JPH0429928A

JPH0429928A - 抗不整脈薬

Info

Publication number: JPH0429928A
Application number: JP13695290A
Authority: JP
Inventors: Jiro Hirano; 二郎平野; Yukihisa Tanaka; 幸久田中; Ron Hashizume; 橋爪　論; Tadashi Funada; 船田　正; Tomohito Hamazaki; 智仁浜崎
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1990-05-25
Filing date: 1990-05-25
Publication date: 1992-01-31
Anticipated expiration: 2014-05-24
Also published as: JP2893866B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、（ａｌｌ−ｚ）　　４．　７．１０．１３．
１６．１９ドコサヘキサエン酸を有効成分として含有す
る抗不整脈薬に関するものである。

（従来の技術）現在使用されている速効性の抗不整脈薬としてはキニジ
ン、プロカインアミド、リドカインなどの合成医薬品が
その代表例として挙げられる。また心筋梗塞を起こして
から２４時間以内に死亡する例の大部分は不整脈である
とされ、中でも心室細動は最も危険な不整脈であり直接
心臓死に移行する。心筋梗塞の２次子防の研究として魚
油食が有効であることは、すてに幸し告されている。（
Ｒ，Ａ。

Ｒｉｅｍｅｒｓａ　　ｅｔ　　ａｌ、　　Ｊ、　　Ｉｎ
ｔｅｒｎａｌ　　Ｍｅｄ、＋　　２２５＋　　１１１（
発明が解決しようとする課題）速効性の抗不整脈薬は効果が顕著である反面、副作用も
多く、例えば上記のキニジンは重篤な低血圧をまねくな
どの副作用が知られており、リドカインでは肝臓での代
謝が速く作用時間が短いなどの問題点を持っている。ま
た、魚油食による有益な作用が（ａｌｌ−ｚ）　−４，
７，１０，１３，１６，１９ドコサヘキサエン酸の持つ
生理作用であることを直接証明する研究報告例は殆どな
く、本発明が提供する（ａｌｌ−ｚ）−４，７，１０，
１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸の抗不整脈効果
に関する報告例もない。魚油の食餌摂取は不整脈に対す
る防御効果を示すが、この効果が発現されるのは数週間
から数ケ月といった長期間にわたる投与の結果であり、
たった全心筋梗塞を起こした患者、あるいは心筋梗塞を
すくにも起こし得る患者に魚油を経口投与してもその効
果は期待できない。

本発明の目的は上記のような事情のもとに心筋梗塞等の
虚血性心疾患などの際によく起こる不整脈に対して速効
性があり、作用時間が長く、しかも副作用の少ない抗不
整脈薬を提供するにある。

（課題を解決するだめの手段）本発明は、（ａｌｌ−ｚ）　−４，７，１０，１３，１
６，１９ドコサヘキサエン酸並びに核酸の薬理的に許容
される塩、エステル、及びアミドの群から選ばれた少な
くとも１種を有効成分として含有することを特徴とする
抗不整脈薬である。

本発明において、有効成分の１つとして用いる（ａｌｌ
−ｚ）−４７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサ
エン酸は代表的には水産動物油中にかなり含有されるも
のであり、これら水産動物より通常の方法、たとえば分
子蒸留法、向流分配法、クロマトグラフ法等により単離
可能であり、標準体として一部市販されている。しかし
実用的には、これらの水産動物からの上記高度不飽和酸
は、特に単離生成された純品である必要はなく、他の高
度不飽和酸等を若干含有する組成品であってもよい。ま
た」−配化合物は適当な出発原料を用いて有機合成され
たものであってもよい。

本発明においては、また上記化合物の薬理的に許容され
る塩、エステル及びアミドとしては、代表的なものとし
てすトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニ
ウム塩などのアルカリ金属、アルカリ土類金属、その他
の金属塩、アンモニウム塩、モルボリン、ピペラジン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン等のアミン塩、及び
メチルエステル、エチルエステル等の低級アルコールエ
ステル、グリセロールのモノエステル、グリセロールの
ジエステル、グリセロールのトリエステル、ジメチルア
ミド、ジエチルアミド等を例示できる。

本発明の抗不整脈薬は有効成分を化合物単独でも投与し
得るが、通常、製剤的担体と共に製剤組成物の形態で投
与される。製剤組成物の投与即位形態としては、各種の
形態を目的に応じて選択でき１、その代表的なものとし
て、錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）等を例示で
きるが、速効性のある抗不整脈薬としては注射剤が好ま
しい。

注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は
殺菌されかつ血液と等張であることが好ましく、これら
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に形成するのに際しては、
希釈液としては例えば水、エチルアルコール、大豆レシ
チン、卵黄レシチン、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビソト、ソル
ビタンエステル等を使用できる。なおこの場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを、製剤中に含有せしめてもよい。

製剤組成成分中に含有させるべき有効成分化合物の量は
特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常、全
組成成分中２重量％以上とされ、乳剤を例にとれば、遊
離脂肪酸換算重量基準で、１００　ｍ！あたりほぼ２〜
２０ｇの有効成分化合物が含有される。

製剤の投与量は、投与方法、患者の症状等に応じて適宜
選択され、−船釣には有効成分化合物を遊離脂肪酸換算
重量で２５〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ／ｄａｙ程度であ
り、好ましくは５０−５００ｍｇ／体重ｋｇ／ｄａｙ程
度とされ、これは通常１日に１〜２回にわけであるいは
持続投与される。

