155 725 polydispersita (Κζ,/k^) 5,81 ± 0,57

Tabulka VIII

Poly (DíiAHMA) po ultřafiltraci procento polymeru s molekulovou hmotounež 50 000 menší 17,25 ± 0,6 molekulová hmota 139 667 577 číselný střed molekulové hmoty (lí ) 75 10? J- 5 2SS váhoví střed molekulové hmoty (h.,) 275 5&amp;7 i 5177 - 55 -

Tabulka VIII (pokračování) stupeň molekulové hmoty C^z) θ81 1θ7 + θ51 polydispersita (^/¾) 5,65 ± 0,22 Příklad 51

Tento příklad ilustruje přípravu mírně zesilovanéhopolymeru podle tohoto vynálezu z monomeru DiíAPiúA zesilova-ného 0,05 molárními procenty ethylenbis(akrylsmidu).

Do 250ml čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, která je o-patřena míchadlem, chladičem, snímačem teploty a přívod-ními ventily pro přívod plynu a kapaliny, se vloží 0,2224gramu (1,52 .10“^ molu) ethylenbis(akrylsmidi>vého zesilo-vače. Zesítovač se za míchání rozpusrí v 51,85 gramech mo-nomeru DkáPIíA.

Do dvoulitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, kteráje opatřena míchadlem, chladičem, snímačem teploty s pří-vodními ventily pro přívod plynu a kapaliny, se přenese3,1456 gramu (1,27 .10““ molu) iniciátoru 2,2-azobis(2,4-dimethylvaleronitrilu). Do baňky* se přidá 425,1 gramu mo-nomeru DLiáPIvlA. Směs se míchá čtyřicet pět minut, aby se ini-ciátor rozpustil. Potom se do banky? přidá 1029,0 gramu de-ionizováné vody.

Obě baňky se propláchnou alespoň. 10 objemy baňky dusí-kem. P.eakční baňka se udržuje během reakce pod mírným pře-tlakem dusíku. Obsah dvoulitrové baňky se zahřívá rychlostí o jeden stupen Celsia za minutu z teplt-y 25 °C na teplotu60 C. Potom se zdržuje na této teplotě. Ihned se začnepřidávat zesítovací roztok z 250ml baňky rychlostí 0,13 rilza minutu. V přidávání se pokračuje po dobu 6,7 hodiny.Reakce se nechá pokračovat při 60 °C celkem po dobu dvacetihodin od počátku přidávání zesilovacího činidla. Celková náplň DiióPiíá představuje 2,657 molu čistého DháPLiA, ethy- _2 lenbis(akrylamid)u oylo 1,52.10 J molu. Zjištěné vlastnosti - 36 - výsledného zesilovaného polyÍDižAPkA) jsou uvedeny níže v ta-bulce IX.

Tabulka IX smutečné procento zesítování 0,0497 procento polymeru s molekulovou hmotou menší než 50 000 9,81 + 0,19 molekulová hmota 255 657 ± 577 číselný střed molekulové hmoty (M ) 110 300 + 2 646 váhový střed molekulové hmoty <1*1 ) 340 267 + 5 345 stupeň molekulové hmoty (M ) 713 967 ± 30 974 pólydispersíta (,h /í«í )v n 3,09 + 0,03 Příklad 32

Tento příklad ilustruje přípravu mírně zesířovanehopolymeru podle tohoto vynálezu z monomeru DiíAPMA zesilova-ného 0,5 molárního procenta ethylenbis(akrylamid)u.

Použije se zařízení a postup podle příkladu 31 s násle-dujícími výjimkami. Připraví se roztok iniciátoru s 2,2214gramy (1,32.10-^ molu) ethylenbis(akrylamid)u a 101,79 gmonomeru DIIAPIIA. Dávka monomeru DIďAPIžA ve dvoulitrové baň-ce byla 423,5 g· Celková dávka DI1APMA byla 2,939 molu čis-tého monomeru DIVíAPIíA. Obsah reakční baňky byl na koncidvacetihodinové reakční doby sledován na gelu, potom bylzředěn 450 gramy deionizované vody a znovu zahřát na 60 °C,aby se usnadnilo jeho odebrání z baňky, nakonec se reakčnísměs zředí deionizovanou vodou tak, aby obsahovala 15,67 %pevných látek. Zjištěné vlastnosti polymeru jsou uvedenyv tabulce X.

Tabulka X skutečné procento zesítování 0,449 procento polymeru s molekulovou hmotou větší než 50 000 8,79 + 0,06 504 000 molekulová hmota

Tabulka X (pokračování) číselný střed molekulové hmoty (k ) lpi 700 + 2 650 váhový střed molekulové hmoty 773 266 + 1 069 stupeň molekulové hmoty (k ) 2 624 352 + 29 501 polydispersita (k /k ) 5,91 + 0,14

Claims (29)

1. - 38 -

   v němž A znamená skupinu, kcerá je nezávisle vyorána z oxyal- kylové skupiny obecněno vzorce -(CHR„),-0-, thioalkylové*4* O skupiny obecného vzorce -(CER-) -S- něco eminoalkyiové sku-y c piny obecného vzorce -(CHRg^-HR?-, alkylová skupina je na-pojena na amidový atom dusíku, o znamená číslo od O do asi 10, b, c a d znamenají nezávisle na sobě čísla od 1 do asi 10, R-, znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu s jed-ním až osmi atomy uhlíku, R- a Rn znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, uhlo-vodíkové skupiny nebo \a tom ' obsahující uhlovodíkovéskupiny, Rq_, R^ a R- znamenají nezávisle na sobě atom vodíku,,uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodí-kové skupiny a , R^ znamená skupinu obecného vzorce skupinu obecného vzorce kUe Eg - ®+ - R. Rr nebo lo od jedné do šesti "*10a R-, 9’ kde e znamená čís— nezávisle na sobě lq, j.lo m j.x-j q znamena jiXďcom vourku,uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodíkové - 39 - skupiny, tento prostředek není toxický a distribuce molekulo-vých velikostí polymerů je v rozmezí molekulových hmot asi80 000 nebo více se zesilováním od 0 do asi 0,5 %·
2. 2. Prostředek podle douu 1, vyznačující setím, že obsahuje méně než asi 5 hmotnostních procent po-lymerů o molekulové hmotě asi 50 000 nebo nižší.
3. 3. Prostředek podle bodu 1 nebo 2, vyznačujícíse t í m , že obsahuje asi 1000 nebo méně hmotnostníchdílů monomeru, z něhož jsou polymery připraveny, na 1 000 000hmotnostních dílů polymerů.
4. 4. Prostředek podle kteréhokoliv z bodů předcházejících,vyznačující se tím, že molekulová hmotaje alespoň asi 250 000, při čemž prostředek neobsahujevíce než asi 100 hmotnostních dílů monomeru, z něhož jsoupolymery připraveny, na 1 000 000 hmotnostních dílů po-lymerů.
5. 5. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících bodů,vyznačující se tím, že prostředek jerozpustný ve vodě nebo že prostředek tvoří koloidní dis-perzi.
6. 6. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících bodů, vy znacuy íc obecného vzorce 0 li R, 1" o - N - (A)a - t í m , že přivěšené skupiny obsahují místa, kte- rá jsou schopna tvořit iontové vazby s anionty žlučovýchkyselin, a místa, která jsou schopna tvořit vodíkové vaz-by s hydroxylovými skupinami žlučových kyselin, kde ani-onty žlučových kyselin znamenají anionty konjugátů kyselintvořených reakcí žlučových kyselin s glycinem a žlučovýchkyselin s tsurinem. - 40 - Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících bodů,vyznačující se tím, že j^Lymery znamena-jí kopolymery, oři čemž alespoň JO procent, s výhodou a-lespoň JO procent opakujících se jednotek hlavního řetěz-ce polymerů má navěšené skupiny obecného vzorce 0 RoH |2 c - K - (A) - G
7. 8. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících bodů,vyznačující se tím, že polymery dálemají jednotky z jednoho nebo více komonomerů, které jsouvybrány ze skupiny sestávající z hydroxymethylmethykryl- amidu, hydroxymethylakrylamidu, methylmethakrylávu, ji-ných nižších alkyl-methakrylátů, nižších alkyl-akryiátů,akrylamidu a methakrylamidu.
8. 9. Prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících bodů,vyznačující se t í m , že E^ znamenákvarterní amoniovou skupinu, která je asociována s anio- tem vybraným z aniontů chlorovodíkové kyseliny, kyselinysírové, kyseliny fosforečné, sulfamové kyseliny, kyselinyoctové, kyseliny citrónové, kysliny mléčné, kyseliny vin-né, kyseliny malonové, kyseliny benzensulfonové, kyseli-ny p-toluensulfonové, kyseliny cyklohexylsulfamové a ky-seliny chinové.