（発明の効果）本発明の（ａｌｌ−ｚ）　　４．、　７．１．０．１３
．１６．１９ドコサヘキナエン酸を有効成分として含む
抗不整脈剤によれば、心筋梗塞でよく出現する心室細動
を抑え、不整脈による心臓死を防くことができる。

（実施例）以下、実施例につき本発明を具体的に説明する。

予備実験１予備実験とは（ａｌｌ−ｚ）　　４．　７．１０．１３
．１６１９−ドコサヘキサエン酸エチル＜Ｊｄ下、ＤＨ
Ａ、：Ｉ：チルエステルと略記する）の薬効を試験する
ために行った予備実験であり、詳細は以下のとおりであ
る。

即ち、ウィスターラット１１匹を１年間にわたり市販の
スタンダード脱脂粉末飼料に長鎖多価不飽和脂肪酸が殆
ど含まれていない肝脂を１０重量％加えた食餌で飼育し
、以下の実施例、比較例に記載した不整脈誘発実験に供
した。

実施例１ ■ＤＨＡエチルエステル注射液の調製９０重量％のＤＨＡエチルエステルを乳濁性注射液の製
法に従って、下記の手法で調製した。乳濁性注射液中の
９０重量％ＤＨＡエチルエステルの含量は１０％（Ｗ／
Ｖ）であり、乳化剤として卵黄レシチン１．２％（Ｗ／
Ｖ）を、また、乳濁性注射液の浸透圧をグリセリンで生
体と等張となるように調製した。

（処方）９０重量％ＤＨＡエチルエステル　５０．０ｇ卵黄レシ
チン　　　　　　　　　６．０ｇグリセリン　　　　　
　　　　１２．５　ｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　
残量全ｉｆ　　　　　　　　　　　　５００ｍｊ！■不整脈
の誘発予備実験で飼育したラットに、■で調製したＤＨＡエチ
ルエステル乳濁性注射液３慴！（ＤＨＡエチルエステル
０．３ｇを含む）を静注し、３時間後にラットを麻酔下
、人工呼吸管理下に開腹し、心臓を露出する。冠動脈前
下行技の下に絹糸を通し、心臓を心腔内に戻す。１５分
間の回復期間後、左前下行技を１５分間閉塞し、次に１
０分間再潅流する。

この時、閉塞時と再潅流時の不整脈を心電図でモニター
する。以上の方法で不整脈の頻度、持続時間、死亡率を
測定した。

以上の実験の結果、表に示す如く、ＤＨＡエチルエステ
ル乳濁性注射液を静注したラットは、不整脈による心室
細動を全く起こさず、死亡例がなかった。また、重徳な
血圧低下等の副作用を起こしたラットはなかった。

実施例２ ■（ａｌｌ−ｚ）　　４．　７．１０．１３．１６．１
９−ドコサヘキサエン酸トリグリセリド（以下、ＤＨＡ
　）リグリセリドと略記する）乳濁性注射液の調製５０
重量％のＤＨＡ）リグリセリドを実施例１と同様の方法
に従って、下記の処方で乳濁性注射液として調製した。

（処方）５０重量％ＤＨＡ）リグリセリド　　５０．０ｇ卵黄レ
シチン　　　　　　　　　　６．０ｇグリセリン　　　
　　　　　　　１２．５　ｇ全量　　　　　　　　　　
　　５００ｍ＃■不整脈の誘発予備実験で飼育したラットに、■で調製した５０重量％
ＤＨＡ）リグリヤリド乳濁性注射液０．２ｄ（ＤＨＡを
遊離脂肪酸換算で０．１ｇ含む）を静注し、４時間後に
、実施例１と同様の方法で不整脈の誘発実験を行った。

以上の実験の結果、表に示す如く、ＤＨＡトリグリセリ
ド乳濁性注射液を静注したラットは、不整脈による心室
細動を全く起こさず死亡例がなかった。また、重徳な血
圧低下等の副作用を起こしたラットはなかった。

実施例３ ■（ａｌｌ−ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−
ドコサヘキサエン酸アミド（以下、ＤＨＡアミドと略記
する）乳濁性注射液の調製９０重量％のＤ　ＨＡアミドを実施例１と同様の方法に
従って、下記の処方で乳濁性注射液として調製した。

（処方）９０重ｔ％　Ｄ　ＨＡ　７　ミｔ’　　　　　　３０．
０　ｇ卵黄レシチン　　　　　　　　　６．０ｇグリセ
リン　　　　　　　　　１２．５ｇ全量　　　　　　　
　　　　５０（１ｍ［■不整脈の誘発予備実験で飼育したラットに、■で調製した９０重量％
ＤＨＡアミド乳濁性注射液３．０ｍ１．　（Ｄ　ＨＡア
ミド０．１６　ｇを含む）を静注し、４時間後に、実施
例１と同様の方法で不整脈の誘発実験を行った。

以上の実験の結果、表に示す如く、ＤＨＡアミド乳濁性
注射液を静注したラットは、不整脈による心室細動を全
く起こさず死亡例がなかった。また、重徳な血圧低下等
の副作用を起こしたラットはなかった。

比較例１予備実験で飼育したラットを無処理のまま、実施例１と
同様の方法で不整脈誘発実験を行った。

以上の実験の結果、表に示す如く、無処理の第一群ラッ
トでは７匹中５例で心室細動が起き、５匹とも死亡した
。

表＊　ｐ　＜０．０２５

Claims

【特許請求の範囲】

（ａｌｌ−ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ド
コサヘキサエン酸並びに該酸の薬理的に許容される塩、
エステル、及びアミドの群から選ばれた少なくとも１種
を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈薬
。