9. 10. Prostředek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 9, vyzna-čující se t í m , že "a" znamená číslo nula ažasi pět, R-^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou sku- tpinu, Rg znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,_skupina, která váže atom dusíku skupiny R^ s atomem kys-líku nebo atomem. dusíku heteroatomu "A" nebo ato- mem dusíku amidové skupiny znamená alkylenovoů skupinu s přímým řetězcem s jedním as osmi atomy uhlíku 3 R- znamenáterciární aminovou skupinu substituovanou nižšími alkylo-vými skupinami nebo kvarterní amoniovou skupinu substitu-ovanou nižšími slkylovými skupinami, jestliže "a” neznamenáčíslo nula "A" znamená oxyalkylovou skupinu a "b" zname-ná číslo jedna až asi 5 nebo "A" znamená aminoalkylovou 41 - skupinu a "d” znamená číslo jedna až asi pět, při čemž pro-středek je rozpustný ve vodě nebo tvoří koloidní dispersi apolymery jsou ze sítovány z 0 % do asi 0,05 %·
10. 11. Prostředek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 9, vyznaču- jící se tím , že ”a” znamená číslo nula nebo jednaR-^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, znamenáatom vodíku nebo methylovou skupinu, skupina, která váže atomdusíku skupiny R^ s atomem dusíku skupiny "A" nebo s atomemdusíku amidové skupiny znamená alkylenovou skupinu s přímýmřetězcem se třemi až asi pěti atomy uhlíku, a R^ znamená ter-ciární aminovou skupinu substituovanou dvěma methylovými sku-pinami, jestliže znamená číslo jedna, pak ”A” znamená ami noalkylovou skupinu, ”d” znamená číslo jedna až asi pět a Rgznamená atom vodíku, při čemž prostředek je rozpustný ve vo-dě, molekulová hmota polymerů je alespoň asi 250 000 a zesi-lováni polymeru se pohybuje mezi 0 až asi 0,05 %·
11. 12. Prostředek podle kteréhokoliv z' bodů 1 až 9, vyznaču-jící se tím , že ”a" znamená číslo mezi nula a deseti, ”b”, "c" a ”d" nezávisle na sobě znamenají čísla mezijednou a deseti, Rj znamená terciární aminovou skupinu nebokvarterní amoniovou skupinu a vazebná skupina znamená alkyle-novou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku. 13» Prostředek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 8, vyznaču-jící se tím, že jeden nebo více polymerů obsahujeopakující se jednotky dimethylaminopropylmethakrylamidu neboopakující se jednotky dimethylaminopropylakrylamidu.
12. 14. Prostředek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 5 , vyznačující . se tím , že se jako p^Lymery používají homo-polymery dimethylaminopropylmethakrylamidu nebo homopolymerydimethvlaminop i%ylakrylamidu. Protředek podle bodu 1, vyznačujícže polymery jsou vybrány ze skupiny polymerů í se tímsestávající z: 15. 42 - póly(aminomethylakrylamidu), póly(aminomethylmethakrylamidu), póly(methylaminomethylakrylamidu), póly(methylaminomethylmethakrylamidu), póly(dimethylaminomethylakryl amidu), póly(dimethylaminomethylmethakrylamidu), póly(aminoethylakrylamidu), póly(amino ethylme thakrylamidu), póly(methylaminoethylakrylamidu), p oly(me thy1amino e thylme thakrylami du), p o1y(d ime thylamino e thylakrylami du), póly(dimethylaminoethylmethakrylamidu), p o 1 y (amino p ro p y 1 ak ry 1 ami du), póly(aminopropylmethakrylamidu), póly(methylaminopropylakrylamidu), póly(methylaminopropylmethakrylamidu), póly(dimethylaminopropylakrylamidu), p o1y(dime thy1amino pro pylm e thakrylamidu), póly(aminobutylakrylamidu), póly(methylaminobutylakrylamidu), poly(dime thylamino butylakrylami du), póly(aminobutylmethakrylamidu), póly(methylaminobutylmethakrylamidu), póly(dimethylaminobutylmethakrylamidu), poly(aminop entylakrylamidu), póly(methylaminopentylakrylamidu), poly(dime thy1aminop entylakryl amidu), póly(aminopentylmethakrylamidu), póly(methylaminopentylmethakrylamidu), póly(dimethylaminopentylmethakrylamidu), póly ( (dimethylaminopropylmethakrylamid )-ko- (akrylamidu)), póly ((dimethylaminopropylmethakrylamid)-ko- (methakrylamidu)), póly (l-amino-3 > 6-diazaheptylakrylamidu)a póly (1-amino-3,6-diazaheptylmethakrylamidu).
13. 16. Prostředek pro snižování koncentrace cholesterolu v krvi hostitele, vyznačující se tím , že obsahuje 43 - terapeuticky efektivní množství prostředku podle které-hokoliv z bodů 1 až 15·
14. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím , že obsahuje terapeuticky efektivní množství pro-středku podle kteréhokoliv z bodů 1 až 15 a farmaceutickypřijatelný nosič.
15. 18. Farmakologicky přijatelný prostředek pro snižování chole- sterolu v krevním seru hostitele, vyznačujícíse tím , že jako aktivní složku obsahuje homopoly-mer dimethylaminopropylmethakrylamidu, kterjr má X) mole-kulovou hmotu alespoň'asi 250 000, 2) méně než asi 5 hmotnostních procent homopolymeru s molekulovou hmotouasi 50 000 nebo menší a 3) ne více než asi 1000 dílů ne-zreagovaného dimethylaminopropylmethakrylamidového mono-nomeru na milion dílů polymeru.
16. 19. Farmakologicky přijatelný prostředek pro snižování chole-sterolu v krevním seru hostitele, vyznačuj ícíse tím, že jako aktivní složku obsahuje homopoly-mer dimethylaminopropylakrylamidu, který má 1) moleku-lovou hmotu alespoň asi 250 000, ’2)méně než asi pěthmotnostních procent homopolymeru s molekulovou hmotouasi 50 000 nebo menší a 3 )ne více než asi 1000 dílů ne-zreagovaného dimethylaminopropylakrylamidového monomeruna milion dílů polymeru.
17. 20. Prostředek pro snižování koncentrace cholesterolu v krvihostitele, vyznačující se tím , že ob-sahuje: a) materiál, který inhibuje biosyntézu cholesterolu v játrech hostitele a b) polymery, které mají jednotky obecného vzorce CH 44 - , c - i C = OI Ν' - R,i (A)ai aR, v němž A znamená skupinu, která je nezávisle vybrána z oxyalky-lové skupiny obecného vzorce -(CHR^)^-0-, thioalkylové skupi-ny obecného vzorce -(CKRc) -S- nebo aminoalkylové skupiny o-becného vzorce -(CHRg)^-NR^, alkylová skupina je napojena naamidový atom dusíku, a znamená číslo od nuly do asi 10, b, c a d znamenají nezávisle na sobě čísla od jedné doasi deseti, R^ znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu s jed-ním až osni atomy uhlíku, Rg a Ry znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, uhlovo-díkové skupiny nebo^tom obsahující uhlovodíkové sku- piny, R4, R5 a Rg znamenají nezávisle na sobe atom vodíku, u-hlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodíkovéskupiny a R3 znamená skupinu obecného vzorce H Rg Rg nebo skupinu obecného vzorce Rg - H+ - Rg kde e znamená R. 10 číslo od jedne do šesti a Rg, Rq a R-^θ znamenají nezávislena sobe atom vodíku, uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom ob-sahující uhlovodíkové skupiny, tento prostředek není toxický a polymery mají distribucimolekulových velikostí od alespoň asi 80 000 a jsou zesilo-vány v rozmezí od 0 do asi 0,5 45 -
18. 21. Prostředek podle bodu 20, vyznačující se t í m , že materiál (a) je účinný při inhibování bio syn-tézy inhibováním HívIG koenzymu A reduktasy, při čemž jetento materiál vybrán ze skupiny sestávající z lovasta-tinu, simvastatinu a pravastatinu, výhodněji tento mate-riál znamená lovastatin.
19. 22. Způsob snižování koncentrace cholesterolu v krvi hostite-le, vyznačující se tím , že se hosti-teli podává efektivní množství farmakologicky přijatelné-ho prostředku, který obsahuje polymery s jednotkami obec-ného vzorce

    v němž A znamená skupinu, která je nezávisle vybrána z oxy- alkylové skupiny obecného vzorce -(CHR^)^-0-, thioalky- lové skupiny obecného vzorce -(CHR-) -S - nebo aminoal-p c kýlové skupiny obecného vzorce -(CHRg)^-NRy-, alkylováskupina je napojena na amidový atom dusíku, a znamená číslo od nuly do asi deseti, b, c a d znamenají nezávisle na sobě čísla od jedné do asi deseti, Ry znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu sjedním až asi osmi atomy uhlíku, Rg a Ry znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, u-hlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodíkovéskupiny, uhlovodíkovéskupiny a R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku,skupiny nebo heteroatom obsahující uhlovodíkové - 46 - R^ znamená skupinu obecného vzorce (CH2)e nebo sku- R, <CH2)e R pinu obecného vzorce RQ - W+ - Rn , kde e znamená číslo8 l 9R1O od jedné do šesti a Rg, a R^q znamenají nezávisle nasobě atom vodíku, uhlovodíkové skupiny nebo heteroatomobsahující uhlovodíkové skupiny, při čemž tento prostředek není toxický a distribucemolekulových hmot polymerů je alespoň asi 80 000.
20. 23. Způsob podle bodu 22, vyznačující se že se podává množství od asi dvou do asi 125 mg, s výho-dou asi 35 až asi 50 mg na kg tělesné hmotnosti za den.
21. 24. Způsob podle bodu 22, vyznačujícíže podávání se provádí příjmem potravy. 25· Způsob podle bodu 24, vyznačujícíže hostitelem je člověk. se t i m , se tím,
22. 26. Způsob podle bodu 25, vyznačující se tím,že množství přijaté potravou je od asi 0,2 do asi 10 gra-mů, s výhodou od asi 3 do asi 4 gramů prostředku za den.
23. 27. Způsob podle bodu 25, vyznačující se tím,že tento způsob dále zahrnuje podávání materiálu, kt erýinhibuje biosyntézu cholesterolu v játrech hostitele, na-příklad materiálu, který je efektivním při inhibicí bio—syntézy inhibováním HMG koenzymu A reduktasy.
24. 28. Způsob podle bodu 27, vyznačující se tím,že množství přijímané potravou je od asi 1 do asi 4,5 gra-mu, s výhodou asi 1,5 až asi 2 gramy prostředku za den. Způsob podle bodu 27 nebo 28, v y ztím, že tento materiál je vybrán ze načující sskupiny sestávající 29 - 47 - z lovastatinu, simvastatinu a pravastatinu, s vyh.od.ou tento materiál znamená lovastatin.
25. 30. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 22 až 29, vyzná-‘ Sující se tím, že polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z Póly(aminomethylakrylamidu), póly(aminomethylmethakrylamidu), póly(methylaminomethylakrylamidu), póly(methylaminomethylmethakrylamidu), póly(dimethylaminomethylakrylamidu), po1y(dime thy1aminome thylme thakrylamidu), póly(aminoethylakrylamidu), póly(aminoethylmethakrylamidu), P o 1 y (m e t hy 1 amino e t hy 1 ak r y 1 ami du), póly(methylamino ethylmethakrylamidu), póly(dimethylamino ethylakrylamidu), po1y(dime thy1amino e thylmethakrylamidu), póly(aminopropylakrylamidu), póly(aminopropylmethakrylamidu), póly(methylaminopropylakrylamidu), póly(methylaminopropylmethakrylamidu), póly(dimethylaminopropylakrylamidu), póly(dime thy1amino pro pylme thakrylamidu), póly(aminobutylakrylamidu), póly(methylaminobutylakrylamidu), póly(dimethylaminobutylakrylamidu), póly(aminobutylmethakrylamidu), póly(methylaminobutylmethakrvlamidu), póly(dimethylarainobutylmethakrylamidu), póly(aminopentylakrylamidu), póly(methylaminopentylakrylamidu), póly(dimethylaminopentylakrylamidu), póly(aminopentylmethakrylamidu), póly(methylaminopentylmethakrylamidu), póly(dimethylaminopentylmethakrylamidu), póly((dimethylaminopropylmethakrylamid)-ko-(akrylamidu)), 48 - póly((dimethylaminopropylmethakrylamid)-ko-(methakryl-amidu, póly(l-amino-3,6-diazaheptylakrylamidu) a poly(1-amino-3,6- diaz aheptylmethakrylamidu).
26. 31. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 22 až 29, vyznaču-jící se tím , ze prostředek obsahuje homopoly-mer dimethylaminopropylmethary^lamidu nebo homopolymer di-raethylaminopropylakrylamidu.
27. 32. Prostředek podle kteréhokoliv z bodů 1 až 15 pro snižová-ní koncentrace cholesterolu v krvi hostitele. 33· Způsob přípravy polymerního prostředku se strukturou podlekteréhokoliv z bodů 1 až 15, vyznačující setím, že se polymeruje dávka monomeru obsahující monomerobecného vzorce ů 0 = CHOI c = o

    v němž R^, R A a a znamenajíza podmínek, za kterých se získáváo molekulové hmotě asi 80 000 nebood 0 do asi 0,5 %. jak popsáno v bodě 1,polymerní prostředekvětší a se zesilováním
28. 34. Způsob podle bodu 33, vyznačující se tímže prostředek se postupně zpracuje tak, aby se odstranilzbývající monomer na úroveň 1000 nebo méně dílů polymer-ního prostředku na milion dílů. Způsob podle bodu 33, vyznačze prostředek se postupně zpracuje ující se tím,tak, aby se odstranil 35 49 - zbývající monomer na úroveň 100 nebo méně dílů monomeruna 1 000 000 dílů polymerního prostředku.
29. 36. Způsob přípravy polymerního prostředku podle kteréhokolivz bodů 1 až 15 použitelného pro oddělování žlučových kyšelin, který obsahu'je stupen, v němž se monomer nebo směsmonomerů polymeruje na polymery, které obsahují monomerníjednotky, vyznačující se tím , že ale-spoň některé monomerní jednotky znamenají jednotky obec-ného vzorce CH, i ~ , c - i C = 0í N - R,i (A) v němž A znamená skupinu, která je nezávisle vybrána zoxyalkylové skupiny obecného vzorce -(CHR^)-^-0— , thio- 5 ^c“S" alkylové skupiny obecného vzorce -alkylové skupiny obecného vzorce -(CHRg)^-NRy-, alkylováskupina je napojena na amidový atom dusíku, a znamená číslo od nuly do asi deseti,b, c a d znamenají nezávisle na sobě čísla od jednédo asi deseti, R-j_ znamená atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu sjedním až osmi atomy uhlíku, R2 a Ry nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, u-hlovodíkovou skupinu nebo heteroatom obsahující uhlovo-díkovou skupinu, R4Í R5 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodí-ku, uhlovodíkové skupiny nebo heteroatom obsahující uhlo-vodíkové skuoinv a l ne do ammo- 1 x2'e T.T nebo R-j znamená skupinu obecněl no vzorce 50 skupinu obecného vzorce ^R2^e I h+ - Ro , kde <I 3R10 od jedné do šesti a Rg, RQ a R-,θ znamenajísobě atom vodíku, uhlovodíkové skupiny nebosáhující uhlovodíkové skupiny. i znamená číslo I nezávisle na * heteroatom ob- Zastupuje: